CN116897149A - 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN116897149A
CN116897149A CN202180093749.3A CN202180093749A CN116897149A CN 116897149 A CN116897149 A CN 116897149A CN 202180093749 A CN202180093749 A CN 202180093749A CN 116897149 A CN116897149 A CN 116897149A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
preparation
solvent
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180093749.3A
Other languages
English (en)
Inventor
鲍彬
邱雪飞
杨彤
张文伯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI FUDAN-ZHANGJIANG BIO-PHARMACEUTICAL CO LTD
Original Assignee
SHANGHAI FUDAN-ZHANGJIANG BIO-PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI FUDAN-ZHANGJIANG BIO-PHARMACEUTICAL CO LTD filed Critical SHANGHAI FUDAN-ZHANGJIANG BIO-PHARMACEUTICAL CO LTD
Publication of CN116897149A publication Critical patent/CN116897149A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体，具体公开了式(I)化合物的制备方法，其中，R1为C1～C6烷基、一个或多个R1‑3S(O)2‑取代的C1～C6烷基、或一个或多个N(R1‑1)(R1‑2)‑取代的C1～C6烷基；R2和R3各自独立地为C1～C6烷基、一个或多个卤素取代的C1～C6烷基、或卤素；R1‑1、R1‑2和R1‑3各自独立地为C1～C4烷基。所述制备方法具有以下一个或多个优点：操作简单、收率好、易于控制产品质量且适合工业化生产。

Description

一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体。
背景技术
抗体偶联药物(ADC)是近年来制药行业关注的热点之一。由于许多抗体药物在临床中的疗效不尽如人意，许多行业巨头越来越多地把目光转向ADC药物。ADC药物的基本模块包含抗体、连接子、效应分子，利用抗体将效应分子传输到肿瘤部位富集，从而杀死肿瘤细胞。传统的效应分子大都是高活性的微管蛋白抑制剂，通常有较大的毒副作用，限制了ADC的应用。近来Immunomedics公司发明了一种以喜树碱化合物作为效应分子的新型ADC药物IMMU-132(ZL200980156218)，表现出了较好的抗肿瘤效果，第一三共发明了另一种喜树碱化合物作为效应分子的ADC药物DS-8201a(ZL201380053256)，同样表现出来较好的抗肿瘤效果。
WO2020259258A1公开了一种喜树碱衍生物Dxd作为效应分子的ADC化合物，该类化合物同样表现出较好的抗肿瘤效果。其中，目标ADC化合物可通过将式I所示的喜树碱衍生物与抗体偶联而得，其中式I所示的连接基药物偶联物可通过以下合成路线1或合成路线2制备而得。
路线1：
路线1的合成方法包括：化合物1-1与4-氨基苄醇反应，所得化合物与二(对硝基苯)碳酸酯反应后再与取代的烷基胺反应得到化合物1-2，化合物1-2与多聚甲醛和三甲基氯硅烷反应得到化合物1-3，化合物1-3与羟基乙酸叔丁酯反应后在三氟乙酸作用下脱去叔丁基得到化合物1-4，化合物1-4与Exatecan甲磺酸盐反应得到化合物1-5，在DBU作用下脱去氨基上的Fmoc保护后再与6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯发生偶联反应得到目标化合物I。
路线2：
路线2的合成方法包括：化合物2-1与多聚甲醛和三甲基氯硅烷反应，所得化合物再与羟基乙酸叔丁酯反应得到化合物2-2，化合物2-2在在三氟乙酸作用下脱去叔丁基后与Exatecan甲磺酸盐反应得到化合物2-3，化合物2-3在三乙基膦作用下将叠氮还原
成氨基得到化合物2-4，化合物2-4与MC-V发生偶联反应得到目标化合物I。
然而，以上路线1和路线2的合成方法在实际生产放大过程中，采用柱层析纯化的方法仍存在终产物纯度不合格的问题，因此需要探索一条新路线使得终产品纯度符合要求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中式I所示的连接基药物偶联物的制备方法很难拿到纯度合格的终产物而提供了一种式I所示的连接基药物偶联物的新的制备方法 及其中间体。本发明制备方法具有以下一个或多个优点：操作简单、收率好、易于控制产品质量且适合工业化生产。
本发明提供了一种式III化合物：
其中，R 1为C 1～C 6烷基、一个或多个R 1-3S(O) 2-取代的C 1～C 6烷基、或一个或多个N(R 1-1)(R 1-2)-取代的C 1～C 6烷基；
R 2和R 3各自独立地为C 1～C 6烷基、一个或多个卤素取代的C 1～C 6烷基、或卤素；
R 1-1、R 1-2和R 1-3各自独立地为C 1～C 4烷基。
在一些实施方案中，R 1为一个R 1-3S(O) 2-取代的C 1～C 6烷基；
R 2为C 1～C 6烷基；
R 3为卤素；
R 1-3为C 1～C 4烷基。
在一些实施方案中，在R 1、R 2和R 3的定义中，所述C 1～C 6烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基或乙基。
在一些实施方案中，在R 1、R 2和R 3的定义中，所述的卤素可以为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
在一些实施方案中，在R 1-1、R 1-2和R 1-3的定义中，所述C 1～C 4烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为一个R 1-3S(O) 2-取代的C 1～C 6烷基或一个-NR 1-1R 1-2取代的C 1～C 6烷基，优选为甲砜基乙基或N，N-二甲基乙基，更优选为甲砜基乙基。
在一些实施方案中，R 2为C 1～C 6烷基，优选为甲基。
在一些实施方案中，R 3为卤素，优选为氟或氯，更优选为氟。
在一些实施方案中，R 1为一个R 1-3S(O) 2-取代的C 1～C 6烷基，例如甲砜基乙基；
R 2为C 1～C 6烷基，例如甲基；
R 3为卤素，例如氟；
R 1-3为C 1～C 4烷基，例如乙基。
在一些实施方案中，R 1的定义如前述任一方案中所述，R 2为甲基，且R 3为氟。
在一些实施方案中，R 1为甲砜基乙基，R 2为甲基，且R 3为氟。
在一些实施方案中，所述式III化合物为
本发明还提供了一种式III化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式IV化合物和式IV’化合物在溶剂中和碱存在下进行取代反应得到所述式III化合物；
其中，R 1、R 2和R 3如前所述。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，优选地，R 2为甲基，R 3为氟。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述式IV化合物与式IV’化合物的摩尔比可以为1∶1-5∶1，优选为2∶1-4∶1，进一步优选为3.0∶1-3.5∶1。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述碱可以为本领域此类反应常规的碱，例如为有机碱、无机碱或其混合，优选为有机碱；其中，所述有机碱优选为 叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶或其中任意两种以上的混合，进一步优选为潘必啶；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合。在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述碱为潘必啶。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述碱与式IV’化合物的摩尔比可以为3∶1-6∶1，优选为4.5∶1-5.5∶1，进一步优选为4.8∶1。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述溶剂可以为本领域此类反应常规的溶剂，优选为非质子性有机溶剂，例如醚类溶剂、氯代烷烃类溶剂、腈类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂；所述醚类溶剂可以为四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，优选为1，4-二氧六环；所述氯代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其中任意两种以上的混合；所述腈类溶剂优选为乙腈。在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述溶剂为1，4-二氧六环。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述取代反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，例如为20-80℃，优选为40-60℃，进一步优选为60℃。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述取代反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：搅拌所述式IV化合物、式IV’化合物、溶剂和碱的混合物进行取代反应。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述取代反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式IV化合物或式IV’化合物作为反应终点。所述取代反应的反应时间可为2～12小时，进一步优选为2～3小时，更进一步优选为2小时。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，所述取代反应结束后，还可以进一步包括以下后处理步骤：除去反应液中的溶剂，洗涤有机相，将洗涤所得有机相除去溶剂后的残留物进行纯化。其中，所述洗涤中的有机相可以为乙酸乙酯或二氯甲烷，优选为二氯甲烷。所述洗涤中的水相可以用酸的水溶液、水和/或饱和食盐水；所述酸的水溶液可以为0.1N盐酸、0.05N硫酸或其混合，优选为0.1N盐酸。优选地，所述洗涤可以包括依次用酸的水溶液、水和饱和食盐水对有机相进行洗涤，优选地依次用0.1N稀酸、水和饱和食盐水。在一些实施方案中，所述的纯化可采用本领域中的常规纯化方法，例如打浆、结晶、制备色谱或硅胶柱层析等，优选地选用柱硅胶柱层析的方法，所用的洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合，洗脱梯度优选为100∶1-10∶1，进一步优选为60∶1-10∶1。
在一些实施方案中，所述的式III化合物的制备方法中，取代反应优选在无水条件下进行。
所述的式III化合物的制备方法还可以进一步包括式IV化合物的制备方法，其可包括如下步骤：将式V化合物与多聚甲醛和三甲基氯硅烷在溶剂中进行反应得到所述式IV化合物；
其中，R1如前所述。
在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，所述多聚甲醛以甲醛换算与式V化合物的摩尔比为3∶1-12∶1，优选为3∶1-4∶1，进一步优选为3.1∶1。
在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，所述三甲基氯硅烷与式V化合物的摩尔比为3∶1-12∶1，优选为3∶1-4∶1，进一步优选为3.9∶1。
在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，所述溶剂可以为本领域此类反应常规的溶剂，优选为非质子性有机溶剂，例如醚类溶剂、氯代烷烃类溶剂或其混合，优选为醚类溶剂；所述醚类溶剂可以为四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，优选为四氢呋喃；所述氯代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其中任意两种以上的混合。在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，所述溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，反应温度可为本领域此类反应的常规温度，例如为10-40℃，优选为25-40℃，进一步优选为25-30℃。
在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，所述反应优选在无水条件下进行。
在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，所述反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：将三甲基氯硅烷分批(例如逐滴滴加的方式)加入式IV化合物、多聚甲醛和溶剂的混合物中，搅拌进行反应。
在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式V化合物作为反应终点。所述反应的反应时间可为1～24小时，优选为12～20小时，进一步优选为16-20小时，更进一步优选为16小时。
在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，所述取代反应结束后，还可以进一步包括以下后处理步骤：将反应液固液分离，将所得液相除去溶剂，所得残留物直接用于下一步反应。
所述的式IV化合物的制备方法还可以进一步包括式V化合物的制备方法，其可包括如下步骤：将式VI化合物与磺酰叠氮化合物在碱和催化剂存在下在溶剂中反应得到所述式V化合物；
其中，R 1如前所述。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，所述磺酰叠氮化合物可以为1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐、2-叠氮基-1，3-二甲基咪唑六氟磷酸盐、三氟磺酰叠氮、对甲基苯磺酰叠氮或甲磺酰叠氮，优选为1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，所述磺酰叠氮化合物与式VI化合物的摩尔比为1.0∶1-1.5∶1，优选为1.0∶1-1.2∶1，进一步优选为1.02∶1。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，所述碱可以为本领域此类反应常规的碱，例如为有机碱、无机碱或其混合，优选为无机碱；其中，所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合，进一步优选为碳酸钾；所述有机碱优选为叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种以上的混合。在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，所述碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，所述碱与式VI化合物的摩尔比为1.5∶1-3.0∶1，优选为2.0∶1-2.5∶1，进一步优选为2.0∶1。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，所述催化剂可以为本领域此类反应常规的催化剂，例如酮盐，优选为硫酸铜，更优选为五水硫酸铜。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，所述酮盐和式VI化合物的摩尔比可以为0.1∶1-0.5∶1，优选为0.1∶1-0.3∶1，更优选为0.1∶1-0.2∶1，最优选为0.1∶1。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，所述溶剂可以为本领域此类反应常规的溶剂，优选为有机溶剂和水的混合溶剂，所述的有机溶剂可以为醇类溶剂、氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醇类溶剂和氯代烷烃类 溶剂的混合；所述的醇类溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合，优选为甲醇；所述的氯代烷烃类溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合。在一些实施方案中，所述的式IV化合物的制备方法中，所述溶剂为甲醇、二氯甲烷和水的混合溶剂。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，反应温度可为本领域此类反应的常规温度，例如为10～40℃，优选为25～40℃，进一步优选为25-30℃。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，所述反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：将磺酰叠氮化合物加入式VI化合物、碱、催化剂和溶剂的混合体系中(优选地，磺酰叠氮化合物在混合体系澄清后再加入)，搅拌进行反应。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式VI化合物作为反应终点。所述反应的反应时间可为1～24小时，优选为12～20小时，进一步优选为16-20小时，更进一步优选为16小时。
在一些实施方案中，所述的式V化合物的制备方法中，反应结束后，还可以进一步包括以下后处理步骤：除去反应液中的有机溶剂，萃取(例如用二氯甲烷萃取)，将萃取所得有机相用乙醇和活性炭重结晶得到所述式V化合物。
所述的式V化合物的制备方法还可以进一步包括式VI化合物的制备方法，其可包括如下步骤：将式VII化合物在碱存在下和有机溶剂中进行脱Fmoc反应得到所述式VI化合物；
其中，R 1如前所述。
在一些实施方案中，所述的式VI化合物的制备方法中，所述碱可以为本领域此类反应常规的碱，例如为有机碱、无机碱或其混合，优选为有机碱；其中，所述有机碱优选为二乙胺、叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种以上的混合，进一步优选为乙二胺；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合。在一些实施方案中，所述的式VI化合物的制备方法中， 所述碱为二乙胺。
在一些实施方案中，所述的式VI化合物的制备方法中，所述碱和有机溶剂的体积比可以为0.1∶1-0.5∶1，优选为0.2∶1-0.3∶1，更进一步优选为0.2∶1。
在一些实施方案中，所述的式VI化合物的制备方法中，所述有机溶剂可以为DMF、DMSO、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其中任意两种以上的混合，优选为DMF。
在一些实施方案中，所述的式VI化合物的制备方法中，脱Fmoc反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，例如为10～40℃，优选为25～40℃，进一步优选为25-30℃。
在一些实施方案中，所述的式VI化合物的制备方法中，所述脱Fmoc反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：搅拌式VII化合物、碱和有机溶剂的混合体系进行脱Fmoc反应。
在一些实施方案中，所述的式VI化合物的制备方法中，脱Fmoc反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式VII化合物作为反应终点。所述反应的反应时间可为1～24小时，优选为4-12小时，进一步优选为4-6小时，更进一步优选为4小时。
在一些实施方案中，所述的式VI化合物的制备方法中，反应结束后，还可以进一步包括以下后处理步骤：将反应液进行固液分离，除去所得液相中的溶剂得到粗产物。所述后处理步骤还可以进一步包括以下步骤：将所述粗产物打浆获得式VI化合物固体产物。其中，打浆所用的溶剂可以为醚类溶剂，例如四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，优选为甲基叔丁基醚。所述后处理步骤还可以进一步包括以下步骤：将打浆所得的式VI化合物固体产物进行重结晶纯化。其中，重结晶所用的溶剂可以为醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇或其中任意两种以上的混合，优选为乙醇。
所述的式VI化合物的制备方法还可以进一步包括式VII化合物的制备方法，其可包括如下步骤：将式VIII化合物与N-Fmoc-L-缬氨酸N-丁二烯胺亚胺酯在溶剂中进行偶联反应得到所述式VII化合物；
其中，R 1如前所述。
在一些实施方案中，所述的式VII化合物的制备方法中，所述N-Fmoc-L-缬氨酸N-丁二烯胺亚胺酯与式VIII化合物的摩尔比可以为0.8∶1-5∶1，优选为0.8∶1-1.2∶1，进一步优 选为1∶1。
在在一些实施方案中，所述的式VII化合物的制备方法中，所述溶剂可以为DMF、DMSO、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述的式VII化合物的制备方法中，偶联反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，例如为10～40℃，优选为35～40℃，进一步优选为40℃。
在一些实施方案中，所述的式VII化合物的制备方法中，偶联反应优选在气体保护下进行。所述的气体保护中的气体不参与到反应中，例如氩气、氦气或氮气，又例如氮气。
在一些实施方案中，所述的式VII化合物的制备方法中，所述偶联反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：搅拌式VIII化合物、N-Fmoc-L-缬氨酸N-丁二烯胺亚胺酯和溶剂的混合体系进行偶联反应。
在一些实施方案中，所述的式VII化合物的制备方法中，偶联反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式VIII化合物作为反应终点。所述偶联反应的反应时间可为1-24小时，优选为12-20小时，进一步优选为16-20小时，更进一步优选为16小时。
在一些实施方案中，所述的式VII化合物的制备方法中，在偶联反应结束后还可以进一步包括后处理步骤，所述后处理步骤可以包括：向反应体系中加入醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇或其中任意两种以上的混合，优选为甲醇)后，搅拌(搅拌的温度可以为20-40℃，优选为35-40℃，进一步优选为40℃；搅拌的时间可以为1-24小时，优选为4-12小时，进一步优选为4-6小时，更进一步优选为4小时)，分离出体系中的固体即得到式VII化合物。
所述的式VII化合物的制备方法还可以进一步包括式VIII化合物的制备方法，其可包括如下步骤：将式IX化合物在碱存在下和溶剂中进行脱Fmoc反应得到式VIII化合物；
其中，R 1如前所述。
在一些实施方案中，所述的式VIII化合物的制备方法中，所述碱可以为本领域此类反应常规的碱，例如为有机碱、无机碱或其混合，优选为有机碱；其中，所述有机碱优选为二乙胺、叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种 以上的混合，进一步优选为乙二胺；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合。在一些实施方案中，所述的式VIII化合物的制备方法中，所述碱为二乙胺。
在一些实施方案中，所述的式VIII化合物的制备方法中，所述溶剂可以为DMF、DMSO、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其中任意两种以上的混合，优选为DMF。
在一些实施方案中，所述的式VIII化合物的制备方法中，所述碱和溶剂的体积比可以为0.2∶1-0.5∶1，优选为0.3∶1-0.4∶1，更进一步优选为0.3∶1。
在一些实施方案中，所述的式VIII化合物的制备方法中，脱Fmoc反应的反应温度可为本领域此类反应的常规温度，例如为10-40℃，优选为25-40℃，进一步优选为25-30℃。
在一些实施方案中，所述的式VIII化合物的制备方法中，所述脱Fmoc反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：搅拌式IX化合物、碱和溶剂的混合体系进行脱Fmoc反应。
在一些实施方案中，所述的式VIII化合物的制备方法中，脱Fmoc反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式VII化合物作为反应终点。所述反应的反应时间可为1-24小时，优选为2-12小时，进一步优选为2-6小时，更进一步优选为2小时。
在一些实施方案中，所述的式VIII化合物的制备方法中，在脱Fmoc反应结束后还可以进一步包括后处理步骤，所述后处理步骤可以包括：除去反应液中的溶剂，所得残留物经打浆得到的固体即为式VIII化合物。其中，打浆所用的溶剂可以为醚类溶剂，例如四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，优选为甲基叔丁基醚。
所述的式VIII化合物的制备方法还可以进一步包括式IX化合物的制备方法，其可包括如下步骤：将式X化合物与氨基化合物R1NH2在碱存在下和溶剂中进行偶联反应得到式IX化合物；
其中，R 1如前所述。
在一些实施方案中，所述的式IX化合物的制备方法中，所述氨基化合物R 1NH 2与式 X化合物的摩尔比可以为1.0∶1-3.0∶1，优选为1.1∶1-1.5∶1，进一步优选为1.1∶1。
在一些实施方案中，所述的式IX化合物的制备方法中，所述碱可以为本领域此类反应常规的碱，例如为有机碱、无机碱或其混合，优选为有机碱；其中，所述有机碱优选为二乙胺、叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种以上的混合，进一步优选为DMAP；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合。在一些实施方案中，所述的式IX化合物的制备方法中，所述碱可以为DMAP。
在一些实施方案中，所述的式IX化合物的制备方法中，所述碱与式X化合物的摩尔比可以为2.0∶1-4.0∶1，优选为2.5∶1-3.0∶1，进一步优选为2.5∶1。
在一些实施方案中，所述的式IX化合物的制备方法中，所述溶剂可以为DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述的式IX化合物的制备方法中，偶联反应温度可为本领域此类反应的常规温度，例如为10-40℃，优选为25-40℃，进一步优选为25-30℃。
在一些实施方案中，所述的式IX化合物的制备方法中，所述偶联反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：搅拌式X化合物、氨基化合物R 1NH 2、碱和溶剂的混合体系进行偶联反应。
在一些实施方案中，所述的式IX化合物的制备方法中，偶联反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式VII化合物作为反应终点。所述反应的反应时间可为1-24小时，优选为12-20小时，进一步优选为12-16小时，更进一步优选为12小时。
在一些实施方案中，所述的式IX化合物的制备方法中，在偶联反应结束后还可以进一步包括后处理步骤，所述后处理步骤可以包括：将反应液进行固液分离，经固液分离得到的固体(可在固液分离后用有机溶剂例如***、乙酸乙酯或其混合，优选乙酸乙酯洗涤固体)为式IX化合物的一部分产品。所述后处理步骤还可以进一步包括：将固液分离所得的液相进行萃洗，将所得有机相除去溶剂后得到的固体打浆得到式IX化合物另一部分产品。所述萃洗可以使用酸的水溶液、碱的水溶液、水和饱和食盐水溶液，优选依次用酸的水溶液、碱的水溶液、水和饱和食盐水进行萃洗；进一步优选地，依次用酸的水溶液洗涤1次、用碱的水溶液洗涤2次、用水洗涤1次和用饱和食盐水洗涤1次；所述的酸的水溶液可以为盐酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液，优选为1N盐酸、0.5N硫酸 或0.33N磷酸，进一步优选为1N盐酸；所述的碱的水溶液可以为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或其混合，优选为1N氢氧化钠、1N氢氧化钾或其混合，进一步优选为1N氢氧化钠。所述打浆的溶剂可以为二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合，优选为二氯甲烷；打浆的温度可以为10-40℃，优选为25-40℃，进一步优选为25-30℃。
所述的式IX化合物的制备方法还可以进一步包括式X化合物的制备方法，其可包括如下步骤：将式XI化合物和式XII化合物在碱存在下和溶剂中进行如下反应得到所述式X化合物；
在一些实施方案中，所述的式X化合物的制备方法中，所述式XII化合物和式XI化合物的摩尔比可以为3.0∶1-1.2∶1，优选为2.0∶1-1.5∶1，进一步优选为1.5∶1。
在一些实施方案中，所述的式X化合物的制备方法中，所述碱可以为本领域此类反应常规的碱，例如为有机碱、无机碱或其混合，优选为有机碱；其中，所述有机碱优选为二乙胺、叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种以上的混合，进一步优选为吡啶；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合。在一些实施方案中，所述的式X化合物的制备方法中，所述碱为吡啶。
在一些实施方案中，所述的式X化合物的制备方法中，所述碱与式XI化合物的摩尔比可以为1.0∶1-4.0∶1，优选为2.0∶1-3.0∶1，进一步优选为2.0∶1。
在一些实施方案中，所述的式X化合物的制备方法中，所述溶剂可以为DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述的式X化合物的制备方法中，反应温度可为本领域此类反应的常规温度，例如为10～40℃，优选为25～40℃，进一步优选为25-30℃。
在一些实施方案中，所述的式X化合物的制备方法中，反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：将式XII化合物分批(可分为6-3批，优选地分为5-4批)加入式XI化合物、碱和溶剂的混合体系(加入过程可控制混合体系温度为0-20℃，优选为10-0℃，进一步优选为0-5℃)中，搅拌进行反应。
在一些实施方案中，所述的式X化合物的制备方法中，反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式 XI化合物作为反应终点。所述反应的反应时间可为1-24小时，优选为2-12小时，进一步优选为4-8小时，更进一步优选为4小时。
在一些实施方案中，所述的式X化合物的制备方法中，在反应结束后还可以进一步包括后处理步骤，所述后处理步骤可以包括：将反应液进行固液分离，经固液分离得到的固体为式X化合物的一部分产品。所述后处理步骤还可以进一步包括：将固液分离所得的液相进行萃洗，将所得有机相除去溶剂后得到的固体打浆得到式X化合物另一部分产品。所述萃洗可以使用酸的水溶液、碱的水溶液、水和饱和食盐水溶液，优选依次用酸的水溶液、碱的水溶液、水和饱和食盐水进行萃洗；进一步优选地，依次用酸的水溶液洗涤1次、用碱的水溶液洗涤2次、用水洗涤1次和用饱和食盐水洗涤1次；所述的酸的水溶液可以为盐酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液，优选为1N盐酸、0.5N硫酸或0.33N磷酸，进一步优选为1N盐酸；所述的碱的水溶液可以为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或其混合，优选为1N氢氧化钠、1N氢氧化钾或其混合，进一步优选为1N氢氧化钠。所述打浆的溶剂可以为四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，优选为甲基叔丁基醚。
本发明还提供了一种式II化合物：
其中，R 1、R 2和R 3如前述的式III化合物中所定义；
前提是：当R 1为甲基、甲砜基乙基或二甲基乙基，R 2为甲基时，R 3不为氟。
本发明还提供了一种式II化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式III化合物和还原剂在有机溶剂中和酸缓冲液的存在下进行还原反应得到所述式II化合物；
其中，R 1、R 2和R 3如前述的式III化合物中所定义。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述还原剂可为本领域此类反应常规的还原剂，优选为三苯基膦、三叔丁基膦或三甲基膦，进一步优选为三甲基膦。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述还原剂和式III化合物的摩尔比可以为1∶1-5∶1，优选为2∶1-4∶1，进一步优选为2.9∶1-3.5∶1，更进一步优选为2.9∶1-3.0∶1。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选为醚类溶剂，例如四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，进一步优选为四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述有机溶剂与式II化合物的体积质量比可以为5-50mL/g，优选为10-20mL/g，进一步优选为13-14mL/g。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述酸缓冲液可以为本领域此类反应常规的酸缓冲液，例如醋酸缓冲液、甲酸缓冲液，优选为醋酸缓冲液；所用醋酸缓冲液的pH可以为4.0-6.0，优选为4.5-5.5，进一步优选为5.0。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述有机溶剂和酸缓冲液的体积比可以为1∶1-5∶1，优选为1∶1-2∶1，进一步优选为1.25∶1-1.35∶1，最优选为1.28∶1-1.30∶1。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述还原反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如为0-20℃，优选为0-10℃，进一步优选为0-5℃。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述还原反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：搅拌有机溶剂、酸缓冲液、式III化合物和还原剂的混合物以进行所述还原反应。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述还原反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式III化合物作为反应终点。所述还原反应的反应时间为1-24小时，优选为2-5小时，进一步优选为2小时。
在一些实施方案中，所述的式II化合物的制备方法中，所述还原反应结束后，还可以进一步包括以下后处理步骤：将反应液萃取，将萃取所得有机相除去溶剂后的残留物进行纯化得到式II化合物。所述纯化可采用本领域中的常规纯化方法，例如打浆、结晶、制备色谱或硅胶柱层析等，优选地选用柱硅胶柱层析的方法，所用的洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合，洗脱梯度优选为50∶1-10∶1，进一步优选为20∶1-10∶1。
所述的式II化合物的制备方法还可以进一步包括如本文所述的式III化合物的制备方法。
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式II化合物和6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯在溶剂中进行偶联反应得到所述的式I化合物；
其中，R 1、R 2和R 3如前述的式III化合物中所定义。
在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，所述的6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯与式II化合物的摩尔比可以为1.0∶1-5.0∶1，优选为1.0∶1-2.0∶1，进一步优选为1.9∶1-2.0∶1，更进一步优选为1.96∶1。
在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如为酰胺类溶剂、氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为酰胺类溶剂、氯代烷烃类溶剂或其混合，进一步优选为酰胺类溶剂或氯代烷烃类溶剂，更进一步优选为氯代烷烃类溶剂；其中，所述酰胺类溶剂优选为DMF、DMAC或其混合，进一步优选为DMF；所述氯代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或其中任意两种以上的混合，进一步优选为二氯甲烷；所述醚类溶剂优选为四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，进一步优选为四氢呋喃；所述腈类溶剂优选为乙腈。在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，所述溶剂为氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，所述溶剂与式II化合物的体积质量比可以为20-200mL/g，优选为30-80mL/g，进一步优选为35-40mL/g。
在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，反应温度可为本领域此类反应常规的温度，例如为0-50℃，优选为25-40℃，进一步优选为40℃。
在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，所述偶联反应的操作可以为本领域此类反应的常规操作，例如包括如下步骤：搅拌所述式II化合物、6-(马来酰亚胺)己酰基化合物和溶剂的混合物以进行所述偶联反应。
在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式II化合物作为反应终点。所述偶联反应的反应时间可以为1-24小时，优选为12-20小时，进一步优选为16小时。
在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，在偶联反应结束后，可以进一步包括以下后处理步骤：除去反应液中的溶剂，所得残留物经纯化后得到式I化合物。所述纯化可采用本领域中的常规纯化方法，例如打浆、结晶、制备色谱或硅胶柱层析等，优选地选用柱硅胶柱层析的方法，所用的洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合，洗脱梯度优选为50∶1-10∶1，进一步优选为50∶1-15∶1。
所述的式I化合物的制备方法还可以进一步包括如本文所述的式II化合物的制备方法。
本发明还提供了一种式IV化合物：
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
本发明还提供了一种式IV化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式V化合物与多聚甲醛和三甲基氯硅烷在溶剂中进行反应得到所述式IV化合物；
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
所述的式IV化合物的制备方法中，反应条件均可以如前所述。所述的式IV化合物的制备方法还可以进一步包括本文所述的式V化合物的制备方法。
在一些实施方案中，所述式IV化合物为
本发明还提供了一种式V化合物：
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
在一些实施方案中，所述式V化合物为
本发明还提供了一种式V化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式VI化合物与 磺酰叠氮化合物在碱和催化剂存在下在溶剂中反应得到所述式V化合物；
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
所述的式V化合物的制备方法中，反应条件均可以如前所述。所述的式V化合物的制备方法还可以进一步包括本文所述的式VI化合物的制备方法。
本发明还提供了一种式VI化合物：
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
在一些实施方案中，所述式VI化合物为
本发明还提供了一种式VI化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式VII化合物在碱存在下和有机溶剂中进行脱Fmoc反应得到所述式VI化合物；
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
所述的式VI化合物的制备方法中，反应条件均可以如前所述。所述的式VI化合物的制备方法还可以进一步包括本文所述的式VII化合物的制备方法。
本发明还提供了一种式VII化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式VIII化合物与N-Fmoc-L-缬氨酸N-丁二烯胺亚胺酯在溶剂中进行偶联反应得到所述式VII化合物；
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
所述的式VII化合物的制备方法中，反应条件均可以如前所述。所述的式VII化合物的制备方法还可以进一步包括本文所述的式VIII化合物的制备方法。
本发明还提供了一种式VIII化合物：
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
在一些实施方案中，所述式VIII化合物为
本发明还提供了一种式VIII化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式IX化合物在碱存在下和溶剂中进行脱Fmoc反应得到式VIII化合物；
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
所述的式VIII化合物的制备方法中，反应条件均可以如前所述。所述的式VIII化合物的制备方法还可以进一步包括本文所述的式IX化合物的制备方法。
本发明还提供了一种式IX化合物：
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
在一些实施方案中，所述式IX化合物为
本发明还提供了一种式IX化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式X化合物与氨基化合物R 1NH 2在碱存在下和溶剂中进行偶联反应得到式IX化合物；
其中，R 1如前述的式III化合物中所定义。
所述的式IX化合物的制备方法中，反应条件均可以如前所述。所述的式IX化合物的制备方法还可以进一步包括本文所述的式X化合物的制备方法。
本发明还提供了一种式X化合物：
本发明还提供了一种式X化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式XI化合物和式XII化合物在碱存在下和溶剂中进行如下反应得到所述式X化合物；
所述的式X化合物的制备方法中，反应条件均可以如前所述。
定义
本发明中，术语“C1-C6烷基”表示包括1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，特别是甲基或乙基。
本发明中，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
表1.缩写
EMCS 6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMAC N，N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基保护基
TLC 薄层层析
GC 气相色谱
HPLC 高效液相色谱
NMR 核磁共振
DMAP 4-二甲氨基吡啶
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：提供一种新的式I所示的连接基药物偶联物的制备方法及其中间体。该制备方法具有以下一个或多个优点：操作简单、收率好、易于控制产品质量且适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，质谱采用Waters Acquity Xevo G2-XS QTof UPLC/MS超高效液相色谱高分辨质谱联用***， 1H-NMR采用Bruker AVANCE III 400MHz核磁共振仪或Bruker AVANCE III HD 300MHz核磁共振仪，HPLC采用Agilent 1260高效液相色谱仪。
实施例1：化合物1的合成方法1
步骤1：化合物11的合成
室温下，将化合物13(10g，32.2mmol)和化合物14(4g，32.5mmol，1.0当量)分散于200mL二氯甲烷中，分3批加入EEDQ(9.5g，38.4mmol，1.2当量)。加料完毕后反应液在室温下继续机械搅拌12小时，体系中有大量白色固体析出。TLC监测原料反应完全后，反应液直接抽滤、滤饼干燥后得白色固体的化合物11(11g，收率为82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，7.88(t，J＝9.9Hz，2H)，7.80-7.65(m，3H)，7.55 (t，J＝7.7Hz，2H)，7.46-7.19(m，6H)，5.20-5.02(m，1H)，4.43(t，J＝7.7Hz，2H)，4.32-4.06(m，4H)，1.41-1.21(m，3H)，MS：m/z＝417.2(M+H)。
步骤2：化合物10的合成
室温下，将化合物11(11g，26.4mmol)分散于200mL二氯甲烷中，加入吡啶(4.2mL，52.8mmol，2.0当量)。将所得混合物用冰浴冷却至0℃，冰浴保温条件下分批加入氯甲酸对硝基酚酯(4次，8.0g，39.6mmol，1.5当量)，加料完毕后，所得反应液在室温下继续搅拌4小时。TLC监测原料反应完全后，反应液抽滤，收集滤饼并干燥得到第1批固体；滤液依次用1N盐酸、1N氢氧化钠(2次)、水和饱和食盐水洗，干燥后浓缩后用甲基叔丁基醚打浆1小时后过滤，收集滤饼并干燥得到第2批固体。合并两批固体得淡黄色固体化合物10(12g，收率为78％)。
步骤3：化合物9的合成
室温下，将化合物10(12g，20.6mmol)和甲砜基乙胺盐酸盐(3.6g，22.6mmol，1.1当量)分散于200mL二氯甲烷中，分3批加入DMAP(6.3g，51.6mmol，2.5当量)。所得反应液在室温下继续搅拌12小时，有大量淡黄色固体析出。TLC监测原料反应完全后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗2次(各100mL)后干燥得第一批白色固体7.6g。滤液旋干，用150mL乙酸乙酯溶解后，依次用1N盐酸(50mL)、1N氢氧化钠(2次，各50mL)、水和饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥浓缩后用二氯甲烷(20mL)打浆，过滤干燥后得第2批白色固体2g。合并两批固体得白色固体化合物9(9.6g，收率为82％)。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，7.88(t，J＝10.8Hz，2H)，7.79-7.66(m，3H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.22(m，6H)，4.97(s，2H)，4.37-4.05(m，4H)，3.41(dd，J＝12.8，6.6Hz，2H)，3.30-3.18(m，2H)，2.99(s，3H)，1.31(d，J＝7.1Hz，3H).MS：m/z＝566.2(M+H)。
步骤4：化合物8的合成
室温下，将化合物9(9.6g，17.0mmol)溶于50mLDMF中，加入15mL的二乙胺，所得混合物在室温下继续搅拌2小时，TLC监测原料反应完全。直接将反应液浓缩除去溶剂，所得残余物用甲基叔丁基醚(50mL)打浆得白色固体化合物8(5.2g，收率89％)。MS：m/z＝344.1(M+H)， 1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(t，J＝5.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.41(qd，J＝7.0，3.2Hz，3H)，3.29-3.18(m，2H)，2.99(s，3H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)。
步骤5：化合物7的合成
室温下，将N-Fmoc-L-缬氨酸N-丁二烯胺亚胺酯(5g，11.5mmol)和氨基化合物8(4g，11.6mmol)分散于100mLDCM中，所得反应液在氮气保护、在40℃搅拌过夜，体系中一直有白色不溶物。接着向反应体系中加入5mL甲醇，40℃下继续搅拌4小时。将所得反应液抽滤，收集滤饼并干燥得到化合物7直接用于下一步。MS：m/z＝665.3(M+H)， 1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.07(d，J＝34.2Hz，1H)，8.16(t，J＝23.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，7.80-7.69(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.37(m，3H)，7.31(dd，J＝17.6，8.0Hz，4H)，4.97(s，2H)，4.42(p，J＝6.8Hz，1H)，4.34-4.17(m，3H)，3.98-3.83(m，1H)，3.41(dd，J＝13.3，6.2Hz，2H)，3.29-3.19(m，2H)，2.99(s，3H)，1.99(dq，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，1.01-0.74(m，6H)。
步骤6：化合物6的合成
室温下，将步骤5所得的化合物7溶于50mLDMF中，加入10mL的二乙胺，所得混合液在室温继续搅拌4小时，TLC监测原料反应完全。此时反应液中有白色不溶物杂质。过滤除去杂质，所得滤液用油泵旋干，所得淡黄色油状物用甲基叔丁基醚(50mL)充分搅拌打浆2小时左右后过滤得到白色固体。所得白色固体用乙醇重结晶纯化，得到 白色固体化合物6(5g，两步收率为97％)。MS：m/z＝443.2(M+H)。
步骤5：化合物5的合成
室温下，将化合物6(5.0g，11.3mmol)分散于50mL甲醇、10mL二氯甲烷和25mL水中，加入碳酸钾(3.1g，22.4mmol，2.0当量)和五水硫酸铜(0.30g，1.2mmol，0.1当量)。所得混合物经搅拌变澄清后，加入1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(CAS：952234-36-5，2.4g，11.5mmol，1.02当量)，所得反应液在室温继续搅拌过夜。TLC监测原料反应完全后，加入25mL水，减压除去大部分甲醇，所得混合物用二氯甲烷萃取2次(各50mL)。有机相合并后用饱和食盐水洗涤干燥后用40mL乙醇和0.3克活性炭重结晶得白色固体化合物5(3.3g，收率为62％)。MS：m/z＝469.2(M+H)， 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.13(s，1H)，8.52(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(t，J＝5.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，4.97(s，2H)，4.44(p，J＝7.0Hz，1H)，3.53-3.37(m，3H)，3.25(t，J＝6.9Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.05(dq，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.33(d，J＝7.1Hz，3H)，0.93(dd，J＝10.2，6.7Hz，6H)。
步骤6：化合物4的合成
将按照步骤5方法合成的化合物5(150g，0.32mol)和多聚甲醛(29g，按甲醛换算：1.00mol，3.1当量)加入到3L超干四氢呋喃中，向所得混合液中逐滴加入三甲基氯硅烷(122mL，1.24mmol，3.9当量)，滴加完毕后，所得混合液在室温下搅拌过夜，然后直接过滤反应液，所得滤液经减压蒸去溶剂后并在高真空泵上抽真空2小时得到泡状固体化合物4(直接用于下一步)。
步骤7：化合物3的合成
将步骤6得到的化合物4的粗品用2L超干1，4-二氧六环溶解，然后向其中加入Dxd(50g，0.10mol，市售可得)以及潘必啶(87mL，0.48mol)，所得混合物加热到60℃搅拌2小时。所得反应液经减压蒸去溶剂，所得粗品用1.5L二氯甲烷溶解，然后对粗品溶液依次用0.1摩尔/升稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥过夜。干燥完毕的溶液蒸去溶剂后经硅胶柱层析，以二氯甲烷/甲醇＝60∶1-10∶1洗脱得化合物3(95g，直接用于下一步)。
步骤8：化合物2的合成
将步骤7所得化合物3溶于600mL四氢呋喃中，然后加入400mL四氢呋喃和pH5.0的醋酸缓冲液(1000mL，100mM)，再加入1M三甲基膦的四氢呋喃溶液(290mL，290mmol)。所得混合物在0-5℃下搅拌2小时，反应完毕后向所得反应液中加入饱和食盐水1000mL，然后用二氯甲烷2.5L进行萃取。所得有机相经无水硫酸钠干燥过夜后减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析，以二氯甲烷/甲醇20∶1-10∶1洗脱得化合物2(50g，纯度97％，以Dxd计收率为53％)。
步骤9：化合物1的合成
将化合物2(50g，53.0mmol)与化合物EMCS(市售可得，32g，0.104mmol)混合溶于2L二氯甲烷中，所得混合液在40℃下搅拌过夜。反应完毕后将所得反应液减压 蒸去溶剂，所得残留物并经硅胶柱层析，以二氯甲烷/甲醇＝50∶1-15∶1洗脱，得到化合物1(39g，纯度98％，收率为64％)。ESI-MS m/z：1141.4(M+H)， 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.98(s，1H)，8.55(s，1H)，8.31-8.11(m，1H)，7.88-7.72(m，2H)，7.63-7.50(m，2H)，7.28(s，3H)，6.99(s，2H)，6.51(s，1H)，5.59(s，1H)，5.50-5.32(m，2H)，5.17(s，2H)，4.98(s，2H)，4.85(d，J＝17.3Hz，2H)，4.43-4.33(m，1H)，4.25-4.11(m，1H)，4.03(s，2H)，3.74-3.64(m，2H)，3.20-3.03(m，3H)，3.01-2.81(m，4H)，2.36(s，3H)，2.23-2.09(m，4H)，2.01-1.91(m，1H)，1.90-1.76(m，2H)，1.55-1.39(m，4H)，1.30(d，J＝6.7Hz，3H)，1.22-1.11(m，2H)，0.93-0.77(m，9H)。
实施例2几种工艺路线终产物纯度对比
将按照实施例1合成得到的化合物1终产物与按照WO2020259258A1披露的路线1(即实施例7中LE14的合成)和路线2(即实施例10中LE14的合成)得到的化合物1终产物通过高效液相进行纯度对比，所得结果见下表3。
所用液相条件：A相为0.1％甲酸水溶液，B相为0.1％甲酸乙腈溶液，检测波长为370nm，仪器为安捷伦1260，色谱柱为ZORBAX Eclipse Plus C18，3.5μm，4.6×150mm。梯度设置如下表2。
表2.流动相梯度设置
时间(min) 流动相A％ 流动相B％
0.00 80.0 20.0
10.00 60.0 40.0
25.00 60.0 40.0
35.00 30.0 70.0
41.00 30.0 70.0
41.10 80.0 20.0
43.00 80.0 20.0
表3.不同工艺路线终产物纯度对比数据

Claims (16)

  1. 一种式III化合物：
    其中，R 1为C 1～C 6烷基、一个或多个R 1-3S(O) 2-取代的C 1～C 6烷基、或一个或多个N(R 1-1)(R 1-2)-取代的C 1～C 6烷基；
    R 2和R 3各自独立地为C 1～C 6烷基、一个或多个卤素取代的C 1～C 6烷基、或卤素；
    R 1-1、R 1-2和R 1-3各自独立地为C 1～C 4烷基。
  2. 如权利要求1所述的式III化合物，其特征在于，R 1为一个R 1-3S(O) 2-取代的C 1～C 6烷基，例如甲砜基乙基；
    和/或，R 2为C 1～C 6烷基，例如甲基；
    和/或，R 3为卤素，例如氟；
    和/或，R 1-3为C 1～C 4烷基，例如乙基。
  3. 如权利要求1所述的式III化合物，其特征在于，所述式III化合物为
  4. 一种如权利要求1-3中任一项所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式IV化合物和式IV’化合物在溶剂中和碱存在下进行取代反应得到所述式III化合物；
    其中，R 1、R 2和R 3如权利要求1-3中任一项所述。
  5. 如权利要求4所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，所述的式III化合物的制备方法中，所述式IV化合物与式IV’化合物的摩尔比为2∶1-4∶1，优选为3.0∶1-3.5∶1；
    和/或，所述的式III化合物的制备方法中，所述碱为有机碱、无机碱或其混合；其中，所述有机碱优选为叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶或其中任意两种以上的混合；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合；
    和/或，所述的式III化合物的制备方法中，所述碱与式IV’化合物的摩尔比为3∶1-6∶1，优选为4.5∶1-5.5∶1；
    和/或，所述的式III化合物的制备方法中，所述溶剂为醚类溶剂、氯代烷烃类溶剂、腈类溶剂或其中任意两种以上的混合；所述醚类溶剂可以为四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合；所述氯代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其中任意两种以上的混合；所述腈类溶剂优选为乙腈；
    和/或，所述的式III化合物的制备方法中，所述取代反应的温度为20-80℃，优选为40-60℃；
    和/或，所述的式III化合物的制备方法中，取代反应在无水条件下进行。
  6. 如权利要求4所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物的制备方法包括如下步骤：将式V化合物与多聚甲醛和三甲基氯硅烷在溶剂中进行反应得到所述式IV化合物；
    其中，R 1如权利要求4中所述。
  7. 如权利要求6所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，所述的式IV化合物的制备方法中，所述多聚甲醛以甲醛换算与式V化合物的摩尔比为3∶1-12∶1，优选为3∶1-4∶1；
    和/或，所述的式IV化合物的制备方法中，所述三甲基氯硅烷与式V化合物的摩尔比为3∶1-12∶1，优选为3∶1-4∶1；
    和/或，所述的式IV化合物的制备方法中，所述溶剂为醚类溶剂、氯代烷烃类溶剂或其混合；所述醚类溶剂优选为四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合；所述氯代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其中任意两种以上的混合；
    和/或，所述的式IV化合物的制备方法中，反应温度为10-40℃，优选为25-40℃；
    和/或，所述的式IV化合物的制备方法中，所述反应在无水条件下进行。
  8. 如权利要求6所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，所述式V化合物的制备方法包括如下步骤：将式VI化合物与磺酰叠氮化合物在碱和催化剂存在下在溶剂中反应得到所述式V化合物；
    任选地，所述式VI化合物的制备方法包括如下步骤：将式VII化合物在碱存在下和有机溶剂中进行脱Fmoc反应得到所述式VI化合物；
    其中，R 1如权利要求6中所述。
  9. 如权利要求8所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，所述的式V化合物的制备方法中，所述磺酰叠氮化合物为1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐、2-叠氮基-1，3-二甲基咪唑六氟磷酸盐、三氟磺酰叠氮、对甲基苯磺酰叠氮或甲磺酰叠氮，优选为1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐；
    和/或，所述的式V化合物的制备方法中，所述磺酰叠氮化合物与式VI化合物的摩尔比为1.0∶1-1.5∶1，优选为1.0∶1-1.2∶1；
    和/或，所述的式V化合物的制备方法中，所述碱为有机碱、无机碱或其混合；其中，所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合；所述有机碱优选为叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种以上的混合；
    和/或，所述的式V化合物的制备方法中，所述碱与式VI化合物的摩尔比为1.5∶1-3.0∶1，优选为2.0∶1-2.5∶1；
    和/或，所述的式V化合物的制备方法中，所述催化剂为酮盐，优选为硫酸铜，更优选为五水硫酸铜；所述酮盐和式VI化合物的摩尔比可以为0.1∶1-0.5∶1，优选为0.1∶1-0.3∶1；
    和/或，所述的式V化合物的制备方法中，所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，所述的有机溶剂可以为醇类溶剂、氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合；所述的醇类溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合；所述的氯代烷烃类溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或其中任意两种以上的混合；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃、***、1，4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合；
    和/或，所述的式V化合物的制备方法中，反应温度为10～40℃，优选为25～40℃；
    和/或，所述的式VI化合物的制备方法中，所述碱为有机碱、无机碱或其混合，优选为有机碱；其中，所述有机碱优选为二乙胺、叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种以上的混合；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合；
    和/或，所述的式VI化合物的制备方法中，所述碱和有机溶剂的体积比为0.1∶1-0.5∶1，优选为0.2∶1-0.3∶1；
    和/或，所述的式VI化合物的制备方法中，所述有机溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其中任意两种以上的混合，优选为DMF；
    和/或，所述的式VI化合物的制备方法中，脱Fmoc反应的温度为10～40℃，优选为25～40℃。
  10. 如权利要求8所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，所述式VII化合物的制备方法包括如下步骤：将式VIII化合物与N-Fmoc-L-缬氨酸N-丁二烯胺亚胺酯在溶剂中进行偶联反应得到所述式VII化合物；
    任选地，所述式VIII化合物的制备方法包括如下步骤：将式IX化合物在碱存在下和溶剂中进行脱Fmoc反应得到式VIII化合物；
    任选地，所述式IX化合物的制备方法包括如下步骤：将式X化合物与氨基化合物R 1NH 2在碱存在下和溶剂中进行偶联反应得到式IX化合物；
    任选地，所述式X化合物的制备方法包括如下步骤：将式XI化合物和式XII化合物在碱存在下和溶剂中进行如下反应得到所述式X化合物；
    其中，R 1如权利要求8中所述。
  11. 如权利要求10所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，所述的式VII化合物的制备方法中，所述N-Fmoc-L-缬氨酸N-丁二烯胺亚胺酯与式VIII化合物的摩尔比为0.8∶1-5∶1，优选为0.8∶1-1.2∶1；
    和/或，所述的式VII化合物的制备方法中，所述溶剂为DMF、DMSO、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷；
    和/或，所述的式VII化合物的制备方法中，偶联反应的温度为10～40℃，优选为35～40℃；
    和/或，所述的式VII化合物的制备方法中，偶联反应在气体保护下进行；
    和/或，所述的式VIII化合物的制备方法中，所述碱为有机碱、无机碱或其混合；其中，所述有机碱优选为二乙胺、叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种以上的混合，进一步优选为乙二胺；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合；
    和/或，所述的式VIII化合物的制备方法中，所述溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其中任意两种以上的混合，优选为DMF；
    和/或，所述的式VIII化合物的制备方法中，所述碱和溶剂的体积比为0.2∶1-0.5∶1，优选为0.3∶1-0.4∶1；
    和/或，所述的式VIII化合物的制备方法中，脱Fmoc反应的反应温度为10-40℃，优选为25-40℃；
    和/或，所述的式IX化合物的制备方法中，所述氨基化合物R 1NH 2与式X化合物的摩尔比为1.0∶1-3.0∶1，优选为1.1∶1-1.5∶1；
    和/或，所述的式IX化合物的制备方法中，所述碱为有机碱、无机碱或其混合；其中，所述有机碱优选为二乙胺、叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种以上的混合，进一步优选为DMAP；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合；
    和/或，所述的式IX化合物的制备方法中，所述碱与式X化合物的摩尔比为2.0∶1-4.0∶1，优选为2.5∶1-3.0∶1；
    和/或，所述的式IX化合物的制备方法中，所述溶剂为DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷；
    和/或，所述的式IX化合物的制备方法中，偶联反应温度为10-40℃，优选为25-40℃；
    和/或，所述的式X化合物的制备方法中，所述式XII化合物和式XI化合物的摩尔比为3.0∶1-1.2∶1，优选为2.0∶1-1.5∶1；
    和/或，所述的式X化合物的制备方法中，所述碱为有机碱、无机碱或其混合；其中，所述有机碱优选为二乙胺、叔丁基钾、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶、2，6-二甲基吡啶或其中任意两种以上的混合，进一步优选为吡啶；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合；
    和/或，所述的式X化合物的制备方法中，所述碱与式XI化合物的摩尔比为1.0∶1-4.0∶1，优选为2.0∶1-3.0∶1；
    和/或，所述的式X化合物的制备方法中，所述溶剂为DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷；
    和/或，所述的式X化合物的制备方法中，反应温度为10～40℃，优选为25～40℃。
  12. 一种式II化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式III化合物和还原剂在有机溶剂中和酸缓冲液的存在下进行还原反应得到所述式II化合物；
    其中，R 1、R 2和R 3如权利要求1-3中任一项所述。
  13. 一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：
    1)按照如权利要求12所述的式II化合物的制备方法制备得到式II化合物；
    2)将步骤1)制得的式II化合物和6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯在溶剂中进行偶联反应得到所述的式I化合物；
    其中，R 1、R 2和R 3如权利要求12所述。
  14. 一种化合物，其为式II、IV、V、VI、VIII、IX或X化合物；
    其中，R 1、R 2和R 3如权利要求1-3中任一项所述；
    前提是，在式II化合物中，当R 1为甲基、甲砜基乙基或二甲基乙基，R 2为甲基时，R 3不为氟。
  15. 如权利要求14所述的化合物，其中，所述式IV化合物为
    和/或，所述式V化合物为
    和/或，所述式VI化合物为
    和/或，所述式VIII化合物为
    和/或，所述式IX化合物为
  16. 一种式IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物的制备方法，其特征在于，式IV化合物的制备方法包括如下步骤：将式V化合物与多聚甲醛和三甲基氯硅烷在溶剂中进行反应得到所述式IV化合物；
    式V化合物的制备方法包括如下步骤：将式VI化合物与磺酰叠氮化合物在碱和催化剂存在下在溶剂中反应得到所述式V化合物；
    式VI化合物的制备方法包括如下步骤：将式VII化合物在碱存在下和有机溶剂中进行脱Fmoc反应得到所述式VI化合物；
    式VII化合物的制备方法包括如下步骤：将式VIII化合物与N-Fmoc-L-缬氨酸N-丁二烯胺亚胺酯在溶剂中进行偶联反应得到所述式VII化合物；
    式VIII化合物的制备方法包括如下步骤：将式IX化合物在碱存在下和溶剂中进行脱Fmoc反应得到式VIII化合物；
    式IX化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式X化合物与氨基化合物R 1NH 2在碱存在下和溶剂中进行偶联反应得到式IX化合物；
    式X化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式XI化合物和式XII化合物在碱存在下和溶剂中进行如下反应得到所述式X化合物；
    其中，R 1为C 1～C 6烷基、一个或多个R 1-3S(O) 2-取代的C 1～C 6烷基、或一个或多个N(R 1-1)(R 1-2)-取代的C 1～C 6烷基；
    R 2和R 3各自独立地为C 1～C 6烷基、一个或多个卤素取代的C 1～C 6烷基、或卤素；
    R 1-1、R 1-2和R 1-3各自独立地为C 1～C 4烷基。
CN202180093749.3A 2021-03-30 2021-03-30 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 Pending CN116897149A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2021/083989 WO2022204947A1 (zh) 2021-03-30 2021-03-30 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116897149A true CN116897149A (zh) 2023-10-17

Family

ID=83455408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180093749.3A Pending CN116897149A (zh) 2021-03-30 2021-03-30 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116897149A (zh)
WO (1) WO2022204947A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104640572B (zh) * 2012-05-15 2018-04-27 索伦托医疗有限公司 药物偶联物，偶联方法，及其用途
CN109200291B (zh) * 2018-10-24 2021-06-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种靶向于egfr的抗体偶联药物及其制备方法和其用途
BR112021026580A2 (pt) * 2019-06-28 2022-05-03 Shanghai Fudan Zhangjiang Bio Pharmaceutical Co Ltd Conjugado anticorpo - fármaco, intermediário do mesmo, método de preparação e aplicação do mesmo

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022204947A1 (zh) 2022-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2971460C (en) Synthesis of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
WO2012043730A1 (ja) モルホリノ核酸誘導体
Hubschwerlen et al. Pyrimido [1, 6-a] benzimidazoles: a new class of DNA gyrase inhibitors
JP6985367B2 (ja) 新規化合物および方法
CN116897149A (zh) 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体
US20240059678A1 (en) Synthesis Method for Aminopyrimidine FAK Inhibitor Compound
CN106518939B (zh) 一种制备Solithromycin化合物的方法
CN115215921A (zh) 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体
CN115385926A (zh) 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体
CA2661737C (en) Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives and intermediates
WO2022032644A1 (zh) 一种取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基酰胺化合物的制备方法及其中间体
CN116217654A (zh) 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体
WO2022205111A1 (zh) 一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体
CN117720590A (zh) 一种改进的n-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法
Andrei et al. Stereoselective synthesis of (RP)-8-substituted-N6-acylated and N6-alkylated adenosine-3′, 5′-cyclic phosphorothioic acids as cAMP antagonists
KR100280423B1 (ko) 전압레벨변환회로
CN118005693A (zh) 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法
CN115466254A (zh) 一种抑制剂及其制备方法
CN116903619A (zh) 一种fgfr4抑制剂及其结晶盐的合成方法
CN114031558A (zh) 一种1-(6-氯哒嗪-4-基）乙基-1-酮的制备方法
KR20240056726A (ko) 니로가세스타트의 합성
KR20240038024A (ko) B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제의 제조 방법
JPH10195075A (ja) Ｚ−バラシクロビルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination