JP7493495B2 - フロ[3,4-b]ピロール含有BTK阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、2018年9月14日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がCN201811072116.0である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本明細書に援用する。
BTKシグナル伝達経路に基づいて小分子標的薬物を開発し、B細胞系腫瘍、例えば白血病、多発性骨髄腫およびB細胞系免疫疾患の治療に全く新しいアプローチを提供する。現在発売されている不可逆阻害剤、例えばイブルチニブは、そのBTK結合部位に突然変異がよく発生して薬物活性低下を招くことによって薬剤耐性が生じるため、臨床上より多くのBTK阻害剤が必要とされ、BTKに対する選択性が高くなり、それによってオフターゲット効果による毒副作用を回避している。
[式中、
環Bは、5~10員のヘテロアリール、およびC6-10アリールからなる群から選択され、
R1は、ハロゲン、-OH、-NH2、シアノ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシは場合によりハロゲンで置換されており、
mは、0、1、2、3および4からなる群から選択され、
Lは、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2O-、および-OS(O)2-からなる群より選択され、
R2は、ハロゲン、-OH、-NH2、シアノ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシは場合によりハロゲンで置換されており、
nは、0、1、2、3および4からなる群から選択され、
R3は、H、RaC(O)-、RaS(O)2-、およびRa-からなる群から選択され、
R5は、ハロゲン、-OH、-NH2、シアノ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、
pは、0、1、2および3からなる群から選択され、
R4は、水素、RaS(O)2-、(RaO)2P(O)-、およびRaC(O)-からなる群から選択され、
Raは、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、(C1-6アルキル)NH-、(C1-6アルキル)2N-、3~6員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、およびC6-10アリールからなる群から独立して選択され、前記Raは、場合により(C1-6アルキル)2N-、(C1-6アルキル)NH-、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンまたはシアノで置換されている]
の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本出願は、下記式(I):
[式中、
環Bは、5~10員のヘテロアリール、およびC6-10アリールからなる群から選択され、
R1は、ハロゲン、-OH、-NH2、シアノ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシは、場合によりハロゲンで置換されており、
mは、0、1、2、3または4であり、
Lは、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2O-、および-OS(O)2-からなる群より選択され、
R2は、ハロゲン、-OH、-NH2、シアノ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシは、場合によりハロゲンで置換されており、
nは、0、1、2、3または4であり、
R3は、H、RaC(O)-、RaS(O)2-、およびRa-からなる群から選択され、
R5は、ハロゲン、-OH、-NH2、シアノ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、
pは、0、1、2または3であり、
R4は、水素、RaS(O)2-、(RaO)2P(O)-、およびRaC(O)-からなる群から選択され、
Raは、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、(C1-6アルキル)NH-、(C1-6アルキル)2N-、3~6員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、およびC6-10アリールからなる群から独立して選択され、前記Raは、場合により(C1-6アルキル)2N-、(C1-6アルキル)NH-、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンまたはシアノで置換されている]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
いくつかの実施形態において、環Bはピリジン-2-イルであり、mは1であり、R1はトリフルオロメチルであり;いくつかの実施形態において、R1はピリジン環の4-位にある。
いくつかの実施形態において、Lは-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)O-、および-OC(O)-からなる群から選択され;いくつかの実施形態において、Lは-C(O)NH-である。
いくつかの実施形態において、nは1であり、R2はフッ素である。いくつかの実施形態において、nは0である。
いくつかの実施形態において、R3はH、RaC(O)-、およびRaS(O)2-からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、pは、0、1または2であり;いくつかの実施形態において、pは0である。
いくつかの実施形態において、R4は、水素、RaS(O)2-、および(RaO)2P(O)-からなる群から選択され;いくつかの実施形態において、R4は、水素、C3-6シクロアルキル-S(O)2-、および(C1-6アルキル-O)2P(O)-からなる群から選択され;いくつかの実施形態において、R4は、水素、シクロプロピル-S(O)2-、および(CH3O)2-P(O)-からなる群から選択され;いくつかの実施形態において、R4は水素である。
[式中、R1、R2、R3、R4、mおよびnは、上記で定義した通りである]
の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、R1、R2、R3、R4、mおよびnは、上記で定義した通りである]
の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、R1、R2、R3およびR4は上記で定義した通りであり、mは0または1であり、nは0または1である。nが0である場合、R2は存在しない、即ちベンゼン環は置換されていない。mが0である場合、R1は存在しない、即ちピリジン環は置換されていない。]
の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩である。
の化合物からなる群から選択される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩である。
他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語は、次の意味を有する。特殊な(specific)用語は、そうでない形で具体的に定義されていない場合、当該分野における一般的な意味に従って解されるべきであり、不明確または不明瞭と見なされるべきではない。商品名に言及される場合、その対応の商品またはその活性成分に言及することが意図される。
については、Lが-CO(NH)-である場合、
が
であることを表す。
については、Lが-CO(NH)-である場合、
が
であることを表す。
用語「ヒドロキシ」とは、-OH基を意味する。
用語「アミノ」は、-NH2基を意味する。
用語「シアノ」とは、-CN基を意味する。
用語「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分枝鎖の、少なくとも1個の二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基(例えば、C2-6アルケニル、C2-3アルケニル)を意味する。アルケニルの非限定的な例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、イソブテニル、1,3-ブタジエニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
(i)疾患または疾患状態を阻害し、即ちその発生・進行を阻害することと、
(ii)疾患または疾患状態を緩和し、即ち疾患または疾患状態を減退させることと
を含む。
本発明に係る医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の本技術分野で周知の方法によって製造することができる。
PEは石油エーテルを表し、EAは酢酸エチルを表し、DMSOはジメチルスルホキシドを表し、DMFはN、N-ジメチルホルムアミドを表し、DCMはジクロロメタンを表し、NBSはN-ブロモスクシンイミドを表し、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを表し、MeOHはメタノールを表し、EDTAはエチレンジアミン四酢酸を表し、DTTはジチオトレイトールを表し、EGTAはエチレングリコールビス(2-アミノエチルエーテル)四酢酸を表し、HEPESは4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸を表し、HATUは、2-(7-オキシベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、TLCは薄層クロマトグラフィーを表し、MeCNはアセトニトリルを表し、TEAはトリエチルアミンを表し、T3Pは1-n-プロピルリン酸無水物を表し、Cbzはベンジルオキシカルボニルを表し、Cbz-Clはクロロギ酸ベンジルを表し、Pyはピリジンを表し、TFAはトリフルオロ酢酸を表し、THFはテトラヒドロフランを表し、DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを表す。
反応フラスコに過ヨウ素酸ナトリウム(97g)および70℃の水(178mL)を加えた。激しく撹拌しながら300~400メッシュのシリカゲル(378g)を加えた。3分間撹拌して過ヨウ素酸ナトリウム/シリカゲル酸化剤を得た。反応フラスコにDCM(1120mL)を加え、撹拌しながら中間体A1(60g)のDCM(1120mL)溶液を加えた。一晩撹拌し、反応終了し、濾過し、濾過ケーキをクロロホルム(200mL)で3回リンスし、濾液を合わせ、濾液を濃縮して油状物を得、油状物を減圧蒸留し、蒸気温度46℃で40mbarの留分を収集し、中間体A2(30g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H), 5.94-5.84 (m, 1H), 5.30-5.19 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04-4.03 (d, J = 5.0 Hz, 2H)
(S)-5-フェニルモルホリン-2-オン塩酸塩(4g)を水100mLに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムでpH8~9に調整し、DCM(50mL)で3回抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、有機層を濃縮して残留物3.1gを得た。残留物を反応フラスコに移し、ベンゼン(20mL)を加え、2-(アリルオキシ)アセトアルデヒド(中間体A2、1.77g)を加え、撹拌溶解した後、ベンゼン(20mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を加熱還流して12時間反応させ、加熱を停止し、濃縮してベンゼンを除去し、残留物に水100mLを加え、EA 100mLで3回抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液100mLで2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、残留物にn-ヘキサン100mLを加えて2回叩解し、濾過して中間体A5(4.12g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.47 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:260.3.
反応フラスコに中間体A5(15g)、MeOH(1.380L)、TFA(41.1g)およびPd(OH)2(6.95g)を加えた。H2存在条件下、室温で一晩反応させ、水酸化パラジウムをろ過除去した。反応液を濃縮して油状物を得、得られた油状物を反応フラスコに移し、1,4-ジオキサン(414mL)とH2O(276mL)と炭酸水素ナトリウム(24.31g)を加え、0℃まで降温してこれにCbz-Cl(11.12g)を加え、添加終了後一晩反応させ、反応終了後反応液を濃縮し、濃縮物に酢酸エチル300mLを加えて3回抽出し、有機層を合わせた。有機層を濃縮し、濃縮物を反応フラスコに移し、THF(276mL)とH2O(276mL)を加えて撹拌溶解し、最後にLiOH(2.60g)を加えて50℃に加熱し、2時間反応させて加熱を停止した反応液を濃縮してTHFを除去した後、酢酸エチル300mLを加えて2回抽出し、水層を保留した。水層に1N HClを加えてpHを2~3に調整し、再び水層を酢酸エチル300mLで2回抽出し、有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水200mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去し、濾液を濃縮して中間体A(2.02g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.62-11.85 (br, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 5.14-5.03 (m, 2H), 4.43-4.34 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H). HR-MS(ESI, [M-H]-) m/z:290.1018.
反応フラスコに中間体F1(20g)を加え、DMF(180mL)に溶解し、0℃で中間体F2(13.61g)とDIPEA(31.2g)を加え、0℃で10分間撹拌した後、HATU(55g)を加え、窒素ガスの保護下で80℃に加熱して5時間反応させ、反応終了後、反応液を反応液体積の2~3倍の氷水に入れ、均一に撹拌した後濾過し、濾過ケーキを氷水で洗浄した後乾燥し、中間体F(15.72g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.715 (s, 1H), 8.401-8.389 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.225-8.191(t, J = 17 Hz, 3H), 7.995-7.979 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.912-7.896 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.866-7.831(m, 1H), 7.186-7.160 (m, 1H). MS(ESI, [M+H]+) m/z: 243.3 .
反応フラスコに、4-カルボキシ-2-フルオロフェニルボロン酸(19.4g)、2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(17.10g)、DMF(200mL)およびDIPEA(54.5g)を順次加え、氷水浴で撹拌しながらHATU(44.1g)を加え、N2保護下で80℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、撹拌している氷水に滴下して固形物を析出させ、濾過し、濾過ケーキを減圧下50℃で乾燥して中間体G(10.71g)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ11.35 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.86-7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.77-7.75 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.70-7.67 (t, J=6.5Hz, 1H), 7.56-7.55 (d, J=4Hz, 1H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:329.3.
反応フラスコに、中間体1(3.94g)、中間体A(7.44g)、TEA(8.23g)およびDCM(210mL)を加え、0℃まで降温し、20分間撹拌し、反応系にHATU(8.12g)を加え、0℃で反応を1時間続けた。反応終了後、反応液を0.1M HCl溶液200mLで2回、5% NaHCO3溶液200mLで2回、水200mLで1回、飽和塩化ナトリウム溶液200mLで2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより精製して中間体1-2(6.11g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (br ,1H ), 8.51-8.55 (m, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 5.13-4.99 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 2H), 4.86-3.77 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:417.3.
反応フラスコに、中間体1-2(5g)、MeCN(25mL)およびDMF(25mL)を順次加え、氷水浴でPOCl3(6.41g)を滴下した。反応終了後、アンモニア水(25%)250mLと氷水(500g)との混合物に反応液を注ぎ、撹拌しながら反応液に酢酸エチル300mLを加えて3回抽出し、有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して中間体1-3(5.5g)を得た。MS(ESI, [M+H]+) m/z:399.3.
反応フラスコに、中間体1-3(5.05g)およびDMF(70mL)を加え、全体が溶解するまで撹拌した。さらにその中にNBS(2.06g)を加え、室温で反応させた。反応完了後、反応液を水70mLと砕氷70gとの混合溶液に注ぎ、酢酸エチル200mLで3回抽出し、有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水200mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して中間体1-4(4.88g)を得た。MS(ESI, [M+H]+) m/z:477.2.
150mLの封管に中間体1-4(4.38g)、TEA(1.48g)、アンモニアのイソプロパノール溶液(2M、108.5mL)を順次加え、反応系(反応混合物)を密封して120℃に加熱して反応させた。反応完了後、濃縮して反応液における溶媒を除去し、濃縮物に砕氷100gを加え、さらに1M HClで水層pHを2~3に調整し、EA 200mLで2回抽出し、水層を保留し、さらに水層を1M NaOHでpHを9~10に調整し、EA 200mLで2回抽出し、有機層を合わせ、有機層を水100mLと飽和塩化ナトリウム溶液100mLで2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより分離して中間体1-5(2.89g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.74-7.60 (m, 1H), 7.37-6.75 (m, 6H), 6.63 (br, 2H), 5.46-5.53 (m, 1H), 5.07-4.72 (m, 2H), 4.55-4.53 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 3H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 2H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:458.3
封管に中間体1-5(1.39g)、中間体F(1.11g)、K2CO3(1.68g)およびH2O(14mL)、1,4-ジオキサン(35.0mL)を順次加え、N2で10分間バブリングして撹拌した後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.62g)を加え、N2で1分間バブリングして撹拌し、反応混合物をマイクロ波反応器(50ワット)に入れて80℃まで加熱して20分間反応させた。反応終了後、反応液に水20mLを加え、さらにEA 50mLで3回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液100mLで2回洗浄した。洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して中間体1-6(1.56g)を得た。MS(ESI, [M+H]+) m/z:576.4.
室温で中間体1-6(1.46g)に臭化水素酸の酢酸溶液(31.1mL、臭化水素酸189mmol)を加え、混合物を室温で撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、反応液を水50mLに注ぎ、DCM 50mLで1回抽出し、水層を保留した。2Mの水酸化ナトリウム溶液で水層pHを11~14まで調整し、DCM 50mLで反応液を3回抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液50mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して中間体1-7(900mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.14 (br, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H) . MS(ESI, [M+H]+) m/z:442.4.
室温で、中間体1-7、ブタ-2-イン酸(28.8mg)、トリエチルアミン(0.18mL)のDCM(20mL)撹拌液に、HATU(130mg)を加えた後、室温で混合物を撹拌しながら30分間反応させた。反応完了後、反応系に20mLおよびDCM 20mLを加え、有機層を保留した。有機層を濃縮して溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離精製して化合物I-1(50mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (br, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 1.5H), 7.79-7.73 (m, 2.5H), 7.19-7.16 (m, 1.5H), 7.13-7.12 (m, 0.5H), 6.25-6.08 (br, 2H), 5.91-5.85 (m, 0.5H), 5.69-5.65 (m, 0.5H), 4.85-4.80 (m, 0.5H), 4.70-4.64 (m, 0.5H), 4.04-3.99 (m, 0.5H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 2.5H), 3.41-3.35 (m, 0.5H), 3.24-3.18 (m,0.5 H), 2.29-2.17 (m, 1.5H), 2.19-2.11 (m, 0.5H), 2.05-1.99 (m, 1.5H), 1.70-1.64 (m, 1.5H). HR-MS(ESI, [M+H]+) m/z:508.2075.
氷浴下で、HATU(31.6mg)を中間体1-7(50mg)、(E)-4-(ジ(メチルアミノ))ブタ-2-イン酸塩酸塩(13.91mg)、トリエチルアミン(0.046mL)のDCM(20mL)撹拌液に加え、5分間後添加終了し、混合物を氷浴下で5分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液に水20mLとDCM 20mLを加え、有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液20mLで洗浄し、濃縮して溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離精製して化合物I-2(15mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1 H), 8.42-8.39(m, 1 H), 8.23-8.21 (m, 1 H), 8.15-8.14 (m, 2 H), 7.88-7.82 (m, 1.5 H), 7.79-7.76 (m, 0.5 H), 7.75-7.71 (m, 1 H), 7.70-7.66 (m, 1 H), 7.19-7.17 (m, 2 H), 7.12-7.11 (m, 0.5 H), 6.60-6.54 (m, 1 H), 6.44-6.37 (m, 1 H), 6.32-6.26 (m, 1 H), 6.18-6.13 (m, 0.5 H), 6.12-6.06 (m, 1 H), 6.0-5.96 (m, 0.5 H), 5.71-5.67 (m, 0.5 H), 5.35-5.31 (m, 1 H), 4.88-4.84 (m, 0.5 H), 4.77-4.73 (m, 0.5 H), 4.44-4.39 (m, 1 H), 3.93-3.83 (m, 1.5 H), 3.77-3.67 (m, 1.5 H), 3.58-3.53 (m, 0.5 H), 3.07-3.01 (m, 1 H), 2.38-2.35 (m, 0.5 H), 2.28-2.23 (0.5 H), 2.17-2.12 (m, 0.5 H). HR-MS(ESI, [M+H]+) m/z:553.2665.
氷浴下、HATU(31.9mg)を中間体1-7(50mg)、アクリル酸(6.11mg)、TEA(0.046mL)のDCM(10mL)撹拌液に加え、滴下終了後、氷浴で混合物を5分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液に水10mLを加えて希釈し、DCM 10mLで3回抽出し、有機層を合わせた。有機層を濃縮して溶媒を除去し、濃縮物に濃縮物にをDCM 2mLを加えて溶解した後、分取TLCにより分離して化合物I-3(6mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1 H), 8.41-8.40 (m, 1 H), 8.23-8.21 (m, 1 H), 8.15-8.14 (m, 2 H), 7.86-7.84 (m, 1.5 H), 7.74-7.7.69 (m, 2 H), 7.19-7.17 (m, 1.5 H), 7.13-7.12 (m, 0.5 H), 6.55-6.48 (m, 0.5 H), 6.33-6.35 (m, 0.5 H), 6.22-6.15 (m, 1 H), 6.15-6.06 (m, 1.5 H), 6.06-6.0 (m, 1 H), 5.73-5.67 (m, 1 H), 5.51-5.47 (m, 0.5 H), 5.35-5.31 (m, 0.5 H), 4.92-4.87 (m, 0.5 H), 4.79-4.73 (m, 0.5 H), 3.94-3.86 (m, 1 H), 3.78-3.66 (m, 1.5 H), 3.55-3.51 (m, 0.5 H), 3.41-3.38 (m, 0.5 H), 3.03-2.94 (m, 1 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 0.5 H), 2.04-1.95 (m, 1 H). HR-MS(ESI, [M+H]+) m/z:496.2065.
35mLの封管に中間体1-5(700mg)、中間体G(845mg)、K2CO3(844mg)およびH2O(8mL)、1,4-ジオキサン(20.00mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(312mg)を順次加え、N2で10分間バブリングして撹拌し、マイクロ波反応器(50ワット)に入れ、80℃で20分間反応させた。TLCで反応を検出し、反応系に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(312mg)および(2-フルオロ-4-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ホウ酸(845mg)を追加し、マイクロ波で反応を20分間続けた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液に水20mLを加え、さらにEA 50mLで3回抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液100mLで2回洗浄し、洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して中間体8-6(0.38g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 8.72-8.71 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 2H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.17- 7.10 (m, 3H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.67-5.52 (m, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 4.79-4.57 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 3.27-3.09 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H). HR-MS(ESI, [M+H]+) m/z:662.4.
室温で、33%のHBr酢酸溶液(HBr 36.4mmol)を中間体8-6(0.38g)に徐々に滴下し、室温で混合物を1時間撹拌しながら反応させた。反応完了後、反応液を水50mLに注ぎ、DCM 20mLで1回抽出し、水層を分離した。2Mの水酸化ナトリウム溶液で水層pHを11~14まで調整し、DCM 20mLで反応液を3回抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液20mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して中間体8-7(0.35g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.79 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 2H). MS(ESI, [M-H]+) m/z:526.4.
反応フラスコに、中間体8-7(100mg)、HATU(55.1mg)、トリエチルアミン(65.2mg)およびDCM(10mL)を順次加え、氷浴下で混合物にブタ-2-イン酸(2.71mg)のDCM溶液3mLを滴下した。反応終了後、反応液に水20mLを加えて希釈し、さらにDCM 20mLを加えて3回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で2回洗浄し、溶媒を濃縮除去し、得られた濃縮物をDCM 2mLで溶解した後、分取TLCにより分離して精製した。化合物I-4(11mg)および化合物I-5(8mg)を得た。
化合物I-4:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (br, 1 H), 8.72-8.71 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.89-7.78 (m, 1 H), 7.65-7.64 (m, 1 H), 7.58-7.57 (m, 1 H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 6.09-6.05 (m, 2 H), 5.89-5.64 (m, 0.5 H), 5.33-5.32 (m, 0.5 H), 4.80-4.59 (m, 1 H), 4.03-3.81 (m, 2 H), 3.77-3.58 (m, 3 H), 2.27-2.14 (m, 2 H), 1.66-1.48 (m, 1.5 H), 1.46-1.45 (m, 1.5H). MS(ESI, [M-H]+) m/z:592.4.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (br, 1 H), 8.72-8.71 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.02-7.78 (m, 2 H), 7.29-7.20 (m, 1 H), 7.66-7.65 (m, 1 H), 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.58-7.57 (m, 1 H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 6.11-6.05 (m, 0.5 H), 6.03-5.98 (m, 0.5 H), 5.79-5.61 (m, 0.5 H), 4.72 (s, 0.5 H), 4.59 (s, 0.5 H), 4.45 (s, 0.5 H), 3.88-3.83 (m, 2 H), 3.74-3.63 (m, 3 H), 2.22-2.13 (m, 2 H), 2.01-2.00(m, 1 H), 1.99-1.46 (m, 2 H). MS(ESI, [M-H]+) m/z:568.4.
反応フラスコに中間体8-7(100mg)、TEA(0.069mL)およびDCM(20mL)を加え、アクリル酸(13.66mg)を含むDCM溶液1mLを徐々に加え、最後に50%のT3P(0.19mmol)を含む酢酸エチル溶液(121mg)を加え、室温で2時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物に水20mLおよびDCM 20mLを加え、水層をDCM 20mLで2回抽出し、有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、濃縮物を分取TLCにより分離精製して化合物I-6(10mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (br, 1 H), 8.72-8.71 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 7.79-7.72 (m, 1 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.58-7.57 (m, 1 H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 6.10-5.99 (m, 2 H), 5.78-5.60 (m, 0.5 H), 4.72-4.59 (m, 0.5 H), 4.59-4.45 (m, 1 H), 3.88-3.83 (m, 2 H), 3.74-3.63 (m, 3 H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.01-2.00 (m, 1 H), 1.99-1.46 (m, 2 H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:582.3.
反応フラスコに、中間体8-7(68mg)、HATU(41.7mg)、TEA(0.076mL)およびDCM(6mL)を加え、シクロプロパンカルボン酸(8.58mg)のDCM溶液2mLを徐々に加え、氷浴下で10分間反応させ、反応完了後それに水10mLを加え、DCM 20mLで3回抽出し、有機層を合わせた後さらに飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、有機層を濃縮し、濃縮物を分取TLCにより分離精製して化合物I-7(11mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.72-8.71 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.03-8.00 (m, 2 H), 7.80-7.74 (m, 1 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.58-7.57 (m, 1 H), 7.14-7.13 (m, 0.5 H), 7.08-7.07 (m, 0.5 H), 6.07-6.04 (m, 1.5 H), 5.98 (s, 1 H), 4.95-4.90 (m, 0.5 H), 4.65-4.60 (m, 0.5 H), 3.81-3.73 (m, 1 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.64-3.59 (m, 0.5 H), 3.55-3.49 (m, 0.5 H), 3.44-3.38 (m, 1 H), 2.95-2.99 (m, 0.5 H), 3.02-2.94 (m, 0.5 H), 2.29-2.23 (m, 1 H), 2.23-2.18 (m, 0.5 H), 2.18-2.10 (m, 0.5 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.71-1.63 (m, 0.5 H), 1.52-1.43 (m, 1 H), 0.88-0.73 (m, 2 H), 0.73-0.60 (m, 1.5 H), 0.60-0.52 (m, 0.5 H) . MS(ESI, [M+H]+) m/z:596.4.
反応フラスコに中間体8-7(0.12g)およびDCM(10mL)を加え、0℃でシクロプロパンスルホニルクロリド(0.29g)、DMAP(0.028g)およびDIPEA(0.074g)を加え、添加終了後、加熱還流して反応させ、反応終了後、反応液を水10mLに溶解し、DCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、分取TLCにより精製して化合物I-8(0.015g)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 8.72-8.71 (d, J=5Hz, 1H), 8.57 (s, 1H) , 7.98-7.94 (m, 2H), 7.81-7.80 (d, J=6Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.58-7.57 (d, J=5Hz, 2H), 6.85-6.84 (d, J=6Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.75-3.64(m, 4H), 2.94(s, 1H), 2.02-1.99(m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 4H).MS(ESI, [M+H]+) m/z:632.3.
反応フラスコに、中間体8-7(0.10g)およびDCM(10mL)を加え、0℃でN-イソプロピルアンモニアスルホニルクロリド(0.028g)とトリエチルアミン(0.077g)を加え、室温で反応させた。反応終了後、反応液を水10mLに溶解し、DCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、YMC高圧分取HPLCにより精製して化合物I-9(0.068g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 8.72-8.71 (d, J=5Hz, 1H), 8.57 (s, 1H) , 8.06-8.02 (m, 2H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.59-7.58 (d, J=5Hz, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.45-5.44 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.16-4.14(m, 1H), 3.70-3.69(m, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.06-3.04(m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.13(s, 1H), 0.96-0.89(m, 6H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:649.4.
反応フラスコに、中間体8-7(0.060g)およびDCM(10mL)を加え、0℃でグリコール酸(0.052g)、DMAP(0.028g)およびDIPEA(0.029g)を加え、氷浴で5分間分間撹拌した後、HATU(0.45g)を加え、混合物を還流して48時間反応させた後、反応液を水10mLに溶解し、DCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、分取TLCにより精製して化合物I-10(0.029g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 8.72-8.71 (d, J=5Hz, 1H), 8.56 (s, 1H) , 8.23-8.21 (d, J=7Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.59-7.58 (d, J=5Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.80(s, 1H), 3.73-3.52(m, 4H), 2.23-2.21(d, J=7.5Hz, 2H), 2.05(m, 1H).MS(ESI, [M+H]+) m/z:586.3.
反応フラスコに中間体8-7(0.15g)およびDCM(15mL)を加え、0℃で1-ヒドロキシルシクロプロパン-1-カルボン酸(0.028g)およびトリエチルアミン(0.058g)を加え、氷浴で5分間撹拌した後、HATU(0.11g)を加え、混合物を加熱還流して24時間反応させた後、反応液を水10mLに溶解し、DCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、YMC高圧分取HPLCにより精製して化合物I-11(0.045g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H) , 8.03-8.01 (d, J=9Hz, 2H), 7.82-7.58 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.22-6.19 (d, J=13Hz, 1H), 6.03-6.01 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.70-5.15 (m, 1H), 4.70-4.01 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.74-3.64(m, 2H), 3.54(s, 1H), 3.38-3.37(d, J=7.5Hz, 1H), 2.22-2.18(m, 2H), 1.09-1.08(d, J=8Hz, 1H), 0.94-0.82(m, 2H), 0.16-0.12(m, 1H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:612.4.
反応フラスコに、中間体8-7(180mg)およびDCM(20mL)を加え、撹拌しながら、さらにEt3N(0.19mL)、HATU(143mg)を加え、窒素で3回置換し、-20℃でシクロブタンカルボン酸(34.2mg)のDCM溶液をバッチで加えた。滴下終了後、室温で一晩反応させた。反応液に水を加え、水層にDCMを加えて抽出し、有機層を合わせた後に飽和食塩で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM-MeOH(99:1~95:5))により精製し、化合物I-12(50mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08-7.93 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 22.6, 4.9 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 35.1, 4.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 32.4 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 62.2 Hz, 1H), 4.69- 4.57 (m, 1H), 3.90- 3.83 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 18.6, 9.4 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 16.0, 8.3 Hz, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H). HR-MS(ESI, [M+H]+) m/z:610.2185.
反応フラスコに、中間体8-7(150mg)およびPy(10mL)を加え、窒素ガスで保護し、氷水浴で降温しながらジメチルスルファモイルクロリド(82mg)を徐々に加え、添加終了後、35℃に加熱して48時間反応させた。反応液を濃縮し、濃縮物にDCM-MeOH(10:1)を加えて溶解し、分取TLCにより精製して化合物I-13(30mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.07 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.18 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H). HR-MS(ESI, [M+H]+) m/z:635.1808.
反応フラスコに、中間体8-7(100mg)、DMAP(2.32mg)、DIPEA(0.083mL)およびDCM(20mL)を加え、添加終了後、クロロホスホン酸ジメチル(27.4mg)を含むDCM溶液1mLを徐々に加え、添加が完了し、加熱還流して反応させ、反応終了後水で2回洗浄し、有機層を濃縮し、濃縮物をYMC HPLCにより精製して化合物I-14(20mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (s, 1 H), 10.65 (br, 1 H), 8.71-8.70 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.95-7.91 (m, 2 H), 7.70-7.69 (m, 1 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.57-7.56 (m, 1 H), 6.87-6.86 (m, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.63-4.60 (m, 1 H), 3.75-3.72 (m, 1 H), 3.63-3.64 (m, 3 H), 3.39-3.37 (m, 6H), 2.91-2.92 (m, 1 H), 2.31-2.25 (m, 1 H), 2.03-1.99 (m, 2 H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:636.4.
0℃で、メチルスルファモイルクロリド(35.0mg)を含むDCM溶液(1mL)に中間体8-7(150mg)およびトリエチルアミン(115mg)のジクロロメタン(30mL)撹拌液に徐々に加え、添加終了後、撹拌を続けて反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィーにより分離精製して化合物I-15(50mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (s, 1 H), 8.72-8.71 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.74-7.31 (m, 1 H), 7.66-7.64 (m, 1 H), 7.58-7.57 (m, 1 H), 7.11-7.10 (m, 1 H), 6.79-7.79 (m, 1 H), 6.01 (br, 2 H), 5.44-5.42 (m, 1 H), 4.47-4.39 (m, 1 H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 3.70-3.58 (m, 1 H), 3.57-3.50 (m, 2 H), 2.27-2.27 (m, 1 H), 2.25-2.21 (m, 3 H),2.01-1.99 (m, 1 H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:621.4.
反応フラスコに、中間体8-7(200mg)、HATU(123mg)、トリエチルアミン(130mg)およびDCM(10mL)を順次加え、氷浴で混合物に(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(53.6mg)のDCM溶液1mLを滴下した。反応終了後、反応液を水20mLで2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、濃縮乾燥して固形物化合物を得た。上記固形物化合物を4Mの塩化水素のメタノール溶液10mLを加え、激しく撹拌しながら反応させ、反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLで2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、濃縮物を分取TLCにより分離精製して化合物I-16(30mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.72-8.71 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.04-8.00 (m, 2 H), 7.86-7.82 (m, 0.5 H), 7.73-7.69 (m, 0.5 H), 7.69-7.61 (m, 1 H), 7.60-7.54 (m, 1 H), 7.23-7.16 (m, 0.5 H), 7.14-7.09 (m, 0.5 H), 6.27-5.92 (br, 2 H), 5.95-5.86 (m, 1 H), 5.73-5.66 (m, 1 H), 4.78-4.60 (m, 1 H), 3.94-3.86 (m, 1 H), 3.84-3.79 (m, 1 H), 3.78-3.73 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 0.5 H), 3.66-3.61 (m, 0.5 H), 3.52-3.47 (m, 2 H), 3.00-2.91 (m, 1 H), 2.30-2.19 (m, 2 H), 2.05-1.95 (m, 1 H). MS(ESI, [M+H]+) m/z:585.4.
1.1 BTK阻害活性スクリーニング
キナーゼ緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)で350ng/μLのBTKストック溶液を希釈し、ウェルごとに1.67×0.0334ng/μL(最終濃度:0.02ng/μL)の作業溶液(希釈標準溶液)6μLを加え、ナノリットルピペッターを用いてDMSOで溶解された異なる化合物をウェルに加え、ここで化合物の最終濃度を1000nM~0.244nMとし4倍の勾配で合計7つの濃度となるように設定し、同時にブランク対照ウェル(酵素なし)および陰性対照ウェル(酵素あり、溶媒DMSOあり)設定し、各ウェルに2つの重複ウェル(duplicate wells)を設定した。酵素と化合物または溶媒とを30分間反応させた後、キナーゼ緩衝液でよく調製された5×100μM ATP(最終濃度:20μM)および5×0.5μM基質(最終濃度:0.1μM、ULight-poly GT)を、1:1で混合した後、ウェルごとに4μLずつウェルに加え、封止用フィルムでプレートを密封した後、室温で2時間反応させた後、ウェルごとに4×40mM EDTA(最終濃度:10mM)5μLを加え、室温で5分間インキュベートし、さらにウェルごとに4×8nM検出試薬(最終濃度:2nM、Ab)5μLを加え、室温で1時間インキュベートし、PE Envision多機能マイクロプレートリーダーを用いてプレートを読み取り(励起:620nm、発射:665nm)、4パラメータフィッティング(four-parameterfitting)を採用し、IC50を計算した。
キナーゼ緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)で50ng/μLのEGFR(WT)ストック溶液を希釈し、ウェルごとに1.67×0.01336ng/μL(最終濃度:0.008ng/μL)の作業溶液6μLを加え、ナノリットルピペッターを用いてDMSOで溶解された異なる化合物をウェルに加え、ここで化合物の最終濃度を1000nM~0.48nMとし4倍の勾配で合計7つの濃度となるように設定し、同時にブランク対照ウェル(酵素なし)および陰性対照ウェル(酵素あり、溶媒DMSOあり)設定し、各ウェルに2つの重複ウェルを設定した。酵素と化合物または溶媒とを10分間反応させた後、キナーゼ緩衝液でよく調製された5×25μM ATP(最終濃度:5μM)および5×0.5μM基質(最終濃度:0.1μM、ULight-poly GT)を、1:1で混合した後、ウェルごとに4μLずつウェルに加え、封止用フィルムでプレートを密封した後、室温で2時間反応させた後、ウェルごとに4×40mM EDTA(最終濃度:10mM)5μLを加え、室温で5分間インキュベートし、さらにウェルごとに4×8nM検出試薬(最終濃度:2nM、Eu-anti-phospho-tyrosine antibody)5μLを加え、室温で1時間インキュベートし、PE Envision多機能マイクロプレートリーダーを用いてプレートを読み取り(励起:320nm、発射:665nm)、4パラメータフィッティングを採用し、IC50を計算した。
キナーゼ緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)で50ng/μLのTECストック溶液を希釈し、ウェルごとに1.67×0.01336g/μL(最終濃度:0.008ng/μL)の作業溶液6μLを加え、ナノリットルピペッターを用いてDMSOで溶解された異なる化合物をウェルに加え、ここで化合物の最終濃度を1000nM~0.24nMとし4倍の勾配で合計7つの濃度となるように設定し、同時にブランク対照ウェル(酵素なし)および陰性対照ウェル(酵素あり、溶媒DMSOあり)設定した。酵素と化合物または溶媒とを30分間反応させた後、キナーゼ緩衝液でよく調製された5×50μM ATP(最終濃度:10μM)および5×0.5μM基質(最終濃度:0.1μM、ULight-poly GT)を、1:1で混合した後、ウェルごとに4μLずつウェルに加え、封止用フィルムでプレートを密封した後、室温で2時間反応させた後、ウェルごとに4×40mM EDTA(最終濃度:10mM)5μLを加え、室温で5分間インキュベートし、さらにウェルごとに4×8nM検出試薬(最終濃度:2nM、Eu-anti-phospho-tyrosine antibody)5μLを加え、室温で1時間インキュベートし、PE Envision多機能マイクロプレートリーダーを用いてプレートを読み取り(励起:320nm、発射:665nm)、4パラメータフィッティングを採用し、IC50を計算した。
キナーゼ緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01%Tween 20)で50ng/μLのITKストック溶液を希釈し、ウェルごとに1.67×0.0835g/μL(最終濃度:0.05ng/μL)の作業溶液6μLを加え、ナノリットルピペッターを用いてDMSOで溶解された異なる化合物をウェルに加え、ここで化合物の最終濃度を1000nM~0.24nMとし4倍の勾配で合計7つの濃度となるように設定し、同時にブランク対照ウェル(酵素なし)および陰性対照ウェル(酵素あり、溶媒DMSOあり)設定した。酵素と化合物または溶媒とを30分間反応させた後、キナーゼ緩衝液でよく調製された5×50μM ATP(最終濃度:10μM)および5×0.5μM基質(最終濃度:0.1μM、ULight-poly GT)を、1:1で混合した後、ウェルごとに4μLずつウェルに加え、封止用フィルムでプレートを密封した後、室温で2時間反応させた後、ウェルごとに4×40mM EDTA(最終濃度:10mM)5μLを加え、室温で5分間インキュベートし、さらにウェルごとに4×8nM検出試薬(最終濃度:2nM、Eu-anti-phospho-tyrosine antibody)5μLを加え、室温で1時間インキュベートし、PE Envision多機能マイクロプレートリーダーを用いてプレートを読み取り(励起:320nm、発射:665nm)、4パラメータフィッティングを採用し、IC50を計算した。
上記測定結果を表1に示す。
30%の過酸化水素20μLを取り、再蒸留水860μLを加えて、200mMの過酸化水素を調製した。PV(過バナジン酸ナトリウム):(200mmol/Lのオルトバナジン酸ナトリウム10μL)を取り、(200mmol/Lの過酸化水素10μL)を加え、(RPMI1640完全培地(フェノールレッド無し)80μL)を加え、室温で15分間反応させ、RPMI1640完全培地(フェノールレッド無し)を加えて6mMまで希釈し、使用に応じて随時に配合した。対数期に成長したRamosリンパ腫細胞を取り、低速卓上遠心機、1500rpmで3分間遠心し、適量のRPMI1640完全培地を再懸濁した後に計数し、適量の細胞懸濁液を取り、対応する培地を適量加えて細胞密度を調整し、細胞密度を約1~2×10E7個の細胞/mLに調整した。上記の細胞密度に応じて細胞を384ウェルプレートに20μL/ウェルで接種し、化合物5μLをウェルごとに加えて1時間インキュベートし、20mMのPVを取ってRPMI1640完全培地を用いて6mM(最終濃度:1mM)まで希釈し、続いてプレート分布に従ってウェルごとにPV 5μLを加え、15分間~20分間インキュベートした。ブランク群には、細胞を接種し、化合物を加えず、PVを加えないことにし、対照群には、細胞を接種し、化合物を加えず、PVを加えることにし、そして直ちにブロッキング液を入れた溶解液(4×)10μLを加え、室温で30分間振とうしてインキュベートした。均一に混合した後、溶解物(lysate)16μLを別の384ウェル小容量ホワイトボードに移した。検出緩衝液で調製したプリミックス抗体4μL(vol/vol)を加え、プレートを覆い、遠心分離して均一に混合し、室温で一晩インキュベートした。PE Envision多機能マイクロプレートリーダーを用いて665nm/620nm信号値を検出し、4パラメータフィッティングを採用してIC50を計算した。測定結果を表2に示す。
3.1 ヒト肝ミクロソーム実験
最終インキュベーション系(final incubation system)300μL:
ヒト肝ミクロソーム30μL(タンパク濃度:5mg/mL、米国XENOTECH社)と、NADPH(10mM)+MgCl2(5mM)の混合溶液30μLと、基質となる実施例化合物(50%アセトニトリル水溶液で溶解させ、100μM)3μLと、PBS緩衝液237μLとを含み、そのうち、有機溶媒(アセトニトリル)の割合は0.5%であった。各チューブに、基質と酵素との均一に混合された溶液(総体積270μL)を予め配合し、それぞれ37℃で5分間プレインキュベートした後、NADPH+MgCl2の混合溶液30μLを加えて反応させ、それぞれ0、15、30、60分間で反応液50μLを取り出し、内部標準含有ジアゼパム氷アセトニトリル(diazepam glacial acetonitrile)300μL(20ng/mL)で反応を停止させた。反応混合物をボルテックスで5分間振とうした後、10分間遠心分離(13000rpm、4℃)した。上清100μLを吸引してサンプル瓶に入れ、サンプル1μLをLC-MS/MS分析を行い、残りのパーセンテージを計算した。
最終インキュベーション系(final incubation system)300μL:
マウス肝ミクロソーム30μL(タンパク濃度:5mg/mL、米国XENOTECH社)と、NADPH(10mM)+MgCl2(5mM)の混合溶液30μLと、基質となる実施例化合物(50%アセトニトリル水溶液で溶解させ、100μM)3μLと、PBS緩衝液237μLとを含み、そのうち、有機溶媒(アセトニトリル)の割合は0.5%であった。各チューブに、基質と酵素との均一に混合された溶液(総体積270μL)を予め配合し、それぞれ37℃で5分間プレインキュベートした後、NADPH+MgCl2の混合溶液30μLを加えて反応させ、それぞれ0、15、30、60分間で反応液50μLを取り出し、内部標準含有ジアゼパム氷アセトニトリル300μL(20ng/mL)で反応を停止させた。反応混合物をボルテックスで5分間振とうした後、10分間遠心分離(13000rpm、4℃)した。上清100μLを吸引してサンプル瓶に入れ、サンプル1μLをLC-MS/MS分析を行い、残りのパーセンテージを計算した。
最終インキュベーション系(final incubation system)300μL:ラット肝ミクロソーム30μL(タンパク濃度:5mg/mL、米国XENOTECH社)、NADPH(10mM)+MgCl2(5mM)30μL、基質となる実施例化合物(50%アセトニトリル水溶液で溶解させ、100μM)3μL、PBS緩衝液237μL、有機溶媒(アセトニトリル)の割合は0.5%であった。各チューブに、基質と酵素との均一に混合された溶液(総体積270μL)を予め配合し、それぞれ37℃で5分間プレインキュベートした後、NADPH+MgCl2の混合溶液30μLを加えて反応させ、それぞれ0、15、30、60分間で反応液50μLを取り出し、内部標準含有ジアゼパム氷アセトニトリル300μL(20ng/mL)で反応を停止させた。反応混合物をボルテックスで5分間振とうした後、10分間遠心分離(13000rpm、4℃)した。上清100μLを吸引してサンプル瓶に入れ、サンプル1μLをLC-MS/MS分析を行い、残りのパーセンテージを計算した。
上記測定結果を表3に示す。
ICRマウスは、体重18~22gで、3日~5日間適応性飼育を行った後、群ごとに9匹で無作為に群分け、それぞれ10mg/kg用量で関連化合物を胃内投与し、それぞれ1mg/kg用量で被検化合物を静脈注射した。被験動物(ICRマウス)には、投与前12時間から絶食させ、投与後4時間から給餌し、実験前後も実験中も自由に水を飲んだ。胃内投与後、0.25(15分間)、0.5(30分間)、1、2、4、6、8、10、24時間の時点に眼窩から約0.1mLを採血し、静注投与後0.083(5分間)、0.167(10分間)、0.5(30分間)、1、2、6、8、10、24時間の時点に眼窩から約0.1mLを採血し、各マウスは3つ~4つの時点で採取し、各時点で3匹のマウスから全血を採取してEDTA-K2とフッ化ナトリウムとを含む遠心管に入れ、30分間内4℃に移し、4000rpm×10分間の条件下で血漿を遠心分離した。すべての血漿を採取した直後に、-20℃で保存して測定用に用意した。20μLの被験血漿サンプルと検量線サンプルをピペットで吸引して取り、内部標準(ジアゼパム:20mg/mL)含有アセトニトリル溶液300μLを加え、得られた混合物を振動させて5分間均一に混合し、その後13,000rpmで10分間遠心分離し、上清80μLを取り、超純水80μLで希釈し、均一に混合し、得られた溶液1μLをピペットで吸引し取ってLC/MS/MS測定に用いてクロマトグラムを記録した。マウマウス体内薬物動態実験により、本発明に係る化合物の経口投与、静脈注射暴露量(intravenous exposure)を評価し、結果を表4に示した。
OCI-LY10マウス皮下移植腫瘍(濃度1×108/mL*0.1mL/匹)を、無菌条件下でNOD-SCIDマウスの右側腋窩下に接種した(接種時に接種部位を剃毛)。皮下移植腫瘍を接種した後、腫瘍体積が100~300mm3程度になったら、動物を群分けした。
モデル群:溶媒、6匹、I-1:50mg/kg、1日2回(bid)、胃内投与(i.g)、6匹、I-3:50mg/kg、1日2回(bid)、胃内投与(i.g)、6匹。
腫瘍体積および腫瘍抑制率は、以下の式を用いて算出した。
腫瘍体積(TV)=(長さ×幅2)/2。
腫瘍抑制率(tumor growth inhibition、TGI)=(1-治療群腫瘍重量/モデル群腫瘍重量)×100%。
Claims (22)
- 式(I):
[式中、
環Bは、5~6員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選ばれ、
R1は、ハロゲン、-OH、-NH2、シアノ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から独立して選ばれ、前記C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシは任意選択的にハロゲンで置換されており、
mは、0、1、2、3または4から選ばれ、
Lは、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、および-OC(O)-からなる群より選ばれ、
R2は、ハロゲン、-OH、-NH2、シアノ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から独立して選ばれ、前記C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシは任意選択的にハロゲンで置換されており、
nは、0、1、2、3または4から選ばれ、
R3はH、RaC(O)-、およびR a S(O) 2 -からなる群から選ばれ、
R5は、ハロゲン、-OH、-NH2、シアノ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から独立して選ばれ、
pは、0、1、2または3から選ばれ、
R4は、水素、C 3-6 シクロアルキル-S(O) 2 -、および(C 1-6 アルキル-O) 2 P(O)-からなる群から選ばれ、
ここで、Raは、C2-3 アルキニル、C2-3 アルケニル、C1-3 アルキル、C3-4 シクロアルキル、(C1-3 アルキル)NH-、および(C 1-3 アルキル) 2 N-からなる群から独立して選ばれ、前記Raは、任意選択的に(C1-3 アルキル)2N-、(C1-3 アルキル)NH-、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンまたはシアノで置換されている。]
の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 環Bは6員のヘテロアリールから選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bはピリジルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、ハロゲン、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシからなる群から独立して選ばれ、前記C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシは任意選択的にハロゲンで置換されている、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R 1 は、ハロゲンおよび任意選択的にフッ素で置換されているC 1-3 アルキルからなる群から独立して選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R 1 はトリフルオロメチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- mは0または1から選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- Lは-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)O-および-OC(O)-からなる群から選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- Lは-C(O)NH-である、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R2は、ハロゲン、-OH、-NH2、C1-3アルキル、およびC1-3アルコキシからなる群から独立して選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R 2 は、ハロゲンから独立して選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R 2 はフッ素である、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- nは0または1である、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R a は、プロピニル、C2-3アルケニル、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、CH3NH-、(CH3)2CHNH-および(CH3)2N-からなる群から独立して選ばれ、前記メチル、C2-3アルケニルおよびシクロプロピルは、任意選択的に(CH3)2N-、ヒドロキシまたはアミノで置換されている、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R 3 がR a C(O)-であり、R a が、CH 3 C≡C-、CH 2 =CH-、およびシクロプロピルからなる群から独立して選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R5は、F、-OH、-NH2、メチル、およびメトキシからなる群から独立して選ばれ、pは0、1または2である、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R 4 は水素、シクロプロピル-S(O)2-および(CH3O)2-P(O)-からなる群から選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R 4 は水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 医薬組成物であって、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- BTK媒介性の自己免疫性疾患、炎症性疾患、および癌を予防または治療するための、請求項21に記載の医薬組成物。
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