CN110790690A - 一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种巴洛沙韦关键中间体即3,4‑二氟‑2‑((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备方法。本发明以3,4‑二氟‑2‑甲基苯甲酸为原料与偶氮二异丁腈(AIBN)和N‑溴代琥珀酰亚胺（NBS）在四氯化碳溶液中回流反应得到2‑溴甲基‑3,4‑二氟苯甲酸，然后与苯硫酚钠或者与二苯二硫醚反应得到3,4‑二氟‑2‑((苯硫基)甲基)苯甲酸。该方法合成只需两步就能得到目标产物，原料易得，后处理简便，产率高。

Description

一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法。
背景技术
流行性感冒是呼吸道受流感病毒急性感染后所致的一种疾病，其症状包括发烧、精神萎靡、流涕等。抗病毒药可用于季节性流感的预防和治疗，目前有包括M2（金刚胺与金刚乙胺）和神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦与扎那米韦）等药物用于流感的化学预防，有效率为70-90%。巴洛沙韦（Baloxavir marboxil）是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。对比通常的感冒药，这项疗法的优势在于生效快，疗效持续时间长，用药量少。
目前关于巴洛沙韦关键中间体3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的相关报道只有两条，其中WO2017221869公开了一种合成方法：
Figure 437329DEST_PATH_IMAGE001
此方法第一步用到正丁基锂（n-BuLi），试剂易燃，操作需非常小心，且反应需在-40℃下进行。该路线实际操作中因区域选择性问题导致产品纯化麻烦。
CN109721585公开了该中间体的另一种合成方法：
Figure 823310DEST_PATH_IMAGE002
此路线第一步需要使用溴化氢，第三步需要惰性气体保护并在-35℃反应。该路线相较于专利WO2017221869的方法，操作简便，但需三步反应才能合成得到，且原料2,3-二氟-6-溴苯甲醇不易商业化获得。
鉴于近年来流感发病率逐年提升，流感病毒抗药性不断增强，抗流感药物也越来越受到科学家的关注，因此实现一条更安全、便捷、高效、低成本的合成3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的路线是十分必要的。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，我们设计了一条原料便宜易得，步骤简便，收率高的反应路线。该路线只需要两步反应就能得到产物，反应路线不涉及低温、惰性气体保护等不便要求，后处理简便，产率高，且原料3,4-二氟-2-甲基苯甲酸是合成ATP竞争性的mTOR选择性抑制剂XL388的重要中间体，它亦可由3,4-二氟甲苯通过一步反应方便制得。
具体操作步骤如下：
步骤1：将3，4-二氟-2-甲基苯甲酸、偶氮二异丁腈和N-溴代琥珀酰亚胺在室温下加入到四氯化碳溶液中，开启搅拌，升温回流（60-80℃），反应2-12h后，停止反应，减压除去溶剂，将残余物加入乙酸乙酯和水，分液，乙酸乙酯用水洗数次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸。
步骤2：方法一：将2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸与苯硫酚钠在室温下混合，加入有机溶液A，室温搅拌2-6h后停止反应，加入有机溶剂B和水，有机溶剂B用水洗涤数次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入少量活性炭室温搅拌10min，过滤，滤液减压抽除溶剂，得到3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸。方法二：将二苯二硫醚加入双口瓶中，充氮气，加入还原剂C和溶剂D或者加入还原剂C、碱和溶剂D，升温至30-80℃回反应10-30min，再加入2-溴甲基-3，4-二氟苯甲酸，继续反应2-6h，TLC跟踪反应完毕后，反应液加入有机溶剂E和氢氧化钠溶液萃取，将氢氧化钠溶液用盐酸溶液和乙酸乙酯萃取，干燥减压抽除有机溶剂，得到3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸的制备
在25ml单口烧瓶中加入3,4-二氟-2-甲基苯甲酸（0.500g，2.905mmol）、N-溴代琥珀酰亚胺（0.517g，2.905mmol）、偶氮二异丁腈（0.050g，0.304mmol）、四氯化碳10ml，80℃回流反应2h，TLC跟踪至反应完毕。冷却反应液，减压抽除溶剂得到白色固体，固体溶于30ml乙酸乙酯，水洗（20mlx2），饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压抽除乙酸乙酯，得到2-溴甲基-3，4-二氟苯甲酸0.711g，收率为97.5%。
实施例2:2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸的制备
在25ml单口烧瓶中加入3,4-二氟-2-甲基苯甲酸（0.500g，2.905mmol）、N-溴代琥珀酰亚胺（0.550g，3.090mmol）、偶氮二异丁腈（0.050g，0.304mmol）、四氯化碳10ml，70℃回流反应5h，TLC跟踪至反应完毕，冷却反应液，减压抽除溶剂得白色固体，固体溶于30ml乙酸乙酯，水洗涤（20mlx2），饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压抽除乙酸乙酯，得到2-溴甲基-3，4-二氟苯甲酸0.707g，收率为97.0%。
实施例3：3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备
在25ml单口烧瓶中加入2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸（0.200g，0.797mmol）、苯硫酚钠（0.110g，0.832mmol）、乙酸乙酯6ml，室温下搅拌4h，加入乙酸乙酯25ml，水洗（20mlx2），饱和食盐水洗(20ml)，加入10mg活性炭，常温搅拌10min后过滤，滤液加入无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，得到3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸176mg，收率为78.8%。
实施例4：3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备
在25ml单口烧瓶中加入2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸（0.200g，0.797mmol）、苯硫酚钠（0.106g，0.802mmol）、丙酮6ml，室温下搅拌4h，加入乙酸乙酯25ml，水洗（20mlx2），饱和食盐水洗(20ml)，加入10mg活性炭，常温搅拌10min后过滤，滤液加入无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，得到3,4二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸183mg，收率为81.9%,本发明采用核磁共振法对3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸进行表征，见说明书附图1。HPLC纯度为99.35%，其液相图见附图2。
实施例5：3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备
在25ml双口瓶中加入二苯二硫醚0.348g（1.59mmol）和硼氢化钠0.110g（2.91mmol），室温置换氮气三次，加入乙醇10ml，升温至70℃回流反应30min后，加入2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸0.760g（3.03mmol），反应四小时，冷却至室温，反应液中加入1mol/L氢氧化钠溶液(30ml)和乙酸乙酯(50ml)，分液，再用1mol/L氢氧化钠溶液洗涤有机相（30mlx2次），合并碱液，用12mol/L浓盐酸溶液（约7ml）调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取（25mlx3次），合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸0.647g，收率76.2%。
实施例6：3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备
在25ml双口瓶中加入二苯二硫醚0.870g（3.98mmol），室温置换氮气三次，加入8ml四氢呋喃，硼氢化钠0.275g（7.27mmol）、氢氧化钠0.916g和水10ml，升温至70℃回流反应5min后，加入2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸2.00g（7.97mmol），反应四小后，反应液中加入1mol/L氢氧化钠溶液(30ml)和乙酸乙酯(50ml)，分液，再用1mol/L氢氧化钠溶液洗涤有机相（30mlx2次），合并碱液，用12mol/L浓盐酸溶液（约7ml）调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取（25mlx3次）,合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸2.149g，收率96.2%。
附图说明：图1是 3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸核磁氢谱
图2是3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸高效液相图。

Claims (10)

1.一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法,合成路线为：
Figure 230389DEST_PATH_IMAGE001
具体操作如下：
步骤1：将3,4-二氟-2-甲基苯甲酸、偶氮二异丁腈和N-溴代琥珀酰亚胺在室温下加入到四氯化碳溶液中，开启搅拌，升温回流（60-80℃），反应2-12h后，停止反应，减压除去溶剂，将残余物中加入乙酸乙酯和水，分液，乙酸乙酯层用水洗数次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸；
步骤2：方法一：将2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸与苯硫酚钠在室温下混合，加入有机溶剂A，室温搅拌2-6h后停止反应，加入有机溶剂B和水，分液，有机层用水洗涤数次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入少量活性炭室温搅拌10min，过滤，滤液减压抽除溶剂，得到3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸；
方法二：将二苯二硫醚加入双口瓶中，氮气保护下，加入还原剂C和溶剂D或者加入还原剂C、碱和溶剂D，升温至30-80℃反应10-30min，再加入2-溴甲基-3，4-二氟苯甲酸，继续反应2-6h，TLC跟踪反应完毕后，反应液加入有机溶剂E和氢氧化钠溶液萃取分液，水相用盐酸中和后用乙酸乙酯萃取，干燥后减压抽除有机溶剂，得到3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，回流温度在60-80℃之间,回流时间在2-12h之间。
3.根据权利要求1所述的一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，3,4-二氟-2-甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈物质的量之比为1:1:0.05-0.2。
4.根据权利要求1所述的一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂A为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂B可为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。
6.根据权利要求1所述的一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸与苯硫酚钠的物质的量之比为1:1-1.5。
7.根据权利要求1所述的一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸与苯硫酚钠的反应时间为2-6h。
8.根据权利要求1所述的一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所用还原剂C为硼氢化钠；溶剂D可为乙醇、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水的一种或两种以上混合物；碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或两种以上混合物。
9.根据权利要求1所述的一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸与二苯二硫醚物质的量之比为1:0.4-0.6；二苯二硫醚与碱、还原剂的物质的量之比为1:0.5-2：0.5-2。
10.根据权利要求1所述的一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸与二苯二硫醚的反应可因还原剂的不同而不加入碱，如还原剂为硼氢化钠时可以不用加碱。
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