CN116903619A - 一种fgfr4抑制剂及其结晶盐的合成方法 - Google Patents

一种fgfr4抑制剂及其结晶盐的合成方法 Download PDF

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CN116903619A CN202310357640.7A CN202310357640A CN116903619A CN 116903619 A CN116903619 A CN 116903619A CN 202310357640 A CN202310357640 A CN 202310357640A CN 116903619 A CN116903619 A CN 116903619A
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韩长龙
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丁列明
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Abstract

本申请提供了一种FGFR4抑制剂及其结晶盐的合成方法。通过甲硫基氧化成砜、羟基取代、三氟甲磺酸酯化等反应合成关键的式(V)所示中间体；再将式(V)所示中间体与式(IV)所示化合物进行取代反应，合成式(I)所示化合物的主体结构；最后脱除叔丁氧羰基保护基后通过合适的酰胺合成方法，得到目标式(I)所示化合物。本申请的合成路线收率高，反应条件安全温和，后处理容易，成本较低，适合式(I)所示化合物及其结晶盐的工业化生产。

Description

一种FGFR4抑制剂及其结晶盐的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-9-甲基-5,6-二氢嘧啶并[5,4-c][l,8]萘啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺及其结晶盐的合成方法。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体型酪氨酸蛋白激酶(ReceptorTyrosine Kinase，RTK)超家族的一员，FGFR通过与成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowth factor，FGF)结合，在不同组织中经过复杂的信号传递路径对细胞的增殖、分化和迁移进行调节。FGFR4蛋白属于FGFR酪酸激酶家族的重要成员，其第388位氨基酸位于RTK结构高度保守的跨膜区内，此结构改变所导致的FGFR4蛋白病理生理功能变化，可增强酪氨酸激酶的活性。小分子FGFR4抑制剂是通过阻断胞外配体分子与受体的结合或胞内激酶信号的传递，以抑制FGFR4所介导的增殖信号。
WO2021190623A1公开了式(I)所示化合物的盐型、晶型及其作为FGFR4抑制剂用途，其中，式(I)所示化合物的结构如下所示：
WO2021190623A1的实施例1(说明书第16页9行至第18页23行)公开了一种式(I)所示化合物的合成方法，共8步反应，具体如下所示；
WO2021190623A1的合成方法中1-02中间体与1-S4反应制备1-03中间体很困难，此步反应收率仅有22％左右，极大增加了生产工艺开发的难度，提高了生产工艺成本。同时，上述合成方法中1-03为含有叠氮取代基的中间体，存在不稳定性、易***等风险。并且，在还原1-03中间体叠氮基的过程中使用了氢气，同样存在易燃易爆的高风险，不利于工业化放大生产；此外，氢气还原时引入昂贵的重金属钯碳催化剂，额外增加除钯操作，成本较高。综合以上因素，WO2021190623A1的合成方法存在中间体不稳定，易燃易爆风险高，后处理麻烦，成本高等缺点，不适合式(I)所示化合物的工业化放大生产。
目前，需要一种新的式(I)所示化合物及其结晶盐的合成方法，条件温和，易于操控，成本较低，以适合式(I)所示化合物及其结晶盐的工业化放大生产。
发明内容
本申请的目的在于提供一种安全高效的N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-9-甲基-5,6-二氢嘧啶并[5,4-c][l,8]萘啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺及其结晶盐的合成方法，适用于FGFR4抑制剂及其结晶盐的工业化生产。具体技术方案如下：
本申请第一方面提供一种式(I)所示化合物的合成方法，包括以下步骤：
a.式(V)所示化合物与式(IV)所示化合物在碱存在下进行取代反应，生成式(III)所示化合物；
b.式(III)所示化合物脱除叔丁氧羰基保护基，生成式(II)所示化合物和/或其盐；
c.式(II)所示化合物和/或其盐与丙烯酰氯或丙烯酸进行缩合反应，生成式(I)所示化合物；
在本申请的一种实施方案中，还包括以下步骤：
d.式(VI)所示化合物与三氟甲磺酸酯化试剂在碱存在下反应，获得式(V)所示的中间化合物；
在本申请的一种实施方案中，还包括以下步骤：
e.式(VII)所示化合物在碱存在下经取代反应，获得式(VI)所示化合物；
在本申请的一种实施方案中，还包括以下步骤：
f.式(VIII)所示化合物与氧化试剂进行氧化反应，获得式(VII)所示化合物；
在本申请的一种实施方案中，所述三氟甲磺酸酯化试剂选自1-乙基-3-甲基咪唑啉双(三氟甲基磺酰基)亚胺、1-正丁基-1-甲基吡咯烷二(三氟甲基磺酰)酰亚胺、三正丁基甲铵双(三氟甲基磺酰)亚胺盐、2-[N,N-双(三氟甲基磺酰)氨基]-吡啶、2-[N,N-双(三氟甲基磺酰)氨基]-5-氯吡啶、1-丁基-3-甲基咪唑-二(三氟甲基磺酰)亚胺盐、1-丁基-1-甲基哌啶-双(三氟甲磺酰基)亚胺盐、三氟甲磺酸酐和N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺中的至少一种，优选地，所述三氟甲磺酸酯化试剂为N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺。
在本申请的一种实施方案中，所述氧化试剂选自次氯酸钠、二氯碘苯、过硫酸钾、高锰酸钾、高碘酸钠、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧单磺酸钾和间氯过氧苯甲酸中的至少一种。
在本申请的一种实施方案中，所述碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
在本申请的一种实施方案中，所述酸选自盐酸的1,4-二氧六环溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的乙醇溶液、盐酸的乙酸乙酯溶液和三氟乙酸中的至少一种。
本申请第二方面提供了一种式(V)所示的中间体化合物：
在本申请的一种实施方案中，还包括式(V)中间体在制备式(I)所示化合物中的应用。
本申请第三方面提供了一种式(I)所示化合物的结晶盐的合成方法，包括：
通过本申请第一方面的任一种实施方案中所述的方法获得式(I)所示化合物；
将所述式(I)所示化合物与酸反应，得到式(I)所示化合物的结晶盐。
在本申请的一种实施方案中，与所述式(I)所示化合物反应的所述酸选自马来酸、己二酸、L-酒石酸或磷酸。
具体实施方式
下面将对本申请中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请第一方面提供一种式(I)所示化合物的合成方法，包括以下步骤：
a.式(V)所示化合物与式(IV)所示化合物在碱存在下进行取代反应，生成式(III)所示化合物；
b.式(III)所示化合物在酸存在下脱除叔丁氧羰基保护基，生成式(II)所示化合物和/或其盐；
c.式(II)所示化合物和/或其盐与丙烯酰氯或丙烯酸进行缩合反应，生成式(I)所示化合物；
在本申请中，采用式(V)中间体替换现有技术(WO2021190623A1)中1-02中间体，同时采用式(IV)中间体替换现有技术(WO2021190623A1)中叠氮化合物1-S4，在避免使用不稳定中间体所导致的易爆风险的同时，还可以以较高的收率制备得到式(III)化合物，较现有技术方案具有显著的进步。另一方面，式(III)化合物只需要通过简单的常规脱保护反应就可以得到式(II)所示化合物(即现有技术中化合物1-04)，无需应用氢气，重金属钯碳催化剂等，降低成本，反应条件温和，后处理简单。所以本申请所提供的式(I)所示化合物的制备方法，相较于现有技术具有突出的提高收率，消除易燃易爆风险，简化后处理，降低成本等显著优势，适于式(I)所示化合物及其结晶盐的工业化生产。
在本申请的一些实施方案中，式(II)所示化合物和/或其盐在碱存在下与丙烯酰氯进行缩合反应，生成式(I)所示化合物。其中所述碱没有特别的限定，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，所述碱可以选自选自三乙胺、DIEA、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，式(II)所示化合物和/或其盐与丙烯酸在碱和缩合剂的存在下进行缩合反应，生成式(I)所示化合物。其中，所述缩合剂没有特殊的限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，HATU、HBTU、PyBOP、BOP、DCC/HOBT、EDCI/HOBT、EDCI/HOSu、T3P、CDI、氯甲酸酯、MsCl、TsCl、NsCl和Boc2O中的一种或多种。所述缩合反应中所应用的碱可选自DIEA和TEA。在本申请中，步骤a、b和c的反应各自独立地在反应溶剂中进行，步骤a、b和c的反应溶剂均没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，
步骤a中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种，优选为DMF。
步骤b中的反应溶剂选自1,4-二氧六环、甲醇和二氯甲烷中的至少一种，优选为甲醇。
步骤c中的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或两者的混合溶剂，优选为四氢呋喃。
在本申请中，步骤a、b和c中各反应物的摩尔比均没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，
步骤a中式(V)所示化合物与式(IV)所示化合物的摩尔比为1:(1-2)。
步骤a中式(IV)所示化合物与碱的摩尔比为：1:(1-10)。
步骤c中式(II)所示化合物与丙烯酰氯或丙烯酸的摩尔比为1:(1-2)。
步骤c中式(II)所示化合物与缩合剂的摩尔比为：1:(1-2)。
步骤c中所述丙烯酰氯或丙烯酸与碱的摩尔比为：1:(1-10)。
在本申请中，步骤a、b和c的反应温度和反应时间均没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，
步骤a中的反应温度为40℃-80℃。
步骤a中的反应时间为6h-24h。
步骤b中的反应温度为-10℃-35℃。
步骤b中的反应时间为5h-48h。
步骤c中的反应温度为-15℃-5℃。
步骤b中的反应时间为5h-48h。
在本申请的一些实施方案中，步骤b生成的式(II)所示化合物的盐取决于脱除保护基时所应用的酸，例如盐酸盐或三氟乙酸盐。当步骤b生成式(II)所示化合物的盐时，加入相应的碱进行中和处理后，即可得式(II)所示化合物。
在本申请的一种实施方案中，还包括以下步骤：
d.式(VI)所示化合物与三氟甲磺酸酯化试剂在碱存在下反应，获得式(V)所示的中间化合物；
在本申请中，三氟甲磺酸酯化试剂没有特别的限制，只要能够完成本发明即可。例如，所述三氟甲磺酸酯化试剂选自1-乙基-3-甲基咪唑啉双(三氟甲基磺酰基)亚胺、1-正丁基-1-甲基吡咯烷二(三氟甲基磺酰)酰亚胺，三正丁基甲铵双(三氟甲基磺酰)亚胺盐、2-[N,N-双(三氟甲基磺酰)氨基]-吡啶、2-[N,N-双(三氟甲基磺酰)氨基]-5-氯吡啶、1-丁基-3-甲基咪唑-二(三氟甲基磺酰)亚胺盐、1-丁基-1-甲基哌啶-双(三氟甲磺酰基)亚胺盐、三氟甲磺酸酐和N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺中的至少一种，优选地，所述三氟甲磺酸酯化试剂为N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺。
在本申请中，步骤d中各反应物的摩尔比均没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，式(VI)所示化合物与三氟甲磺酸酯化试剂的摩尔比为：1:(1-2)。所述三氟甲磺酸酯化试剂与碱的摩尔比为：1:(1-10)。
在本申请中，步骤d的反应在反应溶剂中进行，步骤d的反应溶剂没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，步骤d中的反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶中的至少一种。
在本申请中，步骤d的反应温度和反应时间没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，步骤d中的反应温度为-15℃-40℃，反应时间为2h-24h。
在本申请的一种实施方案中，还包括以下步骤：
e.式(VII)所示化合物在碱存在下经取代反应，获得式(VI)所示化合物；
在本申请中，步骤e的反应在反应溶剂中进行，步骤e的反应溶剂没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，步骤e的反应溶剂为体积比为1:(0.1-10)的四氢呋喃-水混合溶剂。优选地，可以为体积比为1:(0.2-5)的四氢呋喃-水混合溶剂。
在本申请中，步骤e中各反应物的摩尔比均没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，式(VII)所示化合物与碱的摩尔比为：1:(1.1-20)。
在本申请中，步骤e的反应温度和反应时间没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，步骤e中的反应温度为10℃-40℃，反应时间为2h-48h。
在本申请的一种实施方案中，还包括以下步骤：
f.式(VIII)所示化合物与氧化试剂进行氧化反应，获得式(VII)所示化合物；
在本申请的一种实施方案中，所述氧化试剂选自次氯酸钠、二氯碘苯、过硫酸钾、高锰酸钾、高碘酸钠、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧单磺酸钾和间氯过氧苯甲酸中的至少一种。
在本申请中，步骤f中的反应物的摩尔比均没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，式(VIII)所示化合物与所述氧化试剂的摩尔比为1:(2-5)。
在本申请中，步骤f的反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，步骤f中的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的至少一种，或者选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈和1,4-二氧六环中的一种溶剂与水形成混合溶剂。优选为体积比为1:(0.2-5)的乙腈-水混合溶剂，体积比为1:(0.2-5)的1,4-二氧六环-水混合溶剂或体积比为1:(0.2-5)的二氯甲烷-水混合溶剂。
在本申请中，步骤f中的反应温度和反应时间均没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，间氯过氧苯甲酸(mCPBA)作为氧化试剂，反应温度为-10℃-30℃，反应时间2h-10h；过氧单磺酸钾(Oxone)作为氧化试剂，反应温度为-10℃-50℃，反应时间2h-10h；次氯酸钠作为氧化试剂，反应温度为-10℃-30℃，反应时间2h-10h。
在本申请的一种实施方案中，上述实施方案的所述碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
在本申请的一种实施方案中，上述实施方案的所述酸选自盐酸的1,4-二氧六环溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的乙醇溶液、盐酸的乙酸乙酯溶液和三氟乙酸中的至少一种。
例如，步骤a中的碱选自三乙胺、DIEA、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯中的至少一种；优选碳酸氢钠。
步骤d中的碱选自吡啶、三乙胺、DIEA、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯中的至少一种，优选碳酸钾。
步骤e中的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
步骤b中的酸选自盐酸的1,4-二氧六环溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的乙酸乙酯溶液或三氟乙酸中的至少一种。
步骤f中的酸优选为三氟乙酸。
在本申请中，合成式(I)所示化合物的起始原料没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，以式(VIII)所示化合物为起始原料，经过氧化、取代和三氟甲磺酸酯化反应，合成关键的式(V)所示中间体，再经过取代、脱Boc保护基和合适的酰胺合成反应，总共6步反应，合成式(I)所示化合物；
在本申请中，起始原料式(VIII)所示化合物的来源没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，可以通过WO2021190623A1公开的合成方法(说明书第16页9行至第17页18行)得到式(VIII)所示化合物(即WO2021190623A1中的1-01化合物)。
本申请第二方面提供了一种式(V)所示的中间体化合物：
在本申请中，发明人发现，与现有技术(WO2021190623A1)中1-02中间体相比，本申请的式(V)所示中间体在本申请的制备方法中活性更高，更容易与式(IV)化合物上的氨基反应得到式(III)所示化合物，所得式(III)所示化合物可以采用常规方法，应用价格低廉的原料，以高产率制备即可得到高纯度的式(I)所示化合物。
在本申请的一种实施方案中，还包括式(V)中间体在制备式(I)所示化合物中的应用。
本申请第三方面提供了一种式(I)所示化合物的结晶盐的合成方法，包括：
通过本申请第一方面的任一种实施方案中所述的方法获得式(I)所示化合物；
将所述式(I)所示化合物与酸反应，得到式(I)所示化合物的结晶盐。
在本申请的一种实施方案中，与所述式(I)所示化合物反应的所述酸选自盐酸、硫酸、苹果酸、马来酸、己二酸、L-酒石酸或磷酸。
在本申请中，合成式(I)所示化合物的结晶盐时，式(I)所示化合物与所述酸反应在反应溶剂中进行，反应溶剂没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，式(I)所示化合物与所述酸反应，反应溶剂可以选自异丙醇、丁酮或丙酮。
在本申请中，式(I)所示化合物与所述酸反应，合成FGFR4抑制剂的结晶盐的过程，任选地，还可以加入所述FGFR4抑制剂的结晶盐作为晶种加速结晶过程。
本申请对上述式(I)所示化合物结晶盐的晶种的来源没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如，可以通过WO2021190623A1公开的合成方法(说明书第19页5行至第24页6行)得到式(I)所示化合物的晶型A晶种、式(I)所示化合物的马来酸盐晶型1晶种、式(I)所示化合物的马来酸盐晶型2晶种、式(I)所示化合物的磷酸盐晶型1晶种和式(I)所示化合物的L-酒石酸晶型1晶种。
本申请提供的式(I)所示化合物及其结晶盐的制备方法，相较于现有技术具有反应条件温和，安全，副产物少，后处理操作简单，分离纯化容易，反应收率高等优点，可实现公斤级生产，适合工业化放大应用。
说明书中使用了下列缩略语：
BOP：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐；
DCC：双环己基碳二亚胺；
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
HOSu：N-羟基丁二酰亚胺；
T3P：1-丙基磷酸酐；
CDI：N,N-碳酰二咪唑；
MsCl：甲基磺酰氯；
TsCl：对甲苯磺酰氯；
NsCl：对硝基苯磺酰氯；
Boc2O:二碳酸二叔丁酯；
TEA：三乙胺；
DIPEA/DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
NaHCO3：碳酸氢钠；
KOH：氢氧化钾；
K2CO3：碳酸钾；
Boc：叔丁氧羰基；
DCM：二氯甲烷；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
HBTU:苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
HOBT：N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
THF：四氢呋喃；
ACN：乙腈；
MeOH：甲醇；
mCPBA或m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；
Oxone：过氧单磺酸钾，又称过硫酸氢钾复合盐；
PyBOP：1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；
RT、rt或r.t.：室温；
h、hr或hrs：小时；
TLC：薄层色谱；
HPLC：高效液相色谱；
UPLC：超高效液相色谱；
LCMS或LC-MS：液相色谱质谱联用；
PhNTf2：N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺；
EA：乙酸乙酯。
实施例
以下，举出实施例来对本申请的实施方式进行更具体地说明。
产物收率＝实际合成产物质量/理论合成产物质量×100％。
实施例1：式(V)所示中间体的制备1
式(VII)所示化合物的制备
反应容器中依次加入二氯甲烷(16L)、式(VIII)所示化合物(817g)和三氟乙酸(278mL)，搅拌溶清。降温至0-5℃后，滴加溶于乙酸乙酯(4.9L)的mCPBA(941g，85％含量)，加毕，自然升温至室温。LCMS/HPLC监测反应直至反应完毕，降温至10℃以下，滴加硫代硫酸钠水溶液(4512g溶于12L水)淬灭反应。搅拌后静置分液，水相加入二氯甲烷萃取。合并有机相，水洗，减压浓缩。所得固体加入甲醇打浆，过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥，得式(VII)所示化合物(838.5g)，HPLC纯度：93.68％，收率：95.81％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.80(s,1H),8.28(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(s,1H),5.08(s,2H),3.97(s,6H),3.49(s,3H),2.22(s,3H)。
式(VI)所示化合物的制备
反应容器中依次加入四氢呋喃(6.5L)、水(6.5L)、式(VII)所示化合物(831.5g)，氢氧化钾(484.4g)，室温搅拌反应，LCMS/HPLC监测直至反应完毕。有机相减压浓缩，搅拌下向浓缩剩余体系内逐滴加入浓盐酸调节pH至2-4，体系析出大量固体，过滤，固体用甲醇打浆后50℃真空干燥，得式(VI)所示化合物(539.2g)，HPLC纯度：87.31％，收率：74.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(s,1H),6.97(s,1H),4.63(s,2H),3.95(s,6H),2.18(s,3H)。
式(V)所示化合物的制备
反应容器中依次加入N-甲基吡咯烷酮(1L)、式(VI)所示化合物(150.3g)、碳酸钾(148.6g)，搅拌下分批加入N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺(192.1g)。加毕，室温搅拌反应，TLC监控至反应完毕。反应体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，减压浓缩。所得固体加入甲醇打浆，过滤，滤饼40℃真空干燥，得到式(V)所示化合物(151.1g)，HPLC纯度：98.99％，收率：76.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.70(s,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),6.99(s,1H),5.06(s,2H),3.97(s,6H),2.20(s,3H)。
实施例2：式(V)所示中间体的制备2
式(VII)所示化合物的制备
反应容器中依次加入乙腈(22.5kg)、式(VIII)所示化合物(1.4kg)、水(14.2kg)和三氟乙酸(0.72kg)，加入Oxone(4.4kg)，20～40℃温度下搅拌反应。LCMS/HPLC监测反应完毕后，加入二氯甲烷和水搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，分液后合并有机相，有机相用硫代硫酸钠水溶液(16％)洗涤两次，干燥，过滤，浓缩，加入甲醇打浆，过滤，滤饼50℃真空干燥，得到式(VII)所示化合物(1.35kg)，HPLC纯度：92.9％，收率：90.0％。
式(VI)所示化合物至式(V)所示中间体的制备
将所得式(VII)所示化合物通过实施例1中式(VI)所示化合物和式(V)所示中间体的制备方法，依次制备得到式(VI)所示化合物、式(V)所示中间体。
实施例3：式(I)所示化合物的制备
式(III)所示化合物的制备
反应容器中依次加入DMF(3.7L)、式(V)所示化合物(735.3g)、式(IV)所示化合物(346.2g)和碳酸氢钠(224.1g)，45℃-50℃加热反应。LCMS监测反应完毕后，冷却至室温。反应体系中加入乙酸乙酯(12L)稀释，加入纯化水(6L)搅拌，静置分液。水相再加入乙酸乙酯(2.5L)萃取。合并有机相，有机相依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，减压浓缩得到式(III)所示化合物粗品，未经提纯直接用于下一步反应。
式(II)所示化合物的制备
反应容器中加入甲醇(4L)、步骤1所得的式(III)所示化合物粗品，搅拌下逐滴加入盐酸的二氧六环溶液(2.4L，4.0M)。加毕，继续室温搅拌反应。LCMS监测反应，反应完毕后减压浓缩，浓缩残余物加入甲醇(2L)搅拌溶解，搅拌下逐渐倒入乙酸乙酯(20L)中，析出大量固体。过滤，所得固体40℃真空干燥，得到式(II)所示化合物的盐酸盐(798.4g)，HPLC纯度：98.95％，步骤1和2的总收率：95.5％。
式(I)所示化合物的制备
反应容器中依次加入THF(18L)、碳酸钾(2771.9g)、水(18L)，搅拌条件下，分批加入式(II)所示化合物的盐酸盐(1795.8g)，搅拌直至体系完全溶清。体系降温至-5℃，逐滴加入丙烯酰氯(259.3g)的THF(250mL)溶液。滴加完毕，保持温度0℃，继续搅拌反应。LCMS监测反应，反应完毕后，静置分液。水相用二氯甲烷(15L)萃取两次。合并有机相，水洗两次。减压浓缩，所得残余物加入乙酸乙酯打浆分散，过滤，滤饼50℃真空干燥，得式(I)所示化合物1497.8g，HPLC纯度：97.23％，收率：91.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.15(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(s,1H),6.96(s,1H),6.59(d,J＝7.5Hz,1H),6.20(br,1H),6.02-6.05(m,1H),5.49(br,1H),4.76(d,J＝14.0Hz,1H),4.71(d,J＝14.0Hz,1H),4.45(br,1H),4.24(br,1H),3.96(s,6H),3.81-3.87(m,2H),3.62-3.64(m,1H),3.51-3.64(m,1H),2.17(s,3H),1.92-1.99(m,1H),1.63-1.65(m,1H)。
实施例4：式(I)所示化合物的马来酸盐的制备
将按照实施例3提供的方法制备得到的式(I)所示化合物(1.43kg)用丙酮(3.89kg)溶解分散，搅拌、并升温至50℃。向反应体系中缓慢加入马来酸(0.24kg)的丙酮(0.9kg)溶液，然后加入式(I)所示化合物的马来酸盐晶型1作为晶种(6.00g)，继续向反应体系中滴加马来酸(0.35kg)的丙酮(1.32kg)溶液。滴加完毕后停止加热，自然降温至室温后过滤。滤饼用丙酮淋洗后干燥，即得式(I)所示化合物的马来酸盐晶型1固体(1.55kg)，HPLC纯度：98.71％。
以上所述仅为本申请的较佳实施例，并非用于限定本申请的保护范围。凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本申请的保护范围内。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的合成方法，包括以下步骤：
a.式(V)所示化合物与式(IV)所示化合物在碱存在下进行取代反应，生成式(III)所示化合物；
b.式(III)所示化合物在酸存在下脱除叔丁氧羰基保护基，生成式(II)所示化合物和/或其盐；
c.式(II)所示化合物和/或其盐与丙烯酰氯或丙烯酸进行缩合反应，生成式(I)所示化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：
d.式(VI)所示化合物与三氟甲磺酸酯化试剂在碱存在下反应，获得式(V)所示化合物；
3.根据权利要求2所述的方法，其还包括以下步骤：
e.式(VII)所示化合物在碱存在下经取代反应，获得式(VI)所示化合物；
4.根据权利要求3所述的方法，其还包括以下步骤：
f.式(VIII)所示化合物与氧化试剂进行氧化反应，获得式(VII)所示化合物；
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述三氟甲磺酸酯化试剂选自1-乙基-3-甲基咪唑啉双(三氟甲基磺酰基)亚胺、1-正丁基-1-甲基吡咯烷二(三氟甲基磺酰)酰亚胺、三正丁基甲铵双(三氟甲基磺酰)亚胺盐、2-[N,N-双(三氟甲基磺酰)氨基]-吡啶、2-[N,N-双(三氟甲基磺酰)氨基]-5-氯吡啶、1-丁基-3-甲基咪唑-二(三氟甲基磺酰)亚胺盐、1-丁基-1-甲基哌啶-双(三氟甲磺酰基)亚胺盐、三氟甲磺酸酐和N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺中的至少一种，优选地，所述三氟甲磺酸酯化试剂为N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述氧化试剂选自次氯酸钠、二氯碘苯、过硫酸钾、高锰酸钾、高碘酸钠、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧单磺酸钾和间氯过氧苯甲酸中的至少一种。
7.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中，所述碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
8.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中，所述酸选自盐酸的1,4-二氧六环溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的乙醇溶液、盐酸的乙酸乙酯溶液和三氟乙酸中的至少一种。
9.式(V)所示的中间体化合物，
10.式(V)所示的中间体化合物在制备式(I)所示化合物中的用途。
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