CN117042769A

CN117042769A - 作为布鲁顿酪氨酸激酶(btk)降解剂的取代的吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶

Info

Publication number: CN117042769A
Application number: CN202280022626.5A
Authority: CN
Inventors: Y·钱; W·何; R·罗; J·苏; H·张; K·刘; J·范
Original assignee: Accutar Biotechnology Inc
Current assignee: Accutar Biotechnology Inc
Priority date: 2021-02-03
Filing date: 2022-02-02
Publication date: 2023-11-10
Also published as: JP2024505558A; KR20230142539A; WO2022169798A2; EP4039688A3; EP4039688A2; CA3209082A1; US20240132502A1; US20220259207A1; WO2022169798A3; US11530222B2; MX2023008865A

Abstract

本公开涉及降解布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的新化合物、含有此类化合物的药物组合物以及它们在预防和治疗受BTK调节的病症中的用途。

Description

作为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)降解剂的取代的吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶

本申请要求2021年2月3日提交的美国临时专利申请号63/145,126的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及调节布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的化合物。具体地，本发明涉及对BTK具有降解作用的化合物、包含该化合物的药物组合物及其使用方法。

背景技术

通过B细胞受体(BCR)的信号传导可产生一系列生物输出，部分取决于B细胞的发育阶段。通过BCR的错误信号传导可能导致B细胞功能失调和/或自身抗体的形成，从而可能导致自身免疫和/或炎性疾病。Rituxan等消耗B细胞的治疗药物可有效治疗类风湿性关节炎等炎性疾病。

BTK是Tec家族非受体蛋白激酶，在大多数造血细胞(如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中表达，但在T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞中不表达。参见S Smith,C.I.等人，JImmunology，152(2),557-65(1994)。BTK是BCR和FcR信号传导通路的重要组成部分，且BTK的靶向抑制是治疗B细胞恶性肿瘤、自身免疫性疾病和炎性障碍等许多不同人类疾病的新方法。参见，例如，Uckun,Fatih M.等人，Anti-Cancer Agents in Med Chem.7(6):624-632(2007)；Shinohara等人，Cell 132(5):794-806(2008)；Pan,Z.,Drug News&Perspectives,21(7):357-362(2008)；Gilfillan等人，Immuno.Rev.228(1):149-169(2009)；Davis RE等人，Nature,463:88-92(2010)。BTK在B细胞的发育和激活中发挥作用，并与广泛范围内的免疫介导疾病的多种信号传导通路有关。BTK活性与多种障碍和病症的发病机制有关，例如B细胞相关的血液癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞白血病)和自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、舍格伦综合征、天疱疮、炎性肠病、狼疮和哮喘)。

发明内容

在一些实施方案中，本公开涉及式(I)化合物、或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或水合物、或氘代衍生物：

其中：

X为CH或N；

Y为CH或N；

A选自-C(O)-、-SO₂-、-S(O)-、-O-、-S-、-NH-、-N(C₁-C₅烷基)-和-C(O)NH(C₁-C₅烷基)-；

B为条件是当B是/>A不为-O-；

R₁选自H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、二烷基氨基、氨基、-CN、羟基、C₁-C₄烷氧基和卤素；

每个R₂和R₃独立地选自H、卤素、-CN、羟基、二烷基氨基、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基、氘代C₁-C₅烷基、氘代C₁-C₅烷氧基和C₁-C₅卤代烷基；

Q为L-W₁或L-W₂；

其中

L是长度为2至20个碳原子的连接基，其中一个或多个碳原子任选且独立地被选自以下的基团替代：C(＝O)、O、N(R₆)、S、S(O)、SO₂、C(O)NH、C(O)NCH₃、C(O)NCH₂CH₃、C₂-烯基、C₂-炔基、环烷基、杂环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其中每个独立地被0、1、2或3个R₇取代；

W₁选自

其中R₄选自H、卤素、-CN、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基和C₁-C₅卤代烷基；和

W₂为或不存在，其中R₅选自H、卤素、-CN、C₁-C₅烷基、氘代C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基、氘代C₁-C₅烷氧基和C₁-C₅卤代烷基；

每个R₆独立地选自H、C₁-C₃烷基、-C(＝O)-(C₁-C₃烷基)、-C(＝O)-O-(C₁-C₃烷基)和-C(＝O)-NH-(C₁-C₃烷基)，其各自被0、1、2或3个R₇取代；

每个R₇独立地选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷基、-N(R₆)₂和-CN。

在一些实施方案中，式(I)化合物可以是式(IA)化合物：

在一些实施方案中，式(I)化合物可以是式(IB)化合物：

在一些实施方案中，A为-O-或-C(O)-NH-CH₂-。

在一些实施方案中，R₁选自H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基和卤素。

在一些实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自H、-OCD₃、-CD₃、卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基。

在一些实施方案中，R₄选自H、卤素、-CN和C₁-C₄卤代烷基。

在一些实施方案中，R₅选自H、卤素、氘代C₁-C₅烷氧基和C₁-C₅烷氧基。

在一些实施方案中，L是长度为2至12个碳原子的连接基，其中一个或多个碳原子任选且独立地被选自以下的基团替代：C(＝O)、O、S、S(O)、SO₂、C(O)NH、C(O)NCH₃、C(O)NCH₂CH₃、NH、NCH₃、NCH₂CH₃、C₂-炔基、

在一些实施方案中，式(I)化合物(例如式(IA)、式(IB))可涵盖立体异构体和立体异构体的混合物。在一些实施方案中，式(I)化合物可涵盖外消旋异构体和对映异构体。

本文还公开了治疗有需要的受试者中受布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)调节的病症的方法，其包括向受试者施用式(I)化合物(例如式(IA)、式(IB)))或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在至少一个实施方案中，本公开的药物组合物可以用于(或用于制造药物用于)治疗有需要的受试者的癌症、免疫疾病、自身免疫疾病和炎性疾病。

在至少一个实施方案中，可以将治疗有效量的本公开的药物组合物施用于患有由BTK调节的病症的受试者。在一些实施方案中，由BTK调节的病症选自癌症、免疫疾病、自身免疫疾病和炎性疾病。在一些实施方案中，所述病症选自B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移癌、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、狼疮、舍格伦综合征以及与肾移植相关的疾病。

附图说明

当结合附图阅读时，将更好地理解本公开的前述概述以及下面的详细描述。为了说明本公开的目的，附图说明了一些但不是全部的替代实施方案。然而，应当理解，本公开不限于所示的精确布置和手段。这些附图被并入说明书并构成说明书的一部分，有助于解释本公开的原理。

图1说明了施用后6小时化合物13、25、34、42、48、49、51和78在RAMOS细胞系中的BTK降解活性。

图2说明了施用后6小时化合物53、54、93和96在RAMOS细胞系中的BTK降解活性。

发明详述

定义

使用不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)来表示取代基的连接点。例如，-CN通过碳原子连接。

当列出一数值范围时，意图涵盖范围内的每个值和子范围。例如，“C₁-C₆烷基”旨在涵盖C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基、C₆烷基、C_1-6烷基、C_1-5烷基、C_1-4烷基、C_1-3烷基、C_1-2烷基、C_2-6烷基、C_2-5烷基、C_2-4烷基、C_2-3烷基、C_3-6烷基、C_3-5烷基、C_3-4烷基、C_4-6烷基、C_4-5烷基和C_5-6烷基。

本文所用术语“酰基”是指R-C(O)-基团，例如，但不限于，(烷基)-C(O)-、(烯基)-C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-和(杂环基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团连接到母体分子结构上。在一些实施方案中，C_1-10酰基是指，例如，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或杂芳基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数。例如，C₄-酰基具有三个其他环或链原子加上羰基。

本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃，例如具有2-8个碳原子的直链或支链基团，本文称为(C_2-C₈)烯基。示例性的烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。

本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃，例如碳原子数为1-8的直链或支链基团在本文称为(C_1-8)烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。在一些实施方案中，“烷基”是直链烃。在一些实施方案中，“烷基”是支链烃。

术语“烷氧基”是指在链中含有末端“O”的含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，例如-O(烷基)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。

本文所用的术语“亚烷基”是指二价烷基。C_1-10亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、亚3-甲基己基、亚2,2-二甲基戊基、亚2,3-二甲基戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基和亚正癸基。

本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和直链或支链烃，例如具有2-8个碳原子的直链或支链基团，本文称为(C₂-C₈)炔基。示例性的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。

本文所用的术语“芳基”是指具有5至14个环原子的单环、双环或其它多碳环芳香环系。芳基可以任选地与选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环基的一个或多个环稠合。本发明的芳基可以被选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基(sulfide)、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基的基团取代。示例性的芳基包括，但不限于，苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分，例如5,6,7,8-四氢萘基。示例性的芳基还包括，但不限于单环芳族环***，其中所述环包含6个碳原子，本文称为“C₆-芳基”。

本文所用的术语“氰基”是指-CN。

本文所用的术语“环烷基”是指衍生自环烷烃的具有3-16个碳原子的饱和或不饱和的环状、双环或桥连的双环烃基，或3-8个碳，本文称为“(C₃-C₈)环烷基”。示例性环烷基包括但不限于环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯。环烷基可以被烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基取代。环烷基可以与其它环烷基(饱和或部分不饱和的)、芳基或杂环基稠合，形成双环、四环等。术语“环烷基”还包括桥连和螺稠合的环状结构，其可以含有或不含杂原子。

本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指-F、-Cl、-Br和/或-I。

“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。

本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子，例如1-3个杂原子，例如氮、氧和硫的单环、双环或多环芳香环系。杂芳基可以被一个或多个取代基取代，包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。杂芳基也可以与非芳香环稠合。示例性杂芳基包括但不限于单环芳环，其中该环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，在本文中称为“(C₂-C₅)杂芳基”。杂芳基的说明性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)--***基和(1,2,4)-***基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异噁唑基和噁唑基。示例性杂芳基还包括但不限于双环芳环，其中所述环包含5-14个碳原子和1-3个杂原子，本文称为“(C₅-C₁₄)杂芳基”。杂芳基的代表性实例包括但不限于吲唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚啉基、苯并***基、苯并噁二唑基、咪唑基、噌啉基(cinnolinyl)、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、吲哚啉酮基、异吲哚啉酮基、四氢萘基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。

本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”各自是指含有一、两、三或四个独立地选自氮、氧、磷和硫的杂原子的饱和或不饱和3至18元环。杂环可以是芳香的(杂芳基)或非芳香的。杂环可以被一个或多个取代基取代，包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。杂环还包括双环、三环和四环基团，其中任何上述杂环与独立地选自芳基、环烷基和杂环的一个或两个环稠合。示例性的杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基(quinoxaloyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基、噻喃基和***基。

本文所用的术语“羟基”是指-OH。

“螺环烷基”或“螺环基”是指两个环通过单个原子连接的碳原双环***。所述环的尺寸和性质可以不同，或者尺寸和性质相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以稠合至另一个环碳环、杂环、芳族环或杂芳族环。(C_3-12)螺环烷基是含有3至12个碳原子的螺环。

“螺杂环烷基”或“螺杂环基”是指螺环，其中至少一个环是杂环，一个或多个碳原子可以被杂原子取代(例如，一个或多个碳原子可以在至少一个环中被杂原子取代)。螺杂环中的一个或两个环可以稠合至另一个碳环、杂环、芳族环或杂芳族环。

“异构体”是指具有相同数量和种类的原子、并因此具有相同的分子量，但原子在空间中的排列或构型不同的化合物。

“立体异构体”或“光学异构体”是指具有至少一个手性原子或产生垂直不对称平面的受限旋转(例如，某些联苯、丙二烯和螺环化合物)并且可以使平面偏振光旋转的稳定异构体。因为不对称中心和其他化学结构存在于可以产生立体异构现象的本披露的化合物中，本公开考虑了立体异构体及其混合物。本公开的化合物及其盐包括不对称碳原子，因此可以作为单个立体异构体、外消旋体、以及对映异构体和非对映体的混合物存在。通常，此类化合物将以外消旋混合物进行制备。然而，如果需要，此类化合物可以制备或分离为纯立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体，或作为富集立体异构体的混合物。如下文更详细讨论的，化合物的单独的立体异构体通过从含有所需手性中心的光学活性起始材料合成来制备，或通过制备对映异构体产物的混合物随后分离或拆分(如转化成非对映体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术，使用手性拆分剂、或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的或通过下文描述的方法制备并通过本领域熟知的技术拆分的。

本领域众所周知，化合物的生物和药理学活性对该化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体通常展示出显著不同的生物活性，包括药代动力学特性(包括代谢、蛋白结合等)和药理学特性(包括所展示的活性类型、活性程度、毒性等)的差异。因此，本领域技术人员将理解，当相对于其他对映异构体富集时或当与其他对映异构体分开时，一种对映异构体可以更具活性或可以展示出有益作用。另外地，本领域技术人员将知道如何从本公开和现有技术的知识中分开、富集或选择性制备本公开的化合物的对映异构体。

因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但其通常不如施用等量的对映异构体纯的药物有效；实际上，在一些情况下，一种对映异构体可以是药理学上无活性的并且仅仅起简单的稀释剂作用。例如，虽然布洛芬先前曾以外消旋体施用，但已经发现只有布洛芬的S-异构体可有效用作抗炎剂(然而在布洛芬的情况下，尽管R-异构体是无活性的，但其在体内转化为S-异构体，因此该药物的外消旋形式起效的速度慢于纯的S-异构体)。此外，对映异构体的药理学活性可以具有明显不同的生物活性。例如，S-青霉胺是用于慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺却具有毒性。实际上，一些纯化的对映异构体相对于外消旋体更具优势，因为已有报道指出，与外消旋混合物相比，纯化的单独的异构体具有更快的经皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。

在一些实施方案中，所述化合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其他实施方案中，本文提供了化合物的混合物，其中该混合物的单独化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，所述化合物混合物的(S)-对映异构体过量大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多。在其他实施方案中，所述化合物混合物的(S)-对映异构体过量为大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高。在其他实施方案中，所述化合物混合物的(R)-对映体纯度大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高。在一些其他实施方案中，所述化合物混合物的(R)-对映异构体过量为大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高。

本公开化合物的单独立体异构体可以由包含不对称或立体中心的市售起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过以下进行示例：(1)将对映异构体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体混合物，并从助剂中释放出光学纯的产物；(2)使用光学活性拆分剂形成盐；或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。立体异构体混合物也可以通过众所周知的方法拆分成其立体异构体组分，所述方法为如手性相气相色谱、手性相高效液相色谱、作为手性盐络合物将化合物结晶或在手性溶剂中使化合物结晶。立体异构体也可以通过公知的不对称合成方法从立体异构纯中间体、试剂和催化剂获得。

因此，如果一种对映异构体在药理学上比另一种对映异构体更具活性、毒性更小或者在体内具有优选的分布，则优先施用该对映异构体在治疗上将更有利。这样，接受治疗的患者将暴露于较低剂量的药物和较低剂量的可能有毒或可能是另一种对映体的抑制剂的对映异构体。

本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。这种用于药物活性物质的介质和试剂的使用是本领域公知的。所述组合物还可含有提供补充的、附加的或增强的治疗功能的其它活性化合物。

本文所用的术语“药学上可接受的组合物”是指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种如本文公开的化合物的组合物。

本文所用的术语“药学上可接受的前药”表示本发明化合物的前药，其在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应，与合理的益处/风险比相当且针对其预期用途是有效的，以及可能情况下表示本文公开的化合物的两性离子形式。在Higuchi等人，“Prodrugs as Novel DeliverySystems,”ACS Symposium Series，Vol.14以及在Roche，E.B.等人，BioreversibleCarrierss in Drug Design，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987中进行讨论，两者均通过引用并入本文。

术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于本发明组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本发明组合物中包含的本质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备这种碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(matate)、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包括氨基部分的本发明组合物中包含的化合物除了上述酸之外还可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明组合物中包含的本质上是酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。

如本文所使用的，包括有机化合物在内的化合物的命名法可以使用通用名、IUPAC、IUBMB或CAS推荐的命名法来给出。如果给定名称，通过使用命名惯例***还原化合物结构，或者通过市售软件，例如CHEMDRAW^TM(Cambridgesoft Corporation,U.S.A.)，本领域技术人员可以容易地确定化合物的结构。化学名称是使用PerkinElmerProfessional版本17生成的。

本发明化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此作为立体异构体存在，如几何异构体、对映异构体或非对映异构体。本文所用术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可以由符号“R”或“S”表示，这取决于立体碳原子周围的取代基的构型。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名中可以称为“(±)”，但技术人员将认识到结构可以隐含地表示手性中心。在一些实施方案中，可以提供基本上不含相应对映异构体的对映异构体或立体异构体。

如本文所用，“癌症”是指涉及异常细胞生长并具有侵入或扩散到身体其他部位的潜力的疾病、障碍和病症。示例性的癌症，包括，但不限于，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌和食道癌。

如本文所用，术语“受试者”是指动物。通常，该动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如，人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在又一些实施方案中，受试者是人类。

如本文所用，术语“抑制(“inhibit”、“inhibition”或“inhibiting”)”是指给定病症、症状或障碍或疾病的减轻或抑制，或生物活动或过程的基线活性的显著降低。

如本文所用，任何疾病或障碍的术语“治疗(“treat”、“treating”或“treatment”)”在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(“treat”、“treating”或“treatment”)”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些参数。在又一个实施方案中，“治疗(“treat”、“treating”或“treatment”)”是指在物理上(例如，通过稳定可辨别的症状)、在生理上(例如，通过稳定身体参数)，或两者调节疾病或障碍。在又一个实施方案中，“治疗(“treat”、“treating”或“treatment”)”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发展或进展。

如本文所用，如果受试者将从这种治疗中获得生物学、医学上或生活质量上的益处，则该受试者“需要”治疗。

另外，除非另有说明，本文所述的结构也意在包括区别仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，但用氘(²H)或氚(³H)代替氢，或用¹³C-或¹⁴C-碳原子代替碳，在本发明的范围内。这种化合物可用作，例如，分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。

化合物

在一些实施方案中，本文提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐、或水合物，或氘代衍生物：

其中：

X为CH或N；

Y为CH或N；

B为条件是当B是/>A不为-O-；

Q为L-W₁或L-W₂；

其中

W₁选自

W₂为或不存在，其中R₅选自H、卤素、-CN、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基和C₁-C₅卤代烷基；

每个R₇独立地选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷基、-N(R₆)₂和-CN。在一些实施方案中，式(I)化合物可以是式(IA)化合物：

在一些实施方案中，式(I)化合物可以是式(IB)化合物：

在一些实施方案中，A为-O-或-C(O)-NH-CH₂。在一些实施方案中，A为-O-。在一些实施方案中，A为-C(O)-NH-CH₂。

在一些实施方案中，R₁选自H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基和卤素。在一些实施方案中，R₁选自H、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CH₃和在一些实施方案中，R₁为H。在一些实施方案中，R₁为Br。在一些实施方案中，R₁为Cl。在一些实施方案中，R₁为F。在一些实施方案中，R₁为I。

在一些实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自H、-OCD₃、-CD₃、卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基。在一些实施方案中，R₂和R₃各自为H。在一些实施方案中，R₂为H且R₃为F。在一些实施方案中，R₂为F且R₃为H。在一些实施方案中，R₂为-OCH₃且R₃为F。在一些实施方案中，R₂为F且R₃为-OCH₃。在一些实施方案中，R₂为-OCD₃且R₃为F。在一些实施方案中，R₂为-F且R₃为-OCD₃。在一些实施方案中，R₂为-CD₃且R₃为F。在一些实施方案中，R₂为-F且R₃为-CD₃。

在一些实施方案中，R₄选自H、卤素、-CN和C₁-C₄卤代烷基。在一些实施方案中，R₄为H。在一些实施方案中，R₄为卤素。在一些实施方案中，R₄为F。在一些实施方案中，R₄为Cl。在一些实施方案中，R₄为Br。

在一些实施方案中，R₅选自H、卤素、氘代C₁-C₅烷氧基和C₁-C₅烷氧基。在一些实施方案中，R₅为-OCH₃或-OCD₃。在一些实施方案中，R₅为-OCH₃。

在一些实施方案中，W₂为或不存在。在一些实施方案中，W₂为/>在一些实施方案中，W₂为/>在一些实施方案中，W₂为/>在一些实施方案中，W₂不存在。

在一些实施方案中，本文提供选自表1中列出的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

表1.本公开的示例性化合物

/>

药物组合物

本公开的药物组合物包含至少一种式(I)化合物(例如式(IA)、式(IB))，或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐，或水合物，或氘代衍生物与一种或多种药学上可接受的载体一起配制。这些制剂包括适合于口服、直肠、局部、颊和肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些。在任何给定情况下最合适的施用形式将取决于所治疗病症的程度和严重性以及所使用的特定化合物的性质。

适合于口服施用的制剂可以以离散单位存在，例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的作为粉末或颗粒；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳液的本公开化合物。如所指出的，这样的制剂可以通过任何合适的药学方法来制备，该方法包括将至少一种本公开的化合物作为活性化合物与载体或赋形剂(其可以构成一种或多种辅助成分)结合的步骤。载体在与制剂的其他成分相容的意义上必须是可接受的，并且不能对接受者有害。载体可以是固体或液体，或两者，并且可以与至少一种本文所述作为活性化合物的化合物在单位剂量制剂，例如片剂，中一起配制，所述单位剂量制剂可含有约0.05％至约95重量％的至少一种活性化合物。还可以存在其他药理活性物质，包括其他化合物。本公开的制剂可以通过基本上由混合各组分组成的任何众所周知的药学技术来制备。

对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体药理学上可施用的组合物可以例如通过将至少一种如本文所述的本公开的活性化合物和任选的药物佐剂溶解或分散在赋形剂中来制备，所述赋形剂例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成溶液或悬浮液。一般而言，合适的制剂可通过将至少一种本公开的活性化合物与液体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后如果需要的话将产品成型来制备。例如，片剂可通过压制或模制至少一种本公开化合物的粉末或颗粒(其可任选地与一种或多种辅助成分组合)来制备。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩至少一种自由流动形式的本公开化合物例如粉末或颗粒(其可任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合)来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制来制备，其中用惰性液体稀释剂润湿至少一种本公开化合物的粉末形式。

适合颊(舌下)施用的制剂包括锭剂，其包含在调味基质(通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶)中的至少一种本公开化合物，以及锭剂，其包含在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中的至少一种化合物。

适合于肠胃外施用的本公开的制剂包含至少一种式(I)化合物(例如式(IA)、式(IB))，或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或水合物、或氘代衍生物的无菌水性制剂，其与预期接受者的血液大致等渗。这些制剂通过静脉内施用，但也可以通过皮下、肌内或皮内注射的方式进行施用。此类制剂可通过将至少一种本文所述的化合物与水混合并使所得溶液无菌且与血液等渗来方便地制备。根据本公开的可注射组合物可含有约0.1至约5％w/w的活性化合物。

适合直肠施用的制剂以单位剂量栓剂形式提供。这些可以通过将至少一种本文所述的化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。

适合局部施用于皮肤的制剂可以采用软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体和赋形剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及其两种或更多种的组合。活性化合物(即至少一种式(I)化合物(例如式(IA)、式(IB))，或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或水合物、或氘代衍生物)通常以组合物的约0.1％至约15％w/w，例如约0.5％至约2％的浓度存在。

施用的活性化合物的量可以取决于所治疗的受试者、受试者的体重、施用方式和处方医生的判断。例如，给药方案可以包括每日或每半日以约1μg至约1000mg的感知剂量(perceived dosage)施用包封的化合物。在另一个实施方案中，可以采用间歇施用，例如每月或每年施用一定剂量的包封化合物。包封有助于到达作用部位并允许同时施用活性成分，其在理论上产生协同效应。根据标准给药方案，医生将容易地确定最佳剂量并且能够容易地修改给药以实现这样的剂量。

本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以通过该化合物的治疗有效性来测量。然而，剂量可以根据患者的需要、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。在一个实施方案中，所公开的化合物的治疗有效量足以建立最大血浆浓度。例如根据动物试验确定的初步剂量，以及根据本领域公认的实践来调整用于人类施用的剂量。

毒性和治疗功效可以通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如，测定LD₅₀(对50％的群体致死的剂量)和ED₅₀(对50％的群体治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，可以用LD₅₀/ED₅₀的比值表示。显示出高治疗指数的组合物是优选的。

从细胞培养测定或动物研究中获得的数据可用于制定用于人类的一系列剂量。在一种动物模型中达到的治疗有效剂量可以使用本领域已知的转换因子转换以用于另一种动物，包括人类(参见，例如，Freireich等人，Cancer Chemother.Reports 50(4):219-244(1966)和下表中所示的等效表面积剂量因子)。

表2.等效表面积剂量因子。

这些化合物的剂量优选在包括ED₅₀并具有很小毒性或没有毒性的循环浓度的范围内。该剂量可以根据采用的剂型和使用的施用途径而在该范围内改变。通常，治疗有效量可以随受试者的年龄、情况和性别以及受试者的医学病症的严重性而改变。该剂量可以由医生来确定并且在需要时进行调整以适合观察到的治疗效果。

治疗方法

在一些实施方案中，式(I)化合物(例如式(IA)、式(IB))或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或水合物、或氘代衍生物被施用以治疗有需要的受试者中由BTK调节的病症。在一些实施方案中，由BTK调节的病症选自癌症、免疫疾病、自身免疫疾病和炎性疾病。

在一些实施方案中，该疾病是炎性疾病，例如关节炎、肾病或癌症，例如白血病和淋巴瘤，例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，以及B细胞非霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，该疾病是自身免疫性疾病。在一些实施方案中，该疾病是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，该自身免疫性疾病是狼疮。

在一个实施方案中，有需要的受试者患有异种免疫病症或疾病，例如移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、过敏、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎或特应性皮炎。

在一些实施方案中，有需要的受试者患有炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎。

在一些实施方案中，有需要的受试者患有癌症。在一个实施方案中，癌症是B细胞增殖性疾病，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿。在一些实施方案中，该病症选自B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移癌、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、狼疮、舍格伦综合征和与肾移植相关的障碍。在一些实施方案中，该病症是套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该病症是慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该病症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，该病症是边缘区淋巴瘤。

在一些实施方案中，有需要的受试者患有异种免疫病症或疾病，例如移植物抗宿主病(GVHD)。在一些实施方案中，GVHD是急性GVHD。在一些实施方案中，GVHD是慢性GVHD。

在一些实施方案中，式(I)化合物(例如式(IA)、式(IB))或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，或水合物，或氘代衍生物作为药物组合物施用。

在一些实施方案中，本发明提供了用于降解细胞中的BTK的方法，包括使细胞与有效量的式(I)化合物(例如式(IA)、式(IB))、其药学上可接受的盐或含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。在一个实施方案中，接触是在体外进行的。在一个实施方案中，接触是在体内进行的。

如本文所用，术语“接触”是指在体外***或体内***中将指定部分聚集在一起。例如，使BTK与本文提供的化合物“接触”包括向患有由BTK调节的病症的个体或患者(例如人)施用本文提供的化合物，以及例如将本文提供的化合物引入含有BTK的细胞或纯化制剂的样品中。

向患者施用的浓度和途径将根据待治疗的病症而变化。

在一个实施方案中，式(I)化合物(例如式(IA)、式(IB))或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，或水合物，或其氘代衍生物与其他治疗剂组合施用。在一个实施方案中，这些治疗剂包括化疗剂、类固醇、免疫治疗剂、靶向治疗剂、抗体药物缀合物、B细胞受体途径抑制剂、抗体、B细胞受体信号传导抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、hedgehog抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、BCL2抑制剂、PKC抑制剂和PARP抑制剂。在一些实施方案中，这些治疗剂是苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇、多西紫杉醇、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、强的松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁、苯达莫司汀、环磷酰胺、长春新碱、维奈托克和来那度胺。

本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验可预测测试化合物治疗或预防给定障碍的能力。

本领域技术人员将进一步认识到，可以根据临床和医学领域熟知的方法完成人类临床试验，包括在健康患者和/或患有给定障碍的患者中的首次人体试验、剂量范围试验和功效试验。

实施例

以下提供的实施例和制备进一步说明和示例本文公开的化合物和制备这些化合物的方法。应当理解，本发明的范围并不以任何方式通过以下实施例和制剂来进行限制。

本文描述的化学实体可以根据本文中的一个或多个说明性反应式和/或本领域公知的技术来合成。除非另有规定，否则本文所述的反应通常在大气压下，通常在约-10℃至约200℃的温度范围内进行。此外，除另有规定外，反应时间和条件旨在为近似值，例如，在约-10℃至约200℃的温度范围内，在约大气压下进行，时间可以是例如约1至约24小时；在一些实施方案中放置过夜的反应平均可约为16小时。

如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化方法(例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱或厚层色谱或这些方法的组合)来实现本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化。参见，例如，Carey等人，Advanced Organic Chemistry，3^rdEd.，1990New York:PlenumPress；Mundy等人，Name Reaction和Reagents in Organic Synthesis，2^ndEd.，2005Hoboken，NJ:J.Wiley&Sons。通过参考以下实施例给出合适的分离和分离程序的具体说明。然而，也可以使用其他等效的分离或分离程序。

在所有方法中，众所周知，根据化学的一般原理，可以在必要时使用用于敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons)处理保护基团。可以在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员显而易见的方法除去这些基团。

当需要时，非限制性示例性化合物的(R)-和(S)-异构体(如果存在)可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分，例如通过形成非对映异构体盐或络合物，其可以通过例如结晶来分离；通过形成非对映异构体衍生物，其可以例如通过结晶、气-液或液相色谱分离；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，然后分离经修饰和未修饰的对映异构体；或在手性环境中的气液或液相色谱，例如在手性载体上，例如在结合了手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下。或者，可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种来合成特定的对映异构体。

本文所述的化合物可以任选地与药学上可接受的酸接触以形成相应的酸加成盐。此外，本文所述的化合物可以任选地与药学上可接受的碱接触以形成相应的碱加成盐。

在一些实施方案中，公开的化合物通常可以通过组合公知的合成方法来合成。基于本公开，用于合成这些化学实体的技术对于本领域技术人员来说是显而易见的并且是可获知的。许多任选取代的起始化合物和其它反应物是可商购的，例如可从Millipore Sigma购得，或者可以由本领域技术人员使用常用的合成方法容易地制备。

提供以下讨论以说明可用于制备所公开的化合物的不同方法中的一些，并不旨在限制可用于制备本文提供的化合物的反应或反应顺序的范围。本领域技术人员将理解，除非另有说明，标准原子价适用于本文所述上位或经命名的化合物中的所有化合物。

以下缩写具有以下定义：

1.ACN: 乙腈

2.DCM: 二氯甲烷

3.DIEA: 二异丙基乙胺

4.DMF: 二甲基甲酰胺

5.EA: 乙酸乙酯

6.EDCI: 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

7.FA: 甲酸

8.HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐

9.HPLC: 高压液相色谱法

10.LC/MS: 液相色谱/质谱

11.NMM: N-甲基吗啉

12.NMR: 核磁共振

13.PE: 石油醚

14.TEA: 三乙胺

15.TFA: 三氟乙酸

16.THF: 四氢呋喃

17.TLC: 薄层色谱

18.TsCl: 对甲苯磺酰氯

一般合成方案

所要求保护的化合物可以根据以下方案制备。以下方案代表用于制备这些化合物的一般方法。然而，这些化合物的合成不限于这些代表性方法，因为它们还可以由合成化学领域的技术人员通过各种其他方法来制备。

方案1：化合物1、3、4、5和6的制备方法

方案2：化合物2的制备方法

方案3：化合物7、8、11和19的制备方法

方案4：化合物14、16、17和20的制备方法

方案5：化合物9和10的制备方法

方案6：化合物12和18的制备方法

根据方案3制备以下化合物：化合物22、23、28和31。

根据方案4制备以下化合物：化合物13、21、24和25。

根据方案6制备以下化合物：化合物15、26、27、29、30和34。方案7：化合物32的制备方法

化合物33可以使用与化合物32的合成中所述类似的方法来制备。方案8：化合物35、36和38的制备方法

化合物39、40和41可以使用方案8中描述的方法来制备。

方案9：化合物37和48的制备方法

化合物42和43可以使用与方案9中所述类似的方法来合成。

方案10：化合物44的制备方法

化合物45、46和47可以使用与化合物44的制备中所述类似的方法来合成。

方案11：化合物49、50、51、59和70的制备方法

化合物65、66、67、68、69、81、82和85可以使用与方案11中描述的类似方法来合成。

方案12：化合物52、53、54、56、57、58、60和61的制备方法

/>

方案13：化合物71、72、78和80的制备方法

化合物79可以用与方案13中描述的类似方法合成。

方案14：化合物73和74的制备方法

化合物75、76和77可以使用与方案14中所述类似的方法来制备。

方案15：化合物83和84的制备方法

方案16：化合物86和87的制备方法

方案17：化合物88-91和100-101的制备方法

化合物93、94、95、96、97、98、99、102、103和104可以使用与方案11中描述的类似方法来制备。

方案18：化合物105-108的制备方法

化合物109可以使用与方案18中所述类似的方法来合成。

中间体的制备

制备(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(中间体A)

步骤1：2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯的制备

2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(20g，106.1mmol)、苯酚(13g，137.9mmol)和碳酸铯(51.83g，156.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的混合物90℃搅拌16小时。用EtOAc(200mL×3)萃取混合物。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝50:1→5:1)纯化，得到2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(18g，64.5％)。

步骤2：制备(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮

在-78℃和Ar下，将5-溴-4-氯-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶(1g，4.3mmol)溶解在四氢呋喃(25mL)中并向其中缓慢滴加n-BuLi(2.5M于己烷中，2eq)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(1.1eq)的溶液。将混合物在-78℃搅拌2小时。用1NHCl淬灭反应并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1至1:1)得到(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(650mg)。LCMS:(ES+):m/z 383.02[M]⁺。

步骤3：制备(R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在20mL微波管中加入(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(1g，2.6mmol)、DIEA(3eq)和(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2eq)和异丙醇(12mL)。将混合物在微波辐射下于160℃加热1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(40mL×4)萃取，并将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物用25％EtOAc/石油醚重结晶，得到(R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g)。LCMS:(ES+):m/z 547.2[M]⁺。

步骤4：制备(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮

向(R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11g，20.07mmol)在250mL二噁烷中的溶液中添加在二噁烷(50mL)中的4NHCl。将反应混合物在室温搅拌2.0小时。将混合物真空浓缩至干燥。将残余物与DCM一起研磨，得到粗产物(9g)。通过反相色谱进一步纯化固体，得到7.8g TFA盐。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(br,1H),8.91-8.81(m,3H),8.31(s,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.05(m,3H),7.05(d,J＝6.7Hz,1H),4.44(s,1H),3.56(br,1H),3.25(br,1H),3.02-2.97(m,2H),2.15(br,1H),1.98(br,1H),1.82-1.77(m,2H).LCMS:(ES+):m/z 448.2[M]⁺。

制备(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮盐酸盐(中间体B)

步骤1：制备4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在20mL微波管中加入(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(4.4g，11.45mmol)、DIEA(3eq)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2eq)和异丙醇(12ml)。将混合物在微波辐射下于160°℃加热1.5小时。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(40mL×4)萃取，并将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物用25％EtOAc/石油醚重结晶，得到4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g).LCMS:(ES+):m/z 547.2[M]⁺。

步骤2：制备(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮盐酸盐

向4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，18.3mmol)在250mL二噁烷中的溶液中加入在二噁烷(50mL)中的4NHCl。将反应混合物在室温搅拌2.0小时。将混合物在真空下浓缩至干。将残余物与DCM一起研磨，得到(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮盐酸盐(8g)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(s,1H),7.85(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),7.18–7.10(m,3H),7.04(d,J＝6.7Hz,1H),4.44(s,1H),3.57(br,2H),3.34(br,2H),2.47(br,2H),2.06(br,2H).LCMS:(ES+):m/z 448.2[M]⁺。

制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体C)

根据上述方案，使用文献中描述的类似方法制备中间体2-1的盐酸盐。LC/MS343.1[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δppm7.76(d,J＝8.36Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(dd,J＝8.36,1.54Hz,1H),5.09(br dd,J＝12.8,5.40Hz,1H),3.67-3.74(m,4H)，3.37-3.42(m，4H)，2.63-2.94(m，3H)，2.07-2.17(m，1H)。

合成(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(中间体D)

向(S)-4-(2-(1-氨基-5-叔丁氧基-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.8g，12mol)在乙腈(90mL)中的溶液中添加苯磺酸(3.64g，23mol)。将混合物在85℃搅拌12小时。LC/MS显示反应完成。将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯研磨，得到((S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸盐(5.2g，93％)，为灰白色固体。LC/MS 329.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95-1.99(m，1H)，2.36-2.41(m，1H),2.58-2.62(d，1H)，2.88-2.91(m，1H)，3.26(s，4H)，3.49-3.52(m，4H)，4.21-4.38(dd，2H)，5.05-5.10(dd，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.30-7.358(m，3H)，7.58-7.62(m,3H)，8.72(s，2H)。

合成N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(中间体E)

步骤1：制备N-(4-溴苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(30g，176mmol，1.0eq)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(80.5g，212mmol，1.2eq)和N,N-二异丙基乙胺(45.6g，353mmol，2eq)在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟。然后将(4-溴苯基)甲胺(32.8g，176mmol，1.0eq)添加到溶液中并将混合物在25℃搅拌12小时。将溶液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用20％-30％乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，得到呈白色固体状的所需化合物(56g，94％产率)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃):δ8.26(br s，1H)，7.94(q，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.94-6.91(m,1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，3.91(s，3H)。

步骤2：制备5-氟-2-甲氧基-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺

向N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(46g，136mmol，1.0eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(51.8g，204mmol，1.5eq)在二噁烷(500mL)中的溶液中添加乙酸钾(26.7g，272mmol，2.0eq)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(9.95g，13.6mmol，0.1eq)。将悬浮液真空脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气下于90℃搅拌12小时。将溶液倒入水(2L)中，用乙酸乙酯(1L×3)萃取。将合并的有机相用盐水(2L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将合并的粗产物通过硅胶色谱纯化，使用20％-30％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂。将粗产物与石油醚(200mL)一起研磨，过滤并将滤饼在真空下干燥，得到呈白色固体状的所需化合物(50g，79％产率)。LC/MS:386.2[M+H]⁺。

步骤3：制备N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

5-氟-2-甲氧基-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(10.0g，26.0mmol，1.0eq)、3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6.78g，26.0mmol，1.0eq)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3.80g，5.19mmol，0.2eq)、磷酸钾(16.5g，77.9mmol，3.0eq)在二噁烷(200mL)和水(40mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气氛下在110℃搅拌60小时。将反应混合物在乙酸乙酯(1L)和水(1L)之间分配。分离有机相，用盐水(1L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙腈(50mL)研磨，然后用乙酸乙酯(50mL)研磨，收集固体并真空干燥，得到呈浅黄色固体所需化合物(6.0g，59％产率)。LC/MS:393.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ13.59(s，1H)，8.86(t，J＝6.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.47(m，3H)，7.37-7.31(m，1H)，7.19(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)。

步骤4：制备N-[[4-[4-氨基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺

向N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(12.0g，30.6mmol，1.0eq)和4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘-苯基)哌啶(11.6g，30.6mmol，1.0eq)在二甲亚砜(150mL)中的溶液中添加碘化铜(3.24g，17.0mmol，0.55eq)、2-(二甲基氨基)乙酸(3.50g，33.98mmol，1.1eq)和碳酸钠(7.20g，68.0mmol，2.2eq)。将悬浮液真空脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气下于110℃搅拌12小时。将溶液在乙酸乙酯(800mL)和水(2.0L)之间分配。用乙酸乙酯(700mL×3)萃取分离的水层。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(15g)。将粗产物回流溶解于乙酸乙酯(420mL)中。然后将溶液冷却至环境温度，同时形成少量沉淀，并将混合物在冰箱(～5℃)中保存48小时。过滤溶液并用冷的乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼，得到纯产物(5.28g)。浓缩母液，并将残余物从乙酸乙酯(100mL)中重结晶，得到另一批纯产物(1.7g)(总共6.98g，36％产率)，为灰色固体。LC/MS:644.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃):δ8.47(s，1H)，8.38(t，J＝5.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.92(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.08(t，J＝8.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，5.60(br s，2H)，4.78(d，J＝6.0Hz，2H)，4.12(d，J＝7.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.53(d，J＝12.0Hz，2H)，3.39(s，6H)，2.69(t，J＝11.6Hz，2H)，1.88(d，J＝12.0Hz，2H)，1.82-1.73(m，1H)，1.64-1.48(m，2H)。

制备(S)-3-(6-氟-1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(中间体F)

步骤1：制备2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯

在10℃将亚硫酰氯(13g，0.11mol)缓慢添加至2-溴-4，5-二氟苯甲酸(20g，0.084mol)在MeOH(60mL)中的混合物中，然后在80℃搅拌3小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却至室温，浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和Na₂CO₃和盐水洗涤两次，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗制所需产物(21g，产率：100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2：制备4-(5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯(21g，0.084mol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23.4g，0.125mol)和K₂CO₃(17.3g，0.125mol)在N,N-二甲基乙酰胺(60mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物添加至水(200mL)中并搅拌10分钟。添加EtOAc(200mL)。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题所需产物(31.6g，产率：90％)。

步骤3：制备4-(5-氰基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

4-(5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30.6g，0.073mol)和CuCN(9.8g，0.11mol)在DMF(120mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯(200mL)和氢氧化铵(200mL)并搅拌30分钟。过滤混合物。有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物(25.4g)。将粗物质回流溶于石油醚(100mL)中。将混合物过滤并在50℃烘箱中干燥，得到标题化合物(21.5g，产率：81％)。

步骤4：制备4-(2-氟-5-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温向吡啶(39.1g，495mmol)、水(20mL)、乙酸(26.4g，440mmol)的溶液中添加4-(5-氰基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20g，55mmol)和雷尼镍(85％于水中，10g)。将所得混合物加热至60℃。将次磷酸钠(29.2g于50mL水中)滴加到混合物中。将混合物在60℃搅拌16小时。TLC显示反应未完成。将混合物进一步搅拌10小时。将混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯和水。过滤混合物。将有机层用水、1N HCl和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗产物(20.8g，粗品)。所得残余物通过硅胶垫纯化，得到所需产物(8.7g，产率：43％)。

步骤5：制备(S)-4-(2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1，5-二氧代戊-2-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温向4-(2-氟-5-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.15g，22mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(5.4g，27mmol)。在0℃添加乙酸(1.98g，33mmol)。缓慢添加氰基硼氢化钠(2.76g，44mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和柠檬酸、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗品。通过硅胶垫纯化粗品，得到所需产物(8g，产率：69％)。

步骤6：制备(S)-3-(6-氟-1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸

向(S)-4-(2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.7g，13mmol)在乙腈(67mL)中的溶液中添加苯磺酸(4.3g，26mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时。LC/MS显示反应完成。将混合物冷却至室温。将混合物过滤并干燥，得到所需产物(5.6g，86％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.73(br s，2H)，7.60(m，2H)，7.49(d，1H)，7.32(m，4H)，5.08(dd，J＝13.2和5.2Hz，1H)，4.38(dJ＝17.2Hz，1H)，4.27(d，J＝17.2Hz，1H)，3.30(br s，8H)，2.91(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(m，1H)，1.98(m，1H)；LC/MS 347.3[M+H]⁺

实施例

实施例1：制备5-((7-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)

步骤1：制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮

向3-氨基哌啶-2,6-二酮HCl盐(4.1g，24.7mmol)在乙酸(45mL)中的溶液中添加乙酸钠(4.1g，49.4mmol)并将混合物在25℃搅拌1小时。将4-羟基邻苯二甲酸(3.0g，16.5mmol)添加至混合物中并加热至120℃持续11小时。将混合物浓缩，然后倒入水(20mL)中。过滤悬浮液。通过柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝50:1至10:1)纯化粗产物，得到2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(3.9g，14.3mmol，86％产率)，为无色固体。

步骤2：制备6-(哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯

向6-氯烟酸叔丁酯(8.52g，40mmol)在叔丁醇(100mL)中的溶液中添加哌嗪(17.2g，200mmol)并将混合物加热至60℃持续6小时。将混合物真空浓缩，粗产物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(10g，95％)，为无色固体。LCMS:m/z＝264.2[M]⁺。

步骤3：制备6-(4-(7-羟基庚基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯

在室温向6-(哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(526mg，2mmol)、7-溴庚-1-醇(468mg，2.4mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃并将反应混合物在85℃搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到6-(4-(7-羟基庚基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(630mg，83％)，为浅黄色固体。LCMS:m/z＝378.3[M]⁺。

步骤4：制备6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)庚基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯

在25℃氮气下向6-(4-(7-羟基庚基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(377mg，1mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(383.6mg，1.4mmol)、PPh₃(524mg，2.0mmol)。在室温将DIAD(404mg，2.0mmol)添加至混合物中。将所得混合物在45℃搅拌2小时。冷却至室温后，用H₂O(10mL)淬灭反应并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×5)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用Pre-TLC纯化，得到所需产物(80mg，12.6％)，为白色固体。LCMS:m/z＝634.3[M+1]⁺。

步骤5：制备6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)庚基)哌嗪-1-基)烟酸

6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)庚基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)在TFA/DCM(6.0mL，1:5)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物旋转蒸发浓缩，得到标题产物(70mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:m/z＝578.3[M+1]⁺。

步骤6：制备5-((7-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

在室温向6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)庚基)哌嗪-1-基)烟酸(58mg，0.1mmol)、(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(54mg，0.12mmol)和DIEA(51.6mg，0.4mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(57mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌直至LCMS显示反应完成。将混合物溶液用冰水淬灭并用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物通过Pre-TLC纯化，得到标题产物(21mg，20.8％)，为白色固体。LCMS:m/z＝1007.4[M+H]⁺。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃-d)：δ9.05(s，1H)，8.36-8.30(m，2H)，7.77-7.65(m，2H)，7.41-7.31(m，5H)，7.23-7.16(m，2H)，7.10-7.07(m，3H)，6.95-6.93(m,1H)，6.50-6.48(m，1H)，4.96-4.95(m，1H)，4.38(s，1H)，4.08(s，3H)，3.90(s，1H)，3.58-3.44(m，6H)，2.91-2.74(m，3H)，2.52(m，4H)，2.36(s，2H)，2.19-2.01(m,4H)，1.18-1.75(m，5H)，1.51-1.36(m，8H)。

实施例2：制备5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)

步骤1：制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮

向5-氟异苯并呋喃-1,3-二酮(2g，12.05mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中添加乙酸钠(1.98g，24.08mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.98g，12.05mmol)。将混合物在120°℃搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物倒入水(60mL)中并搅拌10分钟。通过过滤收集固体，用水(2×20mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(2.8g，94％)，为白色固体。

步骤2：制备6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.724mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(158mg，0.603mmol)和K₂CO₃(167mg，1.207mmol)在20mL微波管中悬浮于DMF中。将混合物在120℃用微波照射1小时。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取并用盐水(20mL×2)洗涤。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。通过Prep-TLC纯化残余物，得到6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(200mg)。

步骤3：制备6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)烟酸

6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(180mg，0.346mol)溶于4NHCl/二噁烷中并将混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩后，得到黄色固体状的标题化合物(130mg)，并按原样用于下一步。

步骤4：制备5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)烟酸(130mg 0.281mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(163mg，0.337mmol)、HATU(128mg 0.337mmol)和DIEA(145mg 1.12mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤。真空浓缩后，残余物通过prep-HPLC纯化，得到标题化合物(16.8mg)，为黄色固体。LCMS:(ES⁺):m/z 893.3[M+1]⁺。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ：12.71(s，1H)，11.06(s，1H)，8.87(s，1H)，8.17(m，2H)，7.82(d，J＝13.6Hz，1H),7.77-7.10(m，12H)7.05(br，1H)，6,68(br,1H，5.08-5.06(m，1H)，4,25(br，1H)，3,79-3.51(m，14H)，2.93-2.89(m，1H)，2.13-21.85(m，5H)

实施例3：制备5-((6-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)己基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物3)

用化合物1相同的方法，在步骤3中用将7-溴庚-1-醇替换为6-溴己-1-醇来制备化合物3。

LCMS:m/z＝993.4[M]⁺。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃-d)：δ9.04(s，1H)，8.36-8.30(m，2H)，7.77-7.65,(m，2H)，7.41-7.32(m，5H)，7.22-7.18(m，2H)，7.10-7.07(m，3H)，6.95-6.93(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，4.96-4.95(m，1H)，4.37(s，1H)，4.10-4.06(m，4H)，3.57-3.42(m，6H)，2.90-2.78(m，3H)，2.49(s，4H)，2.35(s，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.00(s，3H)，1.83-1.51(m，10H)。

实施例4：制备5-(3-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物4)

通过与化合物1所述相同的程序，通过在步骤3中将7-溴庚-1-醇替换为3-溴丙-1-醇来制备化合物4。

LCMS:m/z＝951.3[M]⁺。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃-d)：δ8.98-8.89(m，1H)，8.46-8.32(m，2H)，7.81-7.68(m，2H)，7.41-7.39(m，3H)，7.29-7.20(m，3H)，7.09-7.07(m，3H)，6.95-6.93,(m，1H)，6.54-6.47(m，1H)，4.96-4.93(m，1H)，4.35-4.13(m，4H)，3.74-3.73(m，1H)，3.57(s，3H)，3.35-3.32(m，1H)，2.91-2.73(m，4H)，2.47(s，3H)，2.38-2.17,(m，5H)，1.89-1.59(m，9H)。

实施例5：制备5-(2-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)

步骤1：制备6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯

向6-(哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(800mg，3.04mmol)在20mL乙腈中的溶液中添加2-溴乙醇(452mg 3.65mmol)和K₂CO₃(839mg 6.08mmol)。将混合物在85℃搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后过滤。将滤液浓缩，得到6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(760mg，78.9％)，将其按原样用于下一步骤。LCMS：308.2[M+H]⁺。

步骤2：制备6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯

向6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(760mg 2.47mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(813mg，2.97mmol)和PPh₃(1.01g，2.97mmol)，随后添加DIAD(748mg 3.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用氯化钠水溶液洗涤。将有机相浓缩至干，并将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(130mg，87.1％)。LCMS：564.3[M+H]⁺。

步骤3：制备6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸

6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸叔丁酯(130mg，0.23mol)在DCM/TFA(3:1)中的溶液在室温搅拌1小时。真空浓缩后，获得黄色油状的6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸(120mg)并按原样用于下一步骤。LCMS：508.1[M+H]⁺。

步骤4：制备5-(2-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸(120mg 0.236mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(137mg，0.283mmol)、HATU(90mg 0.283mmol)和DIEA(121mg 0.944mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤。真空浓缩后，残余物通过prep-HPLC纯化，得到标题化合物(19mg，9％)，为黄色固体。LC-MS:(ES⁺):m/z 940.3[M+1]⁺。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ：8.99(s，1H)，8.35(s，1H),8.29(s，1H)7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，1H)7.49-7.39(m，4H),7.30(s，1H),7.29-7.10(s，2H)7.07-7.07,(m，2H)，6.95(d，J＝1.6Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.36-5.34(m，1H),4.97-4.94(m，1H)，4.31(s，2H),4.15-4.06(m，1H)，3.57(s，6H),2.86(s，4H)，2.63(s，4H)，2.25-2.12,(m，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.92(s，1H),1.85(s，1H)

实施例6：制备5-((5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)

通过与化合物1所述相同的方法，通过在步骤3中将7-溴庚-1-醇替换为5-溴戊-1-醇来制备化合物6。

LCMS:m/z＝979.4[M]⁺。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃-d)：δ9.06(s，1H)，8.36-8.30(m，2H)，7.77-7.64(m，2H)，7.43-7.38(m，3H)，7.33-7.31(m，2H)，7.23-7.15(m，2H)，7.10-7.06(m,3H)，6.95-6.93(m，1H)，6.51-6.48(m，1H)，4.97-4.93(m，1H)，4.38(s，1H)，4.12-4.07(m，3H)，3.56-3.47(m，6H)，2.90-2.73(m，3H)，2.49(s，4H)，2.36-2.35(m,2H)，2.19-2.01(m，4H),1.88-1.50(m，10H)。

实施例7：制备5-(4-(6-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)

步骤1：制备(R)-6-溴-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己-1-酮

6-溴己酰氯(45mg，0.21mmol)、(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(94mg，0.21mmol)和DIEA(136mg，1,mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌1小时。通过添加水(5mL)淬灭反应混合物。收集有机相并真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需产物(150mg，98％)LC/MS：624.5[M+H]⁺。

步骤2：制备5-(4-(6-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

(R)-6-溴-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己-1-酮(150mg，0.20mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(90.9mg，0.24mmol)、K₂CO₃(165.9mg，1.2mmol)和KI(7.9mg，0.05mmol)在DMF(3mL)中的混合物在60℃搅拌16小时。过滤反应混合物，并将溶液真空浓缩。通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(37mg，19.8％)LC/MS：885.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(br，1H)，11.11(s，1H)，8.92-8.89(m，1H)，8.30-8.25(m，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.59-7.52(m，1H)，7.51-7.39(m,2H)，7.37(s，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.22-7.,12(m，3H)，7.07-6.96(m，1H),5.09(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，4.31-4.13(m，1H)，3.89-3.71(m，1H)，3.67–3.37(m，6H)，2.96-2.81(m，1H)，2.70-2.54(m，2H)，2.49-2.17(m，5H)，2.03(d，J＝4.9Hz，2H)，1.95-1.67(m，3H)，1.65-1.41(m，4H)，1.39-1.02(m，5H),1.00-0.70(m，1H)。

实施例8：制备5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)

步骤1：制备(R)-7-溴-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚-1-酮

向7-溴庚酰氯(60mg，0.26mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(145.8,mg，0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(335.4mg，2.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空蒸发并通过Prep-TLC用MeOH：DCM＝1:10纯化，得到呈白色油状的标题化合物LC/MS：639.6[M+H]⁺。

步骤2：制备5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向在室温搅拌的(R)-7-溴-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚-1-酮(45mg，0.07mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(23mg，0.06mmol)在乙腈中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(27.09mg，0.21mmol)和KI(1.2mg，0.007mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空蒸发并通过Prep-TLC用MeOH:DCM＝1:10纯化，得到标题化合物(32mg，50.8％)。LC/MS：899.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.81(br，1H)，11.10(s，1H)，8.95-8.85(m，1H)，8.32-8.25(m，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.59-7.53(m，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.40-7.25(m，3H)，7.24-7.15(m，3H)，7.12-7.03(m，1H)，5.14-5.07(m，1H)，4.27-4.16(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.62-3.41(m，4H)，3.29-3.27(m，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.70-2.62(m，2H)，2.45-2.12(m，5H)，

2.08-1.98(m，2H)，1.90-1.70(m，3H)，1.65-1.40(m，4H)，1.31-1.10(m，7H)，0.95-0.82(m，1H)。

实施例9:5-(4-((5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)

步骤1：制备6-甲基烟酸叔丁酯

向6-甲基烟酸(5.2g，37.9mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中添加DMAP(520mg，3.79mmol)和Boc₂O(12.37g，56.9mmol)。将混合物在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液萃取。将合并的有机相真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚中的3％EtOAc洗脱)纯化以得到标题产物(5.09g，69％)。LCMS:m/z194.2[M+1]⁺。

步骤2：制备6-(溴甲基)烟酸叔丁酯

向6-甲基烟酸叔丁酯(590mg，3.05mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液中添加NBS(440mg，2.48mmol)和AIBN(59mg 0.3mmol)。将混合物在70℃搅拌12小时，然后用乙酸乙酯稀释。用氯化钠水溶液萃取后，将合并的有机相真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚中的3％EtOAc洗脱)纯化，得到标题产物(320mg，38.5％)

步骤3：制备6-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸叔丁酯

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(520mg，1.52mmol)在CH₃CN(10mL)中的溶液中添加DIEA(770mg 5.96mmol)并将混合物在室温搅拌20分钟。将6-(溴甲基)烟酸叔丁酯(316mg,1.16mmol)添加至反应混合物中并在室温搅拌12小时。用水淬灭反应并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤后，真空除去有机溶剂。将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到6-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸叔丁酯(480mg，59％).LCMS:m/z 534.3[M+1]⁺。

步骤4：制备6-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸

将6-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸叔丁酯(480mg，0.9mmol)溶于4NHCl/二噁烷(30mL)中并在室温搅拌5小时。将混合物真空浓缩，得到标题产物(470mg)，其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS:(ES⁺):m/z478.2[M+1]⁺。

步骤5：制备5-(4-((5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向6-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸(220mg，0.46mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(240mg，536mmol)、HOBT(120mg0.88mmol)、EDCI(170mg 0.89mmol)和DIEA(350mg，2.713mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂，并通过prep-HPLC纯化残余物，得到标题产物(27mg，6％)，为黄色固体。LCMS:m/z 454.2[M+1]⁺。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ：8.91(s，1H)，8.34(s，1H)8.68(d，J＝8.4Hz,1H)8.20(d，J＝8Hz，1H)7.85-7.61(m，2H)7.45-7.35(m，5H)7.31(s，2H)7.29-7.11(m，2H)7.10(s，1H)7.09-7.01(m，3H)6.96(d，J＝8.0Hz，1H)5.98-5.91(m，1H)4.21(s，1H)4.11(s，1H)4.12-3.89(m，1H)3.72(s，3H)3.35(s，6H)2.92-2.71(m，4H)2.55(s，3H)2.27-2.15(m，1H)2.14-2.09(m，3H)

实施例10：制备5-(4-((1-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)

步骤1：制备4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(540mg，1.578mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.643mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(990mg，4.691mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL×,4)萃取并用氯化钠水溶液洗涤。将有机相在真空下浓缩并通过柱色谱用DCM/MeOH 100:1至50:1纯化残余物以得到标题化合物(469mg，55.1％)LCMS:(ES⁺):m/z440[M+1-Boc]⁺。

步骤2：制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮

4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.74mmol)溶解在HCl/二噁烷(10mL)中并将混合物在室温搅拌1.5小时。通过过滤收集固体，得到标题化合物(450mg)，其为HCl盐。LCMS：440.2[M+H]⁺。

步骤3：制备6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)烟酸叔丁酯

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(350mg，0.797mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加6-氯烟酸叔丁酯(169mg，0.793mmol)、L-脯氨酸(70mg，10％，K₂CO₃(220mg，1.59mmol)和CuI(35mg，10％)。将混合物在90℃搅拌12小时。用EtOAc(50mL×4)萃取混合物，并用氯化钠水溶液(40mL×3)洗涤有机相。将有机相真空浓缩，残余物通过柱色谱纯化(DCM/MeOH20:1)，得到标题化合物(280mg，71.4％)，为黄色油状物。LCMS:(ES⁺):m/z 617.3[M+H]⁺。

步骤4：制备6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)烟酸

6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)烟酸叔丁酯(280mg，0.133mmol)溶于DCM(6mL)和TFA(2,mL)中。将混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂后，将残余物溶解在DCE中，然后真空浓缩至干燥。将残余物与DCE共沸3次，得到标题化合物(340mg)，为浅黄色油状物。LCMS:(ES⁺):m/z 562.2[M+1]⁺。

步骤5：制备5-(4-((1-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)烟酸(110mg，0.196mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(70mg,0.156mmol)和DIEA(300mg,2.34mmol)，然后在室温添加HATU(89,mg，0.234mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。用EtOAc(30mL×4)萃取并用盐水(20mL×3)洗涤后，真空浓缩有机相。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到标题产物(18.8mg)，为黄色固体。LCMS:(ES⁺):m/z 992.3[M+1]⁺,

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ：10.20(s，1H)，8.34(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06,(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.12(m，5H)，7.11-6.19(m，2H)，5.35-5.33,(m，1H)，4.97-4.93(m，1H)，4.51-4.21(m，3H)，3.91-3.85(m，3H)，3.76(s，5H)，3.41-3.03(m，8H)，2.91-2.71(m，4H)，1.71-1.59(m，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，4H)，1.45(s，2H)。

实施例11：制备5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物11)

步骤1：制备5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯

向5-溴戊酸叔丁酯(47mg，0.2mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(75.7mg，0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38.7mg，0.3mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。将混合物真空蒸发并通过Prep-TLC用MeOH:DCM＝1:10纯化，得到标题化合物(60mg，60.1％)，为黄色固体。LC/MS：498.8[M+H]⁺。

步骤2：制备5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸

向5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将溶液真空浓缩，得到粗产物(35mg，产率：100％)，为黄色固体。LC/MS：442.7[M+H]⁺。

步骤3：制备5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向氮气下室温搅拌的5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸(35mg，0.08mmol)和(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(44.88mg，0.08mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(36.48mg，0.096mmol)和DIEA(15.48mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到粗产物。通过Prep-TLC用MeOH:DCM＝1:10纯化粗产物，得到标题化合物(40mg，57.4％)。LC/MS：871.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.84(br，1H)，11.12(s，1H)，9.57-9.51(m，1H)，8.96-8.90(m，1H)，8.38-8.35(m，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝9.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.38-7.15(m，5H)，7.08-7.01(m，1H)，5.14-5.06(m，1H)，4.26-4.16(m，3H)，3.99-3.85(m，2H)，3.56-3.52(m，2H)，3.27-3.03(m，5H)，2.94-2.84(m，1H)，2.69-2.54(m，3H)，2.45-2.41(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.80-1.50(m，6H)，1.30-1.23(m，2H)，0.90-0.80(m，1H)。

实施例12：制备5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物12)

步骤1：制备7-溴庚醛

向7-溴庚-1-醇(1g，5.52mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加IBX(1.8g，6.62mmol)并将混合物在室温搅拌12小时。将混合物用水(30mL)稀释并过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机相用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥后，真空浓缩溶剂，得到7-溴庚醛(780mg，4.062mmol)，为黄色油状。

步骤2：制备5-(4-(7-溴庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

在0℃向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(260mg，0.76mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加7-溴庚醛(161mg，0.83mmol)并将混合物搅拌30分钟，然后添加Na(OAc)₃BH(483mg，2.28mmol)。在室温搅拌12小时后，将混合物用乙酸乙酯萃取并用氯化钠溶液洗涤。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到5-(4-(7-溴庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(410mg，89％)，为黄色固体。LCMS:m/z519[M+1]⁺。

步骤3：制备5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向5-(4-(7-溴庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(410mg，0.75mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(472mg 0.97mmol)和DIEA(483mg，3.75mmol)。将混合物在70℃搅拌12小时并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到所需产物(42.8mg，6％)，为黄色固体。LCMS:m/z443[M+1]²⁺。

¹HNMR(400MHz，DMSO)：δ：12.85(s，1H)，11.09(s，1H)，8.81(d，J＝7.2Hz,1H)

8.29(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)7.68(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.45(m，3H),7.39(s，1H)，7.29-7.21(m，1H)7.18(d，J＝8.8Hz，3H)，7.05(d,J＝2.4Hz，1H)，5.12-5.10(m，2H)，4.32(s，1H)，4.22(s，2H)，3.59-3.48(m，4H)，3.21-3.09(m，8H)，2.95-2.81(m，1H)，2.69-2.52(m，2H)，2.36(d，J＝14.0Hz，1H)，2.15(s，2H)，2.05-2.01(m，1H)，2.71(s，4H)，1.34(s，6H)，1.23(s，2H)

实施例13:(S)-3-(5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物13)

步骤1：制备6-溴-1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己-1-酮

在室温向(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(90mg，0.2mmol)在氩气下搅拌的DCM(5mL)中的溶液中添加6-溴己酰氯(43mg，0.2mmol)和DIEA(130mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物真空浓缩并通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物(120mg，96％)，为白色固体。LC/MS：623.6[M+H]⁺。

步骤2：制备(S)-3-(5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

向在氩气下室温搅拌的6-溴-1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己-1-酮(110mg，0.18mmol)在ACN(2mL)中的溶液中添加(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(88mg，0.18mmol)、DIEA(116mg，0.9mmol)和碘化钾(6.0mg，0.04mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将粗产物真空浓缩并通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物(13mg，8.3％)。LC/MS：872.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，10.97(s，1H)，10.49(br，1H),8.84(d，J＝7.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.65(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(t，J＝7.9Hz，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.18-7.15(m,1H)，7.07-7.00(m，1H)，5.07(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.42-4.30(m，2H)，4.27–4.13(m，2H)，4.05-3.96(m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.62-3.54(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.19-2.97(m，4H)，2.95-2.86(m，1H)，2.69-2.56(m，1H)，2.47-2.31(m，4H)，2.13-2.01(m，2H)，2.00-1.92(m，1H)，1.82-1.65(m，2H)，1.64-1.45(m，4H)，1.43-1.32(m，3H)，1.30-1.17(m，3H)。

实施例14:(S)-3-(5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物14)

步骤1：制备(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯

向在室温搅拌的5-溴戊酸叔丁酯(50mg，0.21mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(103mg，0.21mmol)、KI(35mg，0.21mmol)和DIEA(109mg，0.84mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水(45mL)中，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(MeOH/DCM＝1:10)纯化粗产物，得到所需产物(100mg，产率＝98.4％)，为黄色固体。LC/MS,：484.9[M+H]⁺。

步骤2：制备(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸

(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)在TFA/DCM(1:5，12mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物(100mg，粗品)。LC/MS,：428.8[M+H]⁺。

步骤3：制备(S)-3-(5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

在室温向(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸(100mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(94mg，0.25mmol)、DIEA(107mg，0.828mmol)和(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(116mg，0.187mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入水(45mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC(MeOH/DCM＝1:10)纯化粗产物，得到所需产物(25mg，产率＝14.5％，两步)。LC/MS,：857.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.83(br，1H)，10.97(s，1H)，8.95-8.85(m，1H)，8.37-8.25(m，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.48(t，J＝7.6,Hz，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.16(m，3H)，7.15-7.06(m，2H)，7.04(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.09-5.04(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.28-4.15(m，2H)，3.95-3.75(m，1H)，3.65-3.41(m，5H)，3.22-3.10(m，2H)，2.98-2.85(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，2.47-2.28(m，3H)，2.28-2.15(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，1.65-1.40(m，4H)，1.31(t，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.21(m，1H)。

实施例15:5-(4-(6-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物15)

步骤1：制备(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((1-(6,6-二甲氧基己基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮

6-溴-1,1-二甲氧基己烷(21mg，0.09mmol)、(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(50mg，0.09mmol)、KI(15,mg，0.09mmol)和DIEA(24mg，0.18mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液于25℃搅拌16小时。真空除去溶剂。将残余物通过色谱纯化，用DCM/MeOH＝20:1洗脱，得到产物(50mg，94％)，为黄色固体。LC/MS：592.3[M+H]⁺。

步骤2：制备(R)-6-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己醛

向(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((1-(6,6-二甲氧基戊基)哌啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(50mg，0.08mmol)在ACN(2mL)中的溶液中添加TsOH(14mg，0.08mmol)和HOAc(14mg，0.08mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时。将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc(10mL)溶解并用饱和NaHCO₃溶液洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题产物(35mg，80％)，为黄色固体。LC/MS：546.2[M+H]⁺。

步骤3：制备5-(4-(6-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

(R)-6-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己醛(35mg，0.07mmol)、Et₃N(14mg，0.14mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(27mg，0.07mmol)在DCM(5,mL)中的溶液在25℃搅拌10分钟。将混合物冷却至0℃并分批添加NaBH(OAc)₃(22mg，0.11mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。真空除去溶剂并通过色谱，用DCM/MeOH＝20:1洗脱纯化残余物，得到标题产物(15,mg，24％)，为黄色固体。LC/MS：872.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(br，1H)，10.97(s，1H)，10.60(br，1H)，8.83(d，J＝7.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.64(s，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.26(t，J,＝7.4Hz，1H)，7.23-7.06(m，4H)，7.04-7.01(m，1H)，5.09-5.04(m，1H)，4.42,-4.13(m，4H)，4.09-3.93(m，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.72-3.41(m，2H)，3.29,-3.17(m，3H)，3.14-2.85(m，4H)，2.77-2.52(m，4H)，2.42-2.30(m，3H)，2.13,-1.60(m，3H)，1.77-1.65(m，1H)，1.58-1.45(m，3H)，1.41-1.19(m，5H)。

实施例16：制备(S)-3-(5-(4-(6-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物16)

在0℃向(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(113mg，0.20mmol)和DIEA(77.8mg，0.60mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加6-溴己酰氯(42.8mg，0.20mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱用4-8％MeOH/DCM纯化粗产物，得到所需化合物(80mg，64％)。LC/MS：623.5[M+H]⁺。

步骤2：制备(S)-3-(5-(4-(6-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

(R)-6-溴-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己-1-酮(50mg，0.08mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(38.8mg，0.08mmol)、DIEA(20mg，0.16mmol)和NaI(1.2mg，0.008mmol)在ACN(9mL)中的混合物N₂气氛下在90℃搅拌18小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱用5-10％MeOH/DCM纯化，得到所需化合物(38mg，70％)。LC/MS：871.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.75(br，1H)，10.96(s，1H)，8.91(d，J＝6.8,Hz，1H)，8.30-8.26(m，1H)，7.68-7.59(m，1H)，7.56-7.46(m，4H)，7.32-7.24(m，1H)，7.21-7.13(m，3H)，7.10-7.02(m，3H)，5.08-5.03(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.25-4.16(m，2H)，3.82-3.70(m，1H)，3.65-3.39(m，3H)，3.28-3.15(m，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.72-2.65(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，2.57-2.55(m，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.37-2.31(m，1H)，2.28-2.15(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.63-1.32(m，4H)，1.30-1.18(m，3H)，1.15-1.08(s，2H)，0.90-0.84(m，1H)。

实施例17:3-(5-(4-(7-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物17)

在0℃向(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(113mg，0.20mmol)和DIEA(77.8mg，0.60mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加7-溴庚酰氯(45.7mg，0.20mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱用4-8％MeOH/DCM纯化粗产物，得到所需化合物(80mg，63％)。LC/MS：637.4[M+H]⁺。

步骤2：制备3-(5-(4-(7-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

(R)-7-溴-1-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚-1-酮(50mg，0.08mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(38.8mg，0.08mmol)、DIEA(20mg，0.16mmol)和NaI(1.2mg，0.008mmol)在ACN(9mL)中的混合物在90℃在N₂气氛下搅拌18小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱用5-10％MeOH/DCM纯化，得到所需化合物(22mg，98％纯度，30％产率)。手性色谱分析表明部分外消旋化。LC/MS：885.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.75(br，1H)，10.96(s，1H)，8.92-8.86(m,1H)，8.32-8.25(m，1H)，7.72-7.60(m，1H)，7.57-7.46(m，4H)，7.32-7.20(m,1H)，7.21-7.15(m，3H)，7.08-7.02(m，3H)，5.06(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，4.28-4.15(m，2H)，3.77(d，J＝13.2Hz，1H)，3.61-3.45(m，3H),3.29-3.21(m，2H)，3.02-2.79(m，2H)，2.69-2.55(m，2H)，2.40-2.29(m，3H),2.25-2.12(m，2H)，2.07-1.91(m，3H)，1.88-1.73(m，2H)，1.63-1.55(m，1H),1.50-1.32(m，4H)，1.28-1.23(m，3H)，1.17-1.08(m，3H)，0.89-0.78(m，1H)。

实施例18：制备5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物18)

以类似于化合物12描述的程序制备化合物18。LCMS:m/z 436.8[M+1]²⁺。

¹HNMR(400MHz，DMSO)：δ：12.91(s，1H)，11.12(s，1H)，8.81(d，J＝6.8Hz，1H),8.31(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)7.72(s，1H),7.61(s，1H),7.51-7.48(m，3H),7.31(s，1H),7.15(s，1H),7.13(s，3H),7.05(d，J＝2Hz，1H),5.19-5.15(m，1H),4.35(s，1H),4.21(s，2H),3.61(s，6H),3.19(s，7H),2.91-2.87(m，1H),2.71-2.69,(m，1H),2.50(d，J＝1.6Hz，2H),2.12-2.08(m，2H),1.71(s，4H),1.35(s，4H),1.22(s，3H)

实施例19:5-(4-(4-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物19)

以类似于化合物14描述的程序制备化合物19。

LC/MS：857.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.81(br，1H)，11.10(s，1H)，8.92-8.83(m,1H)，8.32-8.19(m，1H)，7.84-7.55(m，3H)，7.54-7.40(m，2H)，7.39-6.97(m,6H)，5.17-5.02(m，1H)，4.37-4.05(m，2H)，3.97-3.75(m，1H)，3.72-3.33(m,6H)，3.27-2.81(m，4H)，2.73-2.54(m，2H)，2.47-2.09(m，5H)，2.06-1.97(m,2H)，1.93-1.45(m，5H)，1.35-1.15(m，1H)。

实施例20:(S)-3-(5-(4-(4-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物20)

以类似于化合物14描述的程序制备化合物20。

LC/MS：843.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.90-12.75(m，1H)，10.97(s，1H)，10.47,(br，1H)，8.93-8.81(m，1H)，8.35-8.24(m，1H)，7.73-7.43(m，5H)，7.29-7.08,(m，5H)，7.07-7.00(m，1H)，5.13-5.03(m，1H)，4.42-4.15(m，3H)，4.03-3.85,(m，2H)，3.78-3.38(m，5H)，3.29-3.01(m，5H)，2.96-2.86(m，1H)，2.64-2.56,(m，1H)，2.47-2.32(m，3H)，2.06-1.91(m，3H)，1.83-1.46(m，4H)，1.28-1.18,(m，1H)，0.96-0.75(m，1H)。

实施例21：制备(S)-3-(5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物21)

步骤1：制备(S)-3-(5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

在室温向在氩气下搅拌的7-溴-1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚-1-酮(80mg，0.13mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(63mg，0.13mmol)、DIEA(50mg，0.39mmol)和碘化钾(20mg，0.13mmol)。将反应混合物在70℃搅拌15小时。将粗产物真空浓缩并通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物(30mg，26.0％)。LC/MS：886.3,[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，10.97(s，1H)，10.25(br，1H)，8.83(d，J＝7.3Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.64(s，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.26(t，J,＝7.4Hz，1H)，7.22-7.01(m，5H)，5.06(dd，J＝13.4，5.1Hz，1H)，4.38-4.15(m，4H)，4.08-3.92(m，1H)，3.90-3.77(m，1H)，3.75-3.50(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.32-3.18(m，3H)，3.14-2.85(m，4H)，2.75-2.53(m，5H)，2.42-2.31(m，3H)，2.15-1.95(m，3H)，1.77-1.62(m，1H)，1.57-1.47(m，3H)，1.45-1.27(m，5H)。

实施例22：制备5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物22)

以类似于化合物13描述的程序制备化合物22。

LC/MS：901.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.87(br，1H)，11.10(s，1H)，8.83(d，J＝7.4,1H)，8.26(s，1H)，7.78-7.67(m，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.50-7.45(m，2H),7.35-7.23(m，2H)，7.22-7.14(m，3H)，7.06-7.01(m，1H)，5.15-5.05(m，1H),4.38-4.30(m，1H)，4.28-4.12(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.65-3.40(m，3H),3.29-3.23(m，2H)，3.17-2.82(m，5H)，2.65-2.54(m，2H)，2.39-2.32(m，2H),2.12-1.99(m，3H)，1.80-1.68(m,1H)，1.60-1.44(m，4H)，1.40-1.20(m，7H),0.94-0.73(m，1H)。

实施例23：制备5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物23)

以类似于化合物11描述的程序制备化合物23。

LC/MS：857.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(br，1H)，11.10(s，1H)，8.84(d，J＝7.2,Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.72(brs，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49,(t，J＝7.9Hz，2H)，7.46-7.35(m，1H)，7.34-7.23(m，2H)，7.23-7.15(m，3H)，7.08-7.00(m，1H)，5.14-5.03(m，1H)，4.40-4.31(m，1H)，4.28-4.07(m，2H)，3.93-3.81(m，1H)，3.70-3.39(m，3H)，3.10-2.85(m，3H)，2.71-2.56(m，2H)，2.36-2.32(m，1H)，2.14-1.97(m，4H)，1.94-1.75(m，2H)，1.68-1.48(m，2H)，1.48-1.15(m，4H)，1.06-0.74(m，2H)。

实施例24：制备(S)-3-(5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物24)

以类似于化合物14描述的程序制备化合物24。

LC/MS：843.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.81(br，1H)，10.96(s，1H)，8.84(d，J＝7.3Hz，1H)，8.73(s，0.5H)，8.51(d，J＝8.4Hz，0.5H)，8.27(s，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.23-7.15(m，3H)，7.14-7.06(m，2H)，7.03(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，5.10-5.05(m，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.25-4.17(m，2H)，3.89-3.82(m，1H)，3.50-3.32(m，4H)，3.06-3.00(m，1H)，2.94-2.88(m，3H)，2.76-2.66(m，2H)，2.62-2.56(m，1H)，2.47-2.33(m，3H)，2.18-1.92(m，4H)，1.89-1.80(m，2H)，1.59-1.52(m，1H)，1.47-1.34(m，2H)。

实施例25：制备(S)-3-(5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物25)

在室温向5-溴戊酸叔丁酯(200mg，0.84mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(410.37mg，0.84mmol)和DIEA(326.87mg，2.53mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加KI(14.00mg，0.084mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物真空蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱用DCM/MeOH(50/1-10/1)纯化，得到产物(250mg，61％)，为黄色固体。LC/MS：484.7[M+H]⁺。

将(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯(250mg，0.52mmol)溶于DCM(10mL)和TFA(2mL)中。将反应混合物在25℃搅拌5小时。将混合物浓缩，得到产物(200mg，78％)，为棕色固体。LC/MS：428.8[M+H]⁺。

步骤3：制备(S)-3-(5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

将(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸(50mg，0.10mmol)、HATU(53.24mg，0.14mmol)和DIEA(45.23mg，0.35,mmol)在DCM(15mL)中的溶液搅拌10分钟。添加(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(53.24mg，0.14mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。除去溶剂并通过硅胶柱(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到产物(35mg，0.04mmol，40％)，为黄色固体。LC/MS：858.3,[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，10.96(s，1H)，10.13(br，1H)，8.84(d，J＝7.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.64(s，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.26(t，J,＝7.4Hz，1H)，7.23-6.97(m，5H)，5.06-5.01(m，1H)，4.48-4.12(m，4H)，4.061,-3.81(m，2H)，3.66-3.49(m，1H)，3.34-3.11(m，5H)，3.10-2.76(m，3H)，2.67,-2.52(m，3H)，2.50-2.24(m，6H)，2.17-2.08(m，2H)，2.01-1.87(m，1H)，1.74,-1.46(m，4H)，1.43-1.31(m，1H)。

实施例26：制备5-(4-(3-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物26)

以类似于化合物15描述的程序制备化合物26。

LC/MS：830.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，11.11(s，1H)，8.81(s，1H)，8.29(s，1H)，7.70(s，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.40-7.35(m，1H),7.30-7.23(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，7.07-7.00(m，1H),5.17-5.05(m，1H)，4.42-4.16(m，2H)，3.72-3.41(m，7H)，3.27-3.07(m，6H),2.97-2.82(m，1H)，2.73-2.53(m，3H)，2.37-2.21(m，3H)，2.12-1.85(m，4H),1.04-0.72(m，2H)。

实施例27：制备5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物27)

以类似于化合物15描述的程序制备化合物27。

LC/MS：844.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.97(s，1H)，11.11(s，1H)，8.86(s，1H)，8.30(s，1H)，7.80-7.59(m，2H)，7.54-7.43(m，3H)，7.39-7.29(m，3H)，7.26-7.16,(m，3H)，5.21-4.98(m，1H)，4.35-4.13(m，2H)，3.72-3.35(m，9H)，3.27-3.18,(m，4H)，3.01-2.93(m，1H)，2.80-2.51(m，4H)，2.41-2.19(m，4H)，2.08-1.79,(m，4H)，0.96-0.69(m，2H)。

实施例28：制备5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物28)

以类似于化合物11描述的程序制备化合物28。

LCMS:m/z＝886.3[M+1]⁺。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ11.06(s，1H)，8.85(s，1H)，8.229(s，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.32(s，1H)，7.28-7.21(s，2H)，7.19-7.15(m，3H)，7.01-6.99(s，1H)，6.65(s，1H)，5.32(s，2H)，5.11-5.08(m，1H)，4.35(s，1H)，4.19(s，1H)，3.91-3.88(m，2H)，2.68(s，1H)，2.39-2.31(m，5H)，2.09-1.99(m，8H)，1.60-1.42(m，8H)，0.85(s，4H)。

实施例29:5-(4-(7-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物29)

以类似于化合物15描述的程序制备化合物29。

LC/MS：886.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.89(br，1H)，11.10(s，1H)，8.79(s，1H),8.31(s，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-7.45(m，2H),7.44-7.32(m，1H)，7.30-7.17(m，4H)，7.04(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.09(dd,J＝12.8，5.3Hz，1H)，4.64-4.46(m，1H)，4.30-4.12(m，1H)，3.81-3.65(m，1H),3.57-3.38(m，4H)，3.17-3.02(m，3H)，2.98-2.79(m，3H)，2.71-2.53(m，3H),2.46-2.21(m，3H)，2.20-1.86(m，5H)，1.81-1.42(m，6H)，1.40-1.27(m，6H)。

实施例30：制备5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物30)

以类似于化合物15描述的程序制备化合物30。

LC/MS：857.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.87(br，1H)，11.10(s，1H)，8.82(br，1H),8.30(s，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H),7.41-7.31(m，1H)，7.29-7.16(m，4H)，7.07-7.01(m，1H)，5.13-5.06(m，1H),4.59-4.45(m，1H)，3.61-3.43(m，5H)，3.07-2.77(m，5H)，2.72-2.55(m，4H),2.45-2.25(m，3H)，2.15-1.87(m，4H)，1.80-1.46(m，6H)，1.42-1.17(m，4H)。实施例31：制备5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物31)

以类似于化合物14描述的程序制备化合物31。

LCMS:m/z＝872.3[M+1]⁺。

¹HNMR(400MHz，DMSO)：δ：12.91(s，1H)，11.09(s，1H)，9.71(s，1H),9.01-8.98(m，1H)，8.31(s，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.45-7.35(m，1H)，7.21(s，1H)，7.19-7.16(m，2H)，7.02(s，1H),5.19-5.09(m，1H)，4.31(s，2H)，3.89(s，2H)，3.61(s，1H)，3.39-2.91(m，8H)，2.92-2.85(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.45-2.35(s，1H)，2.21-2.01(s，3H)，1.75(s，2H),1.62-1.52(m，3H)，1.49-1.32(m，1H)，1.25(s，1H)。

实施例32：制备(S)-3-(5-(4-((1-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物32)

步骤1：制备(S)-4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯

向在氩气下于室温搅拌的4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(60mg，0.24mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(117mg，0.24mmol)、MgSO₄(288mg，2.4mmol)和TEA(49,mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。滤出固体并用DCM(5mL×3)洗涤。将合并的溶液真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC使用PE:EA＝1:1纯化粗产物，得到标题产物(100mg，74％)，为白色固体。LC/MS：560.8[M+H]⁺。

步骤2：制备(S)-3-(1-氧代-5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

(S)-4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.18mmol)在TFA(4mL)中的溶液在70℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得到粗产物(136mg)，为黄色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC/MS：426.8[M+H]⁺。

步骤3：制备(S)-3-(5-(4-((1-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

在室温向在氩气下搅拌的(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(90mg，0.16mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加三光气(14mg，0.05mmol)和DIEA(124mg，0.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶液真空浓缩。将残余物用DCM(5mL)溶解。添加(S)-3-(1-氧代-5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(136mg)和DIEA(124mg，0.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过添加水(2mL)淬灭反应并分离有机相。将有机相经Na₂SO₄干燥并真空浓缩以得到粗产物。通过使用DCM/MeOH＝10:1的Prep-TLC纯化粗产物，得到产物(30mg，20％)，为白色固体。LC/MS：898.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.81(br，1H)，10.97(s，1H)，8.90(br，1H)，8.29(s，1H)，7.64(s，1H)，7.62-7.44(m，4H)，7.29-7.15(m，4H)，7.13-7.01(m,2H)，5.07(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.38-4.18(m，3H)，4.00-3.87(m，1H)，3.75-3.50(m，4H)，3.30-3.20(m，2H)，3.17-3.05(m，3H)，2.95-2.88(m，1H)，2.73-2.53(m，4H)，2.46-2.34(m，2H)，2.06-1.85(m，4H)，1.79-1.45(m，5H)，1.37-1.17(m，3H)，1.10-0.80(m，3H)。

实施例33：制备5-(4-((1-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物33)

以类似于化合物32描述的程序制备化合物33。

LC/MS：913.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，11.11(s，1H)，8.90(s，1H)，8.28(s，1H)，7.76-7.62(m，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.40-7.31(m，1H)，7.30-7.15(m，4H)，7.12-7.00(m，1H)，5.14-5.05(m，1H)，4.35-4.12(m，2H)，3.68-3.40(m，6H)，3.02-2.84(m，5H)，2.70-2.61(m，2H)，2.59-2.54(m，1H)，2.46-2.33(m，2H)，2.19-1.84(m，5H)，1.72-1.48(m，4H)，1.33-1.14(m，3H)，0.99-0.72(m，3H)。

实施例34：制备5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物34)

步骤1：制备5-(4-(5,5-二甲氧基戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向5-溴-1,1-二甲氧基戊烷(250mg，1.19mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(340mg，0.994mmol)和DIEA(350mg 2.71mmol)。将混合物在70℃搅拌12小时并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂并通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到所需产物(135mg，24％)，为黄色固体。

步骤2：制备5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊醛

将5-(4-(5,5-二甲氧基戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(360mg，0.762mmol)溶于2NHCl/二噁烷(10mL)并将反应混合物在室温搅拌3小时。用NaHCO₃水溶液将混合物调节至pH8-9，然后用EtOAc(40mL,x3)萃取。将有机层用水和盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。通过旋转蒸发除去溶剂并通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物以得到5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊醛(240mg，70％)。

步骤3：制备5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(220mg 0.492mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加乙酸钾(72.3mg 0.738mmol))。将混合物搅拌30分钟。添加5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊醛(210mg，0.492mmol)和AcOH(44.28mg，0.738mmol)在DCM(5mL)中的溶液。搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(312mg 1.476mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc(30mL,x3)萃取。将有机层用水和盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。通过旋转蒸发除去溶剂并通过prep-HPLC纯化残余物以得到5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(43.1mg，9.7％)，为白色固体。LCMS：m/z＝860.3[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，11.09(s，1H),10.11(s，1H)，9.52(s，1H)，8.82(d，J＝6.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.69-7.59(m，1H)7.58(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.45-7.44(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.25-7.23(m,2H)，7.09-7.01(s，1H)，5.12-5.07(m，2H)，4.26-4.23(m，4H)，3.61(s，4H)，3.61-3.58(m，2H)，3.21-3.12(s，9H)，2.99-2.81(m，2H)，2.69-2.52(m，2H)，2.40(d，J＝2.4Hz，2H)，2.15(s，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.35(s，2H)。

实施例35：制备4-(9-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-9-氧代壬-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物35)

步骤1：制备壬-8-炔酸

在0℃向乙炔锂-乙二胺络合物(2.20g，21.5mmol，90％)在DMSO(5mL)中的溶液中滴加(1.50g，7.17mmol)在DMSO(7mL)中的7-溴庚酸。将溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入冰/水中，用1NHCl酸化并用DCM萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(10～30％的EA/PE)纯化残余物，得到标题化合物(713mg，64％)，为透明油状。LC/MS:155.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.38(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(td，J＝7.0，2.6,Hz，2H)，1.96(t，J＝2.6Hz，1H)，1.71-1.63(m，2H)，1.60-1.52(m，2H)，1.49–1.38(m，4H)。

步骤2：制备壬-8-炔酸叔丁酯

在Ar下于室温向壬-8-炔酸(900mg，5.84mmol)、无水N，N-二甲基甲酰胺(85mg，1.17mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中滴加草酰氯(1.5g，11.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物真空蒸发并将残余物溶解在无水THF(20mL)中。将溶液冷却至0℃并分批添加t-BuOK(1.3g，11.68mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。通过添加冰水淬灭反应并用Et,₂O萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并真空蒸发。通过快速色谱用PE/EA＝10:1纯化残余物，得到标题化合物(657mg，53％)，为澄清油状。LC/MS：232.9[M+Na]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.26-2.17(m，4H)，1.96(t，J＝2.6Hz，1H)，1.65-1.52(m，4H)，1.46(s，9H)，1.45-1.30(m，4H)。

步骤3：制备9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬-8-炔酸叔丁酯

壬-8-炔酸叔丁酯(63mg，0.3mmol)、4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(50mg，0.15mmol)、碘化亚铜(I)(6.3mg，0.033mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(11mg，0.017mmol)和Et₃N(2mL)在THF(5mL)中的悬浮液在70℃在Ar气氛下搅拌10小时。将混合物冷却至室温并过滤。真空蒸发滤液。通过Prep-TLC用PE/EA＝1:1纯化残余物，得到标题化合物(48mg，68％)，为白色固体。LC/MS：488.7[M+Na]⁺.,

步骤4：制备9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬-8-炔酸

9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬-8-炔酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在TFA(1mL)和DCM(3mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物(33mg)，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC/MS：432.7[M+Na]⁺.,

步骤5：制备4-(9-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-9-氧代壬-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬-8-炔酸(33mg，80％纯度，0.06mmol)、(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(31mg，0.070mmol)、HATU(40mg，0.11mmol)、N,N-二异丙基乙胺(27mg，0.21mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩并通过Prep-TLC用DCM/MeOH＝10:1纯化，得到标题化合物(16.1mg，29％)，为白色固体。LC/MS：839.5[M+H]⁺。,

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(br，1H)，11.15(br，1H)，8.83(s，1H),8.26(s，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.65-7/62(m，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H),7.49(t，J＝7.7Hz，2H)，7.29-7.17(m，4H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18-5.12(m，1H)，4.35-4.06(m，2H)，3.91-3.76(m，1H)，3.05-2.85(m，2H)，2.70-2.57(m，2H)，2.37-2.35(m，2H)，2.30-2.20(m，3H)，1.63-1.48(m，8H)，1.36-1.25(m，5H)。

实施例36：制备4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物36)

以类似于化合物35描述的程序制备化合物36。

LC/MS：811.4[M+H]⁺。,

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(br，1H)，11.16(s，1H)，8.82(d，J＝6.5,Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.91-7.87(m，3H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.3Hz，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.28-7.22(m，3H)，7.07-7.02(m,1H)，5.18-5.11(m，1H)，4.39-4.14(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.07-2.81(m,2H)，2.70-2.58(m，2H)，2.43-2.31(m，2H)，2.15-2.02(m，3H)，1.78-1.61(m,4H)，1.60-1.30(m，3H)，1.30-1.03(m，2H)。

实施例37：制备5-(4-(3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物37)

步骤1：制备3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁烷-1-酮

向在室温搅拌的(3-氧代环丁基)乙酸(250mg，1.95mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加HATU(890mg，2.34mmol)、DIEA(756mg，5.85mmol)和(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(944mg，1.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物倒入水(40mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到所需产物(1g，91.79％)，为黄色固体。LC/MS：558.0[M+H]⁺。

步骤2：制备5-(4-(3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向在室温搅拌的3-{2-[4-({5-[(2-氯-4-苯氧基苯基)羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}环丁烷-1-酮(1g，1.79mmol)在MeOH/DMF/AcOH(8mL，4mL，0.5mL)中的溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(678mg，1.79mmol)和NaBH₃CN(169mg，2.685mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(290mg，18.44％)。LC/MS：884.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，11.09(s，1H)，10.1(br，1H),8.83(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.85-7.72(m，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，2H),7.2-7.16(m，3H)，7.03(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.18-5.05(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.19-4.13(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.48-3.39(m，3H)，3.29-3.25(m，2H)，3.05-2.80(m，4H)，2.64-2.53(m，3H)，2.43-2.30(m，4H)，2.27-2.21(m，2H)，2.18-1.95(m，4H)，1.61-1.48(m，2H)，1.40-1.35(m，1H)。

实施例38：制备4-(8-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-8-氧代辛-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物38)

以类似于化合物35描述的程序制备化合物38。

LC/MS：825.5[M+H]⁺.,

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.77(br，1H)，11.15(s，1H)，8.83(d，J＝7.3Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.87-7.81(m，3H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H),7.52-7.46(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22-7.17(m，3H)，7.02(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，5.15(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，4.35-4.20(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.85(d，J＝14.3Hz，1H)，3.32-3.26(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.63-2.53(m，3H)，2.42-2.32(m，3H)，2.09-2.01(m，3H)，1.64,-1.51(m，6H)，1.44-1.29(m，2H)。

实施例39：制备3-(4-(9-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-9-氧代壬-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物39)

以类似于化合物35描述的程序制备化合物39。

LC/MS：825.5[M+H]⁺。,

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.76(br，1H)，11.00(br，1H)，9.00-8.75(m，1H)，8.26(br，1H)，7.72-7.46(m，7H)，7.35-7.16(m，4H)，7.12-7.04(m，1H)，5.23-5.10(m，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.39-4.27(m，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.01-2.88(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.38-2.33(m，2H)，2.04(s，3H)，1.70-1.30(m，13H)。

实施例40：制备3-(4-(8-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-8-氧代辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物40)

以类似于化合物35描述的程序制备化合物40。

LC/MS：811.5[M+H]⁺。,

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.76(br，1H)，11.00(s，1H)，8.82(d，J＝7.4,Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.64(t，J＝3.4Hz，2H)，7.58(d，J,＝8.5Hz，1H)，7.54-7.43(m，3H)，7.28-7.24(m，1H)，7.20-7.18(m，2H)，7.02,(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.19-5.10(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，4.39-4.25(m，2H)，4.20-4.15(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.29-3.25(m，1H)，3.04-2.85(m，3H)，2.70-2.66(m，1H)，2.62-2.54(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)，2.10-1.98(m，3H)，1.63-1.36(m，8H)，1.29-1.21(m，1H)。

实施例41：制备3-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物41)

以类似于化合物35描述的程序制备化合物41。

LC/MS：798.3[M+H]⁺。,

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，11.1-10.9(m，1H)，8.82(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.63(t，J＝3.6Hz，2H)，7.58,(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，3H)，7.30-7.23(m，1H)，7.23-7.14(m，3H),7.02(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.2，4.6Hz，1H)，4.50-4.45(m，1H),4.35-4.28(m，2H)，4.20-4.10(m，1H)，3.89-3.80(m，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，3.02-2.87(m，2H)，2.62-2.53(m，2H)，2.42(t,J＝7.2Hz，2H)，2.09-1.97(m，3H)，1.72-1.60(m，3H)，1.55-1.46(m，1H)，1.41-1.31(m，2H)。

实施例42：制备(S)-3-(5-(4-(3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物42)

步骤1：制备3-(2-重氮乙酰基)环丁烷-1-酮

向3-氧代环丁烷-1-甲酸(2g，17.54mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加SOCl₂(3.84mL)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将混合物减压蒸发至干。向残余物在THF(5mL)和乙腈(5mL)中的溶液中添加(重氮甲基)三甲基硅烷(2M于己烷中，17.5mL)。将反应混合物在20℃搅拌过夜，然后真空蒸发，得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝2:1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.6g，52.8％产率)。LC/MS：139.1[M+H]+。

步骤2：制备2-(3-氧代环丁基)乙酸

向3-(2-重氮乙酰基)环丁烷-1-酮(1.6g，9.27mmol)在THF(30mL)和水(15mL)中的溶液中添加AgNO₃(1.87g，11.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空蒸发以除去THF。水相用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空下蒸发以提供呈黄色油状的标题化合物(1.0g，76.4％产率)。LC/MS：127.1[M-H]^-。

步骤3：制备3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁烷-1-酮

2-(3-氧代环丁基)乙酸(50mg，90％纯度，0.35mmol)、(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(207.8mg，0.43mmol)、HATU(177.9mg，0.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(75.6mg，0.59mmol)和DMF,(10mL)的溶液在室温搅拌4小时。将混合物真空蒸发并通过Prep-TLC用MeOH:DCM(1:10)纯化，得到标题化合物(100mg，51％)。LC/MS：557.6[M+H],

步骤4：制备(S)-3-(5-(4-(3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁烷-1-酮(100mg，0.18mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(87.5mg，0.18mmol)和氰基硼氢化钠(21.6,mg，0.36mmol)在DMF/MeOH/HOAc(16mL，5:10:1)中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物真空蒸发并通过Prep-TLC用MeOH:DCM＝1:10纯化，得到标题化合物(40mg，25.6％)。LC/MS：869.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，10.96(s，1H)，8.83(d，J＝7.5,Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，7.08-7.01(m，2H)，5.06(d，J＝12.7,Hz，1H)，4.37-4.13(m，4H)，4.00(s，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.71-3.34(m，2H)，3.31-3.13(m，4H)，3.06-2.85(m，3H)，2.80-2.52(m，2H)，2.49-2.46(m，1H)，2.37(s，4H)，2.23(s，2H)，2.13-1.89(m，5H)，1.51(br，2H)，1.41-1.34(m，1H)，1.24(s，1H)。

实施例43：制备5-(4-(3-(2-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物43)

使用与制备化合物42中所述相同的方法来制备化合物43。LC/MS：884.4,[M+H]+

1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.81-12.75(m，1H)，11.09(s，1H)，8.92-8.86(m，1H)，8.33-8.25(m，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.59-7.42(m，3H)，7.35,-7.30(m，1H)，7.29-7.11(m，5H)，7.07-7.01(m，1H)，5.10-5.06(m，1H)，4.28,-4.20(m，1H)，3.79-3.35(m，8H)，2.94-2.84(m，1H)，2.68-2.55(m，3H)，2.46,-2.08(m，9H)，2.05-1.80(m，3H)，1.78-1.72(m，3H)，1.27-1.20(M，1H)。

实施例44：制备5-(4-(2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物44)

步骤1：制备2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙醛

(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((4-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(250mg，0.4mmol)在THF/H₂SO₄(10％aq)(30mL，THF/H₂SO₄＝1/1)中的溶液在70℃搅拌1小时。用氢氧化钠溶液(2M)将反应混合物调节至pH＝10并用EtOAc(15mL,×3)萃取。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的所需产物(200mg，82％)。LC/MS:583.[M+1]⁺。

步骤2：制备5-(4-(2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙醛(100mg，0.17mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(64mg，0.17mmol)、TEA(52mg，0.51mmol)和MgSO₄(408mg，3.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液在氮气下在室温搅拌30分钟。在0℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤并用水萃取。将有机相真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC(MeOH:DCM＝1:10)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(50mg，32％)。LC/MS：910.4[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.06(br，1H)，11.12(d，J＝18.0Hz，2H),8.46(s，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.84(s，1H)，7.74-7.61(m，2H)，7.54-7.45(m,2H)，7.38-7.18(m，6H)，7.14-7.02(m，2H)，5.08(dd，J＝12.8，5.3Hz，1H)，3.52,-3.37(m，2H)，3.36-3.28(m，7H)，2.95-2.82(m，1H)，2.71-2.53(m，4H)，2.45-2.27(m，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.85-1.73(m，2H)，1.55-1.3.0(m，5H)，1.28-1.20(m，1H)。

实施例45：制备(S)-3-(5-(4-(2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物45)

2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙醛(100mg，0.17mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(83mg，0.17mmol)、TEA(52mg，0.51mmol)和MgSO₄(408mg，3.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液在氮气下在室温搅拌30分钟。在0℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤反应混合物。有机层用水洗涤并真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC(MeOH:DCM＝1:10)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(30mg，17.6％)。LC/MS：896.4[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.06(br，1H)，11.14(s，1H)，10.96(s，1H)，8.46(s，1H)，8.05(dd，J＝15.0，2.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65-7.39(m，3H)，7.35-7.18(m，5H)，7.12-7.02(m，4H)，5.06(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.39-4.19(m，2H)，3.35-3.25(m，7H)，2.94-2.85(m，1H)，2.70-2.53(m，4H)，2.49-2.25(m，4H)，1.95-1.85(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.62-1.30(m，5H)，1.25-1.15(m,1H)。

实施例46：制备(S)-3-(5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物46)

步骤1：制备1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛

(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(200mg，0.32mmol)在THF/H₂SO₄(10％aq)(20mL，1:1)中的溶液在70℃搅拌1小时。用氢氧化钠溶液(2M)将反应混合物调节至pH＝10，用EtOAc(100mL)萃取。将有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到呈黄色固体状的所需产物(150mg，82％产率)。LC/MS：570.1[M+1]⁺。

步骤2：制备(S)-3-(5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(70mg，0.12mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(60mg，0.12mmol)、TEA(24mg，0.24mmol)和MgSO₄(289mg，2.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液在氮气下在室温搅拌30分钟。在0℃向溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤反应混合物。将有机层用水洗涤，用DCM(50mL)萃取，得到粗产物，将其通过Prep-TLC(PE:EA＝5:1)纯化，得到所需产物(20mg，19％产率)，为黄色固体。LC/MS：882.0[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.05(br，1H)，11.14(s，1H)，10.96(s，1H),8.46(s，1H)，8.04(d，J＝16.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59-7.46(m，3H)，7.39-7.14(m，5H)，7.11-7.03(m，3H)，5.05(dd，J＝13.4，5.1Hz,1H)，4.34(d，J＝17.0Hz，1H)，4.21(d，J＝16.9Hz，1H)，3.30-3.27(m，6H)，2.96-2.86(m，1H)，2.71-2.53(m，4H)，2.46-2.31(m，3H)，2.26(d，J＝6.5Hz，2H),2.02-1.92(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.76-1.62(m，2H)，1.38-1.19(m，3H)。

实施例47：制备5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物47)

1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(70mg，0.12mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(45mg，0.12mmol)、TEA(24mg，0.24mmol)和MgSO₄(289mg，2.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液在氮气下在室温搅拌30分钟。在0℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤反应混合物。有机层用水洗涤并真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC(MeOH:DCM＝1:10)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(20mg，18％)。LC/MS：898.1[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.05(s，1H)，11.14(s，1H)，11.09(s，1H),8.46(s，1H)，8.08-8.01(m，1H)，7.84(s，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.54-7.45(m,2H)，7.37-7.18(m，6H)，7.13-7.02(m，2H)，5.08(dd，J＝13.0，5.4Hz，1H)，3.50-3.41(m，3H)，3.33-3.29(m，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.75-2.58(m，3H)，2.57-2.52(m，2H)，2.47-2.30(m，2H)，2.29-2.20(m，2H)，2.10-1.92(m，2H)，1.90-1.64(m，4H)，1.39-1.22(m，3H)。

实施例48：制备5-(4-(3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物48)

步骤1：制备4-(3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯

向在室温搅拌的2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酸叔丁酯(200mg，0.96mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加Et₃N(194mg，1.92mmol)、MgSO₄(300mg)和甲酸[3-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]甲酯(224mg，0.96mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后缓慢添加(0.5eq/30分钟)NaBH(OAc)₃(406mg，1.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。过滤混合物并减压浓缩滤液。通过快速色谱(MeOH/DCM＝1:10)纯化残余物，得到呈无色油状的所需产物(255mg，68.37％)。LC/MS:388.8[M+H]⁺。

步骤2：制备2-(1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸叔丁酯

向在室温搅拌的2-[1-(1-{3-[(甲酰基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸叔丁酯(255mg，0.66mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(70mg，0.66mmol)。将反应混合物在H₂下于室温搅拌3小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的所需产物(160mg，产率＝95.3％)。LC/MS：255.1[M+H]⁺。

步骤3：制备2-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸叔丁酯

向在室温搅拌的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(140mg，0.55mmol)在NMP(5mL)中的溶液中添加2-[1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸叔丁酯(140mg，0.55mmol)和DIEA(142mg，1.1mmol)。将反应混合物在90℃搅拌12小时。将混合物倒入水(25mL)中并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(MeOH/DCM＝1:10)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(70mg，产率＝25.4％)。LC/MS：510.8[M+H]⁺。

步骤4：制备2-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸

2-(1-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)在TFA/DCM(1:5，6mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将溶液真空浓缩，得到粗产物(80mg，粗品)。LC/MS:455.1[M+H]⁺。

步骤5：制备5-(4-(3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向在室温搅拌的(1-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸(70mg，粗品，0.14mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加HOBt(22mg，0.156mmol)、EDCI(30mg，0.156mmol)、NMM(53mg，0.52mmol)和N-{5-[(2-氯-4-苯氧基苯基)羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-4-胺盐酸盐(63mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物倒入水(25mL)中并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC(MeOH/DCM＝1:10)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(30mg，产率＝24.2％)。LC/MS：884.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.75(br，1H)，11.09(s，1H)，8.83(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.28-7.14(m，5H)，7.02(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.09–5.04(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.95-3.73(m，3H)，3.13,-3.05(m，2H)，3.03-2.95(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.84-2.73(m，2H)，2.70-2.65(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.34-2.21(m，2H)，2.10-1.95(m，4H)，1.74-1.64(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)，1.43-1.30(m，2H)，1.22-1.15(m，2H)。

实施例49：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物49)

步骤1：制备N-(4-溴苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(30g，176mmol，1.0eq)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(80.5g，212mmol，1.2eq)和N,N-二异丙基乙胺(45.6g，353mmol，2eq)在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟。将(4-溴苯基)甲胺(32.8g，176mmol，1.0eq)加入到溶液中并将混合物在25℃搅拌12小时。将溶液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用20％-30％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，得到所需化合物(56g，94％产率)，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.26(br s，1H)，7.94(q，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(d,J＝8.0Hz，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.94-6.91(m,1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，3.91(s，3H)。

向N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(46g，136mmol，1.0eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(51.8g，204mmol，1.5eq)在二噁烷(500mL)中的溶液中添加乙酸钾(26.7g，272mmol，2.0eq)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(9.95g，13.6mmol，0.1eq)。将悬浮液真空脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气下于90℃搅拌12小时。将溶液倒入水中(2,L)，用乙酸乙酯萃取(1L×3)。将合并的有机相用盐水洗涤(2L)，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将合并的粗产物通过硅胶色谱，用20％-30％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化。将粗产物与石油醚(200mL)一起研磨，过滤并将滤饼真空干燥，得到所需化合物(50g，79％产率)，为白色固体。LC/MS：386.2[M+H]⁺。

步骤3：制备N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

将5-氟-2-甲氧基-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(10.0g，26.0mmol，1.0eq)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6.78g，26.0mmol，1.0eq)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3.80g，5.19mmol，0.2eq)、磷酸钾(16.5g，77.9mmol，3.0eq)在二噁烷(200mL)和水(40mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并将混合物在氮气氛下在110℃搅拌60小时。将反应混合物在乙酸乙酯(1L)和水(1L)之间分配。分离有机相，用盐水(1L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物依次用乙腈(50mL)和乙酸乙酯(50mL)研磨。收集固体并真空干燥得到所需的化合物(6.0g，59％产率)，为浅黄色固体。LC/MS：393.1[M+H]⁺。,¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.59(s，1H)，8.86(t，J＝6.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.47(m，3H)，7.37-7.31(m，1H)，7.19(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，4.59(d，J,＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)。

向N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(12.0g，30.6mmol，1.0eq)和4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘-苯基)哌啶(11.6g，30.6mmol，1.0eq)在二甲亚砜(150mL)中的溶液中添加碘化铜(3.24g，17.0mmol，0.55eq)、2-(二甲基氨基)乙酸(3.50g，33.98mmol，1.1,eq)和碳酸钠(7.20g，68.0mmol，2.2eq)。将悬浮液真空脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气下于110℃搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(800mL)和水(2.0L)之间分配。水层用乙酸乙酯(700mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(15g)。将粗产物在回流下溶解于乙酸乙酯(420mL)中，并将溶液冷却至环境温度，然后在冰箱(～5℃)中保存48小时。过滤悬浮液并用冷的乙酸乙酯(20mL)洗涤湿滤饼，得到纯产物(5.28g)。浓缩母液，并将残余物从乙酸乙酯(100mL)中重结晶，得到另一批纯产物(1.7g)(总共6.98g，36％产率)，为灰色固体。

LC/MS：644.2[M+H]⁺。,¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.47(s，1H)，8.38(t,J＝5.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.92(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.08(t，J＝8.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，5.60(br s，2H)，4.78(d，J＝6.0Hz,2H)，4.12(d，J＝7.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.53(d，J＝12.0Hz，2H)，3.39(s，6H)，2.69(t，J＝11.6Hz，2H)，1.88(d，J＝12.0Hz，2H)，1.82-1.73(m，1H)，1.64-1.48(m，2H)。

步骤5：制备N-(4-(4-氨基-1-(3-氟-4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(1.03g，1.60mmol)在THF(20mL)和H₂SO₄(2M，20ml)中的溶液在70℃搅拌1小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(2M)逐滴调节pH至8。真空蒸发有机层，得到黄色固体状的所需产物(900mg，96％产率)。LC/MS：598.1[M+1]⁺。

步骤6：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

N-(4-(4-氨基-1-(3-氟-4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(900mg 1.51mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.46g，3.02mmol)和三乙胺(325mg，3.21mmol)在DCM(60mL)中的溶液在空气中在室温搅拌1小时。在0℃将三乙酰氧基硼氢化钠(956mg，4.53mmol)分批加入到该溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在水(50mL)和DCM(60mL)之间分配。有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发。将粗产物与MeOH一起研磨，得到白色固体产物(1.0g，1.10mmol，73％产率)。LC/MS：910.4[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.90(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57-7.50(m，4H)，7.37-7.32(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，5.05(dd，J＝13.1，4.9Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，4.33(d，J＝17.2Hz，1H)，4.20(d，J＝17.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.42(d，J＝10.4Hz，2H)，3.30(br s，4H)，2.96-2.85(m，1H)，2.77–2.67(m，2H)，2.64-2.52(m，5H)，2.43-2.30(m，1H)，2.24(br,d，J＝6.4Hz，2H),2.01-1.66(m，4H)，1.38-1.25(m，2H)。

实施例50：制备N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物50)

N-[(4-{4-氨基-1-[3-氟-4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(60mg，0.1mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(57mg，0.15mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液在空气中在室温搅拌。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后在0℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，得到粗产物。粗产物经Prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到白色固体状的所需产物(31.8mg，0.034mmol，产率34％)。LC/MS：924[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ＝11.12(s，1H)，9.41(s，1H)，8.92(t，J＝6.2,1H)，8.39(s，1H)，8.04(dd，J＝14.0，2.4，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝19.5，8.3Hz，3H)，7.53(dd，J＝9.2，3.4Hz，3H)，7.39-7.33(m，2H)，7.20(dd,J＝9.2，4.3Hz，2H)，5.11(dd，J＝13.1，5.1Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.23(m，2H)，3.92,(m，8H)，3.64(s，2H)，3.45(d，J＝10.4，2H)，3.14-3.22(m，3H)，2.84-2.95(m，2H),2.78(t，J＝11.6Hz，2H)，1.85-2.06(m，3H)，1.33-1.47(m，2H)。

实施例51：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物51)

N-[(4-{4-氨基-1-[3-氟-4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(60mg，0.1mmol)、(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮苯磺酸(76mg，0.15mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液在空气中在室温搅拌。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后在0℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，得到粗产物。粗产物经Prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到白色固体状所需产物(29.7mg，0.032mmol，产率32％)。LC/MS：927[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ＝11.01(s，1H)，9.45(s，1H)，8.92(s，1H),8.40(s，1H)，7.95-8.20(m，2H)，7.74(d，J＝7.2Hz，2H)，7.53(m，3H)，7.46-7.04(m，4H)，5.10(br,d，J＝9.0Hz，1H)，4.61(d，J＝4.9Hz，2H)，4.34(m，3H)，3.92(m,5H)，3.46(m，3H)，3.15-3.35(m，6H)，2.85-2.96(m，2H)，2.70-2.79(m，3H),2.11-1.69(m，6H)。

实施例52：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物52)

步骤1：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg，0.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加6-溴烟醛(156mg，0.84mmol)和K₂CO₃(116mg，0.84mmol)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，倒入水(40mL)中并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到所需产物(100mg，41.0％)。LC/MS：581.0[M+H]⁺。

步骤2：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

将(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮苯磺酸(63mg，0.13mmol)和Et₃N(13mg，0.13mmol)加入MeOH(4mL。将混合物在室温搅拌10分钟。然后加入在DCM(4mL)中的N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(75mg，0.13mmol)、HOAc(155mg，2.58mmol)和NaBH₃CN(32mg，0.52mmol)。将混合物在室温搅拌2天。通过添加水(10mL)淬灭反应并用EA(15mL×3)萃取。将有机层真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化(ACN(15-30％)/水(0.1％FA))得到所需产物，为白色固体。(16mg，13％)。LC/MS：893[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.98-10.91(m，1H)，8.89-8.82(m，1H),8.26-8.25(m，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55-7.45(m,5H)，7.36-7.31(m，1H)，7.18(dd，J＝9.1，4.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，5.08-4.96(m，2H)，4.57(d，J＝6.1Hz，2H)，4.49-4.46(m，2H)，4.33-4.28(m，1H)，4.22-4.18(m，1H)，3.89(s，3H)，3.41-3.39(m,2H)，3.29-3.25(m，5H)，3.08(t，J＝12.4Hz，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.62–2.52(m，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，2.10-1.92(m，3H)。

实施例53：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物53)

步骤1：制备4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向在室温搅拌的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，9.94mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中添加TsCl(2.27g，11.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物倒入水(80mL)中并用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(PE/,EtOAc,＝3:1)纯化粗产物，得到所需产物(2.2g，62％)。LC/MS：377.8[M+Na]⁺。

步骤2：制备4-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向在室温搅拌的4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g，6.19mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(4.03g，12.38mmol)和N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(2.43g，6.19mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水(75mL)中并用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到所需产物(2.5g，70％)。LC/MS：575.8[M+H]⁺。

步骤3：制备N-(4-(4-氨基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

4-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，4.34mmol)在TFA/DCM(1:5，30mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将溶液真空浓缩。将残余物用DCM(100mL)溶解并用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到所需产物(1.5g，72％)。LC/MS：476.0[M+H]⁺。

步骤4：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-({4-[4-氨基-1-(哌啶-4-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(700mg，1.47mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加4-氟苯甲醛(365mg，2.94mmol)和K₂CO₃(406mg，2.94mmol)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，倒入水(40mL)中并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到所需产物(300mg，35％)。LC/MS：580.0[M+H]⁺。

步骤5：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

将(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮苯磺酸(71mg，0.15mmol)和Et₃N(15mg，0.15mmol)加入MeOH(4mL)中。将混合物在室温搅拌10分钟。然后加入在DCM(4mL)中的N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(85mg，0.15mmol)、HOAc(176mg，2.93mmol)和NaBH₃CN(37mg，0.59mmol)。将溶液在室温搅拌2天。通过添加水(10mL)淬灭反应并用EA(3×15mL)萃取。合并有机层并真空浓缩。通过制备型HPLC[ACN(20-40％)/水(0.1％FA)]纯化残余物得到所需产物，为白色固体(26mg，19％)。LC/MS：892[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.95(s，1H)，8.87(t，J＝6.3Hz，1H)，8.26(s,1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55-7.47(m，4H)，7.37-7.31(m，1H)，7.18(dd,J＝9.1，4.3Hz，3H)，7.10-6.94(m，4H)，5.09-5.03(m，1H)，4.93-4.89(m，1H),4.58(d，J＝6.1Hz，2H)，4.35-4.10(m，2H)，3.95-3.80(m，5H)，3.48-3.35(m,2H)，3.31-3.19(m，3H)，3.15-2.85(m，4H)，2.63-2.53(m，4H)，2.44-2.34(m,2H)，2.47-2.25(m，2H)，2.09-1.95(m，3H)。

实施例54：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物54)

步骤1：制备3-(甲苯磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1270mg，7.33mmol)、Et₃N(1113mg，11.00mmol)和TsCl(1677mg，8.80mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温在N₂下搅拌过夜。通过添加水(20mL)淬灭反应并用DCM(20mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速色谱(PE/EA＝9/1)纯化残余物，得到呈无色油状的所需产物(2.4g，100％)。LC/MS：328[M+H]⁺。

步骤2：制备3-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

3-(甲苯磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(667mg，2.04mmol)、N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(800mg，2.04mmol)和Cs₂CO₃(1993mg，6.12mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在80℃搅拌过夜。通过添加水(20mL)淬灭反应并用EA(20mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速色谱(DCM/MeOH＝97/3)纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的所需产物(200mg，17.9％)。LC/MS：548[M+H]⁺。

步骤3：制备N-(4-(4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

3-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)在DCM/TFA(8mL，3:1)中的溶液在室温搅拌1小时。将溶液真空浓缩，得到所需产物，为白色固体。(198mg的TFA盐，100％)。LC/MS：448[M+H]⁺。

步骤4：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(TFA盐，198mg，0.36mmol)和6-溴烟醛(136mg，0.73mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加K₂CO₃(151mg，1.11mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。通过添加水(10mL)淬灭反应并用EA(20mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速色谱(DCM/MeOH＝75/15)纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(100mg，50％)。LC/MS：553[M+H]⁺。

步骤5：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

将(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮苯磺酸(84mg，0.17mmol)和Et₃N(17mg，0.17mmol)添加至MeOH(4mL)中。将混合物在室温搅拌10分钟。然后加入在DCM(4mL)中的N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(95mg，0.17mmol)、HOAc(206mg，3.44mmol)和NaBH₃CN(65mg，1.03mmol)。将混合物在室温搅拌2天。通过添加水(10,mL)淬灭反应并用EA(15mL×3)萃取。将有机相真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC[,ACN(15-25％)/水(0.1％FA)]纯化，得到所需产物，为白色固体。(13.8mg，9.3％)。LC/MS：865[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.95(s，1H)，8.87(t，J＝6.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.03(s，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.47(m，5H)，7.37-7.30(m，1H)，7.18(dd，J＝9.2，4.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，5.87(t，J＝7.5Hz，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.57(d，J＝6.1Hz，2H)，4.55-4.37(m，4H)，4.35-4.17(m，2H)，3.89(s，3H)，3.42(s，2H)，3.29-3.05(m，5H)，2.98-2.89(m，1H)，2.65-2.55(m，4H)，2.37-2.33(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)。

实施例55：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-(4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物55)

步骤1：制备5-羟基戊酸叔丁酯

向冷却至0℃的5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(3.00g，6.96mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中添加NaBH₄(630mg，16.74mmol)。搅拌溶液直到停止放出H₂，然后滴加BF₃.OEt₂(2.71g，19.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。通过在0℃添加H₂O(50mL)来淬灭反应。用EA(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和Na₂CO₃溶液和盐水洗涤，然后真空浓缩，得到无色油状的粗产物(2.50g，90.0％)。LC/MS：197.2[M+Na]⁺。

步骤2：制备5-氧代戊酸叔丁酯

向氩气下于室温搅拌的5-羟基戊酸叔丁酯(500mg，2.87mmol)在DCM,(20mL)中的溶液中添加PDC(1.62g，4.30mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。过滤混合物并收集滤液。用DCM(20mL)洗涤滤饼。将合并的溶液真空浓缩。通过快速色谱(0～65％EA/PE)纯化残余物，得到呈无色油状的所需产物(200mg，40.5％)。LC/MS：195.0[M+Na]⁺。

步骤3：制备(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯

向5-氧代戊酸叔丁酯(90mg，0.52mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(254mg，0.52mmol)和NaOAc(51mg，0.63mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH₃CN(66mg，1.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在DCM(50mL)和水(30mL)之间分配。蒸发有机层，得到粗产物。通过快速色谱(0～10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到所需产物(200mg，79.0％产率)。LC/MS：484.9[M+H]⁺。

步骤4：制备(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸

向(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯(200mg，0.41mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，得到所需产物(170mg，96.1％产率)，为浅黄色固体。LC/MS：428.9[M+H]⁺。

步骤5：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-(4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向(S)-5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸(177mg，0.41mmol)、N-(4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(191mg，0.41mmol)和DIEA(160mg，1.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HOBT(61mg，0.45mmol)和EDCI(87mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在DCM(50mL)和水(30mL)之间分配。蒸发有机层，得到粗产物。通过Prep-HPLC(20～22％ACN/H₂O(0.1％FA))纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需产物(25mg，6.64％产率)。LC/MS：872.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.95(s，1H)，8.87(t，J＝5.9Hz，1H)，8.87-8.26(m，1H)，7.63(dd，J＝7.3，5.3Hz，2H)，7.55-7.48(m，4H)，7.34(td，J＝8.7,3.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.1，4.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝10.7，7.8Hz，2H)，5.55-5.39(m，1H)，5.10-4.95(m，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，4.32(d，J＝15.9Hz,1H)，4.19(d，J＝16.9Hz，1H)，4.07-3.87(m，4H)，3.87-3.56(m，3H)，3.54-3.41(m，1H)，3.26-3.18(m，4H)，2.95-2.85(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.48-2.41(m，4H)，2.39-2.23(m，6H)，2.00-1.91(m，1H)，1.59-1.42(m，4H)。

实施例56：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(6-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物58)

步骤1：制备3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温向(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酸叔丁酯(5g，26.6mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中添加TsCl(6.1g，31.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并真空浓缩以得到粗产物。通过快速色谱(PE/EA＝3:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需产物(8g，87.9％)。LC/MS：364.0[M+Na]⁺。

步骤2：制备3-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向在室温搅拌的(3-{[(4-甲基苯)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-基)甲酸叔丁酯(2g，5.84mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加N-[(4-{4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(2.3g，5.84mmol)和Cs₂CO₃(3.8g，11.68mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水(80mL)中，然后用EA(100mLx2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(2.3g，70.0％)。LC/MS：562.0[M+H]⁺。

步骤3：制备N-(4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

3-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g，4.09mmol)在TFA/DCM(24mL，5:1)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)溶解，然后用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈棕色固体状的所需产物(1.2g，63.6％)。LC/MS：462.0[M+H]⁺。

步骤4：制备5-溴-2-(二甲氧基甲基)吡啶

向在室温搅拌的5-溴吡啶-2-甲醛(1g，5.37mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加三甲氧基甲烷(1.71g，16.13mmol)和TsOH(278mg，1.61mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(PE/EA＝10:1)纯化粗产物，得到所需产物(600mg，48.1％)。LC/MS:232.0[M+H]⁺。

步骤5：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(6-(二甲氧基甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

在Ar下向在室温搅拌的N-({4-[4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(160mg，0.35mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加5-溴-2-(二甲氧基甲基)吡啶(123mg，0.53mmol)、BINAP(130mg，0.21mmol)、t-BuONa(67mg，0.7mmol)和Pd₂(dba)₃(96mg，0.105mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到所需产物(60mg，28.2％)。LC/MS：635.0[M+H]⁺。

步骤6：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(6-甲酰基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-{[4-(4-氨基-1-{1-[5-(二甲氧基甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(55mg，0.09mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加HCl(0.2mL)。将反应混合物在50℃搅拌12小时。将混合物倒入H₂O(20mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，然后用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到所需产物(21mg，41.1％)。LC/MS：566.9[M+H]⁺。

步骤7：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(6-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-1-(1-(6-甲酰基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(21mg，0.03mmol)在MeOH/DMF/HOAc(5mL，2:1:0.02)中的溶液中添加TEA(7.5mg，0.04mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21.66mg，0.04mmol)和NaBH₃CN(6.99mg，0.11mmol)。将混合物在60℃搅拌1小时。通过添加水(5mL)淬灭反应并用DCM(10mL×2)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂并通过prep-HPLC(ACN/H₂O(0.1％FA)，10-40％)纯化残余物，得到所需化合物(3mg，9.2％)。LC/MS：879.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.87(t，J＝6.3Hz，1H)，8.39-8.27(m，2H)，7.91(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(t，J＝9.8Hz，3H)，7.37,-7.31(m，1H)，7.27-7.14(m，2H)，7.11-6.93(m，3H)，5.68-5.60(m，1H)，5.04(dd，J＝13.1，5.1Hz，1H)，4.57(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，4.19,(d，J＝17.2Hz，1H)，3.94-3.82(m，4H)，3.69-3.64(m，2H)，3.53-3.50(m，4H),3.29-3.25(m，3H)，2.94-2.86(m，1H)，2.68-2.52(m，6H)，2.42-2.28(m，2H),1.99-1.90(m，1H)。

实施例57：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物59)

步骤1：制备(1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇

向在氮气下于25℃搅拌的2-氟-5-碘吡啶(2g，9.0mmol)和哌啶-4-基甲醇(1.2g,10.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.7g，27.0mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶柱(PE:EA＝10:1-1:1)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(2g，69.8％)。LC/MS：319.0[M+1]⁺。

步骤2：制备1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

向在氮气下于25℃搅拌的[1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(1g，3.1,mmol)在DCM(50mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁高碘烷(2.0g，4.6mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物用Na₂S₂O₃(2M)淬灭，用DCM(200mL)萃取，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱(PE:EA＝10:1-1:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需产物(0.7g，70.9％)。LC/MS:317.0[M+1]⁺。

步骤3：制备2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5-碘吡啶

向在氮气下于25℃搅拌的1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(700mg，2.2,mmol)在三甲氧基甲烷(15mL)中的溶液中添加TsOH(40mg，0.2mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱(PE:EA＝10:1-1:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需产物(0.6g，75.2％)。LC/MS：362.9[M+1]⁺。

步骤4：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在氮气下于25℃搅拌的2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-碘吡啶(100mg，0.3mmol)、N-[(4-{4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(108.3mg，0.3mmol)和N¹,N¹-二甲基环己烷-1,2-二胺(39.3,mg，0.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加碘化亚铜(I)(52.6mg，0.3mmol)和碳酸铯(269.8mg，0.8mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并真空蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1-10:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(20mg，11.5％)。LC/MS：627.0[M+1]⁺。

步骤5：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

N-{[4-(4-氨基-1-{6-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(15mg，0.023mmol)在THF/H₂SO₄(2N)(5mL，1:1)中的溶液在70℃搅拌1小时。将混合物用EA(100mL)稀释，用NaOH(2M)中和，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到呈黄色固体状的所需产物(10mg，71.9％)。LC/MS：581.0[M+1]⁺。

步骤6：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在氮气下于60℃搅拌的N-[(4-{4-氨基-1-[6-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(15,mg,0.025mmol)、(3S)-3-[1-氧代-5-(哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(8.47mg，0.025mmol)和乙酸(62mg，0.52mmol)在CH₃OH/DMF(2mL，1:1)中的溶液中添加三乙胺(13.05mg，0.13mmol)和NaBH₃CN(8.11mg，0.13,mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用EA(50mL)溶解并用水(10mL×2)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需产物(5mg，21.7％)。LC/MS：893.0[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.90(t，J＝6.1Hz，1H)，8.72(d，J＝2.5Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1,Hz，2H)，7.58-7.48(m，3H)，7.40-7.32(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.08-6.96,(m，3H)，6.61-6.49(m，3H)，5.15-5.01(m，1H)，4.60(d，J＝6.1Hz，2H)，4.44-4.28(m，3H)，3.91(s，3H)，3.29-3.24(m，7H)，3.00-2.82(m，3H)，2.74-2.59(m,2H)，2.44-2.31(m，2H)，2.29-2.17(d，J＝6.6Hz，2H)，2.02-1.73(m，4H)，1.34-1.05(m，2H)。

实施例58：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物60)

步骤1：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-({4-[4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(300mg，0.65mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加4-氟苯甲醛(121mg，0.98mmol)和K₂CO₃(180mg，1.3mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EA(100mL×2)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到所需产物(100mg，27.2％)。LC/MS：566.0[M+H]⁺。

步骤2：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-[(4-{4-氨基-1-[1-(4-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(100mg，0.18mmol)在MeOH/DMF/HOAc(12mL，2：1：0.06)中的溶液中添加(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(86mg，0.18mmol)、Et₃N(36mg，0.36mmol)和NaBH₃CN(45mg，0.72mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩，倒入水(50mL)中并用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到所需产物(19mg，12.2％)。LC/MS：900.0[M+Na]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ＝10.95(s，1H)，8.86(t，J＝6.0Hz 1H)，8.30(s，1H)，8.28(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.47(m，5H)，7.36-7.31(m，1H)，7.18(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-7.01(m，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，5.65-5.60(m，1H)，5.04(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，4.57,(d，J＝6.0Hz，2H)，4.32(d，J＝16.8Hz，1H)，4.19(d，J＝16.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.84-3.79(m，1H)，3.66-3.60(m，2H)，3.48-3.39(m，2H)，3.30-3.20(m，5H)，2.95-2.83(m，2H)，2.64-2.59(m，2H)，2.57-2.54(m，2H)，2.47(s，3H)，1.96-1.90(m，1H)。

实施例59：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物61)

步骤1：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-甲酰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

N-(4-(4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(60mg，0.13mmol)、4-氟苯甲醛(25mg，0.20mmol)和K₂CO₃(56mg，0.41mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水(5mL)中并用EA(10mL×3)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过Pre-TLC用DCM/MeOH＝10:1纯化粗产物，得到所需产物(20mg，80％纯度，21.6％产率)。LC/MS：552.7[M+H]⁺。

步骤2：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-甲酰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(20mg，80％纯度，0.029mmol)在MeOH/,DMF(2：1，3mL)中的溶液中添加(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(22mg，0.045mmol)和Et₃N(7mg，0.069mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加AcOH(0.1mL)和NaBH₃CN(4mg，0.064mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残余物倒入水(4ml)中并用EA(8mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到所需产物(8mg，31.9％)。LC/MS：864[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.95(s，1H)，8.86(t，J＝6.1Hz，1H)，8.33-8.20(m，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53-7.48(m，3H)，7.37-7.31(m，1H),7.24-7.11(m，3H)，7.08-6.98(m，2H)，6.52(d，J＝8.5Hz，2H)，5.88-5.81(m,1H)，5.05-5.02(m，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，4.42-4.16(m，6H)，3.89(s，3H),3.42-3.36(m，4H)，3.28-3.25(m，5H)，2.97-2.83(m，2H)，2.69-2.54(m，2H),2.41-2.31(m，2H)，1.98-1.92(m，1H)。

实施例60：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物62)

步骤1：制备(S)-4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯

向(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(41.51mg，0.4mmol).将混合物在氮气下于室温搅拌5分钟。然后添加4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(42.38mg，0.2mmol)和NaBH₃CN(38.74mg，0.61mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。通过添加水(20mL)淬灭反应并用EA(20mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶液真空浓缩并将残余物通过快速柱色谱用DCM:MeOH＝10:1纯化以提供所需产物(100mg，90％纯度，86.7％产率)，为黄色固体。LC/MS：519.1[M+H]⁺。

步骤2：制备(S)-4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸

(S)-4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(100mg，90％纯度，0.17mmol)在DCM(3mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(70mg，80％纯度，69.5％产率)，为黄色油状物。LC/MS：462.8[M+H]⁺。

步骤3：制备3-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg，1.27mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加3-(甲苯磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(502mg，1.52mmol)和Cs₂CO₃(1.24g，3.82mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。通过添加水(20mL)淬灭反应并用DCM(20mL×2)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶液真空浓缩，残余物通过快速柱色谱用DCM:MeOH＝10:1纯化，得到呈黄色油状的所需产物(230mg，90％纯度，29.7％)。LC/MS：547.8[M+H]⁺。

步骤4：制备N-(4-(4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

3-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，90％纯度，0.4mmol)在DCM,(8mL)和TFA(2mL)中的溶液在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，然后用DCM(20mL)溶解。用饱和Na₂CO₃溶液将混合物调节至pH约10。将有机相真空浓缩，得到标题化合物(100mg，60.3％)，为黄色固体。LC/MS：448.1,[M+H]⁺。

步骤5：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1-氧代-3H-异吲哚-5-基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸(44mg，80％纯度，0.07mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加N-({4-[4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(33.9mg，0.07mmol)、1-羟基苯并***(15.3mg，0.11mmol)、EDCI(21.8mg，0.11mmol)和TEA(22.9mg，0.22mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。通过添加水(15mL)淬灭反应并用DCM(10mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶液真空浓缩并通过prep-HPLC(ACN/H₂O(0.1％FA)，10-40％)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需化合物(10mg，14.3％)。LC/MS：892.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，)δ10.95(s，1H)，8.88(t，J＝6.0Hz，1H)，8.27(s，1H),7.68-7.64(m，4H)，7.51-7.47(m，4H)，7.45-7.40(m，2H)，7.34(td，J＝8.5，3.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.1，4.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，5.80-5.71(m,1H)，5.05(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.93-4.72(m，2H)，4.66-4.49(m，4H)，4.32(d，J＝16.9Hz，1H)，4.20(d，J＝16.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.59(s，2H)，3.32-3.25(m，4H)，2.96-2.84(m，1H)，2.68-2.56(m，4H)，2.44-2.29(m，2H)，1.99-1.91(m，1H)。

实施例61：制备(N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物63)

步骤1：制备(N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向(S)-4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(44mg，80％纯度，0.07mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加N-(4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(34.9mg，0.07mmol)、1-羟基苯并***(15.3mg，0.11mmol)、EDCI,(21.8mg，0.11mmol)和TEA(22.9mg，0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过添加水(10mL)淬灭反应并用DCM(10mL×2)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。将溶液真空浓缩并通过prep-HPLC(ACN/H₂O(0.1％FA)，10-40％)纯化残余物，得到所需化合物(4mg，6.3％)。LC/MS：906.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.94-8.86(m，1H)，8.25-8.12,(m，1H)，7.75-7.28(m，11H)，7.25-7.15(m，1H)，7.10-6.97(m，2H)，5.62-5.35,(m，1H)，5.05(d，J＝8.7Hz，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，4.32(d，J＝16.2Hz，1H)，4.19(d，J＝15.3Hz，1H)，4.06-3.72(m，6H)，3.67(d，J＝6.4Hz，1H)，3.55,(d，J＝16.0Hz，2H)，3.32-3.18(m，4H)，2.90(t，J＝12.8Hz，1H)，2.69-2.53(m，4H)，2.48-2.43(m，2H)，2.41-2.28(m，2H)，2.02-1.86(m，1H)。

实施例62：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(6-(4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)己酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物64)

步骤1：制备(S)-6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)己酸

6-溴己酸(100mg，0.51mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(168.3mg，0.51mmol)、K₂CO₃(212.3mg，1.54mmol)和KI(85.1mg，0.51mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物用EA(50mL)溶解，用水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空蒸发，得到粗产物。通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需产物(50mg，纯度＝90％，产率＝19.8％)。LC/MS：442.9[M+H]⁺。

步骤2：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(6-(4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)己酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

(S)-6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)己酸50mg，纯度＝90％)，N-(4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(69.9mg，0.15mmol)、HATU(86.4mg，0.23,mmol)和DIEA(58.7mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用EA(50mL)溶解，用水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空蒸发，得到粗产物。通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需产物(8mg，12.5％)。LC/MS：886.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，8.84(t，J＝6.0Hz，1H)，8.24,(d，J＝3.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52-7.45(m，4H)，7.33-7.28(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，5.51-5.34(m，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.54(d，J＝6.1Hz，2H)，4.33-4.15(m，2H)，4.05-3.57(m，8H)，3.50-3.41,(m，1H)，3.24-3.05(m，2H)，2.93-2.78(m，2H)，2.60-2.48(m，3H)，2.45-2.14,(m，9H)，1.96-1.88(m，1H)，1.56-1.44(m，4H)，1.33-1.17(m，3H)。

实施例63：制备N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物65)

步骤1：制备(1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基)甲醇

向1,2-二氟-4-硝基苯(2g，12.57mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液中添加吡咯烷-3-基甲醇(1.9g，13.83mmol)和DIEA(4.9g，37.71mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。真空除去溶剂。通过使用PE:EA＝1:1的快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(1.8g，59.6％)。LC/MS：241.1[M+H]⁺。

步骤2：制备(1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲醇

向(1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基)甲醇(1.8g，7.49mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(180mg，10％)。将反应混合物在1atm的H₂下于室温搅拌2小时。滤出催化剂。将溶液真空浓缩，得到所需产物(1.3g，82.5％)，为棕色油状物。LC/MS：211.1[M+H]⁺。

步骤3：制备(1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-3-基)甲醇

在0℃向(1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲醇(1.3g，6.1mmol)在CH₃CN(30mL)中的溶液中添加1.9mL浓HCl(1.9mL)、NaNO₂(630mg，9.13mmol，溶解于8mLH₂O中)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后添加KI(3.16g，19.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时。通过添加水(20mL)淬灭反应并用EA(20mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂。通过使用PE:EA＝3:1的快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(1.5g，75.5％)。LC/MS：321.9[M+H]⁺。

步骤4：制备1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-3-甲醛

在-78℃向草酰氯(1.19g，9.34mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加DMSO(1.46g，18.68mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后添加(1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-3-基)甲醇(1.5g，4.67mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌另外15分钟。在-78℃添加TEA(1.9g，18.68mmol)。将最终混合物在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物升至室温并搅拌1小时。通过添加水(20mL)淬灭反应并用DCM(20mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂。通过使用PE:EA＝1:1的快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(1.2g，80.5％)。LC/MS：319.8[M+H]⁺。

步骤5：制备3-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷

向1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-3-甲醛(1.2g，3.76mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加三甲氧基甲烷(600mg，5.46mmol)和PTSA(97mg，1.36mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12小时。真空除去溶剂。将残余物溶解在EA(20mL)中，用NaHCO₃溶液洗涤并经Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过快速柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(720mg，41.9％)。LC/MS：365.8[M+H]⁺。

步骤6：制备N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向3-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷(200mg，0.55mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(429mg，1.09mmol)、Cs₂CO₃(535mg，1.64mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(156mg，1.09mmol)和CuI(104mg，0.55mmol)。将反应混合物在Ar下于100℃搅拌17小时。滤出固体并将溶液真空浓缩。将残余物通过Pre-TLC用DCM:MeOH＝10:1纯化，得到呈白色固体状的所需产物(100mg，60％纯度，17.3％产率)。LC/MS：629.9[M+H]⁺。

步骤7：制备N-(4-(4-氨基-1-(3-氟-4-(3-甲酰基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(80mg，60％纯度，0.076mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加H₂SO₄(4mL，3M于水中)。将反应混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，用NaHCO,₃溶液中和并用EA(10mL,x,3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶液真空浓缩，得到所需产物(40mg，粗品)，为黄色固体。LC/MS：584.2[M+H]⁺。

步骤8：制备N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(11.26mg，0.034mmol)在DMF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加TEA(0.2mL)。将混合物在室温搅拌30分钟。然后添加N-(4-(4-氨基-1-(3-氟-4-(3-甲酰基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(40mg，粗品)，HOAc(0.5mL)和NaBH₃CN(21.55mg，0.343mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过添加H₂O(10mL)淬灭反应并用EA(5mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶液真空浓缩，残余物通过Pre-TLC用DCM:MeOH＝10:1纯化，得到所需产物(6.9mg，两步10.1％)，为白色固体。LC/MS：896.5[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.90(t，J＝6Hz，1H)，8.35(s,1H)，7.93(d，J＝15.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.50(m，3H)，7.38-7.31(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.12-7.04(m，2H),6.88(t，J＝9.5Hz，1H)，5.05(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，4.36-4.17(m，2H)，3.91(s，2H)，3.57-3.49(m，1H)，3.48-3.40(m，2H)，3.31(s,3H)，3.22-3.15(m，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.66-2.53(m，4H)，2.45-2.30(m,3H)，2.13-1.90(m，3H)，1.73-1.66(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，1.27-1.17(m,5H)。

实施例64：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物66)

步骤1：制备(1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇

向2-氟-5-碘吡啶(2g，9mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加吡咯烷-3-基甲醇(1.09g，10.8mmol)和碳酸钾(3.73g，2.7mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。通过添加水(50mL)淬灭反应并用EA(50mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂并通过使用PE:EA＝5:1的快速柱色谱纯化残余物以提供呈黄色固体状的所需产物(2g，73.0％)。LC/MS：304.9[M+H]⁺。

步骤2：制备1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲醛

向在氮气下于0℃搅拌的[1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲醇(2g，6.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁高碘烷(4.2g，9.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过添加水(10mL)淬灭反应。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物(1.5g，75.7％产率)，为黄色固体。LC/MS：302.9[M+H]⁺。

步骤3：制备2-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-碘吡啶

向在氮气下在25℃搅拌的1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲醛(1.5g，5.0mmol)在三甲氧基甲烷(20mL)中的溶液中添加TsOH(90mg，0.5mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并通过快速柱色谱用PE:EA＝5:1纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(500mg，28.0％)。LC/MS：348.9[M+H]⁺。

步骤4：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向2-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-碘吡啶(120mg，0.34mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(135mg，0.34mmol)、Cs₂CO₃(336.8mg，1.03,mmol)、碘化亚铜(I)(65.3mg，0.34mmol)和N¹,N¹-二甲基环己烷-1,2-二胺(49.02mg，0.34mmol)。将反应混合物在110℃搅拌10小时。滤出固体并用DCM(10mL×3)洗涤。将溶液真空浓缩并通过快速柱色谱用DCM:MeOH＝1:0～10:1纯化残余物以提供所需产物(20mg，9.4％)。LC/MS：613.0[M+H]⁺。

步骤5：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-甲酰基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(15mg，0.025mmol)在H₂SO₄/,H₂O/THF(1mL，1/3/2)中的溶液在氮气下于70℃搅拌1小时。将混合物用EA(50mL)稀释并用NaOH(2N)中和。将有机相经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物(12mg，86.5％)，为黄色固体。LC/MS：567.0[M+H]⁺。

步骤6：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-甲酰基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(12mg，0.02mmol)在MeOH/DMF/HOAc(2mL，2:1:0.02)中的溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮(,7mg，0.02mmol)，TEA(21.5mg，0.21mmol)和NaBH₃CN(,6.6mg，0.106mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过添加水(5mL)淬灭并用DCM(5mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂并通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1-10:1)纯化残余物，得到所需化合物(10mg，53.7％)。LC/MS：878.9[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.90(m，1H)，8.67(d，J＝2.7Hz，1H)，8.31(s，2H)，8.07(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58-7.50(m，3H)，7.38-7.30(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.62(d，J＝9.1Hz，1H)，5.09-5.03(m，1H)，4.60(d，J＝6.1Hz，2H)，4.33(d，J＝17.0Hz，1H)，4.21(d，J＝16.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.74-3.61(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.32-3.25(m，6H)，3.22-3.14(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.62-2.55(m，4H)，2.43-2.31(m，3H)，2.13-2.10(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)。

实施例65：制备1-(5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物71)

步骤1：制备6-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)己酸叔丁酯

向6-溴己酸叔丁酯(200mg，0.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加1-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(392mg，0.88mmol)和K₂CO₃(336mg，2.4mmol)。将反应混合物在90℃搅拌17小时。真空蒸发溶剂，并通过快速柱色谱用PE:EA＝1:2纯化残余物，得到所需产物(100mg，23％)。LC/MS：502.8[M+H]⁺。

步骤2：制备6-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)己酸

向6-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)己酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，得到产物(80mg，粗品)。LC/MS:446.7[M+H]⁺。

步骤3：制备1-(5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向6-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)己酸(80mg，粗品)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(102mg，0.27mmol)和TEA(54mg，0.54mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(80mg，0.18mmol)。将混合物在室温搅拌持续2个小时。将混合物用盐水萃取并真空浓缩，得到粗产物。通过Pre-TLC用DCM:MeOH＝10:1纯化粗产物，得到所需产物。(19.5mg，两步11％)。LC/MS：876.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(d，J＝7.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.46–7.37(m，5H)，7.33(s，1H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12-7.06(m，3H)，7.02–6.93(m，2H)，4.40-4.48(m，1H)，4.31-4.38(m，1H)，3.89(s，3H)，3.77-3.87(m，2H)，3.71(s，4H)，3.34(t，J＝10.7Hz，1H)，3.20-3.12(m，1H)，2.87-2.81(m，2H)，2.70-2.52(m，5H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11-2.21(m，2H)，1.53–1.75(m，8H)，1.40-1.25(m，2H)。

实施例66：制备1-(5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物72)

步骤1：制备5-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯

5-溴戊酸叔丁酯(380mg，1.60mmol)、1-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.07g，3.20mmol)、K₂CO₃(1.11g，8.00mmol)、KI(266mg，1.60mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。将粗产物通过柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到淡黄色固体状的所需产物(130mg，17％)。LC/MS：488.7[M+H]+。

步骤2：制备5-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)戊酸

5-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯(130mg，0.27mmol)在DCM(12mL)和TFA(9mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到所需化合物，为黄色油状物(115mg，98％)。LC/MS：432.8[M+H]+

步骤3：制备1-(5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

5-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)戊酸(115mg，0.27mmol)、(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(133mg，0.30mmol)、HATU(154mg，0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(174mg，1.35mmol)在MeOH/DMF(2:1，15mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物真空蒸发并通过Prep-TLC用MeOH:DCM＝1:10纯化，得到标题化合物(40mg，产率：17％)。LC/MS：862.1[M+H]+。

1H NMR(301MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.33(s，1H)，8.80(s，1H)，8.24,(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70-7.56(m，2H)，7.45(d，J＝7.7Hz，2H)，7.38-7.29(m,2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.19-7.11(m，4H)，7.02-6.95(m，1H)，4.31-4.14(m,3H)，3.90-3.75(m，4H)，3.58-3.46(m，6H)，2.70-2.,45(m，2H)，2.48-2.19(m，8H)，2.10-1.90(m，3H)，1.58-1.38(m，6H)。

实施例67：制备1-(5-(4-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物73)

步骤1：制备4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸苄酯

向2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(500mg，2.51mmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(584.8mg，2.51mmol)和TEA(507mg，5.02mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加MgSO₄(3g，25.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在3小时内分批添加NaBH(AcO)₃(1.3g，6.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。滤出固体并用DCM(20mL×2)洗涤。将溶液真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC用MeOH:DCM＝1:10纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(850mg，80％纯度，65.1％产率)。LC/MS：417.2[M+H]⁺。

步骤2：制备2-([1,4'-联哌啶]-4-基)乙酸叔丁酯

向4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸苄酯(850mg，80％纯度，1.63mmol)在无水t-BuOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)。将混合物在H₂下于20℃搅拌过夜。滤出催化剂。将溶液真空浓缩，得到标题产物(320mg，90％纯度，62％产率)，为白色固体。LC/MS：227.1[M-55]⁺。

步骤3：制备2-(1'-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)乙酸叔丁酯

2-([1,4'-联哌啶]-4-基)乙酸叔丁酯(320mg，90％纯度，1.02mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(269mg，1.02mmol)、HATU,(463.6mg，1.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(197.4mg，1.53mmol)在DMF,(15mL)中的溶液在室温搅拌4小时。将混合物真空蒸发并通过Prep-TLC使用MeOH:DCM＝1:10纯化，得到标题化合物(30mg，5.5％)，为白色固体。LC/MS：529.2[M+H]⁺。

步骤4：制备2-(1'-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)乙酸

2-(1'-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)乙酸叔丁酯(30mg，0.056mmol)在DCM(5mL)和TFA(2mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(30mg，89.3％纯度，100％产率)。LC/MS：473.1[M+H]⁺。

步骤5：制备1-(5-(4-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

2-(1'-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)乙酸(30mg，0.056mmol)、(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(27.1mg，0.056mmol)、HATU(25.5mg，0.067,mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11mg，0.084mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温搅拌4小时。将混合物真空蒸发并通过Prep-TLC用MeOH:DCM＝1:10纯化，得到标题化合物(15mg，29.4％)，为白色固体。LC/MS：901.5[M+H],⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.89(br，1H)，10.35(s，1H)，9.36(br，1H)，9.00-8.92(m，1H)，8.29(s，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(t，J,＝7.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19,(d，J＝8.1Hz，3H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.26-4.12(m，2H)，3.86(s，3H)，3.64-3.57(m，2H)，3.44(d，J＝8.7Hz，2H)，3.33-3.25(m，1H)，3.07-2.98(m，3H)，2.73-2.65(m，2H)，2.40-2.31(m，2H)，2.16-1.83(m，8H)，1.72-1.31(m，8H)，1.27-1.20(m，1H)。

实施例68：制备1-(5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物74)

向(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(200mg，0.33mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加硫酸(2M，5mL，10mmol)。将混合物在70℃搅拌30分钟。加入NaOH(1M)调节pH＝9，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩以得到粗产物(152mg，81％)。LC/MS:569.6[M+H]⁺。

步骤2：制备1-(5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(90mg，0.16mmol)、1-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(53.1mg，0.16mmol)和TEA(48.5mg，0.48mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加MgSO₄(192mg，1.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在3小时内分批添加NaBH(AcO)₃(101.7mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC用MeOH:DCM＝1:10纯化粗产物，得到标题化合物(40mg，98％纯度，25％产率)。LC/MS：885.4[M+H]⁺。

¹H NMR(301MHz，DMSO)δ13.04(s，1H)，11.12(s，1H)，10.35(s，1H),8.44(s，1H)，8.02(d，J＝17.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53,-7.43(m，2H)，7.40-7.12(m，7H)，7.10-6.99(m，2H)，3.83(s，3H)，3.60-3.35(m，6H)，3.29-3.20(m，2H)，2.70-2.55(m，5H)，2.40-2.32(m，3H)，2.21(d，J＝6.4Hz，2H)，1.80(d，J＝12.3Hz，2H)，1.70-1.62(m，1H)，1.40-1.27(m，3H)。

实施例69：制备1-(5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物75)

步骤1：制备4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在室温向3-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂环己烷-1-基)-4-甲氧基苯甲酸(500mg，1.89mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(862mg，2.268mmol)、DIEA(489mg，3.78mmol)和(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酸叔丁酯(380mg，1.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物倒入水(45mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩以获得粗产物。将粗产物通过快速色谱(MeOH/DCM＝1:10)纯化，得到所需产物(1g，94.7％)，LC/MS：391.2[M-55]⁺。

步骤2：制备1-(5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(4-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂环己烷-1-基)-4-甲氧基苯基]羰基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酸叔丁酯(1g)在TFA/DCM(1:5，12mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将溶液真空浓缩。将残余物溶解在DCM(50mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到所需产物(500mg，83.0％)，LC/MS：347.1[M+H]⁺。

步骤3：制备1-(5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室温向1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(80mg，0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加1-(5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(,97mg，0.28mmol)、Et₃N(28mg，0.28mmol)和MgSO₄(200mg，1.66mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后分批添加NaBH(OAc)₃(59mg，0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物。通过Prep-TLC(MeOH/DCM＝1:10)纯化粗产物，得到所需产物(80mg，63.5％)。LC/MS：900.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.06(br，1H)，11.14(s，1H)，10.36(s，1H)，8.46(s，1H)，8.04(d，J＝14.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49,(t，J＝7.6Hz，2H)，7.39-7.30(m，3H)，7.29-7.14(m，6H)，7.13-7.00(m，2H)，3.85(s，3H)，3.65-3.55(m，4H)，3.45-3.35(m，2H)，3.29-3.25(m，2H)，2.78-2.55(m，8H)，2.49-2.20(m，2H)，1.85-1.75(m，4H)，1.30-1.25(m，2H)。

实施例70：制备1-(5-(4-(2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物76)

2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙醛(140mg，0.24mmol)、1-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80mg，0.24mmol)、TEA(121mg，1.2mmol)和MgSO₄(408mg，3.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液在氮气下在室温搅拌30分钟。在0℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(163mg，0.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤反应混合物。有机层用水洗涤并真空浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC(MeOH:DCM＝1:10)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(55mg，25％)。LC/MS：900.0[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.06(br，1H)，11.14(s，1H)，10.36(s，1H)，10.05(br，1H)，8.46(s，1H)，8.04(d，J＝14.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，2H)，7.45-7.37(m，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.23-7.11(m，3H)，7.09-7.04(m，1H)，3.86(s，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.52-3.39(m，2H)，3.38-3.24(m，4H)，3.22-2.96(m，2H)，2.91-2.56(m，4H)，2.45-1.88(m，5H)，1.85-1.45(m，4H)，1.42-0.87(m，5H)。

实施例71：制备(R)-1-(5-(4-(2-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物77)

步骤1：制备(R)-1-(5-(4-(2-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

2-(1'-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)乙酸(70mg，0.15mmol)、(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(84mg，0.15mmol)、HATU(86mg，0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(116mg，0.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液于室温搅拌4小时。将混合物真空蒸发并通过Prep-TLC用MeOH:DCM＝1:10纯化，得到标题化合物(14mg，10％)，为白色固体。LC/MS：902.4[M+H]⁺。

¹H NMR(301MHz，DMSO)δ12.86(br，1H)，10.37(s，1H)，8.87(br，1H)，8.32-8.24(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.51-7.43(m，2H),7.42-7.34(m，2H)，7.29-7.12(m，5H)，7.05-6.98(m，1H)，4.32-4.21(m，1H),4.20-4.13(m，1H)，3.84(s，3H)，3.63-3.53(m，3H)，3.33-3.24(m，2H)，3.21-3.13(m，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.94-2.77(m，3H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H),2.35-2.23(m，2H)，2.10-1.70(m，10H)，1.67-1.46(m，6H)，1.19-1.15(m，1H)。

实施例72：制备1-(5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物78)

步骤1：制备7-溴庚酰氯

7-溴庚酸(1g，4.8mmol)在氯化亚砜(20mL)中的溶液在70℃搅拌5小时。将反应混合物真空蒸发，得到所需产物，为棕色油状物(1g，91％)。LC/MS:223.0[M+H]⁺(用MeOH处理)。

步骤2：制备7-溴-1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚-1-酮

向在氮气下室温搅拌的(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(106mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(142.16mg，1.1mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加7-溴庚酰氯(50mg，0.22mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂。将残余物在EtOAc和H₂O之间分配。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱用CH₂Cl₂/MeOH(100:1-10:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所需化合物(60mg，41％)。LC/MS：637.9[M+H]⁺。

步骤3：制备1-(5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向在氮气下于室温搅拌的7-溴-1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚-1-酮(60mg，0.09mmol)、1-{2-甲氧基-5-[(哌嗪-1-基)羰基]苯基}-1,3-二氮杂环己烷(31.20mg，0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(36.33mg，0.28mmol]在ACN(10mL)中的溶液中添加碘化钾(3.1mg，0.02mmol)。将反应混合物在70℃搅拌5小时。将溶剂除去并通过柱色谱(DCM/MeOH＝50:1-10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物(21.3mg，0.024mmol，26％)。LC/MS：890.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，10.36(s，1H)，8.82(d，J＝7.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.64(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.43,-7.31(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.23-7.11(m，4H)，7.05-7.00(m，1H),4.38-4.33(m，1H)，4.19-4.12(m，1H)，3.93-3.80(m，4H)，3.60(t，J＝6.6Hz,2H)，3.56-3.40(m，3H)，3.22-2.93(m，4H)，2.74-2.66(m，2H)，2.46-2.19(m,5H)，2.19-1.99(m，2H)，1.73-1.64(m，1H)，1.58-1.44(m，4H)，1.43-1.24(m,7H)。

实施例73：制备1-(5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物79)

步骤1：制备4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯

向1-(5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(80mg，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(69mg，0.25mmol)和K₂CO₃(64mg，0.46mmol)。将反应混合物在75℃搅拌17小时。真空除去溶剂并通过Pre-TLC用PE:EA＝1:1纯化残余物以提供所需产物(72mg，58％)。LC/MS：537.2[M+H]⁺。

步骤2：制备4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯甲酸

向4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(72mg，0.13mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂得到产物(80mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS：481.0[M+H]⁺。

步骤3：制备1-(5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯甲酸(80mg，粗品)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(114mg，0.3mmol)和DIEA(97mg，0.75mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，加入(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(73mg，0.15mmol)。将混合物在室温搅拌2个小时。将混合物用盐水洗涤并真空浓缩，得到粗产物。通过Pre-TLC用DCM:MeOH＝10:1纯化粗产物，得到所需产物。(25mg，两步21％)。LC/MS：910.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，10.34(s，1H)，8.85(d，J＝6.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，2H)，7.44-7.31(m，6H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.17(m，3H)，7.16-7.11(m，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，4.42-4.20(m，2H)，3.83(s，3H)，3.68-3.53(m,6H)，3.46(s，2H)，3.27-3.13(m，2H)，2.75-2.60(m，4H)，2.59-2.53(m，1H),2.23-1.92(m，3H)，1.86-1.66(m，3H)，1.60-1.48(m，2H)。

实施例74：制备1-(5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物80)

步骤1：制备4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯

4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(150mg，0.55mmol)，1-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(548mg，1.7mmol)和DIEA(213mg，1.8,mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，得到粗产物。通过Pre-TLC纯化粗产物，得到呈黄色固体的产物(160mg，50％)。LC/MS：522.8[M+H]⁺。

步骤2：制备4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸

向4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(,160mg)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(6mL)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到粗化合物(180mg)，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC/MS：466.7[M+H]⁺。

步骤3：制备1-(5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(83mg，纯度：70％，0.12mmol)、(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(60mg，0.12mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(48mg，0.37MMOL)在DMF(10mL)中的溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，得到粗产物。通过Pre-TLC纯化粗产物，得到白色固体状标题产物(24mg，22％)。LC/MS：895.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.75(s，1H)，10.33(s，1H)，8.85(d，J＝7.5,Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.34(s，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22-7.10(m，4H)，7.05,-7.00(m，1H)，4.36-4.31(m，2H)，3.84(s，3H)，3.65-3.45(m，8H)，3.32(s，3H)，3.29-3.17(m，2H)，2.67(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46-2.37(m，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)。

实施例75：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物85)

步骤1：制备(1-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇

1,2-二氟-4-硝基苯(2.0g，12.6mmol)、氮杂环丁烷-3-基甲醇(1.3g，15.1mmol)和DIEA(4.9g，37.8mmol)在ACN(15mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。真空除去溶剂并通过快速柱色谱用PE:EA＝1:1纯化残余物以提供所需产物(2.5g，88.1％)。LC/MS：227.0[M+H]⁺。

步骤2：制备(1-(4-氨基-2-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇

向(1-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(2.5g，11.1mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.25g，10％)。将混合物在1atm的H₂下于室温搅拌过夜。滤出催化剂并将溶液真空浓缩以得到产物(2g，91.8％)。LC/MS:197.1[M+H]⁺。

步骤3：制备(1-(2-氟-4-碘苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇

在0℃向(1-(4-氨基-2-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(2.0g，10.2mmol)在ACN(40mL)和浓HCl(3.5mL)中的溶液中添加NaNO₂(0.91g，13.2mmol)在水(4mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2小时，然后滴加KI(4.3g，25.5mmol)在水(6mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(15mL)稀释并用DCM(40mL×3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过使用PE:EA＝2:1的快速柱色谱纯化残余物，得到所需产物(1.0g，31.3％)。LC/MS:308.0[M+H]⁺。

步骤4：制备1-(2-氟-4-碘苯基)氮杂环丁烷-3-甲醛

向在0℃氮气下搅拌的(1-(2-氟-4-碘苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(1.0g，3.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁高碘烷(2.1g，4.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过添加水(10mL)淬灭反应。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到所需产物(0.8g，78.7％产率)。LC/MS：306.0[M+H]⁺。

步骤5：制备3-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)氮杂环丁烷

向在氮气下于0℃搅拌的1-(2-氟-4-碘苯基)氮杂环丁烷-3-甲醛(800mg，2.6mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加乙酰氯(310mg，3.9mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。通过添加TEA(1mL)淬灭反应。真空除去溶剂，并通过快速柱色谱用PE:EA＝5:1纯化残余物，得到所需产物(500mg，53.8％)。LC/MS：352.0[M+H]⁺。

步骤6：制备N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向3-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)氮杂环丁烷(400mg，1.14mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(536.3mg，1.37mmol)、K₂CO₃(472.3mg，3.41,mmol)、碘化亚铜(I)(119.3mg，0.62mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(129.2mg，1.25mmol)。将反应在110℃搅拌16小时。滤出固体并用DCM(20mL×3)洗涤。将合并的溶液真空浓缩并通过用DCM:MeOH＝10:1快速纯化残余物以提供所需产物(200mg，80％纯度，22.8％产率)。LC/MS：616.2[M+H]⁺。

步骤7：制备N-(4-(4-氨基-1-(3-氟-4-(3-甲酰基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg，80％纯度，0.26mmol)的溶液中添加THF:H₂O:H₂SO₄(6mL，2:3:1)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂并用DCM(20mL)稀释残余物。将有机相用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂。通过硅胶色谱使用PE/EA＝1:1纯化残余物，得到所需产物(100mg，67.5％)。LC/MS：570.1,[M+H]⁺。

步骤8：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-1-(3-氟-4-(3-甲酰基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(100mg，0.17mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(63.4mg，0.19mmol)和TEA,(88mg，0.87mmol)在MeOH/DMF(6mL，2:1)中的溶液中添加AcOH(0.5,mL)和NaBH₃CN(44.1mg，0.70mmol)。将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并通过添加水(5mL)淬灭。将混合物用DCM(15mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。除去溶剂并通过prep-HPLC纯化，得到所需化合物(50mg，98.7％纯度，32.9％产率)。LC/MS：882.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.90(t，J＝6.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55-7.52,(m，4H)，7.38-7.33(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.10-7.06(m，2H)，6.72(t，J＝9.3Hz，1H)，5.08-5.03(dd，1H)，4.60(d，J＝6.1Hz，2H)，4.34(d，J＝17.2Hz，1H)，4.22(d，J＝17.2Hz，1H)，4.12-4.10(m，2H)，3.91(s，3H)，3.69-3.63(m，2H)，3.32-3.27(m，3H)，3.04-2.85(m，3H)，2.68-2.55(m，6H)，2.39-2.33(m，2H)，1.96-1.91(m，1H)。

实施例76：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物92)

步骤1：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-({4-[4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg，0.43mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加6-溴吡啶-3-甲醛(121mg，0.65mmol)和K₂CO₃(120mg，0.86mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，然后用EA(100mL×2)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到所需产物(150mg，61.1％)。LC/MS：566.9[M+H]⁺。

步骤2：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(130mg，0.23mmol)在MeOH/DMF/HOAc(12mL，2：1：0.05，)中的溶液中添加Et₃N(36mg，0.36,mmol)、(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(86mg，0.18,mmol)和NaBH₃CN(45mg，0.72mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩，然后倒入水(50mL)中并用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到所需产物(18mg，8.9％)。LC/MS：879.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ＝10.94(s，1H)，8.85(t，J＝6.0Hz，1H)，8.28,(s，1H)，8.18(s，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53-7.45,(m，5H)，7.36-7.31(m，1H)，7.18(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.03(s，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H)，5.62-5.57(m，1H)，5.04(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，4.32(d，J＝16.8Hz，1H)，4.19(d，J＝16.8Hz，1H)，4.01-3.91(m，2H)，3.89(s，3H)，3.86-3.72(m，3H)，3.65-3.55(m，2H)，3.38(s，2H)，3.32-3.25(m，4H)，2.94-2.84(m，2H)，2.62-2.58(m，1H)，2.56-2.52(m，3H)，1.98-1.92(m，1H)。

实施例77：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-((R)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物93)

以类似于化合物66描述的程序制备化合物93。

LC/MS：878.8[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.93-8.86(m，1H)，8.67(s,1H)，8.31(s，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，2H)，7.59-7.49(m,4H)，7.38-7.32(m，1H)，7.20(dd，J＝9.1，4.2Hz，1H)，7.14-7.04(m，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，1H)，5.06(dd，J＝13.0，4.7Hz，1H)，4.60(d，J＝5.9Hz，2H)，4.34,(d，J＝17.2Hz，1H)，4.21(d，J＝16.7Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.71-3.50(m，3H),3.49-3.36(m，3H)，3.27-3.15(m，2H)，2.89(d，J＝11.8Hz，1H)，2.70-2.53(m,6H)，2.48-2.41(m，4H)，2.17-2.10(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.80-1.72(m,1H)。

实施例78：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-((S)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物94)

步骤1：制备4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸

向在室温搅拌的4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯(7.1g，22.37mmol)在THF/水(100mL，1:1)中的溶液中添加LiOH-H2O(4.7g，111.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物真空浓缩至50mL，然后用HCl(5M)酸化直至pH＝5-6。过滤固体，用水洗涤并真空干燥，得到所需产物(6g，88.42％)。LC/MS：304.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.89(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz,2H)，7.50(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37-7.31(m，1H),7.18(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)。

步骤2：制备4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酰氯

向在室温搅拌的4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰胺基]甲基}苯甲酸(3.9g，12.86mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加草酰氯(2.2mL，25.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物(4.0g，粗品)，为棕色油状物。

步骤3：制备N-(4-(2,2-二氰基乙酰基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在5℃搅拌的4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰胺基]甲基}苯甲酰氯(4g，粗品)和丙二腈(960mg，14.54mmol)在丙酮(40mL)中的溶液中缓慢添加NaOH(4mL，39.26mmol，40％)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水(40mL)稀释并添加HCl(5M)以将pH调节至2-3。过滤固体，用水洗涤并真空干燥，得到呈白色固体的所需产物(3.8g，两步84.10％)。LC/MS:351.8[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ＝10.89(s，1H)，8.86(t，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，7.37-7.30(m，3H)，7.17(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，3.88(s，3H)。

步骤4：制备N-(4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙烯基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-{[4-(2,2-二氰基乙酰基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(3.14g，8.94mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中添加NaHCO₃(6.0g，71.52mmol)和硫酸二甲酯(8.45g，67.05mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2.5小时。将混合物倒入水(60mL)中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(3.5g，粗品)。LC/MS：366.0[M+H]⁺。

步骤5：制备N-(4-(5-氨基-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的密封管中的N-{[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(6.2g，粗品)在MeOH/水(20mL，2:1)中的溶液中添加肼(1.4g，34.16mmol，80％)。将反应混合物在100℃搅拌12小时。将混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到所需产物(2.36g，两步36.1％)。LC/MS：366.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.12(s，1H)，8.84(s，1H)，7.74(d，J＝7.6,Hz，2H)，7.51(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.18(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)。

步骤6：制备N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

将N-{[4-(5-氨基-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(2.36g，6.46mmol)在甲酰胺(30mL)中在160℃搅拌2小时。将混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到所需产物(2.1g，82.8％)。LC/MS：393.0[M+H]⁺。

步骤7：制备(R)-(1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇

向在室温搅拌的2-氟-5-碘吡啶(3g，13.45mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加(3R)-吡咯烷-3-基甲醇(2.04g，20.18mmol)和K₂CO₃(5.6g，40.36,mmol)。将反应混合物在100℃搅拌12小时。将混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化残余物以得到所需产物(3.0g，73.3％)。LC/MS：304.8[M+H]⁺。

步骤8：制备(R)-1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲醛

向在-78℃搅拌的草酰氯(2.42g，19.07mmol)在DCM(30mL)中的溶液中在15分钟内缓慢添加DMSO(3g，38.14mmol)。然后缓慢添加[(3R)-1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲醇(2.9g，9.54mmol)在DCM(5mL)中的溶液。15分钟后，添加Et₃N(3.86g，38.14mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌1小时。将混合物用DCM(65mL)稀释，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(3.0g，粗品)。LC/MS：302.7[M+H]⁺。

步骤9：制备(R)-2-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-碘吡啶

向在0℃搅拌的(3R)-1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲醛(3g，粗品)在MeOH(30mL)中的溶液中添加乙酰氯(1.56g，19.86mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用Et₃N(2mL)淬灭并真空浓缩。通过快速色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化残余物，得到所需产物(2.6g，78.3％)。LC/MS：348.7[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.21(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29(d，J＝7.6Hz，1H)，3.59-3.51(m，2H)，3.42-3.34(m，7H)，3.25(dd，J＝10.8，7.6Hz，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.16-2.05(m,1H)，1.94-1.84(m，1H)。

步骤10：制备(R)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在氮气下于25℃搅拌的(R)-2-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-碘吡啶(300mg，0.86mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(337mg，0.86mmol)、Na₂CO₃(182mg，1.72mmol)、碘化亚铜(I)(82mg，0.43mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(89mg，0.86mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16小时。将混合物过滤并用DCM洗涤。将溶液真空浓缩并将残余物通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(460mg，87.2％)。LC/MS：612.7[M+H]⁺。

步骤11：制备(R)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-甲酰基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向(R)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(460mg，0.75mmol)在无水THF(2.5mL)中的溶液中添加HCl(4,N，2.5ml于二噁烷中)。将反应混合物在室温搅拌4小时。真空除去溶剂并将残余物用DCM溶解。将有机相用NaHCO₃、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，粗品)。LC/MS：566.8[M+H]⁺。

步骤12：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-((S)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的(R)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-甲酰基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(300mg，粗品)在MeOH/DMF(12mL，2:1)中的溶液中添加(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(260mg，0.53mmol)和Et₃N(107mg，1.06mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加AcOH(1mL)和NaBH₃CN(134mg，2.12mmol)。将反应混合物在氮气下于60℃搅拌1小时。将混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到所需化合物(30.5mg，6.9％)。LC/MS：878.8[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ＝10.98(s，1H)，8.92(t，J＝6.0Hz，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.50(m，3H)，7.39-7.33(m，1H)，7.23-7.15(m,3H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，5.07(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz,2H)，4.37(d，J＝17.2，1H)，4.25(d，J＝17.2，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.91(s，3H)，3.41-3.37(m，2H)，3.27-3.22(m，4H)，2.95-2.85(m，2H)，2.77(d，J＝5.2Hz，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.45-2.30(m，2H)，2.27-2.24(m，2H)，1.98-1.93(m,2H)，1.91-1.85(m，2H)。

实施例79：制备N-(4-(4-氨基-1-(4-((R)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物95)

步骤1：制备(S)-(1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基)甲醇

向1,2-二氟-4-硝基苯(2.0g，12.6mmol)在CH₃CN(30mL)中的溶液中添加(3S)-吡咯烷-3-基甲醇盐酸盐(1.91g，13.8mmol)和DIEA(4.89g，37.8mmol)。将反应在80℃搅拌3小时，然后通过添加水淬灭。将混合物用EA萃取，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，并通过快速用PE:EA＝1:1纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(2.8g，90％纯度，82.5％产率)。LC/MS：241.1[M+H]⁺。

步骤2：制备(S)-(1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲醇

向(S)-(1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基)甲醇(2.8g，90％纯度，10.5mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中添加Pd/C(0.28g，10％)。将反应在1atm的H₂气氛下于25℃搅拌16小时。滤出催化剂并用MeOH洗涤。将溶液真空浓缩，得到所需产物(2.2g，99.6％)，为棕色油状物。LC/MS：211.1[M+H]⁺。

步骤3：制备(S)-(1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-3-基)甲醇

在0℃向(S)-(1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲醇(2.1g，9.98mmol)在CH₃CN(30mL)中的溶液中添加浓HCl(2.5mL)、NaNO₂(827mg，11.98mmol，溶解于5mLH₂O中)。将混合物在0℃搅拌2小时并添加KI(4.14g，24.97,mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时。通过添加水(40mL)淬灭反应并用EA(40mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂。通过快速用PE:EA＝3:1纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(2g，62.3％)。LC/MS：321.8[M+H]⁺。

步骤4：制备(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-3-甲醛

向(S)-(1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-3-基)甲醇(1.9g，5.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(3.75g，8.8mmol)。将反应在25℃搅拌2小时。将反应用饱和Na₂S₂O₃溶液淬灭，然后用EA萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，并通过快速用PE:EA＝1：1纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(2g，80％纯度，84.9％产率)。LC/MS：319.8[M+H]⁺。

步骤5：制备(S)-3-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷

向在氮气下于0℃搅拌的(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-3-甲醛(2.0g，80％纯度，5.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加乙酰氯(1.04g，13.2mmol)。将反应在25℃搅拌2小时。用TEA淬灭反应并真空除去溶剂。通过快速柱色谱使用PE:EA＝1:1纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(1.0g，90％纯度，49.2％产率)。LC/MS：365.7[M+H]⁺。

步骤6：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在氮气下于25℃搅拌的(S)-3-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷(220mg，90％纯度，0.54mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加N-[(4-{4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(257.89mg，0.65mmol)、Na₂CO₃(127.72mg，1.2mmol)、碘化亚铜(I)(57.37mg，0.3mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(62.13mg，0.6mmol)。将反应在110℃搅拌16小时。将混合物过滤并用DCM洗涤。真空除去溶剂，并通过快速用DCM:MeOH＝10:1纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(170mg，90％纯度，44.1％产率)。LC/MS：629.8[M+H]⁺。

步骤7：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(3-氟-4-(3-甲酰基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在氮气下于25℃搅拌的(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-(二甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(170mg，90％纯度，0.24mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加HCl(4N于二噁烷中，4mL)。将反应混合物在25℃搅拌4小时。将混合物用饱和NaHCO₃溶液碱化并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。将溶液真空浓缩，得到所需产物(160mg，粗品)，为黄色固体。LC/MS：583.8[M+H]⁺。

步骤8：制备N-(4-(4-氨基-1-(4-((R)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(150mg，0.3mmol)在MeOH/DMF/AcOH(5mL，2:1:0.02)中的溶液中添加(S)-N-(4-(4-氨基-1-(3-氟-4-(3-甲酰基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(150mg，0.25mmol)、TEA(52mg，0.51mmol)和NaBH₃CN(48mg，0.77mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭。将混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，使用DCM:MeOH＝10:1，得到所需产物(60mg，26.0％)，为白色固体。LC/MS：896.7[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，)δ10.92(s，1H)，8.86(t，J＝6.1Hz，1H)，8.32(,s，1H)，7.89(dd，J＝15.2，2.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz,2H)，7.52-7.47(m，4H)，7.34-7.28(m，1H)，7.16(dd，J＝9.1，4.3Hz，1H)，7.03,(d，J＝8.2Hz，2H)，6.84(t，J＝9.5Hz，1H)，5.02(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.57,(d，J＝6.1Hz，2H)，4.30(d，J＝17.0Hz，1H)，4.17(d，J＝17.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.51-3.45(m，1H)，3.42-3.37(m，2H)，3.27-3.25(m，3H)，3.21-3.11(m,2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.60-2.52(m，6H)，2.41-2.24(m，4H)，2.07-2.01(m,1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)。

实施例80：制备N-(4-(4-氨基-1-(4-((S)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物96)

以类似于化合物95描述的程序制备化合物96。

LC/MS：896.6[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.98(s，1H)，9.61(bs，1H)，8.93-8.90(m,1H)，8.38(s，1H)，7.99-7.85(m，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63-7.50(m，4H),7.39-7.33(m，1H)，7.20(m，3H)，6.94-6.89(m，1H)，5.07(m，1H)，4.61(d，J＝6.1Hz，2H)，4.39-4.35(m，1H)，4.26-4.22(m，1H)，4.08-4.02(m，2H)，3.91(s,3H)，3.74-3.63(m，3H)，3.54-3.36(m，4H)，3.28-3.13(m，5H)，2.95-2.76(m,3H)，2.64-2.56(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，2.00-1.94(m,1H)，1.82-1.74(m，1H)。

实施例81：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物97)

步骤1：制备(1-(5-碘吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇

向在氩气下于室温搅拌的2-氟-5-碘吡啶(2.2g，9.86mmol)在DMA(100mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷-3-基甲醇(1.2g，9.86mmol)和碳酸钾(4.1g，29.59mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。通过添加水(50mL)淬灭反应并用DCM(50mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂并通过快速柱色谱用PE:EA＝5:1纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(1.5g，52.4％)。LC/MS：290.8[M+H]⁺。

步骤2：制备1-(5-碘吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲醛

向在室温搅拌的[1-(5-碘吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]甲醇(1.4g，4.82mmol)在DCM(80mL)中的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(3g，7.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，并通过快速用PE:EA＝5:1纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(700mg，50.3％)。LC/MS：306.7[M+H₂O]⁺。

步骤3：制备2-(3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-碘吡啶

向在氩气下于0℃搅拌的1-(5-碘吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(700mg，2.42mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加乙酰氯(381mg，4.859mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用TEA(1mL)淬灭反应。真空除去溶剂，并通过快速柱色谱用PE:EA＝5:1纯化残余物，得到所需产物(400mg，49.2％)。LC/MS：334.8[M+H]⁺。

步骤4：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在氮气下于25℃搅拌的2-[3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-5-碘吡啶(200mg，0.59mmol)在DMSO(13mL)中的溶液中添加N-[(4-{4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(282mg，0.71mmol)、Na₂CO₃(139.5mg，1.31mmol)、碘化亚铜(I)(63mg，0.32mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(67.89mg，0.65mmol)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。通过添加水(50mL)淬灭反应并用DCM(50mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂并通过快速柱色谱用DCM:MeOH＝10:1纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(200mg，55.8％)。LC/MS：599.2[M+H]⁺。

步骤5：制备N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-甲酰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在室温搅拌的N-{[4-(4-氨基-1-{6-[3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(100mg，0.16mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(10mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶液真空浓缩，得到标题化合物(110mg，粗品)，为黄色固体。LC/MS：553.2[M+H]⁺。

步骤6：制备(S)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

向在氩气下于室温搅拌的(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(105.6mg，0.217mmol)在MeOH(6mL)/DMF(3mL)中的溶液中添加TEA(37mg，0.36mmol)和N-[(4-{4-氨基-1-[6-(3-甲酰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(100mg，0.181mmol)。然后添加NaBH₃CN(34mg，0.54mmol)和AcOH(0.5mL)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并通过添加水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，并通过快速色谱用DCM:MeOH＝10:1纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(30mg，97.65％纯度，18.7％产率)。LC/MS：864.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，8.93(t，J＝6.0Hz，1H)，8.69(s,1H)，8.32(s，1H)，8.17-8.10(m，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59-7.48(m，4H),7.38-7.32(m，1H)，7.20(dd，J＝9.2，4.3Hz，1H)，7.15-7.00(m，2H)，6.56(d，J＝9.2Hz，1H)，5.06(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，4.40-4.05(m，5H)，3.91(s，3H)，3.80-3.62(m，2H)，3.35-3.25(m，3H)，3.20-2.80(m，4H),2.73-2.55(m，4H)，2.43-2.35(m，2H)，2.11-1.88(m，2H)，1.25-1.20(m，1H)。

测试化合物的BTK活性

实施例82.本公开的示例性化合物在RAMOS细胞系中的BTK降解活性。

RAMOS(ATCC)细胞以8×10⁵个细胞/孔铺在24孔板中含有10％热灭活FBS和1x青霉素链霉素的RPMI生长培养基中，然后在37℃孵育过夜。第二天，使用在DMSO中制备的不同浓度的1000x化合物储备溶液将测试化合物施用至细胞。施用化合物后，将细胞在37℃孵育6小时。

完成后，通过离心收集细胞并在Laemmli样品缓冲液(1x；VWR International)中裂解。通过SDS-PAGE分离细胞裂解液中的蛋白质，并使用干式印迹转移***(ThermoFisher)转移至Odyssey硝化纤维膜(Licor)。通过将膜与拦截封闭缓冲液(Licor)在室温轻轻摇动孵育1小时来封闭非特异性结合。然后将膜与在含有0.1％Tween,20的拦截封闭缓冲液中稀释的抗BTK(细胞信号传导，目录号#8547)和抗GAPDH(细胞信号传导，目录号#5179)一抗一起在4℃孵育过夜。TBS-T洗涤3次后，将膜与/>800CW山羊抗小鼠IgG(1:20,000，Licor)或/>800CW山羊抗兔IgG(1:20,000，Licor)孵育1小时。TBS-T清洗后，将膜在TBS中漂洗并在/>CLx成像***(Licor)上扫描。使用Image Studio^TM软件(Licor)对条带进行定量。

图1和图2示出了本公开的示例性化合物13、25、34、42、48、49、51、53、54、78、93和96在施用后6小时在RAMOS细胞系中的BTK降解活性。

表3总结了本公开的示例性化合物在施用后6小时在RAMOS细胞系中的BTK降解活性。计算DC₅₀值(即，50％的靶蛋白被降解时的测试化合物的浓度)。标记“A”对应于小于10nM的DC₅₀值。标记“B”对应于大于或等于10nM且小于100nM的DC₅₀值。标记“C”对应于大于或等于100nM的DC₅₀值。

表3

/>

实施例83.REC-1BTK ^C481S细胞系的产生

REC-1细胞系(ATCC)中的BTK基因通过CRISPR-Cas9技术进行编辑以在BTK蛋白的481残基处产生C到S点突变。对于基因编辑，首先用Alt-R,CRISPR-Cas9,tracrRNA和crRNA,BTK^C481S(5’-GUAGUUCAGGAGGCAGCCAU-3’)(IDT-集成DNA技术)制备gRNA复合物，然后用gRNA复合物和Alt-R S.p Cas9核酸酶V3(IDT集成DNA技术)制备BTK^C481S核糖核蛋白(RNP)复合物。接下来，使用BTK^C481SRNP复合物、Alt-R Cas9电穿孔增强剂和BTKC481S Ultramer DNAOligo(5’-AGCTGCTGAGTCTGGAAGCGGTGGCGCATCTCCCTCAGATAGTTCAGGAGGGAGCCGTTGGCCATGTACTCAGTGATGATGAAGATGGGGCGCTGCTTGGTGCAG-3’)(IDT-集成DNA技术)使用Neon转染***(Thermo Fisher)在1400V、10ms、3个脉冲的条件下对1x10⁵REC-1细胞进行电穿孔。然后将细胞置于96孔板中10天，并用10nM依鲁替尼选择5代。使用从这些细胞中提取的gDNA通过桑格测序进一步验证了BTK的C481S突变。

本公开的示例性化合物在BTK依赖性REC-1和REC-1BTK^C481S细胞系中的生长抑制活性。

将REC-1(ATCC)和REC-1 BTK^C481S细胞以8,000个细胞/孔铺在96孔板中含有10％热灭活FBS和1x青霉素链霉素的90ul RPMI生长培养基中，然后在37℃孵育过夜。第二天，使用在生长培养基中制备的不同浓度的10x化合物储备溶液将测试化合物施用至细胞。施用化合物后，将细胞在37℃孵育6天。在进行CellTiter-Glo测定之前，将板在室温平衡约10分钟。将100ul,CellTiter-试剂(Promega)添加到每个孔中。然后将板在室温孵育10分钟并通过EnSpire读板器(PerkinElmer)记录发光。

表4总结了本公开的示例性化合物在施用后6天在BTK依赖性REC-1和REC1,BTK,^C481S细胞系中的生长抑制活性。

计算GI₅₀值(即抑制50％细胞生长时的测试化合物的浓度)。标记“A”对应于小于20nM的DC₅₀值。标记“B”对应于大于或等于20nM且小于200nM的DC₅₀值。标记“C”对应于大于或等于200nM的DC₅₀值。

表4

/>

本发明的许多特征和优点从详细说明书中是显而易见的，因此所附权利要求旨在覆盖落入本发明的真实精神和范围内的本发明的所有这些特征和优点。此外，由于本领域技术人员将容易想到许多修改和变化，所以不希望将本发明限于所示和所描述的精确结构和操作，因此可以采用所有合适的修改和等同物，其落入本发明的范围。

此外，本领域技术人员将理解，本发明所基于的概念可以容易地用作设计用于实现本发明若干目的的其他结构、方法和***的基础。因此，认为权利要求书不受前述描述或实施例的限制。

Claims

1.式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或水合物、或氘代衍生物：

其中：

X为CH或N；

Y为CH或N；

B为条件是当B是/>时，A不为-O-；

每个R₂和R₃独立地选自H、卤素、-CN、羟基、二烷基氨基、C₁-C₅烷基、氘代C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基、氘代C₁-C₅烷氧基和C₁-C₅卤代烷基；

Q为L-W₁或L-W₂；

其中

W₁选自

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为-O-或-C(O)-NH-CH₂-。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁选自H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基和卤素。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R₁选自H、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CH₃和

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R₁为H。

6.根据权利要求4所述的化合物，其中R₁为Br。

7.根据权利要求4所述的化合物，其中R₁为Cl。

8.根据权利要求4所述的化合物，其中R₁为F。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂和R₃各自独立地选自H、-OCD₃、-CD₃、卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R₂和R₃各自为H。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中R₂为H且R₃为F。

12.根据权利要求9所述的化合物，其中R₂为F且R₃为H。

13.根据权利要求9所述的化合物，其中R₂为-OCH₃且R₃为F。

14.根据权利要求9所述的化合物，其中R₂为-F且R₃为-OCH₃。

15.根据权利要求9所述的化合物，其中R₂为-OCD₃且R₃为F。

16.根据权利要求9所述的化合物，其中R₂为F且R₃为-OCD₃。

17.根据权利要求9所述的化合物，其中R₂为-CD₃且R₃为F。

18.根据权利要求9所述的化合物，其中R₂为F且R₃为-CD₃。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中R₄选自H、卤素、-CN和C₁-C₄卤代烷基。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中R₄为H。

21.根据权利要求19所述的化合物，其中R₄为卤素。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述卤素选自F、Cl、Br和I。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述卤素为F。

24.根据权利要求1所述的化合物，其中R₅选自H、卤素、氘代C₁-C₅烷氧基和C₁-C₅烷氧基。

25.根据权利要求24所述的化合物，其中R₅为-OCH₃或-OCD₃。

26.根据权利要求1所述的化合物，其中L是长度为2至12个碳原子的连接基，其中一个或多个碳原子任选且独立地被选自以下的基团替代：C(＝O)、O、S、S(O)、SO₂、C(O)NH、C(O)NCH₃、C(O)NCH₂CH₃、NH、NCH₃、NCH₂CH₃、C₂-炔基、

27.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式(IA)化合物：

28.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式(IB)化合物：

29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自:

5-((7-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-((6-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)己基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(3-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(2-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-((5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(6-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(7-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-((5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-((1-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

(S)-3-(5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

(S)-3-(5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

5-(4-(6-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

(S)-3-(5-(4-(6-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

3-(5-(4-(7-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(4-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

(S)-3-(5-(4-(4-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

(S)-3-(5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

(S)-3-(5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

(S)-3-(5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

5-(4-(3-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(7-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)庚基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(5-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

(S)-3-(5-(4-((1-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

5-(4-((1-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

4-(9-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-9-氧代壬-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

4-(8-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-8-氧代辛-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

3-(4-(9-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-9-氧代壬-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

3-(4-(8-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-8-氧代辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

3-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

(S)-3-(5-(4-(3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

5-(4-(3-(2-((R)-3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

(S)-3-(5-(4-(2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

(S)-3-(5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(4-(3-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-(4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-((S)-1-(5-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-((R)-1-(5-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(1-(6-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(1-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(1-(6-(4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)己酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-(6-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-((1R,5S,6s)-6-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-((1R,5S,6r)-6-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)吡啶-2-甲酰胺；

1-(5-(4-(6-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

1-(5-(4-(5-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

1-(5-(4-(2-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

1-(5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

1-(5-(4-((1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

1-(5-(4-(2-(1-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(R)-1-(5-(4-(2-(3-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

1-(5-(4-(7-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

1-(5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

1-(5-(4-(4-(4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

N-(4-(4-氨基-1-(4-((R)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)吡啶-2-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-((S)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)吡啶-2-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(1-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(1'-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(1-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

反式-N-(4-(4-氨基-1-(1-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环丁基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

顺式-N-(4-(4-氨基-1-(1-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环丁基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

反式-N-(4-(4-氨基-1-(1-((1S,3r)-3-(4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环丁基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

顺式-N-(4-(4-氨基-1-(1-(3-(4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环丁基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(6-((R)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(6-((S)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-((R)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-((S)-3-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(6-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(S)-N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

5-(4-((1-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

5-(4-((1-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

6-(4-((1-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)烟酰胺；

N-(4-(4-氨基-1-(4-(3-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；和

5-(4-((1-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。

30.药物组合物，其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物和至少一种选自药学上可接受的载体、药学上可接受的媒介物和药学上可接受的赋形剂的另外的组分。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述化合物以治疗有效量存在。

32.治疗有需要的受试者中受布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)调节的病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或根据权利要求30或31的药物组合物。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述受BTK调节的病症选自癌症、淋巴瘤、白血病、免疫疾病、自身免疫疾病和炎性障碍。

34.根据权利要求32所述的方法，其中所述病症选自B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B-细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移癌、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、狼疮、舍格伦综合征、慢性移植物抗宿主病和与肾移植相关的障碍。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述病症是套细胞淋巴瘤。

36.根据权利要求34所述的方法，其中所述病症是慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤。

37.根据权利要求34所述的方法，其中所述病症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

38.根据权利要求34所述的方法，其中所述病症是边缘区淋巴瘤。

39.根据权利要求34所述的方法，其中所述病症是慢性移植物抗宿主病。

40.根据权利要求34所述的方法，其中所述病症是多发性硬化症。

41.根据权利要求1-29任一项所述的化合物或根据权利要求30或31所述的药物组合物在制备药物中的用途。

42.降解细胞中BTK的方法，包括使所述细胞与权利要求1至29中任一项所述的化合物或根据权利要求30或31所述的药物组合物接触。

43.根据权利要求32所述的方法，进一步包括与另一种治疗剂组合施用于所述受试者。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述治疗剂选自苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、强的松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁、苯达莫司汀、环磷酰胺、长春新碱、维奈托克和来那度胺。