CN117164507A - 一种阿加曲班杂质(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿加曲班中间体(2R,4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸的合成方法。主要解决现有合成方法安全和环保有隐患以及收率低的技术问题。本发明通过如下技术方案实现：第一步，三苯基甲基溴化膦溶于溶剂在碱的作用下与2R‑哌啶酮类化合物反应生成化合物1;第二步，化合物1溶于溶剂中在pd/c催化下氢化还原双键得得化合物2；第三步，化合物2溶于溶剂在碱性条件下，2位的构型反转，得化合物3；第四步，化合物3溶于盐酸，去保护，得(2R,4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法。
背景技术
阿加曲班，英文名Argatroban, 属于抗凝血药。(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸是合成阿加曲班的重要中间体。专利US2014/88310报道的合成方法是从4-甲基六氢吡啶为原料，经过氧化，氰基化，酸解，酯化，L-酒石酸拆分所得(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸及其对映体混合物((R,R):(S,S) = 86:14)。此方法用到了剧毒品***，对生产场所和废水处理有很严格的要求，不利于安全生产。另外此方法最后用的是酒石酸拆分，收率低，其他构型的原料浪费严重。
。
发明内容
本发明的目的提供一种阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的一种新的合成方法,主要解决现有合成方法安全和环保有隐患以及收率低的技术问题。同时用该方法合成了对映异构体(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸。
本发明的技术方案为：一种阿加曲班杂质(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：第一步，三苯基甲基溴化膦溶于溶剂在碱的作用下与2R-哌啶酮类化合物反应生成化合物1; 第二步，化合物1溶于溶剂中在pd/c催化下氢化还原双键得得化合物2；第三步，化合物2溶于溶剂在碱性条件下，2位的构型反转，得化合物3；第四步，化合物3溶于盐酸，去保护，得(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸；反应式如下：
R为甲基、乙基或叔丁基中一种，优选甲基。第一步反应的温度为0~25℃，第二步反应的温度为15~25℃，第三步反应的温度为-70~78℃，第四步反应的温度为85~90℃；第一步反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂或LDA中的一种，优选叔丁醇钾；第一步反应所用的溶剂为DMF或THF，优选THF；第二步反应所用的溶剂为甲醇或乙醇，优选甲醇；第三步反应碱性条件所用的碱为LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS中的一种，优选KHMDS；第三步反应所用的溶剂为THF；第四步反应所用盐酸为质量百分浓度为18%盐酸水溶液。
本发明的有益效果：该方法避开了剧毒品NaCN的使用，步骤短，操作方便，同时利用六元环的立体结构，巧妙的引入手性甲基，避免了化学拆分，收率高。
具体实施方式
实施例1
(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成
第一步
三苯基甲基溴化膦（60 g, 169 mmol）溶解在THF(1.5 L)中，在0℃的分批加入叔丁醇钾（18.9 g, 160 mmol），加完后搅拌半小时，滴加2-(S)-哌啶酮（46.5 g, 160 mmol），温度控制在0-25℃，滴完后，室温搅拌3小时，加入乙酸乙酯（2 L），加冰水（2 L）淬灭后分层，有机相用食盐水洗后干燥，浓缩后柱层析得化合物1 （40.2 g, 86.8%收率）。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H),4.75 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.35 (m, 2 H), 2.14(m, 2H)。
第二步
化合物1（40.2 g, 139 mmol）溶解在甲醇（0.5 L）中，加入Pd/C（5.0 g）。常温常压的氢气氛围下反应过夜，过滤Pd/C,浓缩掉甲醇后，加入乙酸乙酯 （0.3 L） 和(Boc)2O（28.7 g, 139 mmol）接着常温反应过夜，浓缩后柱层析得化合物2 （28.7 g, 80.4%收率）。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.33 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 1.85(m,5H), 1.45 (s, 9H), 0.94(d, 3H)。
第三步
化合物2（28.7 g, 111 mmol）溶解在THF（0.3 L）中，冷却到-78℃。滴加2M KHMDS（55.5 mL, 111 mmol）温度控制在-70--78℃，在这个温度下反应2个小时，加入饱和氯化铵溶液（0.3 L）淬灭，加入乙酸乙酯（0.5 L）萃取，有机相干燥浓缩后柱层析的化合物3 （18.9g, 65.8%收率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (d,3H), 2.98 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.45 (m, 9H), 1.23 (m, 3H),0.94(d, 3H).
第四步
化合物3 （18.9 g, 73 mmol）溶解在6N的质量百分浓度为18%盐酸水溶液（0.2 L）中，反应体系加热到85~90℃，搅拌12小时，浓缩到最小体积，加入水 （30 g）用氨水调节pH到中性，析出白色固体后搅拌1小时，过滤，烘干得白色固体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸（6.8 g, 65.2%收率）。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.15 (b, 1H), 3.18(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.65(m, 3H), 1.35 (m, 1H), 0.93(d, 3H)。
实施例2
对映异构体(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成
第一步
三苯基甲基溴化膦（48 g, 135 mmol）溶解在THF(1.2 L)中，在0℃的分批加入叔丁醇钾（15.1 g, 128 mmol），加完后搅拌半小时，滴加2-(R)-哌啶酮（37.2 g, 128 mmol），温度控制在0-25℃，滴完后，室温搅拌3小时，加入乙酸乙酯（1.5 L），加冰水（1.5 L）淬灭后分层，有机相用食盐水洗后干燥，浓缩后柱层析得化合物1’ （38.2 g, 95.1%收率）。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H),4.75 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.35 (m, 2 H), 2.14(m, 2H)。
第二步
化合物1’（38.2 g, 132 mmol）溶解在甲醇（0.4 L）中，加入Pd/C（4.0 g）。常温常压的氢气氛围下反应过夜，过滤Pd/C,浓缩掉甲醇后，加入乙酸乙酯 （0.3 L） 和(Boc)2O（28.7 g, 139 mmol）接着常温反应过夜，浓缩后柱层析得化合物2’ （25.9 g, 76.3%收率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.33 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 1.85(m, 5H), 1.45 (s, 9H), 0.94(d, 3H)。
第三步
化合物2’（25.6 g, 99.6 mmol）溶解在THF（0.3 L）中，冷却到-78℃。滴加2MKHMDS（50 mL, 99.6 mmol）温度控制在-70--78℃，在这个温度下反应2个小时，加入饱和氯化铵溶液（0.4 L）淬灭，加入乙酸乙酯（0.5 L）萃取，有机相干燥浓缩后柱层析的化合物3’（18.6g, 73.1%收率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75(d, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.45 (m, 9H), 1.23 (m, 3H),0.94(d, 3H)。
第四步
化合物3 （18.6 g, 72.3 mmol）溶解在6N的质量百分浓度为18%盐酸水溶液（0.2L）中，反应体系加热到85~90℃，搅拌12小时，浓缩到最小体积，加入水（30 g）用氨水调节pH到中性，析出白色固体后搅拌1小时，过滤，烘干得白色固体(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸（7.8 g, 75.1%收率）。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.15 (b, 1H), 3.18(m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.65(m, 3H), 1.35 (m, 1H), 0.93(d, 3H)。
Claims (10)
1.一种阿加曲班杂质(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：第一步，三苯基甲基溴化膦溶于溶剂在碱的作用下与2R-哌啶酮类化合物反应生成化合物1; 第二步，化合物1溶于溶剂中在pd/c催化下氢化还原双键得得化合物2；第三步，化合物2溶于溶剂在碱性条件下，2位的构型反转，得化合物3；第四步，化合物3溶于盐酸，去保护，得(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸；反应式如下：
；R为甲基、乙基或叔丁基中一种。
2.根据权利要求1所述的阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：第一步反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂或LDA中的一种；第一步反应所用的溶剂为DMF或THF。
3.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：第一步反应所用的碱为叔丁醇钾，第一步反应所用的溶剂为THF。
4.根据权利要求1所述的阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：第一步反应的温度为0~25℃，第二步反应的温度为15~25℃，第三步反应的温度为-70~78℃，第四步反应的温度为85~90℃。
5.根据权利要求1所述的阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：第二步反应所用的溶剂为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求5所述的阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：第二步反应所用的溶剂为甲醇。
7.根据权利要求1所述的阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：第三步反应碱性条件所用的碱为LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS中的一种，第三步反应所用的溶剂为THF。
8.根据权利要求7所述的阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：第三步反应所用的碱为KHMDS。
9.根据权利要求1所述的阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：第四步反应所用盐酸为质量百分浓度为18%盐酸水溶液。
10.根据权利要求1所述的阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于：R为甲基。
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