CN117126116A - 一种异噁唑啉类化合物的衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种异噁唑啉类化合物的衍生物及其在防治寄生虫感染方面的应用，所述异噁唑啉类化合物的衍生物的结构通式为：

Description

一种异噁唑啉类化合物的衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及一种异噁唑啉类化合物的衍生物及其应用。
背景技术
哺乳动物、家畜等动物常常易受寄生物侵袭。家养动物如猫和犬通常被一种或多种下述外寄生物侵染：猫和狗蚤(猫栉头蚤，栉首蚤属等)，蜱(扇头蜱属，硬蜱属，革蜱属等)，和螨(蠕形螨属，疥螨属，耳螨属等)，虱(嚼虱属，姬螯螨属等)，蚊(伊蚊属，库蚊属，按蚊属等)和蝇(家蝇属，螫蝇属，皮蝇属，锥蝇属等)。家畜动物中流行的寄生物是牛蜱属的蜱，特别是种类微小牛蜱(牛蜱)和具环牛蜱等。蜱，比如微小牛蜱特别难以控治，因为它们生活在家畜放牧的牧场中。牛和绵羊的其它重要寄生物按照重要程度递减列举如下：致蝇蛆病的蝇比如人肤蝇和嗜人锥蝇；致绵羊蝇蛆病的蝇比如丝光绿蝇，铜绿蝇。这些是幼虫构成动物寄生物的蝇；双翅蝇，亦即成虫构成寄生物的那些，比如扰血蝇；虱比如绵羊颚虱等；和螨比如和绵羊瘙螨。
因此，控制动物群的寄生虫感染一直是一项重要的全球性的任务。异噁唑啉类药物是一类广谱性杀虫剂，可在不同位置抑制L-谷氨酸和γ-氨基丁酸配体门控氯离子通道，这些通道在脊椎动物和无脊椎动物的中枢神经***中无处不在；同时也存在于无脊椎动物的周围神经肌肉部位，使其成为杀虫剂的极佳靶标，对蜱目、蚤目、虱目、半翅目和双翅目等害虫均具有良好的杀虫活性。目前已上市的四种异噁唑啉类杀虫剂为：Fluralaner(氟雷拉纳)、Sarolaner(沙罗拉纳)、Afoxolaner(阿福拉纳)和Lotilaner(洛替拉纳)，其结构中均含有经典的异噁唑环，主要用于猫、犬等动物的体外杀虫。
由于异噁唑啉类化合物优异的杀虫活性以及较高的安全性，近年来关于其衍生物的研究日益增加。除下表中四种异噁唑啉药物外，其他异噁唑啉药物仅应用于农业领域，如Fluxametamide和Isocycloseram作为广谱杀虫剂和杀螨剂，用于果树和蔬菜、谷物、水稻、玉米、大豆、甜菜、棉花等作物。因此，有必要开发它们在兽药中的用途，即安全给药以有效控制动物中的寄生虫。
根据相关专利和文献报道，氟雷拉纳和洛替拉纳的LD50值较高，证明氟雷拉纳和洛替拉纳的安全性较高。但安全性越高的药物，需使用的药物剂量也越大。氟雷拉纳和洛替拉纳需要较大的用量才能维持皮肤和血液中的有效杀虫浓度，如下表：
名称 LD50(Rat) Dosage(Dog)
氟雷拉纳 >2000mg/kg 25mg/kg
沙罗拉纳 783mg/kg 2mg/kg
阿福拉纳 >1000mg/kg 2.5mg/kg
洛替拉纳 >2000mg/kg 20mg/kg
综上，本领域急需开发一种杀虫活性高、安全性好的异噁唑啉类抗寄生虫药物。
发明内容
基于以上，本发明旨在解决现有技术中的技术问题，提供一种异噁唑啉类化合物的衍生物及其制备方法与应用。本发明技术方案如下：
本发明第一方面，提供了一种异噁唑啉类化合物的衍生物，所述异噁唑啉类化合物的衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1选自H、OH、CN、NO2、OCH3、CF3、N(CH3)2、Br或F；
R2选自
优选的，所述异噁唑啉类化合物的衍生物选自如下化合物1-23：
本发明所述的异噁唑啉类化合物的衍生物的制备方法为：
方法1：化合物1-10的制备
将反应起始物A、氯代试剂(草酰氯或氯化亚砜，1.1～1.5eq)(eq为摩尔比)加入反应瓶中，在溶剂(选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，5-15V，V为体积质量比)中进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，加入溶剂(选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯，5-15V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体A。
将中间体A、原甲酸酯类试剂(选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三异丙酯，10.0-15.0eq)、亲核试剂(选自盐酸甲胺、S-甲基硫代羟胺盐酸盐、O-环丙基羟胺盐酸盐、甲氧基胺盐酸盐，1.0-1.5eq)加入反应瓶中进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物1-10。
方法2：化合物11-12的制备
将中间体B、N,N-二甲基甲酰胺(5.0-10.0V)、N-溴代丁二酰亚胺(1.0-1.5eq)和纯化水(1.0-2.0V)加入反应瓶中搅拌进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入水稀释，分液、水洗，有机相经浓缩、重结晶得到化合物11-12。
方法3：化合物13的制备
将反应起始物10、草酰氯(1.1～1.5eq)加入反应瓶中，在溶剂(选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，5.0-15.0V)中进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物13。
方法4：化合物14-23的制备
将反应起始物B、草酰氯(1.1～1.5eq)加入反应瓶中，在溶剂(选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，5.0-15.0V)中进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将反应起始物C(1.2-1.5eq)、三乙胺(3.0～5.0eq)和溶剂(选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯，5.0-15.0V)加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物14-23。
本发明的第二方面，提供了所述的异噁唑啉类化合物的衍生物在制备用于防治寄生虫感染的药物中的应用。
优选地，所述寄生虫为动物体外寄生虫；所述体外寄生虫选自跳蚤、蜱虫、蠕形螨、疥螨、耳螨、虱子、蚊、蝇。
优选地，所述寄生虫为动物所处场所或环境中寄生虫。
本发明的第三方面，提供了所述的异噁唑啉类化合物的衍生物在制备用于防治农业害虫的药物中的应用。
优选地，所述农业害虫选自小菜蛾、粘虫、草地贪夜蛾、棉铃虫、玉米螟、蚊幼虫、蚜虫、朱砂叶螨。
本发明的第四方面，提供了一种用于防治寄生虫感染的药物组合物，所述药物组合物含有本发明所述异噁唑啉类化合物的衍生物，还可以包含一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的第五方面，提供了一种用于防治寄生虫感染的药物制剂，所述的药物制剂含有上述所述的药物组合物。
优选地，所述药物制剂为外用药物制剂，包括但不限于滴剂、浇泼剂、喷剂、涂抹剂、外用溶液剂、洗液、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂。
优选地，所述药物制剂为口服药物制剂，包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂。
优选地，所述药物制剂为注射用药物制剂，包括但不限于注射剂、冻干粉。
有益效果：
(1)与氟雷拉纳和洛替拉纳相比，本发明所述的23种异噁唑啉类化合物的衍生物在较低用量的条件下，就可以达到有效的杀虫效果。
(2)与氟雷拉纳和洛替拉纳相比，本发明异噁唑啉类化合物的衍生物安全性更高。
(3)本发明所述异噁唑啉类化合物的衍生物在抗动物体外、外环境及场所寄生虫、农业害虫方面具有效果显著。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。
以下实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得，下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
实施例1化合物1的制备方法
将起始物1、草酰氯(1.5eq)(以下实施例中的eq均表示摩尔比)加入反应瓶中，在溶剂二氯甲烷(相对于起始物1的10.0V，体积质量比为10ml:1g，以下实施例中的V均为体积质量比)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体1。
将中间体1、原甲酸三乙酯(15.0eq)、盐酸甲胺(1.5eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物1。
实施例2化合物2的制备方法
将起始物1、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(10.0V)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体1。
将中间体1、原甲酸三甲酯(15.0eq)、S-甲基硫代羟胺盐酸盐(1.2eq)加入反应瓶中30～40℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物2。
实施例3化合物3的制备方法
将起始物1、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在溶剂二氯甲烷(10.0V)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体1。
将中间体1、原甲酸三乙酯(13.0eq)、O-环丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物3。
实施例4化合物4的制备方法
将起始物4、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯(15.0V)中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，乙酸乙酯(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体4。
将中间体4、原甲酸三甲酯(13.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.3eq)加入反应瓶中30～40℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物4。
实施例5化合物5的制备方法
将起始物5、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯(10.0V)中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，乙酸乙酯(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体5。
将中间体5、原甲酸三乙酯(14.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.3eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物5。
实施例6化合物6的制备方法
将起始物6、草酰氯(1.3eq)加入反应瓶中，在四氢呋喃(5.0V)中20～30℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，四氢呋喃(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体6。
将中间体6、原甲酸三甲酯(10.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.1eq)加入反应瓶中30～40℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物6。
实施例7化合物7的制备方法
将起始物7、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯(15.0V)中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，乙酸乙酯(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体7。
将中间体7、原甲酸三异丙酯(13.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.2eq)加入反应瓶中60～70℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物7。
实施例8化合物8的制备方法
将起始物8、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在四氢呋喃(5.0V)中20-30℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，四氢呋喃(15.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体8。
将中间体8、原甲酸三乙酯(15.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.5eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物8。
实施例9化合物9的制备方法
将起始物9、草酰氯(1.3eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(10.0V)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体9。
将中间体9、原甲酸三乙酯(12.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.1eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物9。
实施例10化合物10的制备方法
将起始物10、草酰氯(1.1eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(5.0V)中0-10℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后将酰氯中间态的反应液加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷(5.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体10。
将中间体10、原甲酸三异丙酯(15.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.5eq)加入反应瓶中60～70℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物10。
实施例11化合物11的制备方法
将实施例1中所述中间体1、N,N-二甲基甲酰胺(10.0V)、N-溴代丁二酰亚胺(1.5eq)和纯化水(2.0V)加入反应瓶中60-70℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入水稀释，乙酸乙酯(10.0V)萃取水相，分液、水洗，有机相经浓缩、重结晶得到化合物11。
实施例12化合物12的制备方法
将实施例10中所述中间体10、N,N-二甲基甲酰胺(8.0V)、N-溴代丁二酰亚胺(1.3eq)和纯化水(1.0V)加入反应瓶中60-70℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入水稀释，乙酸乙酯(10.0V)萃取水相，分液、水洗，有机相经浓缩、重结晶得到化合物12。
实施例13化合物13的制备方法
将起始物10、草酰氯(1.1eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(10.0V)中0-10℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后将酰氯中间态的反应液加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到化合物13(中间体10)。
实施例14化合物14的制备方法
将起始物1、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(10.0V)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入甲氧胺中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷(10.0V)萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到化合物14。
实施例15化合物15的制备方法
将起始物15-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(15.0V)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物15-2(1.3eq)、三乙胺(4.0eq)、乙酸乙酯(15.0V)加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物15。
实施例16化合物16的制备方法
将起始物15-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(15.0V)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物16-2(1.3eq)、三乙胺(5.0eq)、四氢呋喃(5.0V)加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物16。
实施例17化合物17的制备方法
将起始物15-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(15.0V)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物17-2(1.3eq)、三乙胺(3.0eq)、四氢呋喃(10.0V)加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物17。
实施例18化合物18的制备方法
将起始物15-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(15.0V)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物18-2(1.5eq)、三乙胺(5.0eq)、四氢呋喃(5.0V)加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物18。
实施例19化合物19的制备方法
将起始物15-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷(15.0V)中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物19-2(1.2eq)、三乙胺(5.0eq)、四氢呋喃(5.0V)加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物19。
实施例20化合物20的制备方法
将起始物4、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯(10.0V)中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物20-2(1.2eq)、三乙胺(5.0eq)、二氯甲烷(15.0V)加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物20。
实施例21化合物21的制备方法
将起始物7、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯(15.0V)中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物20-2(1.2eq)、三乙胺(4.0eq)、四氢呋喃(5.0V)加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物21。
实施例22化合物22的制备方法
将起始物5、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯(15.0V)中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物20-2(1.3eq)、三乙胺(5.0eq)、四氢呋喃(5.0V)加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物22。
实施例23化合物23的制备方法
将起始物8、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在四氢呋喃(15.0V)中20-30℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物20-2(1.2eq)、三乙胺(3.0eq)、四氢呋喃(5.0V)加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物23。
化合物1-23的核磁氢谱数据和质谱数据见下表：
表1化合物1-23的核磁氢谱数据和质谱数据
/>
/>
/>
实施例24本发明抗寄生虫感染的异噁唑啉药物的体外杀虫毒性试验
体外蜱虫：将化合物1-23溶解于DMSO中，并在用膜覆盖的皮氏培养皿中将等分试样添加到柠檬酸盐化的牛血中。将皮氏培养皿置于保暖盘上。将饲喂过的蜱虫移开并置于含沙的皮氏培养皿中。在约24、48和72小时观察经饲喂的蜱的麻痹和/或死亡情况。终点数据记录为LC90，以μg/mL计。正对比物为氟雷拉纳，且DMSO用作负对比物。
体外螨虫：将化合物1-23溶解于DMSO中，并在被预温暖到37℃的用膜覆盖的皮氏培养皿中将等分式样添加到柠檬酸盐化的牛血中。将饲喂过的螨虫置于皮氏培养皿上。在约24、48和72小时观察经饲喂的螨的死亡率。终点数据记录为LC90，以μg/mL计。正对比物为氟雷拉纳，且DMSO用作负对比物。
体外蚊子：将化合物1-23溶解于DMSO中，并在用膜覆盖的皮氏培养皿中将等分试样添加到柠檬酸盐化的牛血中。将约10只蚊子置于每个皮氏培养皿上并加盖。然后使蚊子在经处理的牛血上饲喂。将蚊子保持在约80°F和最少约50％相对湿度下。在约2和24小时检查蚊子的击倒和死亡率。终点数据记录为LC90，以μg/mL计。正对比物为氟雷拉纳，且DMSO用作负对比物。
体外跳蚤：将化合物1-23溶解于DMSO中，并在被预温暖到37℃的用膜覆盖的皮氏培养皿中将等分式样添加到柠檬酸盐化的牛血中。将饲喂过的跳蚤虫置于人工膜一侧的容器中，将经处理的牛血加入人工膜另一侧的容器中。在约48、96和128小时观察经饲喂的跳蚤的死亡率。终点数据记录为LC90，以μg/mL计。正对比物为氟雷拉纳，且DMSO用作负对比物。
表2异噁唑啉化合物的衍生物-药物体外毒性实验
/>
结果说明，与已上市异噁唑啉类药物氟雷拉纳相比，本发明实施例1-23通过化学合成得到的异噁唑啉化合物的衍生物对蚊子、蜱虫、螨虫、跳蚤的体外致死浓度更低，证明其具有更高的体外杀虫活性。
实施例25口服毒性实验
急性毒性：小鼠经检疫观察及适应性饲养，根据分组数确定动物数量，选取试验动物数量(雌、雄各半)进行正式试验，每组20只(雌、雄各半)。
表3异噁唑啉衍生物小鼠急毒实验
/>
亚慢性毒性：大鼠经检疫观察及适应性饲养，选取试验动物数量(雌、雄各半)进行正式试验，每组20只(雌、雄各半)，按照氟雷拉纳的剂量折算，每日混饮给药25mg，连续给药30天。
表4异噁唑啉衍生物对大鼠体重、摄食量、饮水量影响实验
表5异噁唑啉衍生物对血常规指标影响实验
表6异噁唑啉衍生物对大鼠脏器系数影响实验
/>
结果说明，本发明实施例1-23制备的化合物的衍生物安全性更高，LD50较高；同时亚慢性毒性试验中用药组未出现不良反应，血常规指标、脏器系数与未给药组无明显变化，证明其在兽用方面安全性较高。
实施例26抗寄生虫外用制剂1-23
活性成分：分别为化合物1-23 500mg
溶剂：二乙二醇单***9ml
共溶剂：二甲基亚砜1ml
制备方法：取处方量的活性成分，加入80％的二乙二醇单***分散，控制温度30～40℃，加入1ml二甲基亚砜，澄清后，加入剩余20％二乙二醇单***，灌装至低分子量聚乙烯密封罐中即得。
实施例27体外驱虫(蜱)的效果实验
根据体外实验数据以及文献报道，体外寄生虫中蜱虫的LD50最高、驱杀难度最大，因此选择蜱虫进行靶动物体外实验。
在该评价中，使用混合性别的比格犬并分配给空白组对照组、市售阳性组(活性成分为氟雷拉纳的外用制剂)和本发明实施例26组(活性成分为化合物1-23的外用制剂1-23)，实验犬被50只未进食成年蜱侵袭(血红扇头蜱)。
在40mg/kg的氟雷拉纳、10mg/kg的化合物1-23的剂量下，在第0天犬接受治疗。使用移液管给予制剂。在颅骨底部的背颈部以线的形式施用所述剂量。
给药后第0天、5天、10天、20天及30天分别统计各组药物对犬体外蜱虫的平均检出率，并在给予治疗后第1天、第2天和第7天，观察犬对治疗的任何即时反应，并观察治疗后的不良反应、皮肤刺激和测试制剂的特性。
表7药物对体外蜱虫的平均检出率
通过以上实验数据表明，使用本发明化合物1-23制备的外用制剂1-23相对于市售产品具有更好的体外驱虫效果。
实施例28杀农业害虫的效果实验
(1)小菜蛾
为评价本发明化合物对小菜蛾的控制，试验单元由内有12-14天龄萝卜植物的小开口容器构成。用经由玉米棒屑分布在试验单元中的约50条新生幼虫将其预先侵害。在分布到试验单元中后，所述幼虫在试验植物上移动。
使用包含20％二甲基亚砜和80％水配制受试化合物。该测试中的所有实验化合物均以50ppm的浓度喷雾，并且将试验平行测定三次。使试验单元在25℃和70％相对湿度的生长室中保持6天。然后根据所摄食的叶子视觉评定植物摄食损害，并且还对每个试验单元清点和计算害虫死亡率。
表8药物对小菜蛾的平均检出率
0天 6天
空白组 100％ 100％
化合物1 100％ 1％
化合物2 100％ 9％
化合物3 100％ 6％
化合物4 100％ 8％
化合物5 100％ 10％
化合物6 100％ 5％
化合物7 100％ 14％
化合物8 100％ 10％
化合物9 100％ 17％
化合物10 100％ 4％
化合物11 100％ 3％
化合物12 100％ 14％
化合物13 100％ 9％
化合物14 100％ 13％
化合物15 100％ 5％
化合物16 100％ 6％
化合物17 100％ 8％
化合物18 100％ 11％
化合物19 100％ 4％
化合物20 100％ 3％
化合物21 100％ 20％
化合物22 100％ 17％
化合物23 100％ 13％
(2)粘虫
为评价本发明化合物对粘虫控制，试验单元由内有4-5天龄玉米植物的小开口容器构成。用一片昆虫食物上的10至15条1天龄幼虫对其进行预先侵害。如测试(1)所述配制受试化合物，并且以50ppm的浓度喷雾，并且将测试平行进行三次。喷雾后，使试验单元保留在生长室中，然后如测试(1)所述对每个试验单元评定控制功效。
表9药物对粘虫的平均检出率
/>
(3)蚜虫
为评价本发明化合物对蚜虫的控制效果，试验单元由内有12至15天龄萝卜植物的小开口容器构成。通过在试验植物的一片叶片上，放置30至40条位于一片从栽培植物上切下的叶片上的蚜虫(切叶方法)，将所述植物预先侵害。
如测试(1)所述配制受试化合物并且喷雾。这些测试中的所有实验化合物均以100ppm的浓度喷雾，并且将试验平行测定三次。使试验单元在19℃-21℃和50％-70％相对湿度的生长室中保持6天。然后视觉评价每个试验单元的昆虫死亡率。
表10药物对蚜虫的平均检出率
/>
通过以上实验表明，本发明化合物1-23具有良好的防治农业害虫的效果。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种异噁唑啉类化合物的衍生物，其特征在于，所述异噁唑啉类化合物的衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1选自H、OH、CN、NO2、OCH3、CF3、N(CH3)2、Br或F；
R2选自
2.根据权利要求1所述得到异噁唑啉类化合物的衍生物，其特征在于，所述衍生物为化合物1-23中的一种：
3.如权利要求1或2中所述的异噁唑啉类化合物的衍生物在制备用于防治寄生虫感染的药物中的应用。
4.如权利要求1或2中所述的异噁唑啉类化合物的衍生物在制备用于防治农业害虫的药物中的应用。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述寄生虫为动物体外寄生虫。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述体外寄生虫为跳蚤、蜱虫、蠕形螨、疥螨、耳螨、虱子、蚊、蝇中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述寄生虫为动物所处场所或环境中寄生虫。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述农业害虫为小菜蛾、粘虫、草地贪夜蛾、棉铃虫、玉米螟、蚊幼虫、蚜虫、朱砂叶螨中的一种或几种。
9.一种用于防治寄生虫感染的药物组合物，包含权利要求1或2中所述的异噁唑啉类化合物的衍生物，还含有一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.权利要求1或2中所述化合物的衍生物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于防治寄生虫感染的药物制剂中的应用。
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