CN114601831A - 乐伐替尼分子复合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及乐伐替尼分子复合物及其制备方法。具体地，本发明公开了一种乐伐替尼分子复合物，所述复合物具有优异的溶解度和吸湿性，可有效改善所得药物的吸收，提高药物的生物利用度，并利于药物的生产、储存、后续制剂加工等环节。本发明还提供了所述复合物的制备方法，所述方法具有工艺简单、质量稳定可靠，利于工业化生产的特点。

Description

乐伐替尼分子复合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地涉及乐伐替尼分子复合物及其制备方法。

背景技术

乐伐替尼(lenvatinib，LEN)，研发代号为E7080，又称仑伐替尼，化学 名为4-[3-氯-4-(N'-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(结构如图1所 示)，是由Eisai公司研发并申请上市的一种多靶点受体激酶抑制剂，通过抑制 与肿瘤生长以及致病性血管生成相关VEGFR 1、2、3，FGFR 1、2、3、4以及 PDGF-Rα、RET和KIT激酶活性而发挥抗肿瘤作用。2015年乐伐替尼甲磺酸盐 (lenvatinib，LEM)，商品名乐卫玛，由FDA批准上市。乐卫玛为胶囊制剂， 用于实体瘤、分化性甲状腺癌和其他恶性肿瘤的治疗，例如在晚期甲状腺癌的 治疗中乐伐替尼亦被证明有效，即使预后依然非常差。一年后，FDA批准了LEM 可与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌，该联合疗法与单一疗法相比，毒性可控， 疗效更佳。2018年，乐伐替尼甲磺酸盐获批成为不可切除肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma，HCC)的一线治疗方法。索拉非尼是针对HCC的首 个全身疗法，乐伐替尼甲磺酸盐是继索拉非尼后第一个获批的HCC一线治疗药 物，为HCC患者提供了一种更好的选择。我国有大量的乙肝患者，针对乙肝病 毒呈阳性的肝癌患者，乐伐替尼甲磺酸盐相较索拉非尼，有非常明显的优势。但是，乐伐替尼甲磺酸盐不良反应较多，包括疲劳、恶心、头痛、食欲下降、 呕吐、高血压、尿蛋白、关节痛、掌跖痛性红斑综合征等，所以在服用乐伐替 尼甲磺酸盐后，需对不良反应进行监控。

LEN的溶解度、生物利用度和稳定性不佳，大量公司对LEN的多种盐和盐 的多晶型、溶剂合物以及无定形进行了广泛研究，期望通过固态化学手段改善 其性质。Eisai公司在其原研专利WO 2005063713 A1中公开了一系列LEN的盐及 其多晶型，最终选择上市的产品是甲磺酸盐。专利中公开了多个甲磺酸盐的多 晶型，分别是晶型A、B、C(无水物)、晶型F(水合物)、晶型I(醋酸合物) 和二甲基亚砜合物。晶型A的溶解度比晶型C小，晶型B在高湿或高温条件下可 以转化晶型C，晶型F热力学稳定性较晶型C差，晶型I为醋酸合物，吸湿性高， 且不稳定。甲磺酸盐的药用晶型为晶型C，本专利中所用的乐伐替尼甲磺酸盐 原料药也为晶型C。

由于原研专利中选择了甲磺酸盐，后续多个专利也均集中在甲磺酸盐上， 除上述三种无水物晶型外，专利中也公开了不少的新型甲磺酸盐无水物晶型， 例如Nicola公布的晶型H₂O-1(WO 2018054792 A1)，苏州晶云公布的晶型M (WO 2016184436 A1)、苏州科瑞思公布的晶型1(WO 2018196687 A1)。其 中晶型M和晶型1的溶解度有所提升，可以期待药物药效的提升。

此外，还有专利公开了多种乐伐替尼甲磺酸盐溶剂合物，例如二甲基亚砜 (CN109867626 A)、水、乙酸、氯仿、甲酸、乙酸乙酯(WO 2018054792 A1)、 甲基异丁基酮(WO2018122780 A1)，其中二甲基亚砜溶剂合物拥有很好的化 学稳定性和更好的流动性。但是溶剂合物作为药用晶型要受到溶剂种类和含量 的限制。

目前专利中提及的LEN盐型多数集中在上市盐型甲磺酸盐上，但是甲磺酸 盐在反应介质为醇，尤其是异丙醇、乙醇和甲醇等低级醇时，易形成有遗传毒 性和致癌作用的甲磺酸烷基酯。

因此，当前乐伐替尼的研究方向是选择一种更合适的配体，增强其溶解度， 从而进一步提高药物生物利用度，降低不良反应发生率。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有优异溶解度和吸湿性的乐伐替尼复合物 及其制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种乐伐替尼分子复合物，所述复合物为乐伐替 尼与选自下组的物质A的复合物：磺胺甲嘧啶、水杨酸、马来酸、粘液酸、黄芩 素。

在另一优选例中，所述复合物为晶体。

在另一优选例中，所述复合物中，乐伐替尼与物质A的摩尔比为1：0.98-1.05， 较佳地1：1。

在另一优选例中，所述复合物为乐伐替尼-磺胺甲嘧啶，且所述乐伐替尼- 磺胺甲嘧啶具有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼和磺胺甲嘧啶的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3 个以上的2θ值处具有衍射峰：14.8±0.2°、20.9±0.2°、23.3±0.2°、 16.9±0.2°、23.9±0.2°、4.9±0.2°、19.2±0.2°、15.3±0.2°、 27.7±0.2°；

3)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶为单斜晶系；

4)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的空间群为P2_1/C；

5)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的晶格参数如下：

α＝90°，β＝102.3000(10)°，γ＝90°；

6)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶具有基本如图3所示的DSC图谱；

7)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶具有基本如图4所示的TGA图谱。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的XRPD图谱在选自下组的6个 或6个以上的2θ值处具有衍射峰：14.8±0.2°、20.9±0.2°、23.3±0.2 °、16.9±0.2°、23.9±0.2°、4.9±0.2°、19.2±0.2°、15.3±0.2 °、27.7±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的XRPD图谱在选自下组的9个 或9个以上的2θ值处具有衍射峰：14.8±0.2°、20.9±0.2°、23.3±0.2°、16.9±0.2°、 23.9±0.2°、4.9±0.2°、19.2±0.2°、15.3±0.2°、27.7±0.2°、21.4±0.2°、6.4±0.2°、 22.6±0.2°、26.1±0.2°、29.8±0.2°、13.7±0.2°、32.3±0.2°、17.9±0.2°、25.4±0.2°、 25.2±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的XRPD图谱在如下2θ值处具 有衍射峰：14.8±0.2°、20.9±0.2°、23.3±0.2°、16.9±0.2°、23.9±0.2°、4.9±0.2°、 19.2±0.2°、15.3±0.2°、27.7±0.2°、21.4±0.2°、6.4±0.2°、22.6±0.2°、26.1±0.2°、 29.8±0.2°、13.7±0.2°、32.3±0.2°、17.9±0.2°、25.4±0.2°、25.2±0.2°、22.0±0.2°、 9.5±0.2°、16.5±0.2°、19.6±0.2°、10.6±0.2°、13.1±0.2°、24.5±0.2°、26.9±0.2°、 19.7±0.2°、12.7±0.2°、26.7±0.2°、8.1±0.2°、15.7±0.2°、18.8±0.2°、31.0±0.2°、 26.4±0.2°、31.6±0.2°、36.4±0.2°、37.1±0.2°、29.1±0.2°、24.3±0.2°、38.7±0.2°、30.3±0.2°、40.3±0.2°、28.7±0.2°、38.9±0.2°、40.1±0.2°、34.3±0.2°、36.9±0.2°、13.3±0.2°、35.2±0.2°、41.4±0.2°、42.3±0.2°、28.2±0.2°、39.4±0.2°、32.8±0.2°、41.0±0.2°、27.3±0.2°、34.7±0.2°、35.9±0.2°、38.2±0.2°、33.9±0.2°、33.5±0.2°、42.7±0.2°、11.8±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的XRPD图谱在如下2θ值处具 有衍射峰：14.77°、20.9°、23.26°、16.87°、23.89°、4.89°、19.17°、15.33°、27.67°、 21.36°、6.35°、22.64°、26.09°、29.78°、13.74°、32.31°、17.9°、25.43°、25.21°、 22.02°、9.46°、16.47°、19.56°、10.62°、13.1°、24.45°、26.93°、19.71°、12.74°、 26.67°、8.07°、15.65°、18.75°、30.96°、26.37°、31.6°、36.4°、37.13°、29.08°、 24.26°、38.66°、30.33°、40.34°、28.72°、38.92°、40.12°、34.31°、36.92°、13.3°、 35.19°、41.36°、42.34°、28.17°、39.4°、32.8°、41.01°、27.33°、34.7°、35.89°、 38.16°、33.86°、33.52°、42.67°、11.82°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶具有基本如图2所示的XRPD图 谱。

在另一优选例中，所述复合物为乐伐替尼-水杨酸，且所述乐伐替尼-水杨酸具 有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼与水杨酸的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-水杨酸为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3个以上 的2θ值处具有衍射峰：10.7±0.2°、17.9±0.2°、14.9±0.2°、12.7±0.2°、27.1±0.2°、 22.4±0.2°、24.8±0.2°、26.4±0.2°、25.8±0.2°；

3)所述乐伐替尼-水杨酸为单斜晶系；

4)所述乐伐替尼-水杨酸的空间群为C2/c；

5)所述乐伐替尼-水杨酸的晶格参数如下：

α＝90°，β＝95.9790(10)°，γ＝90°；

6)所述乐伐替尼-水杨酸具有基本如图7所示的DSC图谱；

7)所述乐伐替尼-水杨酸具有基本如图8所示的TGA图谱。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-水杨酸的XRPD图谱在选自下组的6个或6个 以上的2θ值处具有衍射峰：10.7±0.2°、17.9±0.2°、14.9±0.2°、12.7±0.2°、27.1 ±0.2°、22.4±0.2°、24.8±0.2°、26.4±0.2°、25.8±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-水杨酸的XRPD图谱在选自下组的9个或9个 以上的2θ值处具有衍射峰：10.7±0.2°、17.9±0.2°、14.9±0.2°、12.7±0.2°、27.1 ±0.2°、22.4±0.2°、24.8±0.2°、26.4±0.2°、25.8±0.2°、16.1±0.2°、25.5±0.2°、27.9±0.2°、21.8±0.2°、28.8±0.2°、19.7±0.2°、12.4±0.2°、21.5±0.2°、28.2±0.2°、 18.4±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-水杨酸的XRPD图谱在如下2θ值处具有衍射 峰：10.7±0.2°、17.9±0.2°、14.9±0.2°、12.7±0.2°、27.1±0.2°、22.4±0.2°、24.8 ±0.2°、26.4±0.2°、25.8±0.2°、16.1±0.2°、25.5±0.2°、27.9±0.2°、21.8±0.2°、 28.8±0.2°、19.7±0.2°、12.4±0.2°、21.5±0.2°、28.2±0.2°、18.4±0.2°、27.5±0.2°、13.1±0.2°、13.8±0.2°、20.0±0.2°、32.1±0.2°、25.2±0.2°、20.4±0.2°、21.0±0.2°、29.1±0.2°、9.7±0.2°、14.3±0.2°、30.7±0.2°、7.2±0.2°、15.2±0.2°、23.9±0.2°、44.5±0.2°、14.0±0.2°、30.4±0.2°、21.2±0.2°、33.8±0.2°、37.3±0.2°、37.8±0.2°、16.8±0.2°、40.2±0.2°、36.0±0.2°、34.1±0.2°、39.6±0.2°、29.8±0.2°、33.6±0.2°、41.0±0.2°、41.4±0.2°、30.0±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-水杨酸的XRPD图谱在如下2θ值处具有衍射 峰：10.74°、17.91°、14.87°、12.7°、27.07°、22.38°、24.83°、26.37°、25.79°、 16.11°、25.53°、27.88°、21.77°、28.8°、19.68°、12.4°、21.54°、28.24°、18.44°、 27.47°、13.07°、13.76°、20°、32.14°、25.23°、20.4°、20.96°、29.14°、9.69°、 14.31°、30.66°、7.15°、15.16°、23.88°、44.53°、13.97°、30.44°、21.24°、33.82°、 37.32°、37.76°、16.83°、40.21°、35.95°、34.05°、39.64°、29.76°、33.63°、40.96°、 41.43°、29.98°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-水杨酸具有基本如图6所示的XRPD图谱。

在另一优选例中，所述复合物为乐伐替尼-马来酸，且所述乐伐替尼-马来酸 具有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼和马来酸的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-马来酸为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3个以 上的2θ值处具有衍射峰：18.9±0.2°、8.8±0.2°、29.26±0.2°、21.54±0.2°、 10.18±0.2°、14.52±0.2°、28.64±0.2°、26.58±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-马来酸的XRPD图谱在选自下组的6个或6 个以上的2θ值处具有衍射峰：18.9±0.2°、8.8±0.2°、29.26±0.2°、21.54±0.2°、 10.18±0.2°、14.52±0.2°、28.64±0.2°、26.58±0.2°、19.88±0.2°、18.02±0.2°、 19.32±0.2°、15.76±0.2°、13.88±0.2°、22.62±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-马来酸的XRPD图谱在选自下组的9个或9 个以上的2θ值处具有衍射峰：18.9±0.2°、8.8±0.2°、29.26±0.2°、21.54±0.2°、10.18±0.2°、14.52±0.2°、28.64±0.2°、26.58±0.2°、19.88±0.2°、18.02±0.2°、 19.32±0.2°、15.76±0.2°、13.88±0.2°、22.62±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-马来酸的XRPD图谱如下2θ值处具有衍射 峰：18.9±0.2°、8.8±0.2°、29.26±0.2°、21.54±0.2°、10.18±0.2°、14.52±0.2°、 28.64±0.2°、26.58±0.2°、19.88±0.2°、18.02±0.2°、19.32±0.2°、15.76±0.2°、 13.88±0.2°、22.62±0.2°、6.14±0.2°、31.2±0.2°、34.58±0.2°、39.02±0.2°、 12.24±0.2°、41.32±0.2°、38.61±0.2°、17.14±0.2°、30.47±0.2°、6.72±0.2°、 43.16±0.2°、40.57±0.2°、36.88±0.2°、9.58±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-马来酸具有基本如图10所示的XRPD图谱。

在另一优选例中，所述复合物为乐伐替尼-粘液酸，且所述乐伐替尼-粘液酸 具有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼和粘液酸的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-粘液酸为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3个以 上的2θ值处具有衍射峰：7.74±0.2°、19.34±0.2°、11.94±0.2°、10.38±0.2°、 10.96±0.2°、30.5±0.2°、21.86±0.2°、28.32±0.2°、28.04±0.2°、18.48±0.2°、 21.42±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-粘液酸的XRPD图谱在选自下组的6个或6 个以上的2θ值处具有衍射峰：7.74±0.2°、19.34±0.2°、11.94±0.2°、10.38±0.2°、 10.96±0.2°、30.5±0.2°、21.86±0.2°、28.32±0.2°、28.04±0.2°、18.48±0.2°、 21.42±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-粘液酸的XRPD图谱在选自下组的9个或9 个以上的2θ值处具有衍射峰：7.74±0.2°、19.34±0.2°、11.94±0.2°、10.38±0.2°、 10.96±0.2°、30.5±0.2°、21.86±0.2°、28.32±0.2°、28.04±0.2°、18.48±0.2°、 21.42±0.2°、24.2±0.2°、26.6±0.2°、37.37±0.2°、23.14±0.2°、34.2±0.2°、 36.86±0.2°、32.18±0.2°、34.66±0.2°、15±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-粘液酸的XRPD图谱在如下2θ值处具有衍 射峰：7.74±0.2°、19.34±0.2°、11.94±0.2°、10.38±0.2°、10.96±0.2°、30.5±0.2°、 21.86±0.2°、28.32±0.2°、28.04±0.2°、18.48±0.2°、21.42±0.2°、24.2±0.2°、 26.6±0.2°、37.37±0.2°、23.14±0.2°、34.2±0.2°、36.86±0.2°、32.18±0.2°、34.66±0.2°、15±0.2°、25.76±0.2°、22.53±0.2°、20.16±0.2°、44.26±0.2°、 25.5±0.2°、28.87±0.2°、12.7±0.2°、29.5±0.2°、39.56±0.2°、40.66±0.2°、 3.72±0.2°、43.82±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-粘液酸具有基本如图11所示的XRPD图谱。

在另一优选例中，所述复合物为乐伐替尼-黄芩素，且所述乐伐替尼-黄芩素具 有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼和黄芩素的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-黄芩素为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3个以上 的2θ值处具有衍射峰：18.82±0.2°、15.66±0.2°、13.96±0.2°、12.26±0.2°、 17.84±0.2°、29.2±0.2°、10.1±0.2°、21.46±0.2°、13.56±0.2°、8.48±0.2°、 28.54±0.2°、9.54±0.2°；

3)所述乐伐替尼-黄芩素具有基本如图13所示的DSC图谱；

4)所述乐伐替尼-黄芩素具有基本如图14所示的TGA图谱。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-黄芩素的XRPD图谱在选自下组的6个或6个 以上的2θ值处具有衍射峰：18.82±0.2°、15.66±0.2°、13.96±0.2°、12.26±0.2°、 17.84±0.2°、29.2±0.2°、10.1±0.2°、21.46±0.2°、13.56±0.2°、8.48±0.2°、 28.54±0.2°、9.54±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-黄芩素的XRPD图谱在选自下组的9个或9个 以上的2θ值处具有衍射峰：18.82±0.2°、15.66±0.2°、13.96±0.2°、12.26±0.2°、 17.84±0.2°、29.2±0.2°、10.1±0.2°、21.46±0.2°、13.56±0.2°、8.48±0.2°、 28.54±0.2°、9.54±0.2°、25.84±0.2°、6.06±0.2°、28.82±0.2°、20.94±0.2°、 24.92±0.2°、26.49±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-黄芩素的XRPD图谱在如下2θ值处具有衍 射峰：18.82±0.2°、15.66±0.2°、13.96±0.2°、12.26±0.2°、17.84±0.2°、 29.2±0.2°、10.1±0.2°、21.46±0.2°、13.56±0.2°、8.48±0.2°、28.54±0.2°、 9.54±0.2°、25.84±0.2°、6.06±0.2°、28.82±0.2°、20.94±0.2°、24.92±0.2°、 26.49±0.2°、11.52±0.2°、19.26±0.2°、24.1±0.2°、24.37±0.2°、30.8±0.2°、 7.74±0.2°、36.38±0.2°、14.76±0.2°、9.04±0.2°、12.86±0.2°、38.96±0.2°、 3.66±0.2°。

在另一优选例中，所述乐伐替尼-黄芩素具有基本如图12所示的XRPD图谱。

本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的复合物的制法，包括 如下步骤：

1)提供乐伐替尼、物质A和第一溶剂；

2)混合所述乐伐替尼、所述物质A和所述第一溶剂，得到第一混合物；

3)静置挥发，得到第一固体；

4)干燥处理所述第一固体，得到所述复合物。

在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：甲醇、水、或其组合。

在另一优选例中，所述第一混合物中，乐伐替尼和物质A的摩尔比为1：1。

在另一优选例中，所述第一混合物中，乐伐替尼的质量体积比为2-10mg/mL， 较佳地3-8mg/mL，更佳地5-6mg/mL。

在另一优选例中，在步骤3)之前还包括如下步骤：

3-1)任选地热处理前述步骤所得产物；优选地，热处理温度为50-80℃(较佳 地，55-65℃)；

3-2)超声溶清前述步骤所得产物；

3-3)过滤前述步骤所得产物；

3-4)将前述步骤所得产物转移至样品瓶中，并密封扎孔。

在另一优选例中，所述干燥处理在30-60℃(较佳地35-50℃)下处理10-40h(较 佳地15-30h)。

本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的复合物的制法，包括 如下步骤：

1)提供乐伐替尼、物质A和第二溶剂；

2)混合所述乐伐替尼、所述物质A和所述第二溶剂，得到第二混合物；

3)搅拌所述第二混合物，过滤得到第二固体；

4)干燥处理所述第二固体，得到所述复合物。

在另一优选例中，所述第二溶剂为甲醇。

在另一优选例中，所述第二混合物中，乐伐替尼和物质A的摩尔比为1：1。

在另一优选例中，所述第二混合物中，乐伐替尼的质量体积比为6-10mg/mL， 较佳地8-10mg/mL，更佳地9-10mg/mL。

在另一优选例中，所述搅拌在10-40℃(较佳地15-30℃)下搅拌10-100h(较佳 地15-80h)。

在另一优选例中，所述干燥处理在30-60℃(较佳地35-50℃)下处理10-40h(较 佳地15-30h)。

本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，包含治疗和/或预防有效量的一 种或多种本发明第一方面所述的复合物和药学上可接受的载体。

本发明的第五方面，提供了一种本发明第一方面所述的复合物的用途，用于 制备药物，所述药物用于预防和/或治疗癌症。

在另一优选例中，所述癌症选自下组：甲状腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、或 其组合。

在另一优选例中，所述肝细胞癌为不可切除肝细胞癌。

在另一优选例中，所述癌症为晚期的。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方 案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1是乐伐替尼及其甲磺酸盐的化学结构。

图2是实施例1所得乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的XRPD图谱。

图3是实施例1所得乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的DSC图谱。

图4是实施例1所得乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的TGA图谱。

图5是实施例3所得乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶单晶的结构单元。

图6是实施例4所得乐伐替尼-水杨酸共晶的XRPD图谱。

图7是实施例4所得乐伐替尼-水杨酸共晶的DSC图谱。

图8是实施例4所得乐伐替尼-水杨酸共晶的TGA图谱。

图9是实施例6所得乐伐替尼-水杨酸共晶单晶的结构单元。

图10是实施例7所得乐伐替尼-马来酸共晶的XRPD图谱。

图11是实施例9所得乐伐替尼-粘液酸共晶的XRPD图谱。

图12是实施例11所得乐伐替尼-黄芩素共晶的XRPD图谱。

图13是实施例11所得乐伐替尼-黄芩素共晶的DSC图谱。

图14是实施例11所得乐伐替尼-黄芩素共晶的TGA图谱。

图15是实施例14所得DVS结果。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一类具有优异溶解度和吸 湿性的乐伐替尼复合物。在此基础上，发明人完成了本发明。

复合物

药物共晶技术是指通过选择共晶配体或共晶形成物(cocrystal former,CCF) 与药物活性分子(active pharmaceutical ingredient,API)，在氢键、π-π堆积作 用、范德华力等分子间弱作用力的诱导下可自组装形成新的固体形态，从而改 变药物活性分子的理化性质的一种方法。如溶解度、溶解速率、熔点、药理活 性和稳定性等。药物共晶其最大应用价值在于它不但改变API自身的分子结构 的同时，又使得API的理化性质得以改善，并且不同共晶配体会对药物活性成 分的性质产生不同程度的影响。药物共晶的出现为实现API在制药领域的实际 应用展开了一个更广阔的前景。

本方案提供了五种新的乐伐替尼共晶，分别为乐伐替尼-磺胺甲嘧啶、乐伐 替尼-水杨酸、乐伐替尼-马来酸、乐伐替尼-粘液酸和乐伐替尼-黄芩素，其结构 式如表1所示。

表1乐伐替尼共晶结构

通过比较，本发明中的五种乐伐替尼共晶溶解度优于乐伐替尼上市盐型甲 磺酸盐。

所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶的XRPD图谱至少在2θ值为14.77°、20.9°、23.26°、16.87°、23.89°、4.89°、19.17°、15.33°、27.67°、21.36°、6.35°、22.64° 处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。共晶空间群为单斜晶系，空间群为P2_1/C，

α＝90°，β＝102.3000(10)°，γ＝90°。

所述乐伐替尼-水杨酸共晶的XRPD图谱至少在2θ值为10.74°、17.91°、14.87°、12.7°、27.07°、22.38°、24.83°、26.37°、25.79°、16.11°、25.53°、27.88°、21.77°、 28.8°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。共晶空间群为单斜晶系，空间群 为C2/c，

α＝90°，β＝95.9790(10)°， γ＝90°。

所述乐伐替尼-马来酸共晶的XRPD图谱至少在2θ值为8.80、10.18、14.52、 18.90、21.54、29.26°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。

所述乐伐替尼-粘液酸共晶的XRPD图谱至少在2θ值为7.74、10.38、10.96、 11.94、18.48、19.34、21.42、21.86、28.04、28.32、30.50°处有衍射峰，其中2θ 值误差范围为±0.2°。

所述乐伐替尼-黄芩素共晶的XRPD图谱至少在2θ值为8.48、9.54、10.10、12.26、13.56、13.96、15.66、17.84、18.82、21.46、29.20°处有衍射峰，其中2θ 值误差范围为±0.2°。

制备乐伐替尼-磺胺甲嘧啶、乐伐替尼-水杨酸、乐伐替尼-马来酸、乐伐替 尼-粘液酸和乐伐替尼-黄芩素的方法，使用了挥发或悬浮的方法，该法简便易 行。

所制备的乐伐替尼-磺胺甲嘧啶、乐伐替尼-水杨酸、乐伐替尼-马来酸、乐 伐替尼-粘液酸和乐伐替尼-黄芩素在溶解性优于乐伐替尼，乐伐替尼-磺胺甲嘧 啶、乐伐替尼-水杨酸吸湿性低于乐伐替尼及其甲磺酸盐。

组合物

由于本发明复合物具有优异的抗肿瘤活性，因此可用于治疗、预防以及缓 解与肿瘤相关的疾病。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明复合物及药理上可 以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：复合物的量足以明显改善 病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明复 合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明复合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为 一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝 胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性” 在此指的是组合物中各组份能和本发明的复合物以及它们之间相互掺和，而不 明显降低复合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润 滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄 油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂

润湿 剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热 原水等。

所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

本发明复合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式 包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局 部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这 些固体剂型中，活性复合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬 酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、 明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩 解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、 和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润 湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑 剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或 其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中 活性复合物或复合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可 采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性复合物也可与上 述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆 或酊剂。除了活性复合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙 酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉 米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮 剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性复合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、 聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混 合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分 散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉 末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及 其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明复合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和 吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂， 或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明复合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗 肿瘤药物)联合给药。

本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明复合物适用于需要治疗的哺 乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重 的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量 还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：

(1)使用简单可行的制备方法，制备得到了溶解度有所提高的乐伐替尼 共晶，易于工业化生产，质量稳定可靠。

(2)本发明所述溶解度提高的共晶利于改善药物吸收，并提高药物生物 利用度；

(3)本发明所述复合物具有优异的吸湿性，有利于药物生产、储存、后 续制剂加工等环节。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通 常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数 按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉 的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明 方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

通用测试方法

XRPD(X射线粉末衍射)

图2、6采用如下条件：采用Bruker D8 discovery粉末衍射仪，该仪器采用 Cu-K仪照射(40kV，40mA)，扫描范围在2，区间自3间至45自，步长0.02， 每步0.1s曝光，室温检测。

图10、11、12采用如下条件：采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采 用Cu-K仪照射(40kV，30mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描 范围在2测区间自3间至45自，扫描速度为20描速分钟。

由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差 异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异， (d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如 优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的 位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系 统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍 射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将***校准因子用 于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用***校准 因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。

DSC

采用TA Q2000差示扫描量热仪，N₂气氛，气流流速为50mL/min，升温速度为 10℃/min。

TGA

采用TA Q500热重分析仪，N₂气氛，气流流速为50mL/min，升温速度为10 ℃/min。

X射线单晶衍射

采用Bruker SMART APEX II单晶X射线衍射仪，测试条件：波长为Mo-Kα辐 射

温度为170(2)K，电压为50kV,电流为30mA。用SAINT-5.0 程序完成数据还原，使用SHELX-2014软件通过直接法对结构进行解析，通过全 矩阵最小二乘技术进行精修。各向异性地修正非氢原子，大多数氢原子通过理 论计算加在合适的位置，少数氢原子通过差值傅里叶图定位。使用Mercury 4.3.1软件绘制晶体结构示意图。

HPLC

***：Agilent 1260高效液相色谱

色谱柱：SHMADZU VP-ODS C18色谱柱(250mm×4.6mm)

流动相：A——乙腈

B——超纯水

A：B＝40：60

流速：1.0mL/min

柱温：35℃

进样量：20μL

实施例1乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶的制备

称量LEN(20.00mg)和SMR(即磺胺甲嘧啶)(12.38mg)(摩尔比1:1)， 溶解于4.0mL甲醇中，加热至60℃，超声至溶清。溶液用微孔滤膜过滤得到清 液，并转移至10mL的样品瓶中，密封扎孔，静置挥发，过滤析出固体，置于 真空干燥箱内，40℃下干燥24h，得到白色的乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶粉末。

对实施例1中的乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶做X射线粉末衍射(XRPD)分析， 结果如图2和表2所示。

表2乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶的特征衍射峰

对实施例1中的乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶做差示扫描量热(DSC)分析， 结果如图3所示，其中吸热峰对应熔融过程。

从图3可知：乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶在30-250℃范围内有单一吸热峰， 对应为乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶的熔融峰，熔融起始温度为216.70℃，峰值 为220.63℃，熔融焓为142.8J/g。

对实施例1中的乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶做热重分析(TGA)，结果如图4 所示，由图可知分解温度前基本无失重。

实施例2乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶的制备

称量LEN(20.00mg)和SMR(12.38mg)(摩尔比1:1)的混合物悬浮于 2.0mL甲醇中，在室温下搅拌24h后，过滤后所的固体粉末置于真空干燥箱内， 40℃下干燥24h，得到白色的乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶粉末。

实施例3乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶单晶的制备

称量实施例1所得乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶粉末(10.00mg)于10mL玻 璃容器中，加入4.0mL甲醇，加热至60℃，得到澄清溶液。溶液用微孔滤膜过 滤得到清液，并转移至10mL的样品瓶中，密封扎孔，于常温下静置挥发7天后， 获得无色块状晶体，即为乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶单晶。

对实施例3中的乐伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶单晶做X射线单晶衍射，所得乐 伐替尼-磺胺甲嘧啶共晶结构单元如图5所示，共晶空间群为单斜晶系，空间群 为P2_1/C，

α＝90°， β＝102.3000(10)°，γ＝90°。

实施例4乐伐替尼-水杨酸共晶的制备

称量乐伐替尼(20.00mg)和水杨酸(简写为SA)(6.47mg)(摩尔比1:1)， 溶解于4.0mL甲醇中，超声至溶清。溶液用微孔滤膜过滤得到清液，并转移至 10mL的样品瓶中，密封扎孔，静置挥发，过滤析出固体，置于真空干燥箱内， 40℃下干燥24h，得到白色的乐伐替尼-水杨酸共晶粉末。

对实施例4中的乐伐替尼-水杨酸共晶做X射线粉末衍射(XRPD)分析，结 果如图6和表3所示。

表3乐伐替尼-水杨酸共晶的特征衍射峰

对实施例4中的乐伐替尼-水杨酸共晶做差示扫描量热(DSC)分析，结果 如图7所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。

从图7可知：乐伐替尼-水杨酸共晶在20-200℃范围内有单一吸热峰，对应 为乐伐替尼-水杨酸共晶的熔融峰，熔融起始温度为164.61℃，峰值为167.12 ℃，熔融焓为73.06J/g。

对实施例4中的乐伐替尼-水杨酸共晶做热重分析(TGA)，结果如图8所示， 由图可知分解温度前基本无失重。

实施例5乐伐替尼-水杨酸共晶的制备

称量乐伐替尼(20.00mg)和水杨酸(6.47mg)(摩尔比1:1)的混合物 悬浮于2.0mL甲醇中，在室温下搅拌72h后，将悬浮液过滤后置于真空干燥箱 内，40℃下干燥24h，得到白色的乐伐替尼-水杨酸粉末。

实施例6乐伐替尼-水杨酸共晶单晶的制备

称量实施例4所得乐伐替尼-水杨酸共晶粉末(10.00mg)于10mL容器中， 加入2.0mL甲醇，加热至60℃，得到澄清溶液。溶液用微孔滤膜过滤得到清液， 并转移至10mL的样品瓶中，密封扎孔，于常温下静置挥发1个月后，获得无色 针状晶体，即为乐伐替尼-水杨酸共晶单晶。

对实施例6中的乐伐替尼-水杨酸共晶单晶做X射线单晶衍射，所述乐伐替 尼-水杨酸共晶单晶的结构单元如图9所示，共晶空间群为单斜晶系，空间群为 C2/c，

α＝90°，β＝95.9790(10)°， γ＝90°。

实施例7乐伐替尼-马来酸共晶的制备

称量乐伐替尼(20.00mg)和马来酸(简写为MLA)(5.44mg)(摩尔比1:1)， 溶解于4.0mL甲醇中，加热至60℃，超声至溶清。溶液用微孔滤膜过滤得到清 液，并转移至10mL的样品瓶中，密封扎孔，静置挥发，过滤析出固体，置于 真空干燥箱内，40℃下干燥24h，得到白色的马来酸共晶粉末。

对实施例7中的乐伐替尼-马来酸共晶做X射线粉末衍射(XRPD)分析，结 果如图10和表4所示。

表4乐伐替尼-马来酸共晶的特征衍射峰

实施例8乐伐替尼-马来酸共晶的制备

称量乐伐替尼(20.00mg)和马来酸(5.44mg)(摩尔比1:1)的混合物 悬浮于2.0mL甲醇中，在室温下搅拌24h后，将悬浮液过滤后置于真空干燥箱 内，40℃下干燥24h，得到白色的乐伐替尼-马来酸共晶粉末。

实施例9乐伐替尼-粘液酸共晶的制备

称量乐伐替尼(20.00mg)和粘液酸(简写为MCA)(9.85mg)(摩尔比1:1)， 溶解于8.0mL甲醇和1.0mL纯化水中，加热至60℃仍不溶，10000rpm离心1min， 取上层清液，通过微孔滤膜过滤得到清液，并转移至10mL的样品瓶中，密封 扎孔，静置挥发，过滤析出固体，置于真空干燥箱内，40℃下干燥24h，得到 白色的乐伐替尼-粘液酸粉末。

对实施例9中的乐伐替尼-粘液酸共晶做X射线粉末衍射(XRPD)分析，结 果如图11和表5所示。

表5乐伐替尼-粘液酸共晶的特征衍射峰

实施例10乐伐替尼-粘液酸共晶的制备

称量乐伐替尼(20.00mg)和粘液酸(9.85mg)(摩尔比1:1)的混合物 悬浮于2.0mL甲醇中，在室温下搅拌24h后，将悬浮液过滤后置于真空干燥箱 内，40℃下干燥24h，得到白色的乐伐替尼-粘液酸共晶粉末。

实施例11乐伐替尼-黄芩素共晶的制备

称量乐伐替尼(20.00mg)和黄芩素(简写为BAI)(12.66mg)(摩尔比 1:1)，溶解于4.0mL甲醇中，超声至溶清。溶液用微孔滤膜过滤得到清液， 并转移至10mL的样品瓶中，密封扎孔，静置挥发，过滤析出固体，置于真空 干燥箱内，40℃下干燥24h，得到黄色的乐伐替尼-黄芩素共晶粉末。

对实施例11中的乐伐替尼-黄芩素共晶做X射线粉末衍射(XRPD)分析，结 果如图12和表6所示。

表6乐伐替尼-黄芩素共晶的特征衍射峰

对实施例11中的乐伐替尼-黄芩素共晶做差示扫描量热(DSC)分析，结果 如图13所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。

从图13可知：乐伐替尼-黄芩素共晶在30-250℃范围内有单一吸热峰，对 应为乐伐替尼-黄芩素共晶的熔融峰，熔融起始温度为204.27℃，峰值为211.37 ℃，熔融焓为83.15J/g。

对实施例11中的乐伐替尼-黄芩素共晶做热重分析(TGA)，结果如图14所 示，由图可知分解温度前基本无失重。

实施例12乐伐替尼-黄芩素共晶的制备

称量乐伐替尼(20.00mg)和BAI(即黄芩素)(12.66mg)(摩尔比1:1) 的混合物悬浮于2.0mL甲醇中，在室温下搅拌24h后，将悬浮液过滤后置于真 空干燥箱内，40℃下干燥24h，得到黄色的乐伐替尼-黄芩素共晶粉末。

实施例13乐伐替尼共晶溶解度测定

将过量样品加入装有5mL pH＝4.5缓冲液的10mL玻璃容器中，并通过磁力 搅拌器(300rpm，25±0.3℃)进行搅拌。24h后取出样品，通过0.22μm醋 酸纤维素膜过滤，滤液通过HPLC进行浓度检测。

在pH＝4.5的介质中溶解度如表7所示，与乐伐替尼游离碱和乐伐替尼上市 盐型甲磺酸盐相比，所制备的共晶溶解度均有不同程度的提高，尤其是乐伐替 尼-磺胺甲嘧啶(LEN-SMR)、乐伐替尼-黄芩素(LEN-BAI)、乐伐替尼-马来 酸(LEN-MLA)和乐伐替尼-水杨酸(LEN-SA)的溶解度均高于乐伐替尼(LEN) 2倍以上，且能维持共晶的状态。溶解度提高有利于药物吸收，从而提高药物 生物利用度。

表7 LEN共晶在pH＝4.5的缓冲液中的溶解度情况

实施例14乐伐替尼共晶吸湿性测定

精密称取30mg左右样品于DVS内置天平上，采用动态水分吸附测定仪(DVSIntrinsic，Surface Measurement Systems)进行DVS分析，温度：25℃；气 体：氮气；气流：200+70sccm；湿度范围(RH％)：0-90-0-90-0％；10％RH一 个台阶。判断标准：10分钟内体重变化小于0.02％，且每一步的最大时间限制 为360分钟。DVS结果如图15，根据测试结果计算增重百分率。

在0-80％RH的范围内，乐伐替尼甲磺酸盐的水分吸附百分比低于乐伐替尼， 而RH>80％时，水分吸附百分比超过乐伐替尼迅速增加，当湿度达到90％RH时， 吸湿百分数为1.047％，是乐伐替尼的1.34倍。而乐伐替尼-磺胺甲嘧啶、乐伐 替尼-水杨酸、乐伐替尼甲磺酸盐和乐伐替尼的水分吸附百分比分别为0.3346％、 0.3939％、1.047％和0.7835％。乐伐替尼形成共晶后吸湿性显着降低，甚至低于 乐伐替尼甲磺酸盐；且在所有RH范围内，乐伐替尼-水杨酸和乐伐替尼-磺胺甲 嘧啶吸附的水分均<0.5％，表现出优秀的吸湿稳定性。此外，可以观察到乐 伐替尼-磺胺甲嘧啶和乐伐替尼-水杨酸在解吸过程中可逆地失去吸收的水分， 没有固态转化或解离的情况发生。并且在两个不同的等温线对比图中均观察到极小的迟滞间隙(<0.1％)，这表明即使处于高RH下，乐伐替尼-磺胺甲嘧啶 和乐伐替尼-水杨酸也不会形成水合物。乐伐替尼-磺胺甲嘧啶和乐伐替尼-水 杨酸可用于降低乐伐替尼的吸湿性，且优于已上市的乐伐替尼甲磺酸盐，有利 于药物生产、储存、后续制剂加工等环节。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种乐伐替尼分子复合物，其特征在于，所述复合物为乐伐替尼与选自下组的物质A的复合物：磺胺甲嘧啶、水杨酸、马来酸、粘液酸、黄芩素。

2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物为乐伐替尼-磺胺甲嘧啶，且所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶具有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼和磺胺甲嘧啶的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3个以上的2θ值处具有衍射峰：14.8±0.2°、20.9±0.2°、23.3±0.2°、16.9±0.2°、23.9±0.2°、4.9±0.2°、19.2±0.2°、15.3±0.2°、27.7±0.2°；

3)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶为单斜晶系；

4)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的空间群为P2_1/C；

5)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶的晶格参数如下：

α＝90°，β＝102.3000(10)°，γ＝90°；

6)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶具有基本如图3所示的DSC图谱；

7)所述乐伐替尼-磺胺甲嘧啶具有基本如图4所示的TGA图谱。

3.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物为乐伐替尼-水杨酸，且所述乐伐替尼-水杨酸具有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼与水杨酸的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-水杨酸为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3个以上的2θ值处具有衍射峰：10.7±0.2°、17.9±0.2°、14.9±0.2°、12.7±0.2°、27.1±0.2°、22.4±0.2°、24.8±0.2°、26.4±0.2°、25.8±0.2°；

3)所述乐伐替尼-水杨酸为单斜晶系；

4)所述乐伐替尼-水杨酸的空间群为C2/c；

5)所述乐伐替尼-水杨酸的晶格参数如下：

α＝90°，β＝95.9790(10)°，γ＝90°；

6)所述乐伐替尼-水杨酸具有基本如图7所示的DSC图谱；

7)所述乐伐替尼-水杨酸具有基本如图8所示的TGA图谱。

4.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物为乐伐替尼-马来酸，且所述乐伐替尼-马来酸具有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼和马来酸的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-马来酸为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3个以上的2θ值处具有衍射峰：18.9±0.2°、8.8±0.2°、29.26±0.2°、21.54±0.2°、10.18±0.2°、14.52±0.2°、28.64±0.2°、26.58±0.2°。

5.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物为乐伐替尼-粘液酸，且所述乐伐替尼-粘液酸具有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼和粘液酸的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-粘液酸为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3个以上的2θ值处具有衍射峰：7.74±0.2°、19.34±0.2°、11.94±0.2°、10.38±0.2°、10.96±0.2°、30.5±0.2°、21.86±0.2°、28.32±0.2°、28.04±0.2°、18.48±0.2°、21.42±0.2°。

6.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物为乐伐替尼-黄芩素，且所述乐伐替尼-黄芩素具有选自下组的一个或多个特征：

1)乐伐替尼和黄芩素的摩尔比为1：1；

2)所述乐伐替尼-黄芩素为晶体，且其XRPD图谱在选自下组的3个或3个以上的2θ值处具有衍射峰：18.82±0.2°、15.66±0.2°、13.96±0.2°、12.26±0.2°、17.84±0.2°、29.2±0.2°、10.1±0.2°、21.46±0.2°、13.56±0.2°、8.48±0.2°、28.54±0.2°、9.54±0.2°；

3)所述乐伐替尼-黄芩素具有基本如图13所示的DSC图谱；

4)所述乐伐替尼-黄芩素具有基本如图14所示的TGA图谱。

7.一种权利要求1所述的复合物的制法，其特征在于，包括如下步骤：

1)提供乐伐替尼、物质A和第一溶剂；

2)混合所述乐伐替尼、所述物质A和所述第一溶剂，得到第一混合物；

3)静置挥发，得到第一固体；

4)干燥处理所述第一固体，得到所述复合物。

8.一种权利要求1所述的复合物的制法，其特征在于，包括如下步骤：

1)提供乐伐替尼、物质A和第二溶剂；

2)混合所述乐伐替尼、所述物质A和所述第二溶剂，得到第二混合物；

3)搅拌所述第二混合物，过滤得到第二固体；

4)干燥处理所述第二固体，得到所述复合物。

9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗和/或预防有效量的一种或多种权利要求1所述的复合物和药学上可接受的载体。

10.一种权利要求1所述的复合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗癌症。

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