CN117083280A - Kras g12d抑制剂的稠环衍生物 - Google Patents

Kras g12d抑制剂的稠环衍生物 Download PDF

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CN117083280A
CN117083280A CN202280019606.2A CN202280019606A CN117083280A CN 117083280 A CN117083280 A CN 117083280A CN 202280019606 A CN202280019606 A CN 202280019606A CN 117083280 A CN117083280 A CN 117083280A
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韩慧峰
高攀亮
马存波
王鹏
龙伟
张�浩
张蕾
刘丹
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Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
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Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Abstract

本发明涉及式(I)或式(IV)的KRAS G12D抑制剂、含有该抑制剂的组合物及其用途。

Description

KRAS G12D抑制剂的稠环衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月7日提交的PCT/CN2021/079457的优先权；2021年6月18日提交的PCT/CN2021/100923；2021年9月27日提交的PCT/CN2021/120980；2022年1月11日提交的PCT/CN2022/071298；和2022年1月21日提交PCT/CN2022073228，所有优先权均通过整体引用并入本发明。
技术领域
本发明涉及KRAS G12D抑制剂的稠环衍生物、包括该抑制剂的组合物及其用途。
背景技术
癌症相关的KRAS突变很难治愈。经过多年的努力，最近取得了一些进展，例如在使用Amg-510和MRT-849作为治疗剂时，已经报道了一些有希望的临床数据。然而，这些化合物都是针对KRAS G12C突变的，开发KRAS G12D(甘氨酸到天冬氨酸)抑制剂异常困难。因此，本领域仍然需要用于治疗KRAS G12D突变癌症的改进化合物和方法。本发明满足了这一需要并提供了其他相关优势。
发明内容
一方面，本文提供了如下方面：
[1].式(I)或(IV)所示的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体药学上可接受的盐、或其阻转异构体药学上可接受的盐：
其中，
R1选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2,-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1 -6烷基),-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2,-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
Y1选自NH、O、S、SO、SO2、NHCO、CONH、NHSO2或SO2NH；当Y1选自NH、NHCO、CONH、NHSO2或SO2NH时，其中的每一个任选地被RS2取代；
X1选自CR3或N；
n1、n2、n3、n4、n5和n6独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R3选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
X2选自CR21R22、NR23、O、S、SO或SO2；
R21和R22各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基))2；
R23选自氢或烷基；
R2选自
-L-(3-12元杂环基)、-L-(3-12元环烷基)、-L-(6-12元芳基)、-L-(5-12元杂芳基)或-L-NR24R25；
每个L独立地选自键或C1-10亚烷基，其中所述C1-10亚烷基任选地被一个或多个RS9取代；
R24和R25各自独立地选自氢或-C1-10烷基，其中所述C1-10烷基任选被一个或多个RS10取代；
所述-L-(3-12元杂环基)中的3-12元杂环基任选被一个或多个RS11取代；
所述-L-(3-12元环烷基)中的3-12元环烷基任选被一个或多个RS12取代；
所述-L-(6-12元芳基)中的6-12元芳基任选被一个或多个RS13取代；
所述-L-(5-12元杂芳基)中的5-12元杂芳基任选被一个或多个RS14取代；
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y2选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1、m2、m3、m4或m5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
m6或m7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y3和Y4选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w1和w2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
w3、w4、w5、w6和w7各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；前提是w6和w7不同时为0；
Y5选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y5选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1和p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；前提是p1和p2不同时为0；
p3和p4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y6选自O、S、NH或CH2，当Y6选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS6取代；
s1和s2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
s3和s4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件是s3和s4不同时为0；
r1和r2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
r3和r4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
v选自0、1、2、3、4、5或6；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
环B和环C各自独立地选自3-10元杂环，其任选进一步包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，稠合的N原子除外；
RS1、RS2、RS3、RS4、RS5、RS6、RS7、RS8、RS9、RS10、RS11、RS12、RS13和RS14各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、oxo、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2,-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基，6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个RSa取代；
每个RSa独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、oxo、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中所述3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基独立地任选被1、2或3个RSb取代；
每个RSb独立地选自卤素；-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-NH(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或-C1-6烷基被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代；
q1、q2、q3、q4、q5和q6各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
t1、t2、t3、t4和t5各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R61、R62、R71、R72、R73、R74、R81、R82、R83、R84、R91、R92、R93、R94、R101、R102、R103、R104、R111、R112、R113和R114各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R4选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，其中所述R4独立地任选被1、2、3、4、5或6个R4a取代；
每个R4a独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、oxo、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基或R41；其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被具有1、2或3个R4b取代；
每个R4b独立地选自卤素；-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；-CN；oxo；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-NH(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或-C1-6烷基被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代；
R41选自
R4c选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C0-6亚烷基-(3-20元环烷基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4d和R4e各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元环烷基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6 -10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4f和R4g各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元环烷基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6 -10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4h、R4i、R4m、R4n和R4p各自选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
任选地，R4f和R4g与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环，所述4-10元杂环任选进一步包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2且任选地被一个或多个R4j取代；
任选地，R4f和R4h与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环，所述4-10元杂环任选进一步包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2且任选地被一个或多个R4j取代；
R4j在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、oxo、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被具有1、2或3个选自卤素；-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；-CN；oxo；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-NH(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基的取代基取代；或-C1-6烷基被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代；
R5选自氢或
R51和R52独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R53选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R5a取代；
R5a在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
z1和z2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
(杂环基和杂芳基)中的每一个在每次出现时独立地含有1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子。
[2].根据[1]所述化合物，其中，所述化合物选自如表1任一项所示的化合物：
表1
/>
/>
[3].根据[1]或[2]所述的化合物，其中，R1选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2,-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、6-10元环烷基、6-10元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基。
[4].根据[1]至[3]中的任一项所述化合物，其中，R1选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SH、-S-CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH＝CH2、-C≡CH、-CHCH＝CH2、-OCF3、-OCHF2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OCH3、
[5].根据[1]至[4]中的任一项所述化合物，其中，R1为-H或-F。
[6].根据[1]至[5]中的任一项所述化合物，其中，R3选氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、oxo、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(卤代C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-8元杂芳基。
[7].根据[1]至[6]中的任一项所述化合物，其中，R3选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CN、-COOH、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SH、-S-CH3、-S-CF3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH＝CH2、-C≡CH、-CHCH＝CH2、-OCF3、-OCHF2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OCH3、
[8].根据[1]至[7]中的任一项所述化合物，其中，R3选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-S-CF3或
[9].根据[1]至[8]中的任一项所述化合物，其中，R3选自-H。
[10].根据[1]至[9]中的任一项所述化合物，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
/>
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2、当Y2选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1、m2、m3、m4或m5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y3和Y4独立地选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2；当Y3和Y4选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w3、w4、w5、w6和w7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；条件是w6和w7不同时为0；
Y5选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2、当Y5选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1和p2独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；条件是p1和p2不同时为0；
Y6选自O、S、NH或CH2、当Y6选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS6取代；
s3和s4各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；条件是s3和s4不同时为0；
r3和r4各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；
环A每次出现时独立地选自4元碳环、5元碳环和6元碳环，包含1个选自N或O的4元杂环，包含1至2个选自N或O的5元杂环，包含1至2个选自N、O或S的6元杂环，苯环，包括1至2个选自N、O或S的5元杂芳环，或包括1个选自N的6元杂芳环。
[11].根据[1]至[10]中的任一项所述化合物，其中：
Y2选自O、C＝O、NH或CH2、当Y2选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1选自0、1、2或3；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1、2或3；m4选自0、1、2或3；m5选自0、1、2或3；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO、SO2、NH或CH2；当Y3和Y4选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w3选自0、1、2或3；w4选自0、1、2或3；w5选自0、1、2或3；w6选自0、1、2或3；w7选自0、1、2或3；条件是w6和w7不同时为0；
Y5选自O、S、SO2、NH、CH2或C＝O、当Y5选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1选自1、2、3或4；p2选自1、2、3或4；
Y6选自O、S或NH、当Y6选自NH或CH2时，NH或CH2任选地被RS6取代；
s1选自1、2、3或4；s2选自1、2、3或4；
r3选自1、2或3；r4选自1、2或3；
环A每次出现时独立地选自4元碳环、5元碳环和6元碳环，包含1个选自N的4元杂环，包含1至2个选自N或O的5元杂环，包含1至2个选自N、O或S的6元杂环，苯环，包括1至2个选自N、O或S的5元杂芳环，或包括1个选自N的6元杂芳环。
[12].根据[1]至[11]中的任一项所述化合物，其中，每个RS3独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS3独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；
q1选自0、1、或2；
每个RS4独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS4独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；
q2选自0、1、或2；
每个RS5独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS5独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-OCH2-COO(CH2CH3)、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；
q3选自0、1、或2；
每个RS6独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS6独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-OCH2-COO(CH2CH3)、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；
q4选自0、1、或2；每个RS7独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS7独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-OCH2-COO(CH2CH3)、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；q5选自0、1、或2；
每个RS8每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、oxo、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-8元环烷基、含1、2或3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯、或含1、2或3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基、其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选地独立地被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、oxo、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基的取代基取代；
RS8中的每个(RN1或RN2)各自独立地选自氢或-C1-6烷基；
任选地，RS8中的(RN1和RN2)与它们都连接的氮原子一起形成3-6元杂环，其3-6元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基，-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
q6选自0、1、2或3；
每个RS11选自-C1-3烷基。
[13].根据[1]至[12]中的任一项所述化合物，其中，-X2-R2或-O-R2的部分选自下表2中的任意一种结构：
表2
/>
/>
[14].根据[1]至[12]中的任一项所述化合物，其中，-X2-R2或-O-R2的部分选自
[15].根据[1]至[14]中的任一项所述化合物，其中，RS8每次出现时各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、oxo、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-8元环烷基、含1、2或3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含1、2或3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基、其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选地独立地被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、oxo、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基的取代基取代；
RS8中的每个(RN1或RN2)独立地选自氢或-C1-6烷基；
任选地RS8中的(RN1和RN2)与它们都连接的氮原子一起形成3-6元杂环，其3-6元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基，-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
q6选自0、1、2或3。
[16].根据[1]至[15]中的任一项所述化合物，其中，每个RS8每次出现时独立地选自-F；甲基；-CF3；-CN；oxo；-OH；-NH2；-OCH3；-NHC(＝O)CH3；-NHC(＝O)OCH3；-OC(＝O)N(CH3)2；-NHC(＝O)N(CH3)2； 或甲基被-F、-Cl、methyl、-CF3、-CN、oxo、-OH、-NH2、-OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、/> 取代基取代。
[17].根据[1]至[16]中的任一项所述化合物，其中，每个RS8每次出现时独立地选自–F、甲基、-CF3、-CN、oxo、-OH、-NH2、-OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、
[18].根据[1]至[17]中的任一项所述化合物，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自下表3中的任意一种结构:
表3
[19].根据[1]至[18]中的任一项所述化合物，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
[20].根据[1]至[19]中的任一项所述化合物，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
[21].根据[1]至[20]中的任一项所述化合物，其中，R4选自 其中所述R4独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R4a取代基取代；
每个R4a独立地选自-F、-Cl、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、3-6元环烷基或3-6元杂环基、其中所述-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、3-6元环烷基或3-6元杂环基任意地被1、2或3个R4b的取代基取代；
每个R4b独立地选自-F；-C1-3烷基；卤代C1-3烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-NH(C1-3烷基)2；-OC1-3烷基；或-C1-3烷基被1、2或3个选自-F、卤代C1-3烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)2或-OC1-3烷基的取代基取代。
[22].根据[1]至[21]中的任一项所述化合物，其中，R4选自 其中所述R4独立地任选地被1、2或3个R4a取代基取代；
每个R4a独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基、异丙基、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CD、-CH2C≡CH、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-OCF3、-CN、-CH2CH2CN、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-CH2-N(CH3)2、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OC(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH3、-SH、-SCH3、-SCF3、-OCHF2、-CH(CF3)OCH3、-C(CH3)2OH、-CF(CH3)2、-OCH(CH3)2、环丙基、
[23].根据[1]至[22]中的任一项所述化合物，其中，R4选自下表4中的任意一种结构:
表4
/>
/>
/>
/>
/>
/>
[24].根据[1]至[23]中的任一项所述化合物，其中R4选自下表5中的任意一种结构:
表5
/>
[25].根据[1]至[24]中的任一项所述化合物，其中，R4选自下表6中的任意一种结构:
表6
[26].根据[1]至[25]中的任一项所述化合物，其中，R4选自下表7中的任意一种结构:
表7
[27].根据[1]至[26]中的任一项所述化合物，其中，R4选自下表8中的任意一种结构:
表8
/>
[28].根据[1]至[27]中的任一项所述化合物，其中，R5选自氢或下表9中的任意一种结构:
表9
[29].根据[1]至[28]中的任一项所述化合物，其中，所述化合物选自下表10中的任何一种化合物：
表10
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
[30].中间体选自下表11中的任意一种中间体：
表11
/>
[31].一种药物组合物，包含[1]至[29]任一项所述的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[32].[1]至[29]任一项所述的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药学上可接受的盐的用途；或[31]所述的药物组合物，用于制备治疗与KRAS G12D突变蛋白相关的癌症的药物。在一些实施例中，癌症选自胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌或肺癌。在一些实施例中，肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
[33].一种治疗患有与KRAS G12D突变蛋白相关的癌症的受试者的方法、所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、或所述的[1]至[29]中任一项的其立体异构体或其阻转异构体的药学上可接受的盐；或所述的[31]的药物组合物。在一些实施例中，癌症选自胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌或肺癌。在一些实施例中，肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
[34].一种本发明所述的[1]至[29]任一项化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药学上可接受的盐；或所述[31]的药物组合物，用于治疗与KRAS G12D突变蛋白相关的癌症。在一些实施例中，癌症选自胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌或肺癌。在一些实施例中，肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用并入。
在本发明中，“KRAS G12D”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式，其在氨基酸位置12含有天冬氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人类KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于UniProtKB/Swish Prot P01116:Variantp.Gly12Asp鉴定的氨基酸序列。
在本发明中，“KRAS G12D抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负向调节或抑制KRAS G12D的全部或部分酶活性。
在本发明中，“KRAS G12D相关疾病或病症”是指与KRAS G12D突变相关或由其介导或具有KRAS G12D突变的疾病或病症。KRAS G12D相关疾病或病症的非限制性实例是KRASG12D相关癌症。
如本文所用、术语“受试者”、“个体”或“患者”可互换使用、指任何动物、包括哺乳动物如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物、和人类。在一些实施例中、患者是人。在一些实施方案中，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，受试者已被鉴定或诊断为患有具有KRASG12D突变的癌症(例如，如使用监管机构批准的、例如FDA批准的测定或试剂盒所确定的)。在一些实施方案中，受试者患有KRAS G12D突变呈阳性的肿瘤(例如，如使用监管机构批准的测定或试剂盒所确定的)。受试者可以是患有KRas G12D突变阳性肿瘤的受试者(例如，使用监管机构批准的、例如FDA批准的测定或试剂盒鉴定为阳性)。受试者可以是其肿瘤具有KRAS G12D突变的受试者(例如，其中使用监管机构批准的、例如FDA批准的试剂盒或测定法鉴定肿瘤)。在一些实施方案中，受试者被怀疑患有KRAS G12D基因相关癌症。在一些实施方案中，受试者有临床记录表明受试者患有具有KRAS G12D突变的肿瘤(并且任选地临床记录表明受试者应该用本文提供的任何组合物治疗)。
除非另有说明，否则本文使用的术语“卤素”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括-F、-Cl和-Br。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链的饱和单价烃基。例如、-C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。类似地，C1-3、C1-3烷基定义为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链排列的基团。
本文所用术语“卤代烷基”(如-C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-3卤代烷基)、除非另有说明、烷基链(如-C1-6烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基)如本文所定义，其中一个或多个(例如一个、两个或三个)氢已被卤素取代。在一些实施例中包括三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。
术语“亚烷基”是指通过从上述定义的烷基除去额外的氢原子而获得的双官能团。例如，亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亚丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-或-CH2-CH(CH3)-)。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基，通常长度为2至20个碳原子。例如，“C2-6烯基”含有2至6个碳原子。例如，烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃基，通常长度为2至20个碳原子。例如，“C2-6炔基”含有2至6个碳原子。例如，代表性的炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”是指由前述烷基形成的氧醚。
本文所用的术语“芳基”，除非另有说明，是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环芳环体系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环体系。苯基和萘基是优选的芳基。
本文所用术语“杂环”、除非另有说明、是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳环系、其包括单环的杂环(基)、双环的杂环(基)、桥环的杂环(基)、稠环的杂环(基)及螺环的杂环(基)。优选地杂原子包括N、O、和S、包括N-氧化物、硫氧化物、和二氧化物。优选地，该杂环(基)是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度的三至十元环。当前杂环(基)的定义包括多个取代度(优选一个、两个或三个取代度)。此类杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂环基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫吗啉基基亚砜、噻吗啉基砜和恶二唑基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”表示含有碳和至少一个杂原子的芳族环系。杂芳基可以是单环或多环、取代或未取代的。单环杂芳基可在环中含有1至4个杂原子、而多环杂芳基可含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可包含稠环、螺环或桥环连接、例如，联环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳环可包含8至12个成员原子。单环杂芳基环可包含5至8个成员原子(碳原子和杂原子)。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、***基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环”是指取代或未取代的仅含有碳原子的单环、双环、桥环、稠环、螺环非芳环系。示例性的“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“氧代”是指氧和与其连接的碳原子共同形成基团。
在本发明中，术语“组合物”旨在涵盖一个包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。而且，化合物的一些结晶形式可能以多晶型物的形式存在，因此意在包括在本发明中。此外，一些化合物可能与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也包括在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物为酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱制备，包括无机碱和有机碱。当本发明化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备。由于本发明中的化合物旨在用于制药用途，因此它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地至少75％纯，尤其是至少98％纯(％以重量计)。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，此类前药是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物或用可能未具体公开的化合物但在向受试者给药后在体内转化为特定化合物的化合物治疗各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“前药设计”(“Design of Prodrugs”,ed.25H.Bundgaard,Elsevier,1985)。
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义旨在独立于该分子中其他位置的取代基或变量的定义。应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，得到化学稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文阐明的方法容易地合成。
本发明所述化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。
本发明包括化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物合成步骤的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这些步骤的产物可以是立体异构体的混合物。
本发明所用术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，其包括构型异构体和构象异构体，其中的构型异构体又包括几何异构体和旋光异构体，旋光异构体主要包括对映异构体和非对映异构体。本发明包括该化合物的所有可能的立体异构体。
本文提供的某些化合物可以作为阻转异构体存在，其为构象立体异构体，当由于与分子的其他部分的空间相互作用而阻止或大大减缓围绕分子中单键的旋转时出现。本文提供的化合物包括所有的阻转异构体，包括纯的单独的阻转异构体，各自富集的阻转异构体或各自非特异性的混合物。如果围绕单键的旋转势垒足够高，并且构象之间的相互转化足够慢，则可以允许阻转异构体的分离。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可表示为1H(氢)，2H(氘)和3H(氚)。它们通常也表示为D(氘)和T(氚)。在本中请中，CD3表示甲基，其中所有氢原子都是氘。碳的同位素包括13C和14C。使用适当的同位素标记的试剂代替非标记试剂，本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述类似的方法制备。
当本发明化合物存在互变异构体时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐及其混合物，另有特别说明的除外。
当本发明的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要该溶剂是药理学上可接受的即可。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分或佐剂。尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主，以及为病症(为治疗该病症而正在施用该活性成分)的性质和严重程度，但该组合物包括适用于口服、直肠、局部和非肠胃(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域众所周知的任何方法制备。
在实践中，根据常规药物配制技术，本发明的化合物或其前药或其代谢物或药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体组合成紧密混合物。根据给药途径所需的制剂形式，例如，载体可以采用多种形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药途径。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单元存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个都含有预定量的活性成分。此外，组合物可以作为粉末形式、颗粒形式、溶液形式、水性液体中的悬浮液、非水液体、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常见剂型外，式I代表的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控释方式和/或递送装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，此类方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。通常，组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备。然后可以方便地将产品成形为所需的样式。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和化合物或药学上可接受的盐。式I化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
所用的药物载体可以例如是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、庶糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可被用于形成例如悬浮液、酣剂和溶液的口服液体制剂；而淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可被用于形成如粉末、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单元，其使用固体药物载体。可选地，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑来制备，其可选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒自由流动形式的活性成分，并可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模塑的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。每个片剂优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g的活性成分。例如，用于人口服给药的制剂可含有与适当和方便量的载体物质混合的约0.5mg至约5g活性剂，载体物质可占总组合物的约0.05至约95％。单位剂型通常包含约0.0l mg至约2g的活性成分，通常为0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、l00 mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、l000 mg、1500mg或2000mg。
适用于肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，最好应加以保存以防止如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。此外，组合物可以是适用千透皮装置的形式。利用本发明式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，这些制剂可以通过常规加工方法来制备。例如，通过将亲水性材料和水与约0.05wt％至约10wt％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏来制备乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当地包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
通常，每天约0.001mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每位患者每天约0.05mg至约7g。例如，让每名患者每天以每公斤体重服用约0.001至50mg的化合物，或者让每名患者每天以每公斤体重服用约0.05mg至约3.5g的化合物可以有效治疗炎症、癌症、银屑病、过敏/哮喘、免疫***疾病和病症、中枢神经***(CNS)疾病和病症。
然而，应当理解的是，任何特定患者的具体剂量水平将取决千包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度等多种因素。
从以下对本发明的书面描述中，这些和其他方面将变得显而易见。
应当理解，如果本文引用了任何现有技术出版物；此类引用并不构成承认该出版物构成任何国家/地区的本领域公知常识的一部分。
通过识别引用在本文中引用的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容均通过引用整体并入本文。
尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和示例的方式更详细地描述了前述发明。但是对于本领域的技术人员来说，实施某些微小的改变和修改是显而易见的。因此，说明书和实施例不应被解释为限制本发明的范围。
具体实施方式
可以使用本文所述的合成方法和反应方案由市售试剂合成本发明的化合物。概述特定合成路线的示例旨在为本领域的合成化学家提供指导，他们将很容易理解溶剂、浓度、试剂、保护基团、合成步骤的顺序、时间、温度等可以根据需要在本领域技术人员的技术和判断范围内进行修改。
实施例
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。示例中使用了下表12中的缩写：
表12
中间体的制备
中间体(INT)按照以下步骤合成。
制备INT 1
在氮气气氛下于0℃将草酰氯(22.65g，178.45mmol)加入到1-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酸)20.06g，139.18mmol)在DCM(100mL)和DMF(100mg，1.37mmol)的混合溶液中，将该溶液在室温下搅拌3小时。浓缩溶液得到黄色半固体状。将半固体状物置于THF(50mL)中并将溶液冷却至0℃，然后缓慢滴加二甲胺/THF(60mL，120mmol，2M)并将所得悬浮液搅拌2小时。加入EtOAc(200mL)并将混合物用盐水(2×200mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色/棕色油状物的中间1-1(INT1-1，7.37g，43.05mmol)。MS m/z：172[M+H]+。
在0℃下，将氢化铝锂(3.21g，84.59mmol)分批加入到中间体1-1(INT 1-1，7.37g，43.05mmol)的THF溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。将溶液冷却至0℃。分批加入水(3.5mL)、NaOH溶液(15％，3.5mL)、水(10mL)得到白色悬浮液。所得悬浮液通过硅藻土过滤，固体用THF(150mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并通过硅胶色谱法(用DCM:MeOH＝1:10，v/v洗脱)纯化，得到呈淡黄色油状的中间体1(INT 1，3.79g，29.33mmol)。MS m/z：130[M+H]+.
制备INT 2
在氮气气氛下于0℃将草酰氯(53.55g，0.42mmol)加入到1-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(50.45g，350.04mmol)在DCM(500mL)和DMF(5.16g，70.59mmol)的混合溶液中。将该溶液在室温下搅拌约3小时。减压浓缩该溶液，得到黄色半固体状。将半固体状物置于DCM(100mL)中并在0℃下滴入吗啉(34.00g，390.27mmol)和TEA(52.93g，523.08mmol)在DCM(500mL)的溶液中。将所得悬浮液搅拌18小时。加入水(500mL)并用EA萃取混合物。有机层依次用柠檬酸水溶液(5％，500mL)和盐水(500mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱法(用EA：Hex洗脱)纯化残余物，得到呈棕色油状的INT 2-1(70.05g，328.52mmol，93.85％收率)。MS m/z:214[M+H]+.
在0℃下，将氢化铝锂(30g，790.51mmol)分批加入到INT 2-1(70.05g，328.52mmol)在THF(700mL)中的溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。将溶液冷却至0℃并分批加入水(30mL)、NaOH溶液(15％、30mL)和水(90mL)，得到白色悬浮液。所得悬浮液通过硅藻土过滤，固体用THF(150mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化(用DCM:MeOH＝1:50，v/v洗脱)以得到呈无色油状的INT2(40.61g，237.16mmol，72.19产率)。
MS m/z:172[M+H]+。
制备INT 3
在10℃下，将三氟甲磺酸酐(15.55g，55.12mmol)和DIEA(7.37g，57.03mmol)同时滴加到1,3-二羟基萘(8.82g，55.07mmol)的DCM(300mL)溶液中。搅拌1小时后，溶液在水和DCM之间分配。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(用己烷/EA洗脱)纯化残余物得到中间体3-1(INT 3-1，6.92g，23.68mmol)。
向中间体3-1(INT 3-1，6.87g，23.51mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-二氧硼烷)(11.66g，45.92mmol)在1,4-二氧六环(100mL)的溶液中加入KOAc(8.39g，85.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.73g，2.36mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于85℃搅拌4.5小时。反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(150mL，100mL)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用Hex:EA＝30:1～15:1，v/v洗脱)得到中间体3(INT 3，7.14g，26.43mmol)。MS m/z:271[M+H]+.
制备INT 4
按照WO202104167中描述的过程，使用萘-1,3-二醇作为起始原料合成了INT 4(中间体4)。
制备INT 5
按照WO2021041671的过程，使用2-(4-氟苯基)乙酸作为起始原料合成了INT 5(中间体5)。
制备INT 6A和INT 6B
在氮气气氛下于60℃下将(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(49.34g，344.70mmol)和硫酸二甲酯(58.60g，464.59mmol)的混合物搅拌22小时。在0℃将反应混合物滴加到MTBE(200mL)和TEA(30mL)的混合物中，所得混合物用饱和的NaCl水溶液、K2CO3(150mL)稀释，并用MTBE(5x 100mL)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到产物INT6-1(47.37g，87.44％)。MS(ESI，m/z)：158[M+H]+.
在60℃下将INT 6-1(47.37g，301.39mmol)在2-硝基乙酸乙酯(121.31g，911.40mmol)的溶液中搅拌24小时。将所得混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30％EA梯度洗脱得到INT 6-2(33.22g，128.64mmol，42.6％收率)。MS(ESI，m/z)：259[M+H]+.
在氢气氛下，向INT 6-2(38.66g，149.71mmol)在乙醇(1000mL)的溶液中添加Pd/C(30.33g，28.50mmol)，将反应混合物在室温搅拌60小时。过滤所得混合物并减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱得到INT 6-3(16.24g，81.92mmol，54.7％产率)。MS(ESI，m/z)：199[M+H]+.
在0℃下向INT 6-3(16.24g，81.92mmol)在DCM(200mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(17.78g，81.46mmol)和三乙胺(24.75g，244.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物用水(100mL)淬灭并用DCM(2×100mL)萃取。所得有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到INT6B-4(16.22g，54.36mmol，66.3％产率)MS(ESI，m/z)：299[M+H]+，随后用50-70％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到INT 6A-4(5.23g，17.53mmol，21.3％收率)。MS(ESI，m/z)：299[M+H]+.
室温下，将INT 6B-4(16.22g，54.36mmol)在硼烷-二甲硫醚络合物(2M在THF中，140mL)的溶液在氮气氛下搅拌16小时。所得混合物用甲醇(50mL)淬灭并在50℃下搅16小时。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱层析纯化，用0-50％EA的己烷洗脱得到INT 6B-5(9.36g，32.91mmol，60.5％收率)。MS(ESI，m/z)：285[M+H]+.
向INT6B-5(4.08g，14.35mmol)在THF(30mL)中的0℃溶液中加入氢化铝锂(1M在THF中，20mL，20.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用冰水(5mL)淬灭，并过滤。减压浓缩滤液。通过二氧化硅色谱法(用DCM:MeOH＝30:1～15:1，v/v洗脱)纯化残余物，得到INT6B(2.55g，10.52mmol)。MS：m/z 243[M+1]+.
室温下，将INT 6A-4(1.02g，3.42mmol)在硼烷-二甲硫醚络合物(2M在THF中，8mL)中的溶液在氮气氛下搅拌16小时。将所得混合物用甲醇(50mL)淬灭并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化(用Hex:EA＝1:1至DCM:MeOH＝15:1，v/v洗脱)得到INT 6A(453mg，1.87mmol)。MS:m/z 243[M+H]+.制备INT 7A和INT 7B
将(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(40.04g,279.72mmol)在硫酸二甲酯(44.80g,355.18mmol)的溶液在60℃下搅拌18小时。将所得混合物在0℃添加到TEA(40g)在MTBE(200mL)中的溶液中。将所得混合物加入水溶液。Na2CO3(饱和的，200mL)，用MTBE(2x 100mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱)纯化残余物，得到INT 7-1(35.47g，225.68mmol，80.6％收率)。MS(ESI,m/z):158[M+H]+.
将INT 7-1(35.47g，225.68mmol)在2-硝基乙酸乙酯(91.00g，683.68mmol)中的溶液在60℃下下搅拌24小时。将所得混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到INT 7-2(24.48g，94.80mmol，42.0％收率)。MS(ESI，m/z)：259[M+H]+。
在氢气氛下向INT 7-2(32.98g，127.71mmol)在乙醇(1000mL)中的溶液添加Pd/C(32.55g，30.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60小时。过滤所得混合物并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱)纯化残余物，得到INT 7-3(10.19g，51.40mmol，40.3％收率)。MS(ESI，m/z)：199[M+H]+.
在0℃下向INT 7-3(10.19g，51.40mmol)在DCM(100mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(11.67g，53.47mmol)和三乙胺(15.62g，154.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物用水(100mL)淬灭，用DCM(2×100mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到INT 7A-4(8.67g，29.06mmol，56.5％产率)MS(ESI，m/z)：299[M+H]+.并用含50-70％EtOAc的己烷溶液洗脱得到INT 7B-4(3.67g，12.30mmol，23.9％产率)。MS(ESI，m/z)：299[M+H]+.
将INT 7A-4(8.67g，29.06mmol)在硼烷-二甲基硫醚络合物(2M在THF中，60mL)中的溶液在室温下在氮气氛下搅拌16小时。所得混合物用甲醇(50mL)淬灭并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到INT 7A-5(4.73g，16.63mmol，57.2％产率)。MS(ESI，m/z)：285[M+H]+.
在0℃下，向INT 7A-5(4.2g，14.77mmol)在THF(60mL)中的溶液中添加LAH(1M在THF中，25mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(1mL)、15％NaOH(1mL)、水(3mL)淬灭所得混合物。过滤溶液，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到INT 7A(1.93g，7.96mmol，53.9％产率)。MS(ESI，m/z)：243[M+H]+.
将INT 7B-4(3.67g，12.30mmol)在硼烷-二甲基硫醚复合物(2M在THF中，30mL)中的溶液在室温下在氮气氛下搅拌16小时。所得混合物用甲醇(30mL)淬灭并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱层析纯化，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到INT 7B(857mg，3.54mmo，28.8％收率)。MS(ESI，m/z)：243[M+H]+.
制备INT 8
将1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(11.10g，45.26mmol)的吡啶(100mL)溶液冷却至0℃，加入对甲苯磺酰氯(分批加入22.49g，117.97mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，减压浓缩溶液。残余物用水稀释并用EtOAc(50mL)萃取，有机层用饱和NaCl水溶液、NH4Cl(3x 100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色半固体所需产物INT 8-1(25.79g，64.56mmol)。MS m/z：400[M+H]+.
在0℃下向INT 8-1(25.79g，64.56mmol)在THF(120mL)的溶液中滴加LiBH4(75mL，2M在THF中)。将混合物在室温下搅拌3小时。在0℃用水(20mL)淬灭溶液。混合物用EtOAc(150mL)萃取，并用饱和NaCl水溶液、碳酸氢钠(150mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM:MeOH＝100:1，v/v洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色固体的所需产物INT 8-2(14.82g，39.90mmol)。MS m/z：372[M+H]+.
在-78℃下向草酰氯(6.86g，54.05mmol)的DCM(250mL)溶液中加入无水DMSO(4.58g，58.62mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后缓慢加入INT 8-2(13.33g，35.89mmol)在DCM(30mL)的溶液中。再过30分钟后，加入TEA(10.92g，107.92mmol)并将反应混合物升温至0℃。然后将混合物用水(50mL)淬灭并用DCM(100mL)稀释。然后将混合物依次用盐酸(100mL，0.5N)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制醛中间体溶解于THF(150mL)中，加入氰基膦酸二乙酯(90％wt，7.86g，48.19mmol)，然后加入苄胺(10.15g，94.72mmol)。完成后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用Hex:EtOAc＝10:1，v/v洗脱)得到呈浅黄色固体状的所需产物INT8-3(6.25g，12.87mmol)。MS m/z：486[M+H]+.
向INT 8-3(6.25g,12.87mmol)在DCE(80mL)中的溶液中加入DIEA(6.5mL)。将混合物在100℃下搅拌过夜。减压浓缩溶液。残余物用EtOAc(30mL)萃取，并用盐水(3x 30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(用Hex:EtOAc＝10:1，v/v洗脱)得到呈油状的所需产物INT 8-4(1.48g，第一次洗脱)。MS m/z：314[M+H]+和黄色固体INT 8-4B(2.36g，第二次洗脱)。MS m/z：314[M+H]+.
将INT 8-4(2.10g，6.70mmol)溶解在NaOMe(钠：1.82g，33.61mmol，溶解在67mLMeOH)中并在氮气气氛下加热至60℃5小时。将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入盐酸(20mL，3N)。在0℃搅拌2小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。混合物用DCM(2×30mL)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥。残留物通过硅胶色谱法纯化(用Hex:EtOAc＝8:1，v/v洗脱)得到呈油状的所需产物INT 8-5(1.65g，4.76mmol)。MS m/z：347[M+H]+.
将INT 8-5(1.65g，4.76mmol)在THF(20mL)的溶液冷却至0℃。滴加LiBH4(6mL，2M的THF溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。在0℃用水(10mL)淬灭溶液。混合物用EtOAc(50mL)萃取，有机层用饱和NaCl水溶液、碳酸氢钠(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM:MeOH＝100:1，v/v洗脱)纯化残余物得到呈油状的所需产物INT 8-6(1.44g，4.52mmol)。MS m/z：319[M+H]+.
将INT 8-6(411mg，1.29mmol)、Pd/C(559mg，0.53mmol，10％重量)在MeOH(15mL)中的溶液在氢气气氛下于75℃搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温并过滤，滤液减压浓缩得到所需产物INT 8(334mg1.46mmol)。MS m/z：229[M+H]+.制备INT 9
按照INT的程序，使用1-(叔丁基)2-甲基(2R，4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯作为起始原料合成INT 9(中间体9)。
实施例1
将28％氢氧化铵(15mL)添加到含有4-溴-2,6-二氟苯甲腈(5.04g，23.12mmol)的i-PrOH(10mL)溶液的微波小瓶中。将混合物加盖并在80℃下搅拌4小时。将该反应再重复一次，然后将反应混合物合并并倒入水(300mL)中并搅拌15分钟。过滤白色固体，用水洗涤并减压干燥得到化合物1-01(7.95g，36.97mol)。MS：m/z 215[M+1]+、217[M+3]+.
向化合物1-01(3.05g，14.18mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入NCS(2.10g，15.73mmol)。将混合物在65℃下搅拌18小时。完成后，蒸发反应混合物，将残余物溶于DCM(100mL)，用水(60mL)洗涤并分离。减压浓缩收集的有机层。通过二氧化硅色谱法(用EA:Hex＝6:1，v/v洗脱)纯化残余物以得到化合物1-02(1.93g，7.74mol)。MS：m/z 249[M+1]+、251[M+3]+.
向化合物1-02(1.93g，7.74mmol)和碳酸钾(2.21g，15.99mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中滴加30％过氧化氢(3mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，搅拌1小时，滤出固体，用水彻底洗涤并干燥，得到化合物1-03(1.66g，6.21mol)。MS：m/z 267[M+1]+、269[M+3]+.
向化合物1-03(1.03g，3.85mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入硫光气(0.7mL)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在105℃下搅拌1小时。使混合物冷却，然后在减压下浓缩溶剂以得到化合物1-04(1275mg，4.09mol)。MS：m/z 311[M+1]+、313[M+3]+.
在氮气下于0℃向(S)-4-N-Boc-2-(羟甲基)哌嗪(350mg，1.62mmol)的无水THF(6mL)溶液中加入NaH(262mg，6.55mmol)然后在室温下搅拌30分钟。然后加入化合物1-04(504mg，1.62mmol)的无水THF(4mL)溶液并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在65℃下搅拌30分钟并冷却。将反应混合物用EtOAc(30mL)、水(30mL)稀释，并5％柠檬酸酸化至pH＝4～5。过滤悬浮液，减压干燥滤饼，得到浅棕色固体化合物1-05(550mg，1.08mol)。MS：m/z507[M+1]+、509[M+3]+.
在氮气下向化合物1-05(464mg，0.91mol)在三氯氧磷(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.5mL)，然后在90℃下搅拌3小时。完成后，减压浓缩所得物。残余物用DCM(30mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并分离。用水(20mL)洗涤收集的有机层，经无水Na 2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到化合物1-06(447mg，0.91mol)。MS：m/z 489[M+1]+、491[M+3]+.
向化合物1-06(221mg，0.45mol)和中间体1(INT 1，121mg，0.94mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入KF(83mg，1.43mmol)并将混合物用通入氮气，然后在120℃下搅拌22小时。混合物用EtOAc(50mL)和水(40mL)稀释并分离有机层。有机层用盐水(40mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1，v/v)纯化残余物以得到化合物1-07(103mg，0.18mmol)。MS：m/z 582[M+1]+、584[M+3]+.
化合物1-07(103mg，0.18mmol)、中间体3(INT 3，94mg，0.35mmol)和Na2CO3(64mg，060mmol)在1,4-二氧六环(8mL)和水加入Pd(PPh3)4(25mg，0.021mmol)2mL)并将混合物用N2吹扫，然后在70℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物减压浓缩。然后，用EtOAc(50mL)和水(40mL)稀释残余物并分离有机层。减压浓缩合并的有机层。残余物通过二氧化硅色谱法纯化(用DCM:MeOH＝8:1，v/v洗脱)得到化合物1-08(104mg，0.16mmol)。MS:m/z 646[M+1]+、648[M+3]+.
向化合物1-08(104mg，0.16mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩。通过制备型HPLC(0.1％TFA的水/乙腈溶液)纯化残余物，得到化合物1(93.2mg)。MS:m/z 546[M+1]+、548[M+1]+.
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.74(d,1H),7.44–7.37(m,1H),7.34–7.31(m,1H),7.30–7.14(m,3H),7.02–6.95(m,1H),5.45(d,1H),4.85–4.67(m,3H),4.64–4.44(m,3H),3.90–3.47(m,4H),3.38–3.24(m,8H),1.09–0.87(m,4H).
实施例2
在氮气氛下于0℃向(R)-1-Boc-3-羟甲基-哌嗪(325mg，1.51mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入NaH(84mg，2.10mmol)，然后混合物在室温下搅拌30分钟。然后将化合物1-04(470mg，1.51mmol)的无水THF(5mL)溶液添加到反应混合物中并在室温下搅拌30分钟并在65℃下搅拌30分钟并冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(30mL)、水(30mL)稀释，并用5％柠檬酸酸化至pH＝4～5。过滤悬浮液，减压干燥滤饼，得到浅棕色固体化合物2-1(390mg，0.77mmol)。MS：m/z 507[M+1]+、509[M+3]+.
将DIEA(0.2mL)和三氯氧化磷(0.5mL)添加到化合物2-1(366.3mg，0.72mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中，然后在氮气气氛下于80℃搅拌2小时。完成后，将所得混合物减压浓缩。残余物用DCM(30mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并分离。用水(20mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(用Hex:EtOAc＝10:1，v/v洗脱)纯化残余物以得到化合物2-2(279mg，0.57mmol)。MS：m/z 489[M+1]+、491[M+3]+.
向化合物2-2(137mg，0.28mol)和INT 1(80mg，0.62mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中加入KF(53mg，0.91mmol)并将混合物用氮气吹扫，然后在120℃下搅拌24小时。混合物用EtOAc(50mL)和水(40mL)稀释并分离有机层。有机层用盐水(40mL)洗涤并经无Na 2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化(用DCM:MeOH＝8:1，v/v洗脱)得到化合物2-3(94mg，0.16mmol)。MS：m/z 582[M+1]+、584[M+3]+.
向化合物2-3(94mg，0.16mmol)、INT 3(70mg，0.26mmol)和Na2CO3(52mg，0.49mmol)在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中的溶液加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)并将混合物用氮气吹扫，然后在70℃下搅拌3小时。完成后，减压浓缩反应混合物，用EtOAc(40mL)和水(25mL)稀释残余物并分离有机层。减压浓缩有机层。通过硅胶色谱法(用DCM:MeOH＝8:1，v/v洗脱)纯化残余物以得到化合物2-4(94mg，0.15mmol)。MS：m/z 646[M+H]+.
向化合物2-4(94mg，0.15mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩。残留物通过Pre-HPLC(C18柱，A：水中的0.1％TFA，B：MeOH，梯度：40分钟内20％B至55％B，流速40mL/min，290nm)纯化至得到化合物2(78mg，0.10mmol)。MS：m/z 546[M+H]+.
实施例3
向化合物2-2(142mg，0.29mol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(117mg，0.73mmol)在DMSO(4mL)中加入KF(53mg，0.91mmol)并将混合物用氮气吹扫，然后在120℃下搅拌24小时。混合物用EtOAc(50mL)和水(40mL)稀释并分离有机层。有机层用盐水(40mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(DCM:MeOH＝20:1，v/v)纯化残余物以得到化合物3-1(67mg，0.11mmol)。MS：m/z 612[M+1]+、614[M+3]+.
向化合物3-1(67mg，0.11mmol)、INT 3(62mg，0.23mmol)和Na2CO3(35mg，0.33mmol)在1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)并将混合物用氮气吹扫，然后70℃下搅拌3小时。完成后，减压浓缩反应混合物，用EtOAc(40mL)和水(25mL)稀释，分离有机层，减压浓缩有机层。将残余物通过硅胶色谱纯化(用DCM:MeOH＝15:1，v/v洗脱)，得到化合物3-2(36mg，0.053mmol)。MS：m/z 676[M+H]+.
向化合物3-2(36mg，0.053mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物减压浓缩。通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA水溶液，B：MeOH，梯度：20％B至55％B，在45分钟内以60mL/min的流速，290nm)纯化残余物得到化合物3(27.2mg，0.034mmol)。MS：m/z 576[M+H]+.
实施例4
溴-2,5-二氟-3-硝基苯(3.11g，13.06mmol)、铁(2.12g，37.96mmol)和NH4Cl(3.49g，65.24mmol)在乙醇(60mL)和水中的溶液(12mL)在80℃搅拌2小时。过滤所得混合物并减压浓缩滤液。将残余物溶解在DCM(100mL)中，用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物4-1(2.49g，11.97mmol，91.6％产率)。MS(ESI，m/z)：208[M+1]+、210[M+3]+.
向化合物4-1(2.49g，11.97mmol)、氯化羟铵(2.49g，35.83mmol)、Na2SO4(11.64g，95.76mmol)、水合氯醛(2.56g，17.95mmol)的水(50mL)溶液和向乙醇(7mL)中加入盐酸(1.75mL)。将反应混合物在60℃搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并过滤，干燥滤饼得到化合物4-2(3.295g，11.80mmol，收率98.6％)。MS(ESI，m/z)：279[M+1]+、281[M+3]+.
在60℃下将化合物4-2(3.295g，11.80mmol)分批添加至硫酸(29.5mL)中。将反应物在90℃搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温并缓慢添加至冰水中。过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并减压干燥得到化合物4-3(2.173g，8.29mmol，70.2％产率)。MS(ESI，m/z)：262[M+1]+、264[M+3]+。
在0℃下，向化合物4-3(2.173g，8.29mmol)的水溶液中逐滴加入NaOH(2M，46mL，93.50mmol)二氧化氢(5.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用过量的亚硫酸钠淬灭过量的二氧化碳，并将混合物中和至pH＝7。过滤混合物，用浓盐酸将滤液酸化至pH＝2，通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥减压得到化合物4-4(1.782g，7.07mmol，收率69.8％)。MS(ESI，m/z)：252[M+1]+、254[M+3]+.
在0℃下，向化合物4-4(1.782g，7.07mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加异氰酸氯磺酰酯(1.33g，9.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时并减压浓缩。然后加入浓盐酸(20mL)并在100℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并过滤，滤饼用水洗涤并减压干燥，得到化合物4-5(0.83g，2.99mmol，收率75.5％)。MS(ESI，m/z)：275[M-1]-.
向化合物4-5(0.83g，2.99mmol)在POCl3(15mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(2mL)。将反应混合物在105℃搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩并将残余物用DCM(50mL)稀释，用水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物4-6(1.87g，5.95mmol，113.8％产率)。
将化合物4-6(4.96g，15.80mmol)在5％氢氧化钠溶液(150mL)中的悬浮液在室温下搅拌4小时。完成后，用5％NaHCO3将混合物调节至pH9-10并用EA萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物与EA:Hex＝1:8(35mL)一起研磨。过滤悬浮液，减压干燥滤饼，得到化合物4-7(3.76g，12.73mmol)。MS：m/z 295[M+1]+、297[M+3]+.
在氮气下于0℃向化合物4-7(453mg，1.87mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在油中，293mg，7.33mol)。在室温下搅拌30分钟后，将INT 6A(556mg，1.88mmol)的无水THF(5mL)溶液添加到反应混合物中并在0℃下搅拌24小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(50mL)、水(40mL)稀释，并用5％柠檬酸酸化至pH＝5～6。分离有机层并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(用Hex:EA＝1:1至DCM:MeOH＝15:1，v/v洗脱)得到化合物4-8(481mg，0.93mmol)。MS：m/z 517[M+1]+、519[M+3]+.
在氮气下向化合物4-8(481mg，0.93mmol)和DIEA(0.5mL)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氯氧磷(0.5mL)，然后在室温下搅拌3小时。完成后，将残余物用DCM(30mL)稀释，然后用饱和NaHCO3(50mL)淬灭并分离，减压浓缩收集的有机层。残余物通过硅胶色谱法纯化(用Hex:EA＝8:1，v/v洗脱)得到化合物4-9(233mg，0.45mmol)。MS：m/z 499[M+1]+、501[M+3]+.
向化合物4-9(233mg，0.45mmol)和INT 2(162mg，0.95mmol)在THF(4mL)和DMF(4mL)中的溶液中加入DABCO(28mg，0.25mmol)和Cs2CO3(302mg，0.93mmol)，然后用氮气吹扫混合物，随后在室温下搅拌20小时。将混合物用EtOAc(50mL)和水(30mL)稀释并分离有机层。将有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(Hex:EA＝2:1)纯化残余物得到化合物4-10(207mg，0.33mmol)。MS：m/z 634[M+1]+、636[M+3]+.
向化合物4-10(207mg，0.33mmol)、INT 4(227mg，0.46mmol)和Cs2CO3(403mg，1.24mmol)在甲苯(8mL)和水(2mL)的溶液中加入cataCXium APd G3(30mg，0.041mmol)并将混合物用氮气吹扫，随后在100℃下搅拌3小时。完成后，将混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释并分离有机层。减压浓缩有机层。通过Pre-TLC(Hex:EA＝2:1)纯化残余物得到化合物4-11(256mg，0.28mmol)。MS：m/z 922[M+1]+.
向化合物4-11(256mg，0.28mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入HCl/1,4-二氧六环溶液(4M，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，并将混合物用饱和NaHCO3调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩得到化合物4-12(243mg，0.31mmol)。MS：m/z778[M+H]+.
向化合物4-12(243mg，0.31mmol)在DMF(5mL)的混合物中添加CsF(843mg，5.55mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。完成后，将混合物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3将混合物调节至pH 8-9，分离有机层并减压浓缩。通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA水溶液，B：CH3CN，梯度：30分钟内15％B至40％B，流速60mL/min，230nm)纯化残余物得到化合物4(113.0mg，0.18mmol)。MS：m/z 622[M+H]+.
实施例5
在氮气下于0℃向化合物4-7(548mg，2.26mmol)在无水THF(15mg)中的溶液中加入氢化钠(60％在油中，376mg，9.40mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。将INT 6B(622mg，2.11mmol)在无水THF(5mL)的溶液添加至反应混合物中并在0℃下搅拌17小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(50mL)和水(40mL)稀释，并用5％柠檬酸酸化直至pH＝5～6。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到化合物5-1(粗品980mg，1.89mmol)。MS：m/z 517[M+1]+、519[M+3]+.
在氮气下向化合物5-1(粗品980mg，1.89mmol)和DIEA(0.5mL)在DCM(20mL)的溶液中加入三氯氧化磷(0.5mL)，然后在室温下搅拌3小时。完成后，将残余物用DCM(30mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。收集有机层并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用Hex:EA＝5:1，v/v洗脱)得到化合物5-2(257mg，0.51mmol)。MS：m/z 499[M+1]+、501[M+3]+.
向化合物5-2(289mg，0.58mmol)和INT 2(187mg，1.09mmol)在THF(5mL)和DMF(5mL)的溶液中添加DABCO(32mg，0.29mmol)和Cs2CO3(360mg，1.10mmol)，然后用N2吹扫混合物，随后在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na 2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(Hex:EA＝2:1)纯化残余物以得到化合物5-3(153mg，0.24mmol)。MS：m/z 634[M+1]+、636[M+3]+.
向化合物5-3(153mg，0.24mmol)、INT 4(160mg，0.32mmol)和Cs2CO3(258mg，0.79mmol)在甲苯(8mL)和水(2mL)的溶液中加入CataCXium APd G3(20mg，0.027mmol)，然后用N2吹扫混合物并在100℃下搅拌3小时。完成后，将混合物减压浓缩。残余物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，并分离有机层。然后减压浓缩有机层。通过Pre-TLC(Hex:EA＝2:1)纯化残余物得到化合物5-4(187mg，0.20mmol)。MS：m/z 922[M+1]+.
向化合物5-4(187mg，0.20mmol)的CH3CN(5mL)溶液中添加HCl/1,4-二氧六环(4M，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释残余物，并用饱和NaHCO3将混合物调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩，得到化合物5-5(169mg，0.22mmol)。MS：m/z 778[M+H]+.
向化合物5-5(169mg，0.22mmol)在DMF(5mL)的混合物中添加CsF(742mg，4.88mmol)。将混合物在45℃下搅拌3小时。完成后，将混合物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3将混合物调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩。通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA水溶液，B：CH3CN，梯度：30分钟内15％B至40％B，流速70mL/min，230nm)纯化残余物得到化合物5(82.0mg，0.13mmol)。MS：m/z 622[M+H]+.
实施例6
将2,6-二氯吡啶-4-胺(35.7g，219.0mmol)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮二环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(93.1g，262.8mmol)在DMF(357mL)和CH3CN(357mL)中的混合物在80℃搅拌6小时。用水(400mL)淬灭反应混合物，用DCM(400mL×3)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚:EtOAc＝30:1，v/v洗脱)，得到化合物6-1(12.6g，纯度：约50％)。MS(ESI，m/z)：181[M+H]+.
将化合物6-1(2.0g，11.05mmol)、NIS(2.98g，13.26mmol)和对甲苯磺酸一水合物(105mg，0.55mmol)在CH3CN(8.4mL)中的混合物在氮气气氛下70℃搅拌4小时。用水(20mL)猝灭反应混合物，用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶柱纯化(石油醚：EtOAc＝50：1～20：1，v/v洗脱)得到化合物6-2(3.6g)。MS(ESI，m/z):307[M+H]+.
将化合物6-2(1.0g，3.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(229mg，0.33mmol)和Et3N(1.19g，11.77mmol)在EtOH(17.0mL)中的混合物在密封管中一氧化碳气氛(1.5MPa)下于80℃下搅拌20小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。通过硅胶柱纯化残余物得到化合物6-3(1.2g)。MS(ESI，m/z):253[M+H]+.
将化合物6-3(800mg，3.16mmol)、三氯乙酰基异氰酸酯(714mg，3.79mmol)在THF(8mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物与MTBE一起研磨，得到化合物6-4(880mg)。MS(ESI，m/z)：440[M+1]+、442[M+3]+.
将化合物6-4(780mg，1.77mmol)、NH3/MeOH(1.26mL，7M，8.85mmol)和MeOH(7.8mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物与MTBE一起研磨，得到化合物6-5(550mg)。MS(ESI，m/z)：250[M+H]+.
将化合物6-5(375mg，1.50mmol)、DIPEA(595mg，4.60mmol)和POCl3(15mL)的混合物在105℃搅拌17小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物用1,4-二氧六环(5mL)稀释并将所得溶液滴加至K 2CO3水溶液(20％，30mL)中。将混合物在室温下搅拌2小时，调节pH至2～3，过滤，收集滤饼并干燥，得到化合物6-6(344mg)。MS(ESI，m/z)：268[M+1]+、270[M+3]+.
在0℃下向INT 6B(136mg，561.25μmol)的THF(10mL)溶液中加入NaH(84mg，2.10mmol，60％)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入化合物6-6(139mg，517.76μmol)在THF(3mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物用水(1mL)淬灭并减压浓缩。通过Pre-HPLC纯化残余物以提供化合物6-7(153mg，322.57μmol，57.4％收率)。MS(ESI，m/z)：474[M+H]+.
在0℃下向化合物6-7(153mg，322.57μmol)的DCM(10mL)溶液中添加DIPEA(135mg，1.04mmol)和POCl3(249mg，1.62mmol)。将反应混合物搅拌2小时。将所得混合物用NaHCO3水溶液(饱和的，10mL)淬灭并用DCM(2×20mL)萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物6-8(65mg，142.45μmol)。MS(ESI，m/z)：456[M+H]+.
化合物6-8(65mg，142.45μmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(55mg，345.47μmol)在DMSO(5mL)在室温下添加KF(37mg，636.86μmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将所得混合物用水(20mL)猝灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC(DCM:MeOH＝25:1，v/v)纯化残余物，得到化合物6-9(80mg，142.45μmol)。MS(ESI，m/z)：579[M+H]+.
化合物6-9(80mg，142.45μmol)、INT 5(104mg，202.91μmol)、cataCXium APd G3(18mg，24.71μmol)、Cs2CO3(175mg，537.10μmol)的甲苯(4mL)溶液和水(1mL)在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。反应用EtOAc(30mL)稀释并用水(3×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1，v/v)纯化残余物得到化合物6-10(85mg，91.48μmol，64.2％收率)。MS(ESI，m/z)：929[M+H]+.
向化合物6-10(85mg，91.48μmol)在CH3CN(6mL)中的溶液添加HCl(2mL，4M在1,4-二氧六环中)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物用NaHCO3水溶液(饱和的，20mL)猝灭，用DCM(2×30mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物6-11(80mg，101.91μmol，111.4％产率)。MS(ESI，m/z)：785[M+H]+.
向化合物6-11(80mg，101.91μmol)的DMF(3mL)溶液中添加CsF(0.30g，1.97mmol)，并将反应混合物40℃搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。残余物通过Pre-HPLC纯化(Daisogel-C18，50*250mm，10μm，A：0.1％TFA水溶液，B：CH3CN，梯度：15％B至40％B在34分钟内以60mL/min的流速，230nm)得到化合物6(38.6mg，45.05μmol，44.2％收率，2TFA盐)。MS(ESI，m/z)：629[M+H]+.
实施例7
向化合物6-8(100mg，0.22mol)和INT 2(78mg，0.46mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入KF(51mg，0.88mmol)并将混合物用氮气吹扫，然后在125℃下搅拌18小时。将混合物用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释并分离有机层。将有机层用盐水(40mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(Hex:EtOAc＝1:1，v/v)纯化残余物以得到化合物7-1(89mg，0.15mmol)。MS:m/z 591[M+H]+.
向化合物7-1(89mg，0.15mmol)、INT 5(133mg，0.26mmol)和Cs2CO3(150mg，1.24mmol)在甲苯(10mL)和水(2.5mL)的溶液中添加cataCXium APd G3(13mg，0.018mmol)，将混合物用氮气吹扫，然后在100℃搅拌18小时。完成后，将混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释并分离有机层。将合并的有机层减压浓缩。通过Pre-TLC(Hex:EtOAc＝1:1，v/v)纯化残余物，得到化合物7-2(116mg，0.12mmol)。MS:m/z 941[M+1]+.
向化合物7-2(116mg，0.12mmol)的CH 3CN(5mL)溶液中添加HCl/1,4-二氧六环(2mL，4M)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，用饱和NaHCO3将混合物调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩，得到化合物7-3(94mg，0.12mmol)。MS:m/z 797[M+H]+.
向化合物7-3(94mg，0.12mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加CsF(306mg，2.01mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，混合物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，混合物用饱和NaHCO3调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩。残留物通过Pre-HPLC(C18柱，A：水中的0.1％NH4OH，B：CH3CN，梯度：20％B至60％B，在30分钟内以60mL/min的流速，230nm)纯化得到化合物7(15.4mg，0.024mmol)。MS：m/z 641[M+1]+、643[M+3]+.
实施例8
在0℃下向INT 7A(197mg，812.99μmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(124mg，60％，3.10mmol)并在相同温度下搅拌30分钟，然后将化合物6-6(231mg，860.46μmol)溶液添加在THF(3mL)中。将混合物在室温下搅拌2小时。用水(20mL)猝灭所得混合物并用EtOAc(2×40mL)萃取,有机层经Na 2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物8-1(454mg，957.17μmol，117.7％收率)。MS(ESI，m/z)：474[M+H]+.
在0℃下向化合物8-1(625mg，1.31mmol)的DCM(10mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.63mmol)和POCl3(612mg，3.99mmol)并搅拌2小时。所得混合物通过饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬火。并用DCM(2×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物通过Pre-TLC纯化(EtOAc:Hex＝1:2，v/v)得到化合物8-2(155mg，339.69μmol，25.7％产率)。MS(ESI，m/z)：456[M+H]+.
向化合物8-2(155mg，339.69μmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(117mg，734.92μmol)在DMSO(6mL)中的溶液在室温下添加KF(63mg，1.08mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将所得混合物用水(20mL)猝灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC(DCM:MeOH＝25:1，v/v)纯化残余物得到化合物8-3(155mg，78.8％产率)。MS(ESI，m/z)：579[M+H]+.
向化合物8-3(155mg，267.68μmol)、INT 5(207mg，403.87μmol)、catACXium APdG3(31mg，42.56μmol)、Cs2CO3(281mg，862.44μmol)在甲苯(6mL)和水(1.5mL)的溶液中在氮气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(3×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC(DCM:MeOH＝20:1，v/v)纯化残余物得到化合物8-4(117mg，125.92μmol，47.0％产率)。MS(ESI，m/z)：929[M+H]+.
向化合物8-4(117mg，125.92μmol)在乙腈(6mL)中的溶液中加入HCl(2mL，4M在1,4-二氧六环中)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物通过饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬火，用DCM(2×30mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到化合物8-5(115mg，116.3％收率)。MS(ESI，m/z)：785[M+H]+.
向化合物8-5(115mg，146.50μmol)的DMF(3mL)溶液中添加CsF(0.47g，3.09mmol)并将反应混合物在40℃搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩，并将残余物通过Pre-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％TFA水溶液，B：CH3CN，梯度：32分钟内15％B至35％B，流速为60mL/min，230nm)得到化合物8(58.3mg，TFA盐，46.45％产率)。MS(ESI，m/z)：629[M+H]+.
实施例9
在-5℃下向INT 7B(208mg，0.86μmol)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(133mg，3.33mmol，60％)并搅拌30分钟，然后将化合物6-6溶液加入添加(191mg，711.47mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。用水(100mL)淬灭所得混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物9-1(364mg，0.77mmol)。MS(ESI，m/z)：474[M+H]+.
在-20℃下向化合物9-1(364mg，0.77μmol)的DCM(10mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.5ml)和POCl3(0.5ml)并搅拌2小时。将所得混合物添加至NaHCO3水溶液(饱和的，20mL)并用DCM(2x 20mL)萃取。有机层经Na2 SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物9-2(49mg，0.11mmol)。MS(ESI，m/z)：456[M+H]+.
向化合物9-2(66mg，144.64μmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(41mg，257.54μmol)在DMSO(5mL)中加入KF(31mg，533.59μmol)。将反应混合物在氮气氛下于95℃搅拌16小时。将所得混合物用水(20mL)猝灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物9-3(64mg，110.53μmol)。MS(ESI，m/z)：579[M+H]+
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化合物9-3(64mg，110.53μmol)、INT 5(75mg，146.33μmol)、cataCXium APd G3(16mg，21.97μmol)、Cs2CO3(66mg，202.57μmol)在甲苯(4mL)和水(1mL)中的溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。反应用EtOAc(30mL)稀释并用水(3×20mL)洗涤。有机层经Na 2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物9-4(85mg，91.48μmol)。MS(ESI，m/z)：929[M+H]+.
向化合物9-4(85mg，91.48μmol)在乙腈(3mL)的溶液中添加HCl(1mL，4M在1,4-二氧六环中)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物用NaHCO3水溶液(饱和的，20mL)猝灭，用DCM(2×30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物9-5(84mg，107.01μmol)。MS(ESI，m/z)：785[M+H]+.
向化合物9-5(84mg，107.01μmol)的DMF(3mL)溶液中添加CsF(0.54g，3.55mmol)并将反应混合物在40℃搅拌20小时。将所得混合物减压浓缩，残余物通过Pre-HPLC纯化(C18柱，A：10mmol/L NH4HCO3水溶液，B：CH3CN，梯度：40分钟内20％B至54％B，流速为60mL/min，240nm的速率)得到化合物9(7.4mg，11.77μmol)。MS(ESI，m/z)：629[M+H]+.
实施例10
向化合物5-2(39.5mg，0.079mmol)和((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(19.7mg，0.12mmol)在THF(0.5mL)和DMF(0.5mL)中加入DABCO(1.7mg，0.015mmol)和Cs2CO3(77.9mg，0.24mmol)，然后用氮气置换该混合物，随后在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。收集有机层，用盐水(20mL)洗涤并经无水Na2 SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过Pre-TLC纯化(用EtOAc洗脱)，得到化合物10-1(38mg，0.061mmol)。MS：m/z 622[M+1]+、624[M+3]+.
向化合物10-1(38mg，0.061mmol)、INT 5(52mg，0.101mmol)和Cs2CO3(62mg，0.19mmol)在甲苯(8mL)和水(2mL)的溶液中添加CataCXium APd G3(6mg，0.0082mmol)并将混合物用氮气吹扫，随后在100℃下搅拌16小时。完成后，减压浓缩后，将残余物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。减压浓缩收集的有机层。将残余物通过Pre-TLC纯化(用DCM:MeOH＝20:1，v/v洗脱)得到化合物10-2(43mg，0.046mmol)。MS：m/z 928[M+1]+.
向化合物10-2(43mg，0.046mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入HCl/1,4-dioxnae(2mL，4M)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释，用饱和NaHCO3将混合物的pH值调节至8-9。分离有机层并减压浓缩得到化合物10-3(45mg，粗品)。MS：m/z 784[M+H]+.
向化合物10-3(45mg，粗品)在DMF(5mL)中的混合物中添加CsF(210mg，1.38mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时。完成后，混合物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释，混合物用饱和NaHCO3调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩。残留物通过Pre-HPLC(C18柱，A：水中的0.1％TFA，B：CH3CN，梯度：在35分钟内以60mL/min的流速从15％B到35％B，230nm)纯化得到化合物10(28.4mg，0.033mmol，2TFA盐)。MS：m/z 628[M+H]+.
实施例11
在氮气氛下于0℃向INT 6B(258mg，1.06mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在油中，71mg，1.78mmol)并在室温下搅拌30分钟。将化合物1-04(387mg，1.24mmol)的无水THF(5mL)溶液加入到反应混合物中并在室温下搅拌30分钟，然后在65℃下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物用EtOAc(50mL)、水(40mL)稀释，并用5％柠檬酸酸化至pH＝5～6。分离有机层并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用Hex:EtOAc＝1:1，然后DCM:MeOH＝15:1，v/v洗脱)得到化合物11-1(233mg，0.44mmol)。MS：m/z 533[M+1]+、535[M+3]+.
在氮气氛下向化合物11-1(233mg，0.44mmol)和DIEA(0.1mL)在甲苯(20mL)中的溶液中加入POCl3(0.1mL)并在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化(用Hex:EtOAc＝8:1，v/v洗脱)得到化合物11-2(69mg，0.13mmol)。MS：m/z 515[M+1]+、517[M+3]+.
向化合物11-2(89mg，0.17mmol)和((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(54mg，0.34mmol)在THF(3mL)和DMF(3mL)溶液中加入DABCO(12mg，0.11mmol)和Cs2CO3(167mg，0.51mmol)，用氮气置换该混合物，然后在室温下搅拌40小时。将混合物用EtOAc(50mL)和水(30mL)稀释。将收集的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(EtOAc)纯化残余物得到化合物11-2(69mg，0.11mmol)。MS：m/z 638[M+1]+、640[M+3]+.
向化合物11-3(69mg，0.11mmol)、INT 4(104mg，0.21mmol)和Cs2CO3(105mg，0.32mmol)在1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的溶液中加入PdCl2(dppf)2(12mg，0.016mmol)并将混合物用氮气吹扫并在100℃搅拌2小时。完成后，将混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。收集有机层并减压浓缩。通过Pre-TLC(EtOAc)纯化残余物得到化合物11-4(50mg，0.054mmol)。MS：m/z 926[M+1]+.
向化合物11-4(50mg，0.054mmol)的CH3CN(5mL)溶液中添加HCl/1,4-二氧六环(4M，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到化合物11-5(212mg，粗品)。MS：m/z 782[M+H]+.
向化合物11-5(212mg，粗品)在DMF(5mL)的混合物中添加CsF(327mg，2.15mmol)。将混合物在40℃搅拌18小时。完成后，混合物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释，混合物用饱和NaHCO3调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩。将残余物通过Pre-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％TFA水溶液，B：CH3CN，梯度：25分钟内10％B至35％B，流速40mL/min，240nm)得到化合物11(15.0mg，0.018mmol，2TFA盐)。MS：m/z 626[M+H]+.
实施例12
将化合物5-2(318.1mg，0.64mmol)、NCS(167mg，1.25mmol)在DMF(6mL)中的混合物于55℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(30mL)和EtOAc(40mL)稀释，分离并将有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用EtOAc:Hex＝1:5，v/v洗脱)，得到化合物12-1(243mg，收率71.47％)。MS：m/z 533[M+1]+.
向化合物12-1(91mg，0.17mmol)和((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(41mg，0.26mmol)在THF(0.3mL)和DMF(0.3mL)中加入DABCO(3.9mg，0.035mmol)和Cs2CO3(166.7mg，0.52mmol)，然后用氮气吹扫混合物，随后在室温下搅拌17小时。将混合物用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释并分离有机层。将有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(EtOAc)纯化残余物得到化合物12-2(99mg，0.15mmol)。MS：m/z 656[M+1]+、658[M+3]+.
向化合物12-2(99mg，0.15mmol)、INT 5(120mg，0.23mmol)和Cs2CO3(148mg，0.45mmol)在甲苯(12mL)和水(3mL)中的溶液中添加cataCXium APd G3(12mg，0.016mmol)并将混合物用氮气吹扫，随后在100℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释，分离有机层。将合并的有机层减压浓缩。通过Pre-TLC(EtOAc)纯化残余物得到化合物12-3(125mg，0.13mmol)。MS：m/z 962[M+1]+.
向化合物12-3(125mg，0.13mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加HCl/1,4-二氧六环(4M，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，用饱和NaHCO3将混合物调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩，得到化合物12-4(102.7mg，0.13mmol)。MS：m/z 818[M+H]+.
向化合物12-4(102.7mg，0.13mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加CsF(285.1mg，1.88mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。完成后，用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3将混合物调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩。通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA水溶液，B：CH3CN，梯度：30分钟内15％B至40％B，流速60mL/min，230nm)纯化残余物。然后通过Prep-HPLC-Gilson分离两种异构体，条件如下：CHIRALPAK-IG柱(2cm x25cm，5um)；流动相，(Hex：DCM＝3:1)(0.1％DEA)/EtOH(50:50)；流速：20mL/min。得到化合物12(第一个洗脱异构体，保留时间3.738min)和化合物13(第二个洗脱异构体，保留时间5.245min)。MS：m/z 662[M+H]+.
实施例13
向化合物5-3(34mg，0.054mmol)、INT 5(43.4mg，0.085mmol)和Cs2CO3(54.2mg，0.17mmol)在甲苯(10mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加cataCXium APd G3(4.1mg,0.0056mmol)并将混合物用氮气吹扫，随后在100℃搅拌18小时。完成后，将混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释，并分离有机层。将有机层减压浓缩。通过Pre-TLC(Hex:EtOAc＝1:1，v/v)纯化残余物得到化合物14-1(42mg，0.045mmol)。MS：m/z 940[M+1]+.
向化合物14-2(42mg，0.045mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加HCl/1,4-二氧六环(2mL，4N)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，用饱和NaHCO3将混合物调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩，得到化合物14-3(42mg，粗品)。MS：m/z 796[M+H]+.
向化合物14-3(42mg，粗品)在DMF(4mL)中的混合物中添加CsF(183mg，1.20mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3将混合物调节至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩。通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA水溶液，B：CH3CN，梯度：30分钟内15％B至40％B，流速60mL/min，230nm)纯化残余物得到化合物14(5.2mg，TFA盐，11.36产率)。MS：m/z 640[M+H]+.
实施例14
化合物4-6(508mg，1.62mmol)、DIEA(391mg，3.03mmol)和INT8(439mg，1.92mmol)乙腈(10mL)的溶液在室温下搅拌1小时。将溶液减压浓缩，将残余物用Hex:EtOAc(50mL，v/v＝10:1)打浆，过滤并将滤饼减压干燥，得到黄色固体化合物15-1(0.70g，1.38mmol)。MS m/z：505[M+1]+、507[M+3]+.
化合物15-1(339mg，0.67mmol)、NaH(127mg，60％wt，3.18mmol)的THF(8mL)溶液在氮气氛下于65℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在水和EtOAc之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC(MeOH:DCM＝1:20，v/v)纯化残余物，得到所需产物化合物15-2(224mg，0.46mmol)。MS m/z：485/487[M+H]+.
化合物15-2(224mg，0.46mmol)、INT 2(106mg，0.62mmol)、DABCO(34mg，0.30mmol)、Cs2CO3(226mg，0.69mmol)的DMF/THF(1mL/1mL)溶液在氮气氛下室温搅拌过夜。将混合物在水和EtOA之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC(MeOH:DCM＝1:20，v/v)纯化残余物，得到化合物15-3(245mg，0.36mmol)。MS m/z：620/622[M+H]+.
向化合物15-3(145mg，0.23mmol)、INT 4(140mg，0.28mmol)在甲苯(4mL)和水(1mL)的溶液中添加Cs2CO3(167mg，0.51mmol)和cataCXium APd G3(17mg，0.023mmol)。将反应混合物在氮气氛下于100℃搅拌3小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。通过Pre-TLC(Hex:EtOAc＝1:1，v/v)纯化残余物，得到化合物15-4(122mg，0.134mmol)。MS m/z：908[M+H]+.
将化合物15-4(122mg，0.134mmol)、HCl(1mL，1M二氧六环溶液)的乙腈(3mL)溶液在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释。NaHCO3(20mL)并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物溶解在DMF(3mL)中，并添加CsF(260mg，1.71mmol)。将反应混合物在氮气氛下于45℃搅拌2小时。通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA水溶液，B：CH3CN，梯度：35分钟内15％B至35％B，流速60mL/min，276nm)纯化反应混合物得到化合物15(38.9mg，0.465mmol，2TFA盐)。MS m/z：608[M+H]+.
实施例15
化合物4-6(0.91g，2.90mmol)、DIEA(782mg，6.05mmol)和INT 9(0.65g，2.85mmol)在乙腈(15mL)的溶液中在室温下搅拌1小时。将溶液减压浓缩，将残余物用Hex:EtOAc(100mL，v/v＝10:1)打浆，过滤并将滤饼减压干燥，得到黄色固体化合物16-1(1.06g，2.10mmol)。MS m/z：505/507[M+H]+.
将化合物16-1(0.50g，0.99mmol)、NaH(174mg，60％wt，4.35mmol)的THF(10mL)溶液在氮气氛下于65℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在水和EtOAc之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物与Hex:EtOAc(50mL，v/v＝10:1)打浆，过滤并将滤饼减压干燥，得到所需产物化合物16-2(485mg，1.00mmol)。MS m/z：485/487[M+H]+.
化合物16-2(485mg，1.00mmol)、INT 2(213mg，1.24mmol)、DABCO(66mg，0.59mmol))、Cs2CO3(491mg，1.51mmol)的DMF/THF(2mL/2mL)在氮气氛下室温搅拌过夜。将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC(MeOH:DCM＝1:40，v/v)纯化残余物，得到化合物16-3(350mg，0.56mmol)。MS m/z：620/622[M+H]+.
向化合物16-3(201mg，0.32mmol)、INT 4(194mg，0.39mmol)在甲苯(4mL)和水(1mL)的溶液中加Cs2CO3(220mg，0.68mmol)和cataCXium A Pd G3(25mg，0.034mmol)。将反应混合物在氮气氛下于100℃搅拌3小时。过滤混合物并减压浓缩滤液。通过Pre-TLC(Hex:EtOAc＝1:1，v/v)纯化残余物，得到所需产物化合物16-4(203mg，0.224mmol)。MS m/z：908[M+H]+.
将化合物16-4(149mg，0.164mmol)、HCl(1mL，1M二氧六环中)的乙腈(3mL)溶液在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物溶解在DMF(3mL)中并添加CsF(540mg，3.55mmol)。将反应混合物在氮气氛下于45℃搅拌2小时。通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA水溶液，B：CH3CN，梯度：25分钟内15％B至32％B，流速60mL/min，240
nm)纯化反应混合物得到化合物16(65.9mg，0.789mmol，2TFA盐)。MS m/z：608[M+H]+.
药理实验
1.SOS1催化核苷酸交换实验
在10nM GDP存在下，将预加载了GDP的HIS-KRAS(G12D，aa 1-169)与化合物一起在384-孔板(Greiner)中预孵育15min，然后将纯化后的SOS1 ExD(Flag tag，aa 564-1049)，BODIPYTMFL GTP(Invitrogen)和Mab(单克隆抗体)Anti 6HIS-Tb cryptate Gold(Cisbio)加到测试孔(最终浓度：1.5nM GDP-负载HIS-KRAS(G12D)，5nM GDP，0.5μM SOS1 ExD，80nMBODIPYTMFL GTP，52.5ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold)，然后于25℃下孵育4小时。
将含有相同百分比DMSO的孔作为空白对照组，以及没有KRAS的孔作为阴性对照组。用Tecan Spark多模式酶标仪测定TR-FRET信号。检测参数是：F486：激发波长340nm，吸收波长486nm，延迟时间100μs，整合时间200μs；F515：激发波长340nm，吸收波长515nm，延迟时间100μs，整合时间200μs。计算每个孔的TR-FRET比值，TR-FRET比值＝(F515信号/F486信号)*10000。添加化合物的孔的活性百分比在空白对照组和阴性对照组之间标准化(活性％＝(TR-FRET比值添加化合物–TR-FRET比值阴性对照组)/(TR-FRET比值空白对照组–TR-FRET比值阴性对照组)*100％)。通过4-参数对数模型拟合或者通过在Excel统计来计算IC50值。SOS1催化核苷酸交换测试结果如下表13所示。
2.GTP-KRAS和cRAF交换实验
在200μM GTP存在下，将加载了GppNp的HIS-KRAS(G12D，aa 1-169)与化合物一起在384-孔板(Greiner)中预孵育15min，然后将cRAF RBD(GST tag，aa50-132，CreativeBioMart)、MAb Anti GST-d2(Cisbio)和MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold(Cisbio)加到测试孔(最终浓度：2.0nM加载了GppNp的HIS-KRAS(G12D)，100μM GTP，35nMcRAF RBD，1μg/mL MAb Anti GST-d2，52.5ng/mL MAb Anti6HIS-Tb cryptate Gold)，然后于25℃下孵育2小时。将含有相同百分比DMSO的孔作为空白对照组，以及没有KRAS的孔作为阴性对照组。用Tecan Spark多模式酶标仪测定HTRF信号并且根据制造商的说明书计算HTRF的比值。添加化合物的孔的活性百分比在空白对照组和阴性对照组之间标准化(活性％＝(HTRF比值添加化合物–HTRF比值阴性对照组)/(HTRF比值空白对照组–HTRF比值阴性对照组)*100％)。然后通过4-参数对数模型拟合或者通过在Excel统计来计算IC50值。结果如下表13：
表13
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Claims (34)

1.式(I)或(IV)所示的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体药学上可接受的盐、或其阻转异构体药学上可接受的盐：
其中，
R1选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2,-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2,-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基),-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2,-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
Y1选自NH、O、S、SO、SO2、NHCO、CONH、NHSO2或SO2NH；当Y1选自NH、NHCO、CONH、NHSO2或SO2NH时，其中的每一个任选地被RS2取代；
X1选自CR3或N；
n1、n2、n3、n4、n5和n6独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R3选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
X2选自CR21R22、NR23、O、S、SO或SO2；
R21和R22各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基))2；
R23选自氢或烷基；
R2选自 -L-(3-12元杂环基)、-L-(3-12元环烷基)、-L-(6-12元芳基)、-L-(5-12元杂芳基)或-L-NR24R25；
每个L独立地选自键或C1-10亚烷基，其中所述C1-10亚烷基任选地被一个或多个RS9取代；
R24和R25各自独立地选自氢或-C1-10烷基，其中所述C1-10烷基任选被一个或多个RS10取代；
所述-L-(3-12元杂环基)中的3-12元杂环基任选被一个或多个RS11取代；
所述-L-(3-12元环烷基)中的3-12元环烷基任选被一个或多个RS12取代；
所述-L-(6-12元芳基)中的6-12元芳基任选被一个或多个RS13取代；
所述-L-(5-12元杂芳基)中的5-12元杂芳基任选被一个或多个RS14取代；
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y2选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1、m2、m3、m4或m5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
m6或m7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y3和Y4选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w1和w2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
w3、w4、w5、w6和w7各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；前提是w6和w7不同时为0；
Y5选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y5选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1和p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；前提是p1和p2不同时为0；
p3和p4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y6选自O、S、NH或CH2，当Y6选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS6取代；
s1和s2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
s3和s4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件是s3和s4不同时为0；
r1和r2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
r3和r4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
v选自0、1、2、3、4、5或6；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
环B和环C各自独立地选自3-10元杂环，其任选进一步包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，稠合的N原子除外；
RS1、RS2、RS3、RS4、RS5、RS6、RS7、RS8、RS9、RS10、RS11、RS12、RS13和RS14各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、oxo、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2,-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基，6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个RSa取代；
每个RSa独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、oxo、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中所述3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基独立地任选被1、2或3个RSb取代；
每个RSb独立地选自卤素；-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-NH(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或-C1-6烷基被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代；
q1、q2、q3、q4、q5和q6各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
t1、t2、t3、t4和t5各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R61、R62、R71、R72、R73、R74、R81、R82、R83、R84、R91、R92、R93、R94、R101、R102、R103、R104、R111、R112、R113和R114各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R4选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，其中所述R4独立地任选被1、2、3、4、5或6个R4a取代；
每个R4a独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、oxo、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基或R41；其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被具有1、2或3个R4b取代；
每个R4b独立地选自卤素；-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；-CN；oxo；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-NH(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或-C1-6烷基被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代；
R41选自
R4c选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C0-6亚烷基-(3-20元环烷基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4d和R4e各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元环烷基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4f和R4g各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元环烷基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4h、R4i、R4m、R4n和R4p各自选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
任选地，R4f和R4g与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环，所述4-10元杂环任选进一步包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2且任选地被一个或多个R4j取代；
任选地，R4f和R4h与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环，所述4-10元杂环任选进一步包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2且任选地被一个或多个R4j取代；
R4j在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、oxo、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被具有1、2或3个选自卤素；-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；-CN；oxo；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-NH(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基的取代基取代；或-C1-6烷基被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代；
R5选自氢或
R51和R52独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R53选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R5a取代；
R5a在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
z1和z2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
(杂环基和杂芳基)中的每一个在每次出现时独立地含有1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为本发明说明书中表1中的任一式。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2,-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、6-10元环烷基、6-10元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述化合物，其中，R1选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SH、-S-CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH＝CH2、-C≡CH、-CHCH＝CH2、-OCF3、-OCHF2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OCH3、
5.根据权利要求1-4中的任一项所述化合物，其中，R1为-H或-F。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述化合物，其中，R3选氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、oxo、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(卤代C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-8元杂芳基。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中，R3选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CN、-COOH、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SH、-S-CH3、-S-CF3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH＝CH2、-C≡CH、-CHCH＝CH2、-OCF3、-OCHF2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OCH3、
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中，R3选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-S-CF3或
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中，R3选自-H。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2、当Y2选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1、m2、m3、m4或m5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y3和Y4独立地选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2；当Y3和Y4选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w3、w4、w5、w6和w7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；条件是w6和w7不同时为0；
Y5选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2、当Y5选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1和p2独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；条件是p1和p2不同时为0；
Y6选自O、S、NH或CH2、当Y6选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS6取代；
s3和s4各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；条件是s3和s4不同时为0；
r3和r4各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；
环A每次出现时独立地选自4元碳环、5元碳环和6元碳环，包含1个选自N或O的4元杂环，包含1至2个选自N或O的5元杂环，包含1至2个选自N、O或S的6元杂环，苯环，包括1至2个选自N、O或S的5元杂芳环，或包括1个选自N的6元杂芳环。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中，
Y2选自O、C＝O、NH或CH2、当Y2选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1选自0、1、2或3；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1、2或3；m4选自0、1、2或3；m5选自0、1、2或3；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO、SO2、NH或CH2；当Y3和Y4选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w3选自0、1、2或3；w4选自0、1、2或3；w5选自0、1、2或3；w6选自0、1、2或3；w7选自0、1、2或3；条件是w6和w7不同时为0；
Y5选自O、S、SO2、NH、CH2或C＝O；当Y5选自NH或CH2时，NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1选自1、2、3或4；p2选自1、2、3或4；
Y6选自O、S或NH、当Y6选自NH或CH2时，NH或CH2任选地被RS6取代；
s1选自1、2、3或4；s2选自1、2、3或4；
r3选自1、2或3；r4选自1、2或3；
环A每次出现时独立地选自4元碳环、5元碳环和6元碳环，包含1个选自N的4元杂环，包含1至2个选自N或O的5元杂环，包含1至2个选自N、O或S的6元杂环，苯环，包括1至2个选自N、O或S的5元杂芳环，或包括1个选自N的6元杂芳环。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中，每个RS3独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS3独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；
q1选自0、1、或2；
每个RS4独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS4独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；
每个RS5独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS5独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-OCH2-COO(CH2CH3)、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；
q3选自0、1、或2；
每个RS6独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS6独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-OCH2-COO(CH2CH3)、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；
q4选自0、1、或2；每个RS7独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS7独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、oxo、-NH2、-OH、-O-CH3、-OCH2-COO(CH2CH3)、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH、或-CH2NH2；
q5选自0、1、或2；
每个RS8每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、oxo、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-8元环烷基、含1、2或3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯、或含1、2或3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基、其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选地独立地被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、oxo、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基的取代基取代；
RS8中的每个(RN1或RN2)各自独立地选自氢或-C1-6烷基；
任选地，RS8中的(RN1和RN2)与它们都连接的氮原子一起形成3-6元杂环，其3-6元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基，-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
q6选自0、1、2或3；
每个RS11选自-C1-3烷基。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自本发明说明书中表2中的任意一种结构。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物，其中，-X2-R2或-O-R2的部分选
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中，RS8每次出现时各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、oxo、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-8元环烷基、含1、2或3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含1、2或3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基、其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选地独立地被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、oxo、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基的取代基取代；
RS8中的每个(RN1或RN2)独立地选自氢或-C1-6烷基；
任选地RS8中的(RN1和RN2)与它们都连接的氮原子一起形成3-6元杂环，其3-6元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基，-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
q6选自0、1、2或3。
16.据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中，每个RS8每次出现时独立地选自-F；甲基；-CF3；-CN；oxo；-OH；-NH2；-OCH3；-NHC(＝O)CH3；-NHC(＝O)OCH3；-OC(＝O)N(CH3)2；-NHC(＝O)N(CH3)2； 或甲基被-F、-Cl、methyl、-CF3、-CN、oxo、-OH、-NH2、-OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、/> 取代基取代。
17.根据权利要求1-16中的任一项所述化合物，其中，每个RS8每次出现时独立地选自–F、甲基、-CF3、-CN、oxo、-OH、-NH2、-OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自本发明说明书中表3中的任意一种结构。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中，R4选自/>
其中所述R4独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R4a取代基取代；
每个R4a独立地选自-F、-Cl、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、3-6元环烷基或3-6元杂环基、其中所述-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、3-6元环烷基或3-6元杂环基任意地被1、2或3个R4b的取代基取代；
每个R4b独立地选自-F；-C1-3烷基；卤代C1-3烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-NH(C1-3烷基)2；-OC1-3烷基；或-C1-3烷基被1、2或3个选自-F、卤代C1-3烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)2或-OC1-3烷基的取代基取代。
22.根据权要求1-21中的任一项所述化合物，R4选自
其中所述R4独立地任选地被1、2或3个R4a取代基取代；
每个R4a独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基、异丙基、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CD、-CH2C≡CH、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-OCF3、-CN、-CH2CH2CN、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-CH2-N(CH3)2、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OC(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH3、-SH、-SCH3、-SCF3、-OCHF2、-CH(CF3)OCH3、-C(CH3)2OH、-CF(CH3)2、-OCH(CH3)2、环丙基、
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，R4选自本发明说明书中表4中的任意一种结构。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中，R4选自本发明说明书中表5中的任意一种结构。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，R4选自本发明说明书中表6中的任意一种结构。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中，R4选自本发明说明书中表7中的任意一种结构。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，R4选自本发明说明书中表8中的任意一种结构。
28.根据权利要求1-27中的任一项所述化合物，其中，R5选自氢或本发明说明书中表9中的任意一种结构。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自本发明说明书中表10中的任意一种化合物。
30.中间体选自本发明说明书中表11中的任意一种中间体。
31.一种药物组合物，其包含权利要求1-29中任一项所述的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
32.权利要求1-29中任一项所述的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药学上可接受的盐的用途；或权利要求31所述的药物组合物，用于制备治疗与KRAS G12D突变蛋白相关的癌症的药物；在一些实施方案中，癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或肺癌；在一些实施方案中，肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
33.一种治疗患有与KRAS G12D突变蛋白相关的癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、或权利要求1-29中任一项所述的其立体异构体或其阻转异构体的药学上可接受的盐；或权利要求31的药物组合物；在一些实施方案中，所述癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或肺癌；在一些实施方案中，肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
34.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药学上可接受的盐；或权利要求31所述的药物组合物，其用于治疗与KRAS G12D突变蛋白相关的癌症；在一些实施方案中，癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或肺癌；在一些实施方案中，肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117677624A (zh) * 2021-07-19 2024-03-08 上海艾力斯医药科技股份有限公司 新型吡啶并嘧啶衍生物
WO2023046135A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Polycyclic fused ring derivatives and use thereof
WO2023103906A1 (zh) * 2021-12-07 2023-06-15 贝达药业股份有限公司 Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN116514847A (zh) * 2022-01-30 2023-08-01 上海医药集团股份有限公司 一种喹啉类化合物及其应用
WO2023154766A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202400138A (zh) * 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024022444A1 (zh) * 2022-07-27 2024-02-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024022507A1 (zh) * 2022-07-29 2024-02-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含kras g12d抑制剂的药物组合物
WO2024027814A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 杭州中美华东制药有限公司 具有KRas G12D抑制作用的化合物
WO2024041573A1 (en) * 2022-08-25 2024-02-29 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Fused multi-heterocyclic compounds as kras g12d modulators and uses thereof
WO2024063578A1 (ko) * 2022-09-23 2024-03-28 일동제약(주) 신규한 테트라헤테로사이클 화합물
WO2024061370A1 (zh) * 2022-09-23 2024-03-28 劲方医药科技(上海)有限公司 嘧啶并环类化合物及其制法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3061650A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Astrazeneca Ab Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
TW202012415A (zh) * 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
AU2020325477A1 (en) * 2019-08-02 2022-03-17 Jiangxi Jemincare Group Co., Ltd Tetracyclic compound, preparation method therefor and use thereof
CN112390818B (zh) * 2019-08-12 2023-08-22 劲方医药科技(上海)有限公司 取代的杂芳环并二氢嘧啶酮衍生物，其制法与医药上的用途
BR112022003543A2 (pt) * 2019-08-29 2022-05-24 Array Biopharma Inc Inibidores de kras g12
WO2021108683A1 (en) * 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof

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