CN116688222B - 一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料及其制备方法和应用 - Google Patents
一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，利用高G含量的海藻酸钠进行醛基化改性，再进行苯基硼酸接枝，制得苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠(PBA‑OSA)；利用羧甲基壳聚糖进行单宁酸改性，制得单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA‑CMCS)；利用PBA‑OSA的醛基与TA‑CMCS的氨基之间的席夫碱反应以及PBA‑OSA的苯基硼酸基团与TA‑CMCS的羟基的硼酸酯键形成力学性能及交联密度可调节的双网络结构多糖基水凝胶，并将干细胞来源的乏氧外泌体负载于多糖基水凝胶中，制备得到基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料，具有较好的力学强度和柔韧性，且根据糖尿病创面微环境的高糖和氧化应激水平，按需释放乏氧外泌体，达到持续促进创面血管再生和促进创面愈合的目的。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病足溃疡(Diabetic foot ulcers,DFUs)是糖尿病常见且较为严重的并发症，全世界约70％的截肢手术是由DFUs引起的，而目前仍缺乏持续有效的治疗方法。糖尿病足溃疡难愈合的主要因素包括细胞功能障碍、血管再生能力的改变以及伤口炎症微环境等。糖尿病患者易发生血管病变，血管再生受损，致使细胞增殖以及细胞外基质合成和重塑受阻，最终导致形成慢性难愈合创面。巨噬细胞的失调是糖尿病慢性创面难愈合另一个关键原因，表现为促炎细胞因子高表达而抗炎因子和生长因子低水平的状态，使得创面长期处于炎症期无法进入增殖期。此外，糖尿病难愈合创面存在复杂的生理微环境，导致常规的创面敷料无法达到理想的修复效果。因此，研发一种能够集调控炎症反应和促血管再生功能为一体的智能响应糖尿病创面微环境的水凝胶敷料是很有必要的。
发明内容
鉴于目前常规的创面敷料无法达到糖尿病慢性创面愈合的问题，本发明提出一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料及其制备方法和应用。
本发明的目的之一在于，提供一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料，按质量百分比计，包括苯基硼酸接枝醛基化海藻酸钠(PBA-OSA)2wt％-6wt％，单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA-CMCS)2wt％-6wt％，乏氧外泌体(Hypoxic Exosome,HExo)0.5wt％-1.0wt％，余量为水。
本发明的基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料中，利用苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠(PBA-OSA)和单宁酸改性的羧甲基纤维素钠(TA-CMCS)之间形成的硼酸酯键可以响应糖尿病创面微环境的高糖和过氧化氢(H2O2)，并清除活性氧(ROS)的特点，可以智能根据创面微环境释放乏氧外泌体(HExo)，且释放量能够与创面的炎症程度相匹配，做到“按需释放”；乏氧外泌体具有很强的促血管再生能力，可以改善糖尿病慢性创面血管再生受损从而更好的促进创面愈合；此外，高G含量的改性海藻酸钠具有调控巨噬细胞表型极化的优异性能，可以促进巨噬细胞向抗炎表型极化调控炎症反应，并且智能响应凝胶敷料中的硼酸酯键可以消除活性氧，降低氧化应激，从而进一步调控炎症反应，改善创面炎症微环境从而促进创面的愈合。
本发明的目的之二在于，提供一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：
利用高G含量(α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G))的海藻酸钠进行醛基化改性，再进一步进行苯基硼酸接枝，制得苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠(OSA)；然后利用羧甲基壳聚糖进行单宁酸(Tannic acid,TA)改性，制得单宁酸改性羧甲基壳聚；最后利用PBA-OSA的醛基与TA-CMCS的氨基之间的席夫碱反应以及PBA-OSA的苯基硼酸基团与TA-CMCS的羟基的硼酸酯键形成力学性能及交联密度可调节的双网络结构多糖基水凝胶，并将干细胞来源的乏氧外泌体负载于多糖基水凝胶中，制备得到基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料。
进一步的，包括以下步骤：
步骤1)以高G含量的海藻酸钠为原材料，通过高碘酸钠在避光条件进行氧化反应，制备得到不同取代度的醛基化海藻酸钠；再用氨基苯硼酸对醛基化海藻酸钠进行接枝改性，制备得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠；
步骤2)以羧甲基壳聚糖为原材料，与单宁酸在偶联剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)催化条件下，制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖；
步骤3)将培养良好的干细胞，在缺氧条件下培养，通过离心、过滤和隔离提取获得乏氧外泌体；
步骤4)利用PBA-OSA的醛基与TA-CMCS的氨基之间的席夫碱反应以及PBA-OSA的苯基硼酸基团与TA-CMCS的羟基的硼酸酯键形成力学性能及交联密度可调节的双网络结构多糖基水凝胶，并将所述乏氧外泌体负载于多糖基水凝胶中，制备得到基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料。
进一步的，所述步骤1)中，将高G含量的海藻酸钠分散于无水乙醇中配制成海藻酸钠悬浊液，然后加入浓度为6wt％-20wt％高碘酸钠溶液在避光的条件下反应18h-32h，加入与高碘酸钠等摩尔的乙二醇终止反应，得到反应混合物，将反应混合物纯化、冷冻干燥，制得醛基化海藻酸钠；将所醛基化海藻酸钠溶解于水中，制得浓度为3wt％-5wt％的醛基化海藻酸钠溶液，加入氨基苯硼酸进行反应，反应结束后过滤、冷冻干燥，制得苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠；
其中，所述海藻酸钠的分子量为4kDa-50kDa，M/G比值为1:1-1:3；
所述海藻酸钠与无水乙醇的质量体积比为1:4g/mL-1:6g/mL；
所述高碘酸钠水溶液中的高碘酸钠与海藻酸钠分散液中的海藻酸钠的质量比为1:1-6:1；
所述氨基苯硼酸与醛基化海藻酸钠的质量比为1:5-1:10；
所述氨基苯硼酸为2-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸和4-氨基苯硼酸中的任意一种或多种。
进一步的，所述步骤2)中，将羧甲基壳聚糖和单宁酸溶解在水中，制得的羧甲基壳聚糖溶液的浓度为2wt％-4wt％，然后加入偶联剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚进行催化反应，制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖；
其中，所述羧甲基壳聚糖与单宁酸的质量比为1:1-1:5；
所述偶联剂中EDC与NHS的摩尔比为3-5:0.5-2。
进一步的，所述步骤3)中，将培养良好的干细胞，在缺氧条件下培养24小时，收集培养基于15000rpm离心30min去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.22μm过滤器过滤，最后，用超离心机以57000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体；
其中，所述干细胞为脂肪干细胞、间充质干细胞、人尿源性干细胞中的任意一种或者多种；
所述缺氧条件为使用85％-94％ N2、1％-10％ O2和5％ CO2的混合气体。
进一步的，所述步骤4)中，将苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶解在水中，制备得到浓度为2wt％-6wt％的苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶液，再加入浓度为0.5wt％-1.0wt％的乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应后制备得到基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料；其中，所述苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠与单宁酸改性的羧甲基壳聚糖质量比为1:1-1:2。
本发明的目的之三在于，提供一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料在制备促进糖尿病慢性创面愈合的医用敷料中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明制备的智能响应凝胶敷料具有较好的力学强度和柔韧性，与伤口的贴敷性较好，解决了目前大部分医用敷料不适用各种复杂创面的缺点。
2、本发明制备的智能响应凝胶敷料具有智能性的特点，可以根据创面的微环境按需释放有利于促进创面血管再生的乏氧外泌体，且释放量能够与创面的炎症程度相匹配。
3、本发明制备的智能响应凝胶敷料起到炎症调控和促血管再生的作用，能够促进糖尿病慢性创面的修复，解决了目前医用敷料无法有效修复糖尿病慢性创面的缺点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
如无特殊说明，实施例中所用原料和试剂为可以通过市售获得的常规产品；实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件。
实施例中所用海藻酸钠粉末通过市售获得，海藻酸钠的纯度为85％，其中α-L-古洛糖醛酸的含量为80％-50％。以下实施例中，“剧烈搅拌”是指搅拌转速在1200rpm-1800rpm。
实施例1
本实施例的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：
(1)苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠的制备：将10g分子量50kDa的海藻酸钠分散在50ml的无水乙醇中，得到海藻酸钠分散液，然后将含有60g高碘酸钠的20％(w/v)高碘酸钠水溶液加入到海藻酸钠分散液中，避光反应4h后得到反应产物，将反应产物提纯和干燥后即可得到醛基化海藻酸钠。将2g氧化海藻酸钠加入到100ml去离子水中配制成2％的醛基化海藻酸钠水溶液，然后将3-氨基苯硼酸按照与氧化海藻酸钠质量比为1:5的比例加入到醛基化海藻酸钠溶液中反应2h，反应结束后对反应产物进行纯化即可得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠。
(2)单宁酸改性的羧甲基壳聚糖的制备：将2g羧甲基壳聚糖和10g单宁酸溶解在100ml水中，得到然后加入偶联剂0.2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和0.1g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行反应，在偶联剂的催化条件下，改性制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA-CMCS)。
(3)将培养良好的干细胞，在缺氧(94％ N2、1％ O2和5％ CO2)条件下培养24小时，收集培养基，15000rpm离心30min，去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.22μm过滤器过滤，最后，用超离心机以57000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体(Hypoxic Exosome,HExo)。
(4)将2g苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶解在100ml水中，制备得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶液，再向上述溶液中加入1g乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后按照与苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠质量比为1:1加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应即可得到智能响应水凝胶敷料。
实施例2
本实施例的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：
(1)苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠的制备：将10g分子量50kDa的海藻酸钠分散在50ml的无水乙醇中，得到海藻酸钠分散液，然后将含有60g高碘酸钠的20％(w/v)高碘酸钠水溶液加入到海藻酸钠分散液中，避光反应4h后得到反应产物，将反应产物提纯和干燥后即可得到醛基化海藻酸钠。将2g氧化海藻酸钠加入到100ml去离子水中配制成2％的醛基化海藻酸钠水溶液，然后将3-氨基苯硼酸按照与氧化海藻酸钠质量比为1:8的比例加入到醛基化海藻酸钠溶液中反应2h，反应结束后对反应产物进行纯化即可得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠。
(2)单宁酸改性的羧甲基壳聚糖的制备：将2g羧甲基壳聚糖和10g单宁酸溶解在100ml水中，得到然后加入偶联剂0.2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和0.1g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行反应，在偶联剂的催化条件下，改性制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA-CMCS)。
(3)将培养良好的干细胞，在缺氧(94％ N2、1％ O2和5％ CO2)条件下培养24小时，收集培养基，15000rpm离心30min，去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.22μm过滤器过滤，最后，用超离心机以57000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体(Hypoxic Exosome,HExo)。
(4)将2g苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶解在100ml水中，制备得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶液，再向上述溶液中加入1g乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后按照与苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠质量比为1:1加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应即可得到智能响应水凝胶敷料。
实施例3
本实施例的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：
(1)苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠的制备：将10g分子量50kDa的海藻酸钠分散在50ml的无水乙醇中，得到海藻酸钠分散液，然后将含有60g高碘酸钠的20％(w/v)高碘酸钠水溶液加入到海藻酸钠分散液中，避光反应4h后得到反应产物，将反应产物提纯和干燥后即可得到醛基化海藻酸钠。将2g氧化海藻酸钠加入到100ml去离子水中配制成2％的醛基化海藻酸钠水溶液，然后将3-氨基苯硼酸按照与氧化海藻酸钠质量比为1:10的比例加入到醛基化海藻酸钠溶液中反应2h，反应结束后对反应产物进行纯化即可得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠。
(2)单宁酸改性的羧甲基壳聚糖的制备：将2g羧甲基壳聚糖和10g单宁酸溶解在100ml水中，得到然后加入偶联剂0.2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和0.1g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行反应，在偶联剂的催化条件下，改性制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA-CMCS)。
(3)将培养良好的干细胞，在缺氧(94％ N2、1％ O2和5％ CO2)条件下培养24小时，收集培养基，15000rpm离心30min，去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.22μm过滤器过滤，最后，用超离心机以57000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体(Hypoxic Exosome,HExo)。
(4)将2g苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶解在100ml水中，制备得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶液，再向上述溶液中加入1g乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后按照与苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠质量比为1:1加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应即可得到智能响应水凝胶敷料。
实施例4
本实施例的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：
(1)苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠的制备：将10g分子量50kDa的海藻酸钠分散在50ml的无水乙醇中，得到海藻酸钠分散液，然后将含有60g高碘酸钠的20％(w/v)高碘酸钠水溶液加入到海藻酸钠分散液中，避光反应4h后得到反应产物，将反应产物提纯和干燥后即可得到醛基化海藻酸钠。将2g氧化海藻酸钠加入到100ml去离子水中配制成2％的醛基化海藻酸钠水溶液，然后将3-氨基苯硼酸按照与氧化海藻酸钠质量比为1:10的比例加入到醛基化海藻酸钠溶液中反应2h，反应结束后对反应产物进行纯化即可得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠。
(2)单宁酸改性的羧甲基壳聚糖的制备：将2g羧甲基壳聚糖和6g单宁酸溶解在100ml水中，得到然后加入偶联剂0.2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和0.1g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行反应，在偶联剂的催化条件下，改性制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA-CMCS)。
(3)将培养良好的干细胞，在缺氧(94％ N2、1％ O2和5％ CO2)条件下培养24小时，收集培养基，15000rpm离心30min，去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.22μm过滤器过滤，最后，用超离心机以57000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体(Hypoxic Exosome,HExo)。
(4)将2g苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶解在100ml水中，制备得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶液，再向上述溶液中加入1g乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后按照与苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠质量比为1:1加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应即可得到智能响应水凝胶敷料。
实施例5
本实施例的智能响应凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：
(1)苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠的制备：将10g分子量50kDa的海藻酸钠分散在50ml的无水乙醇中，得到海藻酸钠分散液，然后将含有60g高碘酸钠的20％(w/v)高碘酸钠水溶液加入到海藻酸钠分散液中，避光反应4h后得到反应产物，将反应产物提纯和干燥后即可得到醛基化海藻酸钠。将2g氧化海藻酸钠加入到100ml去离子水中配制成2％的醛基化海藻酸钠水溶液，然后将3-氨基苯硼酸按照与氧化海藻酸钠质量比为1:10的比例加入到醛基化海藻酸钠溶液中反应2h，反应结束后对反应产物进行纯化即可得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠。
(2)单宁酸改性的羧甲基壳聚糖的制备：将2g羧甲基壳聚糖和2g单宁酸溶解在100ml水中，得到然后加入偶联剂0.2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和0.1g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行反应，在偶联剂的催化条件下，改性制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA-CMCS)。
(3)将培养良好的干细胞，在缺氧(94％ N2、1％ O2和5％ CO2)条件下培养24小时，收集培养基，15000rpm离心30min，去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.22μm过滤器过滤，最后，用超离心机以57000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体(Hypoxic Exosome,HExo)。
(4)将2g苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶解在100ml水中，制备得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶液，再向上述溶液中加入1.0g乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后按照与苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠质量比为1:1加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应即可得到智能响应水凝胶敷料。
实施例6
本实施例的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：
(5)苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠的制备：将10g分子量50kDa的海藻酸钠分散在50ml的无水乙醇中，得到海藻酸钠分散液，然后将含有60g高碘酸钠的20％(w/v)高碘酸钠水溶液加入到海藻酸钠分散液中，避光反应4h后得到反应产物，将反应产物提纯和干燥后即可得到醛基化海藻酸钠。将2g氧化海藻酸钠加入到100ml去离子水中配制成2％的醛基化海藻酸钠水溶液，然后将3-氨基苯硼酸按照与氧化海藻酸钠质量比为1:10的比例加入到醛基化海藻酸钠溶液中反应2h，反应结束后对反应产物进行纯化即可得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠。
(6)单宁酸改性的羧甲基壳聚糖的制备：将2g羧甲基壳聚糖和10g单宁酸溶解在100ml水中，得到然后加入偶联剂0.2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和0.1g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行反应，在偶联剂的催化条件下，改性制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA-CMCS)。
(7)将培养良好的干细胞，在缺氧(90％ N2、5％ O2和5％ CO2)条件下培养24小时，收集培养基，15000rpm离心30min，去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.22μm过滤器过滤，最后，用超离心机以57000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体(Hypoxic Exosome,HExo)。
(8)将2g苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶解在100ml水中，制备得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶液，再向上述溶液中加入1g乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后按照与苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠质量比为1:1加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应即可得到智能响应水凝胶敷料。
实施例7
本实施例的智能响应凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：
(1)苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠的制备：将10g分子量50kDa的海藻酸钠分散在50ml的无水乙醇中，得到海藻酸钠分散液，然后将含有60g高碘酸钠的20％(w/v)高碘酸钠水溶液加入到海藻酸钠分散液中，避光反应4h后得到反应产物，将反应产物提纯和干燥后即可得到醛基化海藻酸钠。将2g氧化海藻酸钠加入到100ml去离子水中配制成2％的醛基化海藻酸钠水溶液，然后将3-氨基苯硼酸按照与氧化海藻酸钠质量比为1:10的比例加入到醛基化海藻酸钠溶液中反应2h，反应结束后对反应产物进行纯化即可得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠。
(2)单宁酸改性的羧甲基壳聚糖的制备：将2g羧甲基壳聚糖和10g单宁酸溶解在100ml水中，得到然后加入偶联剂0.2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和0.1g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行反应，在偶联剂的催化条件下，改性制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA-CMCS)。
(3)将培养良好的干细胞，在缺氧(85％ N2、10％ O2和5％ CO2)条件下培养24小时，收集培养基，15000rpm离心30min，去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.22μm过滤器过滤，最后，用超离心机以57000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体(Hypoxic Exosome,HExo)。
(4)将2g苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶解在100ml水中，制备得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶液，再向上述溶液中加入1g乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后按照与苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠质量比为1:1加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应即可得到智能响应水凝胶敷料。
对比例1
本实施例的智能响应凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：
(1)苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠的制备：将10g分子量50kDa的海藻酸钠分散在50ml的无水乙醇中，得到海藻酸钠分散液，然后将含有60g高碘酸钠的20％(w/v)高碘酸钠水溶液加入到海藻酸钠分散液中，避光反应4h后得到反应产物，将反应产物提纯和干燥后即可得到醛基化海藻酸钠。
(2)单宁酸改性的羧甲基壳聚糖的制备：将2g羧甲基壳聚糖和2g单宁酸溶解在100ml水中，得到然后加入偶联剂0.2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和0.1g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行反应，在偶联剂的催化条件下，改性制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖(TA-CMCS)。
(3)将培养良好的干细胞，在缺氧(85％ N2、10％ O2和5％ CO2)条件下培养24小时，收集培养基，15000rpm离心30min，去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.22μm过滤器过滤，最后，用超离心机以57000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体(Hypoxic Exosome,HExo)。
(4)将2g醛基化海藻酸钠溶解在100ml水中，制备得到醛基化海藻酸钠溶液，再向上述溶液中加入1.0g乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后按照与苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠质量比为1:1加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应即可得到智能响应水凝胶敷料。
实验例
为验证本发明的智能响应凝胶敷料是否能达到预期的效果，对实施例1-4及对比例1制备的智能响应凝胶敷料进行力学性能实验、缓释实验、细胞增殖实验和促愈合实验等。
一、力学性能实验
使用高为1cm、直径为2cm的聚四氟乙烯圆柱型模具制备得到实施例1-4及对比例1各组智能响应凝胶敷料样品，待样品完全成型后，置于万能试验机样品平台以0.5mm/min的压缩速率进行压缩测试，压缩直至断裂为止。计算各组智能响应凝胶敷料的压缩强度和断裂伸长率，结果如表1所述。
表1各组智能响应凝胶敷料压缩强度及断裂伸长率
| 样品 | 压缩强度(MPa) | 断裂伸长率(％) |
| 实施例1 | 0.2967±0.0021 | 64.81±0.11 |
| 实验例2 | 0.2870±0.0035 | 63.68±0.079 |
| 实验例3 | 0.2763±0.0019 | 62.56±0.082 |
| 实验例4 | 0.2618±0.0013 | 61.79±0.10 |
| 实施例5 | 0.2485±0.0008 | 60.985±0.035 |
| 实验例6 | 0.2759±0.0027 | 62.62±0.13 |
| 实施例7 | 0.2631±0.0004 | 61.93±0.095 |
| 对比例1 | 0.1011±0.0004 | 48.88±0.02 |
从表1可以看出，与对比例1相比，实施例1-4制备的智能响应凝胶敷料具有更好的力学强度和柔韧性。
二、缓释实验
将制备好的实施例1-4及对比例1各组智能响应凝胶敷料加入到含高糖的PBS溶液中，模拟糖尿病创面的微环境。在一定的时间间隔，收集上清液，加入氯化铁溶液，再加入新鲜的高糖PBS缓冲液，保持体积恒定。用紫外-可见光谱分析水凝胶释放的HExo浓度，计算各组智能响应凝胶敷料中HExo在各个时间点的释放率，结果如表2所述。
表2各组智能响应凝胶敷料中HExo在各时间的释放率
从表2可以看出，与对比例1相比，实施例1-7制备的智能响应凝胶敷料具有乏氧外泌体缓释性能，其中实施例1制备的智能响应凝胶敷料缓释性能更好。
三、细胞增殖实验
在细胞水平，为了模拟高糖环境下的血管再生，用葡萄糖(高糖)处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)24h，建立高糖人脐静脉内皮细胞(HG-HUVECs)模型。将实施例1-4及对比例各组制备的智能响应凝胶敷料与高糖人脐静脉内皮细胞(HG-HUVECs)共培养，采用CCK-8法检测HUVECs的细胞活性，结果如表3所述。
表3各组智能响应凝胶敷料对HUVECs的细胞活性
从表3可以看出，与对比例1相比，实施例1-5制备的智能响应凝胶敷料具有更好的细胞增殖功能。
四、促愈合性能测试实验
选用36只200-250克糖尿病模型SD雄性大鼠，将大鼠随机分为对照组、实验组1-5，每组6只。将大鼠呼吸麻醉，备皮、消毒后在鼠背部正中距离耳后正中线4cm处形成一个直径1cm的圆形伤口，切除范围深达筋膜，分别按以下方法处理伤口：
实验组1：创面使用实施例1的智能响应凝胶敷料，覆盖双层纺纱包扎。
实验组2：创面使用实施例2的智能响应凝胶敷料，覆盖双层纺纱包扎。
实验组3：创面使用实施例3的智能响应凝胶敷料，覆盖双层纺纱包扎。
实验组4：创面使用实施例4的智能响应凝胶敷料，覆盖双层纺纱包扎。
对照组：创面使用对比例1的智能响应凝胶敷料，覆盖双层纺纱包扎。
每3天更换一次智能响应凝胶敷料及纺纱，每次更换需清理伤口，并记录伤口愈合情况。各组大鼠在伤口形成的第14天的伤口愈合率如表4所示。
表4各组大鼠在伤口形成的第14天的伤口愈合率
从表4可以看出，与对比例1相比，实施例1-7制备的智能响应凝胶敷料具有优异的创面愈合性能，其中实施例1制备的智能响应凝胶敷料促愈合效果最好。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定；对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举；凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料，其特征在于：按质量百分比计，包括苯基硼酸接枝醛基化海藻酸钠PBA-OSA 2wt%-6wt%，单宁酸改性羧甲基壳聚糖TA-CMCS 2wt%-6wt%，乏氧外泌体（Hypoxic Exosome, HExo）0.5wt%-1.0wt%，余量为水；其中，
所述苯基硼酸接枝醛基化海藻酸钠通过如下制备方法得到：将高G含量的海藻酸钠分散于无水乙醇中配制成海藻酸钠悬浊液，然后加入浓度为6 wt%-20 wt%高碘酸钠溶液在避光的条件下反应18h-32h，加入与高碘酸钠等摩尔的乙二醇终止反应，得到反应混合物，将反应混合物纯化、冷冻干燥，制得醛基化海藻酸钠；将所醛基化海藻酸钠溶解于水中，制得浓度为3 wt%-5 wt%的醛基化海藻酸钠溶液，加入氨基苯硼酸进行反应，反应结束后过滤、冷冻干燥即得；所述海藻酸钠M/G比值为1:1-1:3；
所述单宁酸改性羧甲基壳聚糖通过如下制备方法得到：将羧甲基壳聚糖和单宁酸溶解在水中，制得的羧甲基壳聚糖溶液的浓度为2 wt%-4 wt%，然后加入偶联剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚进行催化反应即得。
2.根据权利要求1所述的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
利用高G含量的海藻酸钠进行醛基化改性，再进一步进行苯基硼酸接枝，制得苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠；然后利用羧甲基壳聚糖进行单宁酸（Tannic acid, TA）改性，制得单宁酸改性羧甲基壳聚；最后利用PBA-OSA的醛基与TA-CMCS的氨基之间的席夫碱反应以及PBA-OSA的苯基硼酸基团与 TA-CMCS 的羟基的硼酸酯键形成力学性能及交联密度可调节的双网络结构多糖基水凝胶，并将干细胞来源的乏氧外泌体负载于多糖基水凝胶中，制备得到基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料。
3.根据权利要求2所述的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1）以高G含量的海藻酸钠为原材料，通过高碘酸钠在避光条件进行氧化反应，制备得到不同取代度的醛基化海藻酸钠；再用氨基苯硼酸对醛基化海藻酸钠进行接枝改性，制备得到苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠；
步骤2）以羧甲基壳聚糖为原材料，与单宁酸在偶联剂 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺（EDC）和 N-羟基丁二酰亚胺（NHS）催化条件下，制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖；
步骤3）将培养良好的干细胞，在缺氧条件下培养，通过离心、过滤和隔离提取获得乏氧外泌体；
步骤4）利用PBA-OSA的醛基与TA-CMCS的氨基之间的席夫碱反应以及PBA-OSA的苯基硼酸基团与 TA-CMCS 的羟基的硼酸酯键形成力学性能及交联密度可调节的双网络结构多糖基水凝胶，并将所述乏氧外泌体负载于多糖基水凝胶中，制备得到基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料。
4.根据权利要求3所述的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中，将高G含量的海藻酸钠分散于无水乙醇中配制成海藻酸钠悬浊液，然后加入浓度为6 wt%-20 wt%高碘酸钠溶液在避光的条件下反应18h-32h，加入与高碘酸钠等摩尔的乙二醇终止反应，得到反应混合物，将反应混合物纯化、冷冻干燥，制得醛基化海藻酸钠；将所醛基化海藻酸钠溶解于水中，制得浓度为3 wt%-5 wt%的醛基化海藻酸钠溶液，加入氨基苯硼酸进行反应，反应结束后过滤、冷冻干燥，制得苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠；
其中，所述海藻酸钠的分子量为4kDa-50kDa，M/G比值为1:1-1:3；
所述海藻酸钠与无水乙醇的质量体积比为1:4 g/mL-1:6 g/mL；
所述高碘酸钠水溶液中的高碘酸钠与海藻酸钠分散液中的海藻酸钠的质量比为1:1-6:1；
所述氨基苯硼酸与醛基化海藻酸钠的质量比为1:5-1:10；
所述氨基苯硼酸为2-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸和4-氨基苯硼酸中的任意一种或多种。
5.根据权利要求3所述的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，将羧甲基壳聚糖和单宁酸溶解在水中，制得的羧甲基壳聚糖溶液的浓度为2 wt%-4 wt%，然后加入偶联剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚进行催化反应，制备得到单宁酸改性羧甲基壳聚糖；
其中，所述羧甲基壳聚糖与单宁酸的质量比为1:1-1:5；
所述偶联剂中EDC与NHS的摩尔比为3-5:0.5-2。
6.根据权利要求3所述的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中，将培养良好的干细胞，在缺氧条件下培养24小时，收集培养基于14000rpm-16000rpm离心25 min-35min去除细胞碎片和大分子蛋白，然后用0.2 μm-0.45μm过滤器过滤，最后，用超离心机以55000rpm-59000rpm离心1h后，取出上清液，收集离心管底部的透明沉淀物，获得乏氧外泌体；
其中，所述干细胞为脂肪干细胞、间充质干细胞、人尿源性干细胞中的任意一种或者多种；
所述缺氧条件为使用85%-94% N2、1%-10% O2和5% CO2的混合气体。
7.根据权利要求3所述的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中，将苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶解在水中，制备得到浓度为2 wt%-6 wt%的苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠溶液，再加入浓度为0.5 wt%-1.0 wt%的乏氧外泌体搅拌混合均匀，最后加入单宁酸改性的羧甲基壳聚糖进行搅拌，反应后制备得到基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料；其中，所述苯基硼酸接枝的醛基化海藻酸钠与单宁酸改性的羧甲基壳聚糖质量比为1:1-1:2。
8.根据权利要求1所述的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料在制备促进糖尿病慢性创面愈合的医用敷料中的应用。
9.根据权利要求2-7任一项所述的一种基于乏氧外泌体的智能响应水凝胶敷料的制备方法得到的智能响应水凝胶敷料在制备促进糖尿病慢性创面愈合的医用敷料中的应用。
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