CN116669763A - Fgfr抑制剂联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了治疗癌症的方法，包括将成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、细胞周期蛋白D1(CCND1)抑制剂或BRAF抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中该患者分别携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变。本文还描述了预测患有癌症的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的无进展生存期(PFS)或总体生存期(OS)持续时间的方法，该方法包括评估来自该患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变的存在指示相对于分别不携带至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，或相对于分别不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间或较短的OS持续时间。另外，本文描述了相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂、CCND1抑制剂或BRAF抑制剂联合治疗的患有癌症的患者改善患有癌症的患者的PFS或OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂、CCND1抑制剂或BRAF抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者分别携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变。

Description

FGFR抑制剂联合疗法
技术领域
本文公开了治疗癌症的方法，包括将成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、细胞周期蛋白D1(CCND1)抑制剂或BRAF抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中该患者分别携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变。本文还公开了预测患有癌症的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的无进展生存期(PFS)或总体生存期(OS)持续时间的方法，该方法包括评估来自该患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变的存在指示相对于分别不携带至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，或相对于分别不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间或较短的OS持续时间。另外，本文公开了相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂、CCND1抑制剂或BRAF抑制剂联合治疗的患有癌症的患者改善患有癌症的患者的PFS或OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂、CCND1抑制剂或BRAF抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者分别携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、CCND1或BRAF遗传改变。\
背景技术
用泛FGFR抑制剂厄达替尼(erdafitinib)治疗为患有局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的患者提供益处。Loriot Y等人，N Engl J Med.2019；381:338-348。循环肿瘤DNA(ctDNA)分析是鉴定肿瘤中存在的体细胞基因改变的非侵入性方法。Morales-Barrera R等人，Transl Androl Urol.2018；7:S101-S103；Lodewijk I等人，Int J Mol Sci.2018；19:2514。厄达替尼在患有局部晚期或转移性UC和具有FGFR2/3改变的患者中的2期、多中心、开放标签研究(NCT02365597)的结果导致美国食品药物管理局批准厄达替尼作为批准用于mUC的第一靶向疗法。Loriot Y等人，N Engl JMed.2019；381:338-348；Marandino L等人，Expert Rev Anticancer Ther.2019；19:835-846。为了鉴定对厄达替尼的内在抗性的标记物，使用下一代测序(NGS)分析来自BLC2001中患者的血浆样品的ctDNA。需要在具有FGFR2/3改变加上对厄达替尼的内在抗性的标记物的患者中有效的联合疗法。
发明内容
本文描述了治疗癌症的方法，包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
本文还描述了治疗患者的癌症的方法，包括：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种EGFR遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗所述患者。
本文进一步描述了预测患有癌症的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种EGFR遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还进一步描述了预测患有癌症的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的OS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种EGFR遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，较短的OS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的患有癌症的患者改善患有癌症的患者的OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
本文进一步描述了相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的患有癌症的患者改善患有癌症的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
本文还进一步描述了一种FGFR抑制剂和EGFR抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症中使用。本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述FGFR抑制剂将与EGFR抑制剂联合使用。本文还描述了一种EGFR抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述EGFR抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文描述了FGFR抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症的药物的用途，其中所述FGFR抑制剂将与EGFR抑制剂联合使用。
本文还描述了EGFR抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症，特别是尿路上皮癌的药物的用途，其中所述EGFR抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文进一步描述了治疗癌症的方法，包括将FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。
本文还进一步描述了治疗患者的癌症的方法，包括：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种CCND1遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗所述患者。
本文描述了预测患有癌症的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种CCND1遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗的患有癌症的患者改善患有癌症的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。
本文进一步描述了一种FGFR抑制剂和CCND1抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症中使用。本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述FGFR抑制剂将与CCND1抑制剂联合使用。本文还描述了一种CCND1抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述CCND1抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文还进一步描述了FGFR抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症的药物的用途，其中所述FGFR抑制剂将与CCND1抑制剂联合使用。
本文描述了CCND1抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症，特别是尿路上皮癌的药物的用途，其中所述CCND1抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文进一步描述了治疗癌症的方法，包括将FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。
本文还进一步描述了治疗患者的癌症的方法，包括：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种BRAF遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗所述患者。
本文描述了预测患有癌症的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种BRAF遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患有癌症的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的患有癌症的患者改善患有癌症的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。
本文进一步描述了一种FGFR抑制剂和BRAF抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症中使用。本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述FGFR抑制剂将与BRAF抑制剂联合使用。本文还描述了一种BRAF抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述BRAF抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文还进一步描述了FGFR抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症的药物的用途，其中所述FGFR抑制剂将与BRAF抑制剂联合使用。
本文描述了BRAF抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症，特别是尿路上皮癌的药物的用途，其中所述BRAF抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
附图说明
当结合附图阅读时，进一步理解发明内容以及下文的具体实施方式。出于说明所公开的方法和用途的目的，附图示出了方法和用途的示例性实施方案；然而，该方法和用途不限于所公开的具体实施方案。在附图中：
图1是实施例1中描述的2期、多中心、开放标签研究(NCT02365597)的示意图。A＝如果第14天未达到≥5.5mg/dL目标血清磷酸盐，并且如果没有治疗相关的不良事件，则剂量上调。
图2A是卡普兰-迈耶曲线，其通过EGFR改变状态以存活概率或层(EGFR改变存在或不存在)在y轴上和以月为单位的PFS在x轴上描绘无进展生存期。
图2B是卡普兰-迈耶曲线，其通过CCND1改变状态以存活概率或层(CCND1改变存在或不存在)在y轴上和以月为单位的PFS在x轴上描绘无进展生存期。
图2C是卡普兰-迈耶曲线，其通过BRAF改变状态以存活概率或层(BRAF改变存在或不存在)在y轴上和以月为单位的PFS在x轴上描绘无进展生存期。
图3是卡普兰-迈耶曲线，其通过EGFR改变状态以存活概率或层(EGFR改变存在或不存在)在y轴上和以月为单位的OS在x轴上描绘OS。
图4示出ctDNA在基线处的基因改变谱。
图5描绘与较短PFS相关的基因的共表达数据。为BRAF、EGFR、CCND1和野生型(WT)受试者提供交集大小(y轴)。
具体实施方式
应当理解，为了清楚起见，本发明的某些特征在单独实施方案的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个实施方案中。也就是说，除非明显不相容或明确地被排除在外，否则每个单独实施方案被认为可与任何其它实施方案组合，并且这种组合被视为另一个实施方案。相反地，为简明起见，本发明的各种特征在单个实施方案的上下文中进行阐述，也可单独地或以任何子组合形式提供。最终，尽管实施方案可描述为一系列步骤的一部分或更普遍结构的一部分，但每个所述步骤本身也可被视为独立的实施方案，可与其它实施方案组合。
某些术语
过渡术语“包括”、“基本上由...组成”和“由...组成”旨在暗示它们在专利用语中的公认含义；即，(i)“包括”与“包含”、“含有”或“其特征在于”同义，并且是包括端值在内或末端开放的，并且不排除附加的、未列出的要素或方法步骤；(ii)“由...组成”排除权利要求书未指定的任何要素、步骤或成分；以及(iii)“基本上由...组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤以及本质上不影响受权利要求书保护的发明的基本及新颖特征的材料或步骤。更具体地，该基本及新颖特征涉及该方法提供本文所述的益处中的至少一种益处的能力，这些益处包括但不限于相对于本文别处所述的对比人类群体的生存能力，提高人类群体的生存能力的能力。还提供了以短语“包括”(或其等同形式)描述的实施方案，如以“由...组成”和“基本上由...组成”独立描述的那些。
当使用描述符“约”将值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个实施方案。一般来讲，术语“约”的使用表示近似值，这些近似值可根据所公开的主题试图获得的期望特性而变化，并且将在使用该近似值的特定上下文中基于其功能进行解释。本领域的技术人员将能够按常规解释这些近似值。在一些情况下，用于特定值的有效数字的数目可以是确定“约”这个词的范围的一种非限制性方法。在其他情况下，可以使用一系列值中使用的梯度来为每个值确定可用于术语“约”的预期范围。在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。即，对范围内规定的值的引用包括该范围内的每一个值。
如果未另外指明，则术语“约”表示相关值±10％的方差，但附加的实施方案包括其中方差可为±5％、±15％、±20％、±25％或±50％的那些。
当提供一个列表时，除非另行指出，否则应当理解，该列表中的每个单独元素和该列表的每种组合都是单独的实施方案。例如，以“A、B或C”提供的实施方案列表将被视为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或“A、B或C”。
如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。
如本文所用，术语“至少一个”意指“一个或多个”。
如本文所用，“患者”旨在表示任何动物，特别是哺乳动物。因此，该方法适用于人和非人动物，但最优选地适用于人。术语“患者”和“受试者”和“人”可互换使用。
术语“治疗”(treat和treatment)是指对患有病理性病症的患者的治疗，并且指通过杀死癌细胞缓解该病症的效果，并且还指导致病症进展被抑制的效果，并且包括进展速率的减缓、进展速率的终止、病症的改善和病症的治愈。作为预防性措施的治疗(即预防)也包括在内。
术语“剂量”是指每次要服用的治疗剂的量或用量。
如本文所用，术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖的细胞异常生长，并且在一些情况下是指转移(扩散)。
如本文所用，术语“共同施用”、“联合施用”等涵盖向单个患者施用所选择的治疗剂，并且旨在包括将这些药剂通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。所选择的治疗剂可同时、并行或相继施用。如本文所用，“相继”是指将EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂施用于正在或正在用FGFR抑制剂治疗的患者。在一个实施方案中，所选择的治疗剂同时或并行施用。在一个实施方案中，所选择的治疗剂在治疗，特别是在局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗早期施用。
术语“连续每天给药日程表”是指对于特定治疗剂没有任何药物假期的情况下施用该特定治疗剂。在一些实施方案中，特定治疗剂的连续每天给药日程表包括在每一天大致相同的时间每天施用特定治疗剂。
术语“无进展生存期”(PFS)定义为从首次给药到记录的疾病进展或死亡证据的日期的时间，以先到者为准。
术语“总体生存期”(OS)被定义为从随机化的日期到因任何原因导致的参与者死亡日期的时间。
如本文所用，术语“安慰剂”意指施用不包含FGFR抑制剂的药物组合物。
术语“随机化”当涉及临床试验时是指当患者被确认适合进行临床试验并且被分配给治疗组的时间。
术语“试剂盒”和“制造的制品”作为同义词使用。
“生物样品”是指来自患者的任何样品，其中可获得癌细胞并且可以检测特定的遗传改变。合适的生物样品包括但不限于血液、淋巴液、骨髓、实体瘤样品或它们的任何组合。在一些实施方案中，生物样品可以是***固定的石蜡包埋的组织(FFPET)，特别是***固定的石蜡包埋的肿瘤组织。
术语“不良事件”是在施用研究产品的参与者中发生的任何不利医学事件，并且其不一定仅指示与相关研究产品具有明确因果关系的事件。
如本文所用，术语“无细胞DNA”(cfDNA)是指在细胞更新期间脱落到血流中的短DNA片段。
如本文所用，术语“循环肿瘤DNA”(ctDNA)是指在细胞更新期间脱落到血流中的短DNA片段，其可来源于原发性肿瘤、转移性病灶或循环肿瘤细胞(CTC)。
遗传改变
FGFR遗传改变
蛋白酪氨酸激酶(PTK)受体的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调节多种生理功能，包括有丝***发生、伤口愈合、细胞分化和血管生成以及发育。正常和恶性细胞生长以及增殖都受到FGF局部浓度变化的影响，FGF是作为自分泌因子以及旁分泌因子的细胞外信号分子。自分泌FGF信号传导在类固醇激素依赖性癌症向激素非依赖性状态的进展中可能特别重要。
在整个本公开中使用以下缩写：FGFR(成纤维细胞生长因子受体)；FGFR3-TACC3v1(编码FGFR3与转化含有酸性卷曲螺旋的蛋白3变体1的基因之间的融合体，在本文中也称为FGFR3-TACC3 V1)；FGFR3-TACC3 v3(编码FGFR3与转化含有酸性卷曲螺旋的蛋白3变体3的基因之间的融合体，在本文中也称为FGFR3-TACC3_V3)；FGFR3-BAIAP2L1(编码FGFR3和脑特异性血管生成抑制剂1相关蛋白2样蛋白1的基因之间的融合体)；FGFR2-BICC1(编码FGFR2和双尾C同系物1的基因之间的融合体)；FGFR2-CASP7(编码FGFR2和半胱天冬酶7的基因之间的融合体)。
FGF和它们的受体在几种组织和细胞系中以增加的水平表达，并且认为过表达有助于恶性表型。此外，许多癌基因是编码生长因子受体的基因的同源物，并且在人胰腺癌中存在FGF依赖性信号传导的异常活化的潜力(Knights等人，Pharmacology andTherapeutics 2010 125:1(105-117)；Korc M等人，Current Cancer Drug Targets 20099:5(639-651))。
两种原型成员是酸性成纤维细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)，并且迄今为止，已经鉴定了至少二十种不同的FGF家族成员。对FGF的细胞应答经由编号为1至4的四种类型的高亲和力跨膜蛋白酪氨酸激酶FGFR(FGFR1至FGFR4)传递。
如本文所用，“FGFR遗传改变”是指野生型FGFR基因的改变，包括但不限于FGFR融合基因、FGFR突变、FGFR扩增或它们的任何组合。在某些实施方案中，FGFR扩增是拷贝数扩增。术语“变体”和“改变”在本文中可互换使用。
在某些实施方案中，FGFR2或FGFR3遗传改变是FGFR基因融合。“FGFR融合”或“FGFR基因融合”是指编码FGFR的一部分(例如，FGFR2或FGFR3)和本文公开的融合伴侣之一或其一部分的基因，其通过两个基因之间的易位产生。术语“融合”和“易位”在本文中可互换使用。可使用所公开的方法或用途来确定来自患者的生物样品中一种或多种以下FGFR融合基因的存在：FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7或它们的任何组合。在某些实施方案中，FGFR3-TACC3是FGFR3-TACC3变体1(FGFR3-TACC3 V1)或FGFR3-TACC3变体3(FGFR3-TACC3 V3)。表1提供了FGFR融合基因以及融合的FGFR和融合伴侣外显子。表4中公开了各个FGFR融合基因的序列。
表1
融合基因 FGFR外显子 伴侣外显子
FGFR2
FGFR2-BICC1 19 3
FGFR2-CASP7 19 4
FGFR3
FGFR3-BAIAP2L1 18 2
FGFR3-TACC3 V1 18 11
FGFR3-TACC3 V3 18 10
FGFR遗传改变包括FGFR单核苷酸多态性(SNP)。“FGFR单核苷酸多态性”(SNP)是指个体中单个核苷酸不同的FGFR2或FGFR3基因。在某些实施方案中，FGFR2或FGFR3遗传改变是FGFR3基因突变。具体地，“FGFR单核苷酸多态性”(SNP)是指个体中单个核苷酸不同的FGFR3基因。来自患者的生物样品中一种或多种以下FGFR SNP的存在可通过本领域普通技术人员已知的方法或WO 2016/048833、FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、FGFR3Y373C或它们的任何组合中公开的方法来确定。表2中提供了FGFR SNP的序列。
表2
序列对应于FGFR3的核苷酸920-1510(Genebank ID#NM_000142.4)。
粗体下划线的核苷酸表示SNP。
*有时在文献中被错误地称为Y375C。
如本文所用，“FGFR遗传改变基因组”包括一种或多种上文列出的FGFR遗传改变。在一些实施方案中，FGFR遗传改变基因组依赖于患者的癌症类型。
在所公开的方法的评估步骤中使用的FGFR遗传改变基因组部分地基于患者的癌症类型。对于患有尿路上皮癌，特别是局部晚期或转移性UC的患者，合适的FGFR遗传改变基因组可包含FGFR3-TACC3 V1、FGFR3-TACC3 V3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C或FGFR3 Y373C或它们的任何组合。
在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种FGFR1遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种FGFR1遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种FGFR1遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种FGFR1遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种FGFR1遗传改变和至少一种TERT遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种FGFR1遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种FGFR1遗传改变、至少一种EGFR遗传改变、至少一种CCND1遗传改变、至少一种ARID1A遗传改变、至少一种TERT遗传改变、至少一种ErbB2遗传改变或它们的任何组合。
在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种FGFR1遗传改变、至少一种BRAF遗传改变、至少一种EGFR遗传改变、至少一种CCND1遗传改变、至少一种ARID1A遗传改变、至少一种TERT遗传改变、至少一种ErbB2遗传改变或它们的任何组合。
EGFR改变
本文描述了治疗癌症的方法，包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。在某些实施方案中，癌症是mUC。
如本文所用，“表皮生长因子受体”或“EGFR”是指具有SEQ ID NO:38和GenBank登录号NP_005219中所示的氨基酸序列的人EGFR(也称为HER1或ErbB1(Ullrich等人，Nature309:418-425,1984))，以及其天然存在的变体。此类变体包括众所周知的EGFRvIII和其他替代剪接变体(例如，如由SwissProt登录号P00533-1(野生型；与SEQ ID NO:38和NP_005219相同)、P00533-2(F404L/L4055)、P00533-3(628-705：CTGPGLEGCP(SEQ ID NO:45)...GEAPNQALLR(SEQ ID NO:46)→PGNESLKAML(SEQ ID NO:47)...SVIITASSCH(SEQ IDNO:48)和706-1210缺失)、P00533-4(C628S和629-1210缺失)、变体GlnQ98、R266、K521、I674、G962和P988(Livingston等人，NIEHS-SNPs，环境基因组计划，NIEHS ES15478)、T790M、L858R/T790M和del(E746,A750)所鉴定。
如本文所用，“EGFR配体”涵盖EGFR的所有(例如，生理)配体，包括EGF、TGFα、肝素结合EGF(HB-EGF)、双调蛋白(AR)和上皮调节蛋白(EPI)。
如本文所用，“表皮生长因子”(EGF)是指众所周知的具有SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列的53个氨基酸的人EGF。
如本文所用，“EGFR遗传改变”是指野生型EGFR基因的改变，包括但不限于EGFR突变、EGFR扩增、EGFR基因***或它们的任何组合。在某些实施方案中，EGFR扩增是拷贝数扩增。
在某些实施方案中，EGFR遗传改变是基因突变。EGFR基因突变包括EGFR单核苷酸多态性(SNP)。“EGFR单核苷酸多态性”(SNP)是指个体中单个核苷酸不同的EGFR基因。在某些实施方案中，EGFR基因突变是K80N取代。在某些实施方案中，EGFR遗传改变是基因***。在一些实施方案中，基因***是N771_H773dup***。
在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种EGFR遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种EGFR遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种EGFR遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种EGFR遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种EGFR遗传改变和至少一种TERT遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种EGFR遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。
BRAF遗传改变
本文进一步描述了治疗癌症的方法，包括将FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。在某些实施方案中，癌症是mUC。
如本文所用，术语“BRAF”、“B-Raf”、“Braf”和“BRaf”可互换使用。BRAF是参与调节促***原活化蛋白激酶(MAPK或ERK)信号传导途径的信号转导蛋白激酶。在一些实施方案中，基因BRAF可被鉴定为GENBANK登录号NM_004333.5、NR_148928.1或NM_001354609.1。
如本文所用，“BRAF遗传改变”是指野生型BRAF基因的改变，包括但不限于BRAF突变、BRAF扩增、BRAF基因***或它们的任何组合。在某些实施方案中，BRAF扩增是拷贝数扩增。
在某些实施方案中，BRAF遗传改变是基因突变。BRAF基因突变包括BRAF单核苷酸多态性(SNP)。“BRAF单核苷酸多态性”(SNP)是指个体中单个核苷酸不同的BRAF基因。在某些实施方案中，BRAF基因突变是D594G取代、K601E取代或它们的任何组合。在某些实施方案中，BRAF基因突变是D594G取代。在某些实施方案中，BRAF基因突变是K601E取代。
在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种BRAF遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种BRAF遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种BRAF遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种BRAF遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种BRAF遗传改变和至少一种TERT遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种BRAF遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。
CCND1遗传改变
本文进一步描述了治疗癌症的方法，包括将FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。在某些实施方案中，癌症是mUC。
在某些实施方案中，患者携带至少一种CCND1遗传改变。在人类中，CCND1基因编码G1/S-特异性细胞周期蛋白-D1蛋白。G1/S-特异性细胞周期蛋白-D1属于高度保守的细胞周期蛋白家族，其成员的特征在于在整个细胞周期中蛋白质丰度的周期性。细胞周期蛋白作为CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)的调节剂起作用。
如本文所用，“CCND1遗传改变”是指野生型CCND1基因的改变，包括但不限于CCND1突变、CCND1扩增、CCND1基因***或它们的任何组合。在某些实施方案中，CCND1扩增是拷贝数扩增。
在某些实施方案中，CCND1遗传改变是基因突变。CCND1基因突变包括CCND1单核苷酸多态性(SNP)。“CCND1单核苷酸多态性”(SNP)是指个体中单个核苷酸不同的CCND1基因。在某些实施方案中，CCND1基因突变是CCND1基因扩增。
在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种CCND1遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种CCND1遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种CCND1遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种CCND1遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种CCND1遗传改变和至少一种TERT遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种CCND1遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。
ARID1A遗传改变
本文进一步描述了治疗癌症的方法，包括将FGFR抑制剂与富含AT的含相互作用结构域的蛋白1A(ARID1A)抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。在某些实施方案中，癌症是mUC。
ARID1A是BRG1相关因子(BAF)染色质重塑复合物的组分。
“ARID1A遗传改变”是指野生型ARID1A基因的改变，包括但不限于ARID1A突变、ARID1A扩增、ARID1A基因***或它们的任何组合。在某些实施方案中，ARID1A扩增是拷贝数扩增。
在某些实施方案中，ARID1A遗传改变是基因突变。ARID1A基因突变包括ARID1A单核苷酸多态性(SNP)。“ARID1A单核苷酸多态性”(SNP)是指个体中单个核苷酸不同的ARID1A基因。在某些实施方案中，ARID1A基因突变是Q288*功能缺失突变、Q524*功能缺失突变、H1881fs功能缺失突变、F1750fs功能缺失突变、Q585E取代、Q1401K取代、P392P取代或它们的任何组合。在某些实施方案中，ARID1A基因突变是Q288*功能缺失突变。在某些实施方案中，ARID1A基因突变是Q524*功能缺失突变。在某些实施方案中，ARID1A基因突变是H1881fs功能缺失突变。在某些实施方案中，ARID1A基因突变是F1750fs功能缺失突变。在某些实施方案中，ARID1A基因突变是Q585E取代。在某些实施方案中，ARID1A基因突变是Q1401K取代。在某些实施方案中，ARID1A基因突变是P392P取代。
在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ARID1A遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ARID1A遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ARID1A遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ARID1A遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ARID1A遗传改变和至少一种TERT遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ARID1A遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。
ErbB2遗传改变
本文进一步描述了治疗癌症的方法，包括将FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。在某些实施方案中，癌症是mUC。
ErbB受体属于受体酪氨酸激酶家族，并且它们由细胞外配体结合结构域、单个跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的细胞内结构域组成。ErbB家族包括ErbB1(也称为EGFR)、ErbB2(也称为HER2或neu)、ErbB3(也称为HER3)和ErbB4(也称为HER4)。
如本文所用，“ErbB2遗传改变”是指野生型ErbB2基因的改变，包括但不限于ErbB2突变、ErbB2扩增、ErbB2基因***或它们的任何组合。在某些实施方案中，ErbB2扩增是拷贝数扩增。
在某些实施方案中，ErbB2遗传改变是基因突变。ErbB2基因突变包括ErbB2单核苷酸多态性(SNP)。“ErbB2单核苷酸多态性”(SNP)是指个体中单个核苷酸不同的ErbB2基因。在某些实施方案中，ErbB2遗传改变是S310F取代、S250C取代、S423T取代或它们的任何组合。在某些实施方案中，ErbB2遗传改变是S310F取代。在某些实施方案中，ErbB2遗传改变是S250C取代。在某些实施方案中，ErbB2遗传改变是S423T取代。
在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ErbB2遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ErbB2遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ErbB2遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ErbB2遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ErbB2遗传改变和至少一种TERT遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种ErbB2遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。
TERT遗传改变
本文进一步描述了治疗癌症的方法，包括将FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变。在某些实施方案中，癌症是mUC。
如本文所用，术语“TERT”指端粒酶逆转录酶，也称为TP2、TRT、EST2、TCS1和hEST2。TERT是端粒酶的催化亚基，其与端粒酶RNA组分(TERC)一起构成端粒酶复合物的最重要单元。人TERT基因位于5号染色体上并且在GenBank数据库中的登录号为NM_001193376.1。
如本文所用，“TERT遗传改变”是指野生型TERT基因的改变，包括但不限于TERT突变、TERT扩增、TERT基因***或它们的任何组合。在某些实施方案中，TERT扩增是拷贝数扩增。
在某些实施方案中，TERT遗传改变是基因突变。TERT基因突变包括TERT单核苷酸多态性(SNP)。“TERT单核苷酸多态性”(SNP)是指个体中单个核苷酸不同的TERT基因。在某些实施方案中，TERT遗传改变是Y667N取代、内含子启动子突变或它们的任何组合。在某些实施方案中，TERT遗传改变是Y667N取代。在某些实施方案中，TERT遗传改变是内含子启动子突变。
在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种TERT遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种TERT遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种TERT遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种TERT遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种TERT遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。在某些实施方案中，患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变、至少一种TERT遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。
用于所公开的方法或用途的抑制剂
FGFR抑制剂
本文提供了用于所公开的方法和用途的合适的FGFR抑制剂。在本文所述的治疗方法和用途中，FGFR抑制剂可单独使用或与一种或多种另外的FGFR抑制剂、EGFR抑制剂、BRAF抑制剂、CCND1抑制剂、ARID1A抑制剂、ErbB2抑制剂或TERT抑制剂联合使用。
在一些实施方案中，如果样品中存在一种或多种FGFR遗传改变，则可用美国公布2013/0072457A1(以引用方式并入本文)中公开的FGFR抑制剂(包括其任何互变异构或立体化学异构形式，及其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物)治疗尿路上皮癌。
在一些方面，例如，可用N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(本文称为“JNJ-42756493”或“JNJ493”或厄达替尼)，包括其任何互变异构形式、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物来治疗癌症，特别是尿路上皮癌。在一些实施方案中，FGFR抑制剂可以是式(I)的化合物，也称为厄达替尼：
或其药学上可接受的盐。在一些方面，药学上可接受的盐是HCl盐。在优选的方面，使用厄达替尼碱。
厄达替尼(也称为ERDA)，一种每天一次口服泛FGFR激酶抑制剂，已经被美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗患有具有易感的FGFR3或FGFR2遗传改变的局部晚期UC或mUC并且在至少一线先前含铂化学疗法期间或之后，包括在新辅助或辅助含铂化学疗法的12个月内已经进展的成年患者。Loriot Y等人，NEJM.2019；381:338-48。厄达替尼已经在患有mUC和具有FGFR表达改变的患者中显示临床益处和耐受性。Tabernero J等人，J ClinOncol.2015；33:3401-3408；Soria J-C等人，Ann Oncol.2016；27(附刊6)：vi266-vi295.摘要781PD；Siefker-Radtke AO等人，ASCO 2018.摘要4503；Siefker-Radtke A等人，ASCO-GU2018.摘要450。
在一些实施方案中，可用FGFR抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，其中FGFR抑制剂是N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(AZD4547)，如Gavine,P.R.等人，AZD4547:An Orally Bioavailable,Potent,andSelective Inhibitor of the FGFR Tyrosine Kinase Family,Cancer Res.2012年4月15日，72；2045中所述：
当化学上可能时，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，及其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一些实施方案中，可用FGFR抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，其中FGFR抑制剂是3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-l-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-脲(NVP-BGJ398)，如国际公布WO2006/000420中所述：
当化学上可能时，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，及其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一些实施方案中，可用FGFR抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，其中FGFR抑制剂是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-喹啉-2-酮(多韦替尼(dovitinib))，如国际公布WO2006/127926中所述：
当化学上可能时，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，及其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一些实施方案中，可用FGFR抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，其中FGFR抑制剂是6-(7-((l-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)(卢西替尼(lucitanib)；E-3810)，如Bello,E.等人，E-3810Is a Potent DualInhibitor of VEGFR and FGFR that Exerts Antitumor Activity in MultiplePreclinical Models,Cancer Res，2011年2月15日，71(A)1396-1405和国际公布WO2008/112408中所述：
当化学上可能时，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，及其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
另外合适的FGFR抑制剂包括BAY1163877(Bayer)、BAY1179470(Bayer)、TAS-120(Taiho)、ARQ087(ArQule)、ASP5878(Astellas)、FF284(Chugai)、FP-1039(GSK/FivePrime)、Blueprint、LY-2874455(Lilly)、RG-7444(Roche)、培米替尼(pemigatinib)或它们的任何组合，当化学上可能时，包括其任何互变异构或立体化学异构形式、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一个实施方案中，通常FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼作为药学上可接受的盐施用。在一个优选的实施方案中，通常FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼以碱形式施用。在一个实施方案中，通常FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼作为药学上可接受的盐以对应于8mg碱当量或对应于9mg碱当量的量施用。在一个实施方案中，通常FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼以8mg或9mg的量以碱形式施用。
该盐可通过例如使通常FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼在适当的溶剂中与适当的酸反应来制备。
酸加成盐可与无机酸和有机酸形成。酸加成盐的示例包括与选自由以下项组成的组的酸形成的盐：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。另一组酸加成盐包括由乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸形成的盐。
在一个实施方案中，通常FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼以溶剂化物的形式施用。如本文所用，术语“溶剂化物”意指通常FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。可形成溶剂化物的溶剂的非限制性示例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等。
溶剂化物在药物化学中是众所周知的。它们对于用于制备物质的方法(例如，关于它们的纯化、物质的储存(例如，其稳定性)和物质的处理的容易性)可能是重要的，并且通常形成为化学合成的分离或纯化阶段的一部分。本领域技术人员可通过标准和长期使用的技术确定水合物或其他溶剂化物是否通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件形成。此类技术的示例包括热重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线晶体学(例如，单晶X射线晶体学或X射线粉末衍射)和固态NMR(SS-NMR，也称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。此类技术是熟练化学家的标准分析工具包的一部分，如NMR、IR、HPLC和MS。另选地，技术人员可使用包括特定溶剂化物所需的溶剂的量的结晶条件有意地形成溶剂化物。此后，上述标准方法可用于确定是否已经形成溶剂化物。还涵盖任何络合物(例如，与化合物诸如环糊精的包合络合物或包合物，或与金属的络合物)。
此外，该化合物可具有一种或多种多晶型体(结晶)或无定形形式。
该化合物包括具有一个或多个同位素取代的化合物，并且对特定元素的提及在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧提及在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可为放射性的或非放射性的。在一个实施方案中，化合物不含放射性同位素。此类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可含有一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断环境。
EGFR抑制剂
本文提供了用于所公开的方法和用途的合适的EGFR抑制剂。在本文所述的治疗方法和用途中，EGFR抑制剂可单独使用或与一种或多种另外的EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BRAF抑制剂、CCND1抑制剂、ARID1A抑制剂、ErbB2抑制剂或TERT抑制剂联合使用。
术语EGFR抑制剂涉及可影响野生型EGFR或具有本文公开的一种或多种遗传改变的EGFR的活性和/或表达的任何一种或多种药剂(药物)、化合物或分子。在某些实施方案中，如果样品中存在一种或多种EGFR遗传改变，则可用合适的EGFR抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，该EGFR抑制剂包括抗EGFR抗体西妥昔单抗(cetuximab)(Erbitux)、帕尼单抗(pantinumumab)(Vectibix)、马妥珠单抗(matuzumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、小分子EGFR抑制剂Tarceva(埃罗替尼(erlotinib))、IRESSA(吉非替尼(gefitinib))、EKB-569(培利替尼(pelitinib)，不可逆EGFR TKI)、泛ErbB和其他受体酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(lapatinib)(EGFR和HER2抑制剂)、培利替尼(EGFR和HER2抑制剂)、凡德他尼(vandetanib)(ZD6474、ZACTIMA.TM、EGFR、VEGFR2和RET TKI)、PF00299804(达克替尼(dacomitinib)、不可逆泛ErbB TKI)、CI-1033(不可逆泛erbB TKI)、阿法替尼(afatinib)(BIBW2992、不可逆泛ErbB TKI)、AV-412(双重EGFR和ErbB2抑制剂)、EXEL-7647(EGFR、ErbB2、GEVGR和EphB4抑制剂)、CO-1686(不可逆突变体选择性EGFR TKI)、AZD9291(不可逆突变体选择性EGFRTKI)、HKI-272(来那替尼(neratinib)，不可逆EGFR/ErbB2抑制剂)、靶向EGFR的短发夹RNA(shRNA)、靶向EGFR的小干扰RNA(siRNA)以及它们的组合。每种可能性是单独的实施方案。
在一些实施方案中，如果样品中存在一种或多种EGFR遗传改变，则可用如WO2014081954中所述的双特异性抗EGFR/c-Met分子来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，该专利的公开内容全文以引用并入本文。在某些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met分子是双特异性抗EGFR/c-Met抗体。在某些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met是埃万妥单抗(amivantamab)(也称为JNJ-61186372)。
在一些实施方案中，如果样品中存在一种或多种EGFR改变，则可用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)来治疗癌症，特别是尿路上皮癌。在某些实施方案中，EGFR TKI是奥希替尼(osimertinib)。在某些实施方案中，EGFR TKI是拉泽替尼(lazertinib)。拉泽替尼的结构和合成在美国专利9,593,098中有所描述，该专利的公开内容全文以引用方式并入本文。拉泽替尼也可称为N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉基苯基)丙烯酰胺。
根据具体实施方案，拉泽替尼是高度选择性且不可逆的EGFR TKI，具有对T790M的单突变和双突变的强抑制活性；例如，其靶向激活的EGFR突变del19和L858R，以及T790M突变。在本发明的一个方面，突变可以是delE746-A750、L858R或T790M，并且其可以是选自delE746-A750/T790M或L858R/T790M的双突变。
可与癌症相关联的示例性EGFR突变诸如EGFR激活突变包括引起EGFR的至少一种生物活性增加(诸如酪氨酸激酶活性升高、受体同源二聚体和异源二聚体形成、配体结合增强等)的点突变、缺失突变、***突变、倒置或基因扩增。突变可以位于EGFR基因或与EGFR基因相关联的调控区域的任何部分中，并且包括外显子18、19、20或21的突变。EGFR激活突变的其他示例在本领域中是已知的(参见例如美国专利公布US2005/0272083，其以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，EGFR突变是E709K、L718Q、L718V、G719A、G719X、G724X、G724S、I744T、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、C775Y、T790M、L792H、L792V、G796S、G796R、G796C、C797S、T854I、L858P、L858R、L861X、delE746-A750、delE746_T751InsKV、delE746_A750InsHS、delE746_T751InsFPT、delE746_T751InsL、delE746_S752InsIP、delE746_P753InsMS、delE746_T751InsA、delE746_T751InsAPT、delE746_T751InsVA、delE746_S752InsV、delE746_P753InsVS、delE746_K754InsGG、delE746_E749、delE746_E749InsP、delL747_E749、delL747_A750InsP、delL747_T751InsP、delL747_T751InsN、delL747_S752InsPT、delL747_P753InsNS、delL747_S752InsPI、delL747_S752、delL747_P753InsS、delL747_K754、delL747_T751InsS、delL747_T751、delL747_P753InsS、delA750_I759InsPT、delT751_I759InsT、delS752_I759、delT751_I759InsN、delT751_D761InsNLY、delS752_I759、delR748-P753、delL747-P753insS、delL747-T751、M766_A767InsA、S768_V769InsSVA、P772_H773InsNS、D761_E762InsX、A763_Y764InsX、Y764_Y765 InsX、M766_A767InsX、A767_V768 InsX、S768_V769 InsX、V769_D770 InsX、D770_N771 InsX、N771_P772 InsX、P772_H773 InsX、H773_V774 InsX、V774_C775 InsX、EGFR外显子20的一个或多个缺失、或EGFR外显子20的一个或多个***、EGFR外显子19的一个或多个缺失、或EGFR外显子19的一个或多个***，其中X是指天然存在的氨基酸中的任一者并且可以是一个至七个氨基酸长度。
在一些实施方案中，EGFR突变是外显子19或L858R的一个或多个缺失或它们的任何组合。示例性外显子19缺失是delE746-A750、delE746_T751InsKV、delE746_A750InsHS、delE746_T751InsFPT、delE746_T751InsL、delE746_S752InsIP、delE746_P753InsMS、delE746_T751InsA、delE746_T751InsAPT、delE746_T751InsVA、delE746_S752InsV、delE746_P753InsVS、delE746_K754InsGG、delE746_E749、delE746_E749InsP、delL747_E749、delL747_A750InsP、delL747_T751InsP、delL747_T751InsN、delL747_S752InsPT、delL747_P753InsNS、delL747_S752InsPI、delL747_S752、delL747_P753InsS、delL747_K754、delL747_T751InsS、delL747_T751、delL747_P753InsS、delA750_I759InsPT、delT751_I759InsT、delS752_I759、delT751_I759InsN、delT751_D761InsNLY、delS752_I759、delR748-P753和delL747-P753insS、delL747-T751。
示例性c-Met突变包括引起c-Met蛋白的至少一种生物活性增加(诸如酪氨酸激酶活性升高、受体同源二聚体和异源二聚体形成、配体结合增强等)的点突变、缺失突变、***突变、倒置或基因扩增。突变可以位于c-Met基因或与该基因相关联的调控区的任何部分中，诸如突变在c-Met的激酶结构域中。示例性c-Met突变是在残基位置N375、V13、V923、R175、V136、L229、S323、R988、S1058/T1010和E168处的突变或者外显子14跳过突变。
在一些实施方案中，c-Met突变是c-Met外显子14跳过突变。
本文所述的一些实施方案提供包含HC1、LC1、HC2和LC2的分离的双特异性EGFR/c-Met抗体，其中HC1包含SEQ ID NO:41的序列，LC1包含SEQ ID NO:42的序列，HC2包含SEQ IDNO:43的序列，并且LC2包含SEQ ID NO:44的序列。在某些实施方案中，HC1、LC1、HC2和/或LC2还包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个保守氨基酸置换。
其HC1、LC1、HC2和LC2氨基酸序列与本文公开的那些抗体非显著性差异的双特异性EGFR/c-Met抗体涵盖在本发明的范围内。通常，这涉及一个或多个保守氨基酸置换，在抗原结合位点或框架中具有相似电荷、疏水或立体化学特征的氨基酸，而不会不利地改变抗体的特性。还可作出保守置换以改善抗体特性，例如稳定性或亲和力。可例如对VH1、VL1、VH2和/或VL2进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸置换。例如，“保守氨基酸置换”可涉及用标准残基置换天然氨基酸残基，使得对该位置的氨基酸残基的极性或电荷几乎没有或没有影响。此外，多肽中的任何天然残基还可以用丙氨酸来置换，如此前对于丙氨酸扫描诱变所述(MacLennan等人，Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67,1998；Sasaki等人，Adv Biophys 35:1-24,1998)。所需的氨基酸置换可以由本领域技术人员在需要此类置换时确定。例如，氨基酸置换可用于鉴定分子序列的重要残基，或增加或降低本文所述分子的亲和力。示例性保守氨基酸置换如上文所述。
如本文所用，术语“双特异性抗EGFR/c-Met抗体”或“双特异性EGFR/c-Met抗体”是指具有特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域的双特异性抗体。特异性结合EGFR和c-Met的结构域通常为VH/VL对，并且双特异性抗EGFR/c-Met抗体在结合EGFR和c-Met方面是一价的。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”或者“突变”或“突变的”是指在多肽或多核苷酸序列中改变、缺失或***一个或多个氨基酸或核苷酸以生成该序列的变体。
如本文所用，“变体”是指因一处或多处修饰(例如，置换、***或缺失)而不同于参考多肽或参考多核苷酸的多肽或多核苷酸。
如本文所用，术语“特异性结合”或“特异结合”是指双特异性EGFR/c-Met抗体以约1x10-6M或更低，例如约1x10-7M或更低、约1x10-8M或更低、约1x10-9M或更低、约1x10-10M或更低、约1x10-11M或更低、约1x10-12M或更低、或约1x10-13M或更低的解离常数(KD)与预定抗原结合的能力。通常，双特异性EGFR/c-Met抗体与预定抗原(即，EGFR或c-Met)结合的KD比其对于非特异性抗原(例如，BSA或酪蛋白)的KD小至少十倍，如通过使用例如Proteon仪器(BioRad)的表面等离振子共振测量的。因此，双特异性EGFR/c-Met抗体以至少约1x10-6M或更低，例如约1x10-7M或更低、约1x10-8M或更低、约1x10-9M或更低、约1x10-10M或更低、约1x10-11M或更低、约1x10-12M或更低、或约1x10-13M或更低的结合亲和力(KD)特异性结合每种EGFR和c-Met。然而，特异性结合预定抗原的双特异性EGFR/c-Met抗体可与其他相关抗原，例如与来自其他物质(同系物)的相同预定抗原具有交叉反应性。
如本文所用，术语“肝细胞生长因子受体”或“c-Met”是指具有SEQ ID NO:40或GenBank登录号NP 001120972中所示的氨基酸序列的人c-Met及其天然变体。
如本文可互换使用的，“阻断结合”或“抑制结合”是指双特异性EGFR/c-Met抗体阻断或抑制EGFR配体诸如EGF与EGFR和/或HGF与c-Met的结合的能力，并且涵盖部分和完全阻断/抑制。当与EGFR配体结合EGFR和/或HGF结合c-Met而不阻断或抑制相比时，双特异性EGFR/c-Met抗体的阻断/抑制部分或完全降低EGFR信号传导和/或c-Met信号传导的正常水平。当抑制为至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％时，双特异性EGFR/c-Met抗体“阻断”EGFR配体诸如EGF与EGFR和/或HGF与c-Met的“结合”。结合的抑制可使用熟知的方法测量，例如通过使用FACS和使用本文所述的方法测量生物素化的EGF在暴露于双特异性EGFR/c-Met抗体的表达EGFR的A431细胞上的结合的抑制，或使用熟知的方法和本文所述的方法测量生物素化的HGF在c-Met细胞外结构域上的结合的抑制。
术语“EGFR信号传导”是指由EGFR配体结合EGFR诱导的信号转导，导致EGFR中至少一个酪氨酸残基的自磷酸化。示例性EGFR配体是EGF。
如本文所用，术语“抗体”是广义的且包括免疫球蛋白分子，其包括多克隆抗体；单克隆抗体，包括鼠、人、人适应性、人源化和嵌合单克隆抗体；抗体片段；双特异性或多特异性抗体；二聚体、四聚体或多聚体抗体；以及单链抗体。
根据重链恒定结构域氨基酸序列，可将免疫球蛋白指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定域的氨基酸序列，可将任何脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。
术语“抗体片段”是指免疫球蛋白分子的一部分，其保留重链和/或轻链抗原结合位点，诸如重链互补决定区(HCDR)1、2和3，轻链互补决定区(LCDR)1、2和3，重链可变区(VH)或轻链可变区(VL)。抗体片段包括：Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，其是包含通过铰链区处的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由VH和CH1结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成；结构域抗体(dAb)片段(Ward等人(1989)Nature341:544-546)，其由VH结构域组成。VH和VL结构域可被工程化并经由合成接头连接在一起以形成各种类型的单链抗体设计，其中在VH和VL结构域由单独的单链抗体构建体表达的情况下，VH/VL结构域可在分子内或分子间配对，以形成单价抗原结合位点，诸如单链Fv(scFv)或双价抗体；例如在PCT国际公布WO1998/44001、WO1988/01649、WO1994/13804和WO1992/01047中有所描述。使用本领域的技术人员熟知的技术获得这些抗体片段，并筛选出效用方式与全长抗体相同的片段。
短语“分离抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体或抗体片段(例如，特异性结合EGFR和c-Met的分离的双特异性抗体基本上不含特异性结合除人EGFR和c-Met之外的抗原的抗体)。然而，特异性结合EGFR和c-Met的分离抗体可与其他抗原，诸如人EGFR和/或c-Met的直系同源物，诸如食蟹猴(猕猴)EGFR和/或c-Met具有交叉反应性。此外，分离抗体可基本上不含其它细胞物质和/或化学物质。
抗体可变区由被三个“抗原结合位点”中断的“框架”区组成。使用各种术语来定义抗原结合位点：(i)三个在VH中(HCDR1、HCDR2、HCDR3)且三个在VL中(LCDR1、LCDR2、LCDR3)的互补决定区(CDR)是基于序列变异性(Wu和Kabat，J Exp Med 132:211-50,1970；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991)；(ii)三个在VH中(H1、H2、H3)且三个在VL中(L1、L2、L3)的“高变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域的在结构上高变的区域，如Chothia和Lesk所定义(Chothia和Lesk，Mol Biol 196:901-17,1987)。其它术语包括“IMGT-CDR”(Lefranc等,Dev Comparat Immunol 27:55-77,2003)和“特异性决定残基用途”(SDRU)(Almagro,Mol Recognit17:132-43,2004)。国际免疫遗传学(IMGT)数据库(http://www_imgt_org)提供了抗原结合位点的标准化编号和定义。CDR、HV和IMGT描述之间的对应性在Lefranc等,Dev Comparat Immunol 27:55-77,2003中有所描述。
如本文所用，“Chothia残基”是抗体VL和VH残基，其根据Al-Lazikani编号(Al-Lazikani等人，J Mol Biol 273:927-48,1997)。
“框架”或“框架序列”是可变区的除了被定义为抗原结合位点的那些序列之外的其余序列。因为抗原结合位点可以由如上所述的各种术语定义，所以框架的精确氨基酸序列取决于如何定义抗原结合位点。
“人源化抗体”是指其中抗原结合位点来源于非人物种且可变区框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体在框架区中可包含置换，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白序列或种系基因序列的精确拷贝。
“人抗体”是指具有重链可变区和轻链可变区的抗体，其中框架和抗原结合位点均来源于人起源的序列。如果所述抗体包含恒定区，则该恒定区也来源于人起源的序列。
如果人抗体的可变区来源于使用人种系免疫球蛋白或重排免疫球蛋白基因的***，则人抗体包含“来源于”人起源序列的重链可变区或轻链可变区。此类***包括在噬菌体上展示的人免疫球蛋白基因文库，以及转基因非人动物，诸如携带如本文所述的人免疫球蛋白基因座的小鼠。在与人种系免疫球蛋白序列或重排免疫球蛋白序列进行比较时，“人抗体”可包含由于例如天然存在的体细胞突变或者在框架或抗原结合位点中特意引入置换所引起的氨基酸差异。通常，“人抗体”的氨基酸序列与由人种系或重排免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些情况下，“人抗体”可包含由人框架序列分析得到的共有框架序列(例如Knappik等人,J MolBiol 296:57-86,2000中所述)；或结合到展示在噬菌体上的人免疫球蛋白基因文库中的合成HCDR3(例如Shi等人,J Mol Biol 397:385-96,2010和国际专利公布WO2009/085462中所述)。“人抗体”的定义中不包括抗原结合位点来源于非人物种的抗体。
分离的人源化抗体可以是合成的。虽然人抗体来源于人免疫球蛋白序列，但可使用诸如噬菌体展示的***结合合成的CDR和/或合成的框架来生成该人抗体，或者可对其进行体外诱变以改善抗体特性，从而得到并非天然存在于体内整套人抗体种系内的抗体。
如本文所用，术语“重组抗体”包括通过重组方法制备、表达、形成或分离的所有抗体，诸如从动物(例如小鼠)中分离的抗体，即人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体，或从其制备的杂交瘤(下文进一步描述)分离的抗体；从经转化以表达抗体的宿主细胞分离的抗体；从重组的组合抗体文库分离的抗体；以及通过涉及将人免疫球蛋白基因序列与其他DNA序列剪接在一起的任何其他方法制备、表达、创建或分离的抗体，或者使用Fab臂交换体外产生的抗体。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指单分子组合物的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物显示出对于特定表位的单一结合特异性和亲和力，或就双特异性单克隆抗体而言，显示出对于两种不同表位的双重结合特异性。
如本文所用，术语“基本上相同”意指被比较的两个抗体可变区氨基酸序列是相同的或具有“非显著性差异”。非显著性差异是抗体可变区序列中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸的取代，其不会不利地影响抗体特性。与本文公开的可变区序列基本上相同的氨基酸序列在本发明的范围内。在一些实施方案中，序列同一性可为约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。百分比同一性可例如通过使用Vector NTI v.9.0.0(Invitrogen,Carlsbad,Calif.)的AlignX模块的默认设置进行逐对比对来确定。蛋白质序列，特别是本文所述的那些可用作查询序列以针对公共或专利数据库进行检索，以例如鉴定相关序列。用来进行此类检索的示例性程序是使用默认设置的XBLAST或BLASTP程序(http_//www_ncbi_nlm/nih_gov)或GenomeQuestTM(GenomeQuest,Westborough,Mass.)软件包。
如本文所用，术语“表位”意指抗原的与抗体特异性结合的部分。表位通常由部分(诸如氨基酸或多糖侧链)的化学活性(诸如，极性、非极性或疏水性)表面基团组成，并且可具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。表位可由形成构象空间单元的连续和/或不连续氨基酸构成。对于不连续表位，来自抗原的线性序列的不同部分的氨基酸因蛋白质分子的折叠而在三维空间上靠近。
BRAF抑制剂
本文提供了用于所公开的方法和用途的合适的BRAF抑制剂。在本文所述的治疗方法和用途中，BRAF抑制剂可单独使用或与一种或多种另外的BRAF抑制剂、FGFR抑制剂、EGFR抑制剂、CCND1抑制剂、ARID1A抑制剂、ErbB2抑制剂或TERT抑制剂联合使用。
术语BRAF抑制剂涉及可影响野生型BRAF或具有本文公开的一种或多种遗传改变的BRAF的活性和/或表达的任何一种或多种药剂(药物)、化合物或分子。抑制剂可以是选择性的或非选择性的。在一个实施方案中，化合物或药剂使BRAF拮抗并抑制与组成型BRAF活性相关的下游生物效应(例如，抑制MEK和ERK的磷酸化)。在一些实施方案中，抑制剂可表现出反常的MAPK作用，其中抑制剂诱导增加的MAPK活性。在一些实施方案中，BRaf抑制剂可包括该化合物、其衍生物、其可接受的盐和/或其溶剂化物。在一个实施方案中，BRAF抑制剂是BRAF信号传导途径的抑制剂，诸如促***原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂。
在某些实施方案中，如果样品中存在一种或多种BRAF遗传改变，则可用合适的BRAF信号传导途径的抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，该抑制剂诸如促***原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂，包括U0126、2'-氨基-3'-甲氧基黄酮、SB2033580(4-(4'-氟苯基)-2-(4'-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4'-吡啶基)-咪唑)、CI-1040(PD184352)、PD325901、GDC 0973(XL 518)、AZD6244(司美替尼(selumetinib)，ARRY-142886)、GSK1120212(曲美替尼(trametinib))、RDEA119(瑞法替尼(refametinib))、PD318088、AS703026、AZD8330、TAK-733、CH4987655(RO4987655)、MEK-162(比美替尼(binimetinib))、PD98059以及它们的组合。在某些实施方案中，如果样品中存在一种或多种BRAF遗传改变，则可用合适的BRAF抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，该抑制剂包括靶向BRAF的短发夹RNA(shRNA)、靶向BRAF的小干扰RNA(siRNA)以及它们的组合。每种可能性是单独的实施方案。
此外，抑制致癌BRAF(BRAF或突变的BRAF)表达或活性的化合物可使用本领域技术人员熟知的筛选方法容易地鉴定(例如参见US 2008/0072337)。在一个实施方案中，通过筛选方法鉴定的化合物特异性结合BRAF核酸或BRAF多肽。体内或细胞培养测定可用于确定测试化合物是否充当抑制细胞中BRAF的拮抗剂。
CCND1抑制剂
本文提供了用于所公开的方法和用途的合适的CCND1抑制剂。在本文所述的治疗方法和用途中，CCND1抑制剂可单独使用或与一种或多种另外的CCND1抑制剂、FGFR抑制剂、EGFR抑制剂、BRAF抑制剂、ARID1A抑制剂、ErbB2抑制剂或TERT抑制剂联合使用。
术语CCND1抑制剂涉及可影响野生型CCND1或具有本文公开的一种或多种遗传改变的CCND1的活性和/或表达的任何一种或多种药剂(药物)、化合物或分子。在一些实施方案中，如果样品中存在一种或多种CCND1遗传改变，则可用合适的CCND1抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，该抑制剂包括靛玉红、Arcyriaflavin A、NSC 625987、Fascaplysin、靛玉红-5-磺酸钠盐、吲哚并[6,7-a]吡咯并[3,4-c]咔唑、靶向CCND1的短发夹RNA(shRNA)、靶向CCND1的小干扰RNA(siRNA)以及它们的组合。每种可能性是单独的实施方案。
ErbB2抑制剂
本文提供了用于所公开的方法和用途的合适的ErbB2抑制剂。在本文所述的治疗方法和用途中，ErbB2抑制剂可单独使用或与一种或多种另外的ErbB2抑制剂、FGFR抑制剂、EGFR抑制剂、BRAF抑制剂、ARID1A抑制剂、CCND1抑制剂或TERT抑制剂联合使用。
术语ErbB2抑制剂涉及可影响野生型ErbB2或具有本文公开的一种或多种遗传改变的ErbB2的活性和/或表达的任何一种或多种药剂(药物)、化合物或分子。在某些实施方案中，ErbB2抑制剂是通过抑制ErbB2磷酸化(即，抑制ErbB2活化、阻断ErbB2激酶活性和下游信号传导)或引起ErbB2蛋白水平降低而有效抑制ErbB2活性的化合物或药剂。
在某些实施方案中，如果样品中存在一种或多种ErbB2遗传改变，则可用合适的ErbB2抑制剂或ErbB2受体抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，该抑制剂包括帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(Herceptin)、达克替尼、如WO-2012162561中所述的ErbB2抗体、来那替尼、甲苯磺酸艾力替尼、波齐替尼(poziotinib)、CUDC-101(Curis)、BT-2111(biOsasis)、马吉妥昔单抗(margetuximab)、Exelixis、NT-004或NT-113(Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd)、S-222611(Shionogi&Co Ltd)、AG879、木利替尼(Mubritinib)、AC-480(Bristol-Myers Squibb Co)、沙普替尼(sapitinib)、MM-111(Merrimack Pharmaceuticals Inc)、PR-610(University of Auckland)、西帕替尼(cipatinib)、曲妥珠单抗-多卡霉素、Prolanta、瓦利替尼(varlitinib)、kahalalide F、TrasGEX、马索罗酚、ARRY-380(Array BioPharma)、厄比昔单抗(erbicinumab)、HuMax-Her2、CP-724714(Pfizer)、COVA-208(Covagen)、拉帕替尼和帕唑帕尼(pazopanib)、AEE-788(Novartis)、卡奈替尼(canertinib)、培利替尼、BMS-690514(Bristol-MeyersSquibb)、阿法替尼、达克替尼、AV-412、EXEL-7647、HKI-272(来那替尼)、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、靶向ErbB2的短发夹RNA(shRNA)、靶向ErbB2的小干扰RNA(siRNA)以及它们的组合。每种可能性是单独的实施方案。
TERT抑制剂
本文提供了用于所公开的方法和用途的合适的TERT抑制剂。在本文所述的治疗方法和用途中，TERT抑制剂可单独使用或与一种或多种另外的TERT抑制剂、FGFR抑制剂、EGFR抑制剂、BRAF抑制剂、ARID1A抑制剂、ErbB2抑制剂或CCND1抑制剂联合使用。
术语TERT抑制剂涉及可影响野生型TERT或具有本文公开的一种或多种遗传改变的TERT的活性和/或表达的任何一种或多种药剂(药物)、化合物或分子。在某些实施方案中，如果样品中存在一种或多种TERT遗传改变，则可用合适的TERT抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，该抑制剂包括靶向TERT的短发夹RNA(shRNA)、靶向TERT的小干扰RNA(siRNA)以及它们的组合。每种可能性是单独的实施方案。
ARID1A抑制剂
本文提供了用于所公开的方法和用途的合适的ARID1A抑制剂。在本文所述的治疗方法和用途中，ARID1A抑制剂可单独使用或与一种或多种另外的ARID1A抑制剂、FGFR抑制剂、EGFR抑制剂、BRAF抑制剂、TERT抑制剂、ErbB2抑制剂或CCND1抑制剂联合使用。
术语ARID1A抑制剂涉及可影响野生型ARID1A或具有本文公开的一种或多种遗传改变的ARID1A的活性和/或表达的任何一种或多种药剂(药物)、化合物或分子。在某些实施方案中，如果样品中存在一种或多种ARID1A遗传改变，则可用合适的ARID1A抑制剂来治疗癌症，特别是尿路上皮癌，该抑制剂包括靶向ARID1A的短发夹RNA(shRNA)、靶向ARID1A的小干扰RNA(siRNA)以及它们的组合。在某些实施方案中，如果样品中存在一种或多种ARID1A遗传改变，则可用合适的溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白质家族的抑制剂(特别是BRD2抑制剂)或用免疫检查点抑制剂(特别是PD-L1抑制剂)来治疗癌症，特别是尿路上皮癌。在某些实施方案中，BET抑制剂是JQ1或iBET-762。每种可能性是单独的实施方案。
治疗方法/使用的化合物
在所公开的方法和用途的某些实施方案中，癌症是尿路上皮癌。在一些实施方案中，尿路上皮癌是局部晚期或转移性的。在某些实施方案中，癌症是mUC。在某些实施方案中，患者是高风险患者，特别是患有转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是携带选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)(特别是除了至少一种如本文所定义的EGFR、CCND1、BRAF、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变之外还如本文所定义的FGFR遗传改变)的转移性或手术不可切除的尿路上皮癌的高风险患者。高风险患者是满足一项或多项以下标准的患者：年龄≥75岁；ECOG PS 2；血红蛋白<10g/dL；内脏转移，特别是肝、肺和/或骨的内脏转移；以及2或3个Bellmunt风险因素。在一个实施方案中，在全血中测量血红蛋白水平。
在所公开的方法和用途的某些实施方案中，患者对用厄达替尼治疗具有抗性或对用厄达替尼治疗具有获得性抗性。
FGFR联合疗法
本文描述了通常治疗癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：将FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合施用于通常需要癌症治疗且更具体地需要mUC治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。
本文还描述了通常治疗患者的癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种FGFR1遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合治疗所述患者。
本文还进一步描述了两种或更多种FGFR抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用。
本文还描述了FGFR抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中FGFR抑制剂将与第二FGFR抑制剂联合使用。
在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合施用提供如通过OS或PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与第二抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合施用提供如通过OS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与第二抑制剂联合施用提供如通过PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。
在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于仅用一种FGFR抑制剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用安慰剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于未治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于护理标准而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于未患有mUC的患者群体而言的。
本文进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种FGFR1遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的OS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种FGFR1遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的OS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。
本文进一步描述了相对于未接受FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变。
所述方法和用途还涵盖将至少一种、两种、三种或四种FGFR抑制剂施用于通常已诊断患有癌症或更具体地已诊断患有尿路上皮癌的患者。除了施用如本文所述的FGFR抑制剂之外，所述方法和用途涵盖将至少一种、两种、三种或四种EGFR、CCND1、BRAF、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂或它们的任何组合分别施用于携带至少一种EGFR、CCND1、BRAF、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变或它们的任何组合的患者。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种CCND1遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种CCND1抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种EGFR遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种EGFR抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种BRAF遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种BRAF抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ARID1A遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ARID1A抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ErbB2遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ErbB2抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种TERT遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种TERT抑制剂。
FGFR和EGFR联合疗法
本文描述了通常治疗癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合施用于通常需要癌症治疗且更具体地需要mUC治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
本文还描述了通常治疗患者的癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种EGFR遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗所述患者。
本文还进一步描述了一种FGFR抑制剂和EGFR抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用。本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中FGFR抑制剂将与EGFR抑制剂联合使用。本文还描述了一种EGFR抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中EGFR抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文还描述了FGFR抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中FGFR抑制剂将与EGFR抑制剂联合使用。本文还描述了EGFR抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中EGFR抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合施用提供如通过OS或PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合施用提供如通过OS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合施用提供如通过PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。
在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用FGFR抑制剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用安慰剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于未治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于护理标准而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于未患有mUC的患者群体而言的。
为了评估总体应答或未来进展，可估计基线处的总体肿瘤负荷并将其用作后续测量的比较物。可测量的疾病由至少一个可测量的病灶的存在来定义。
本文进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种EGFR遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的OS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种EGFR遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的OS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中FGFR抑制剂将与EGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。本文还描述了一种EGFR抑制剂，其在相对于未接受EGFR抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中EGFR抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
本文进一步描述了相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中FGFR抑制剂将与EGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。本文还描述了一种EGFR抑制剂，其在相对于未接受EGFR抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中EGFR抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
所述方法和用途还涵盖将至少一种、两种、三种或四种FGFR与至少一种、两种、三种或四种EGFR抑制剂联合施用于通常已诊断患有癌症且更具体地已诊断患有mUC的患者。除了施用如本文所述的FGFR和EGFR抑制剂之外，所述方法和用途涵盖将至少一种、两种、三种或四种CCND1、BRAF、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂或它们的任何组合分别施用于携带至少一种CCND1、BRAF、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变或它们的任何组合的患者。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和EGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种CCND1遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种CCND1抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和EGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种BRAF遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种BRAF抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和EGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ARID1A遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ARID1A抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和EGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ErbB2遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ErbB2抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和EGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种TERT遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种TERT抑制剂。
在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和EGFR抑制剂之外，如果患者还携带至少一种CCND1遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种CCND1抑制剂，并且如果患者还携带至少一种BRAF遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种BRAF抑制剂。
FGFR和CCND1联合疗法
本文描述了通常治疗癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：将FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合施用于通常需要癌症治疗且更具体地需要mUC治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。
本文还描述了通常治疗患者的癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种CCND1遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗所述患者。
本文还进一步描述了一种FGFR抑制剂和CCND1抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用。本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中FGFR抑制剂将与CCND1抑制剂联合使用。本文还描述了一种CCND1抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中CCND1抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文还描述了FGFR抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中FGFR抑制剂将与CCND1抑制剂联合使用。本文还描述了CCND1抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中CCND1抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合施用提供如通过OS或PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合施用提供如通过OS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合施用提供如通过PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。
在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用FGFR抑制剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用安慰剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于未治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于护理标准而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于通常未患有癌症且更具体地未患有mUC的患者群体而言的。
本文进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种CCND1遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的OS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种CCND1遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的OS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中FGFR抑制剂将与CCDN1抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。本文还描述了一种CCND1抑制剂，其在相对于未接受CCND1抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中CCND1抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。
本文进一步描述了相对于未接受FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中FGFR抑制剂将与CCDN1抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。本文还描述了一种CCND1抑制剂，其在相对于未接受CCND1抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中CCND1抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。
所述方法和用途还涵盖将至少一种、两种、三种或四种FGFR与至少一种、两种、三种或四种CCND1抑制剂联合施用于通常已诊断患有癌症且更具体地已诊断患有mUC的患者。除了施用如本文所述的FGFR和CCND1抑制剂之外，所述方法和用途涵盖将至少一种、两种、三种或四种EGFR、BRAF、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂或它们的任何组合分别施用于携带至少一种EGFR、BRAF、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变或它们的任何组合的患者。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和CCND1抑制剂之外，如果患者还携带至少一种EGFR遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种EGFR抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和CCND1抑制剂之外，如果患者还携带至少一种BRAF遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种BRAF抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和CCND1抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ARID1A遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ARID1A抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和CCND1抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ErbB2遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ErbB2抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和CCND1抑制剂之外，如果患者还携带至少一种TERT遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种TERT抑制剂。
在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和CCND1抑制剂之外，如果患者还携带至少一种EGFR遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种EGFR抑制剂，并且如果患者还携带至少一种BRAF遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种BRAF抑制剂。
FGFR和BRAF联合疗法
本文描述了通常治疗癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：将FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合施用于通常需要癌症治疗且更具体地需要mUC治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。
本文还描述了通常治疗患者的癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种BRAF遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗所述患者。
本文还进一步描述了一种FGFR抑制剂和BRAF抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用。本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中FGFR抑制剂将与BRAF抑制剂联合使用。本文还描述了一种BRAF抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中BRAF抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文还描述了FGFR抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中FGFR抑制剂将与BRAF抑制剂联合使用。本文还描述了BRAF抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中BRAF抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合施用提供如通过OS或PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合施用提供如通过OS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合施用提供如通过PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。
在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用FGFR抑制剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用安慰剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于未治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于护理标准而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于通常未患有癌症且更具体地未患有mUC的患者群体而言的。
本文进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种BRAF遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的OS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种BRAF遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的OS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中FGFR抑制剂将与BRAF抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。本文还描述了一种BRAF抑制剂，其在相对于未接受BRAF抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中BRAF抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。
本文进一步描述了相对于未接受FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中FGFR抑制剂将与BRAF抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。本文还描述了一种BRAF抑制剂，其在相对于未接受BRAF抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中BRAF抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。
所述方法和用途还涵盖将至少一种、两种、三种或四种FGFR与至少一种、两种、三种或四种BRAF抑制剂联合施用于通常已诊断患有癌症且更具体地已诊断患有mUC的患者。除了施用如本文所述的FGFR和BRAF抑制剂之外，所述方法和用途涵盖将至少一种、两种、三种或四种EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂或它们的任何组合分别施用于携带至少一种EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变或它们的任何组合的患者。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和BRAF抑制剂之外，如果患者还携带至少一种EGFR遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种EGFR抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和BRAF抑制剂之外，如果患者还携带至少一种CCND1遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种CCND1抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和BRAF抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ARID1A遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ARID1A抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和BRAF抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ErbB2遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ErbB2抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和BRAF抑制剂之外，如果患者还携带至少一种TERT遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种TERT抑制剂。
在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和BRAF抑制剂之外，如果患者还携带至少一种EGFR遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种EGFR抑制剂，并且如果患者还携带至少一种CCND1遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种CCND1抑制剂。
FGFR和ARID1A联合疗法
本文描述了通常治疗癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：将FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合施用于通常需要癌症治疗且更具体地需要mUC治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。
本文还描述了通常治疗患者的癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种ARID1A遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合治疗所述患者。
本文还进一步描述了一种FGFR抑制剂和ARID1A抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用。本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中FGFR抑制剂将与ARID1A抑制剂联合使用。本文还描述了一种ARID1A抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中ARID1A抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文还描述了FGFR抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中FGFR抑制剂将与ARID1A抑制剂联合使用。本文还描述了ARID1A抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中ARID1A抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合施用提供如通过OS或PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合施用提供如通过OS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合施用提供如通过PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。
在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用FGFR抑制剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用安慰剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于未治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于护理标准而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于通常未患有癌症且更具体地未患有mUC的患者群体而言的。
本文进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种ARID1A遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者的OS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种ARID1A遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的OS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中FGFR抑制剂将与ARID1A抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。本文还描述了一种ARID1A抑制剂，其在相对于未接受ARID1A抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中ARID1A抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。
本文进一步描述了相对于未接受FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与ARID1A抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中FGFR抑制剂将与ARID1A抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。本文还描述了一种ARID1A抑制剂，其在相对于未接受ARID1A抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中ARID1A抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ARID1A遗传改变。
所述方法和用途还涵盖将至少一种、两种、三种或四种FGFR与至少一种、两种、三种或四种ARID1A抑制剂联合施用于通常已诊断患有癌症且更具体地已诊断患有mUC的患者。除了施用如本文所述的FGFR和ARID1A抑制剂之外，所述方法和用途涵盖将至少一种、两种、三种或四种EGFR、CCND1、BRAF、ErbB2或TERT抑制剂或它们的任何组合分别施用于携带至少一种EGFR、CCND1、BRAF、ErbB2或TERT遗传改变或它们的任何组合的患者。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ARID1A抑制剂之外，如果患者还携带至少一种EGFR遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种EGFR抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ARID1A抑制剂之外，如果患者还携带至少一种CCND1遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种CCND1抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ARID1A抑制剂之外，如果患者还携带至少一种BRAF遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种BRAF抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ARID1A抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ErbB2遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ErbB2抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ARID1A抑制剂之外，如果患者还携带至少一种TERT遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种TERT抑制剂。
FGFR和ErbB2联合疗法
本文描述了通常治疗癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：将FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合施用于通常需要癌症治疗且更具体地需要mUC治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。
本文还描述了通常治疗患者的癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ERBB2遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种ErbB2遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合治疗所述患者。
本文还进一步描述了一种FGFR抑制剂和ErbB2抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用。本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中FGFR抑制剂将与ErbB2抑制剂联合使用。本文还描述了一种ErbB2抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中ErbB2抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文还描述了FGFR抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中FGFR抑制剂将与ErbB2抑制剂联合使用。本文还描述了ErbB2抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中ErbB2抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合施用提供如通过OS或PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合施用提供如通过OS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合施用提供如通过PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。
在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用FGFR抑制剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用安慰剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于未治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于护理标准而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于通常未患有癌症且更具体地未患有mUC的患者群体而言的。
本文进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种ErbB2遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的OS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种ErbB2遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的OS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中FGFR抑制剂将与ErbB2抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。本文还描述了一种ErbB2抑制剂，其在相对于未接受ErbB2抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中ErbB2抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。
本文进一步描述了相对于未接受FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与ErbB2抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中FGFR抑制剂将与ErbB2抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。本文还描述了一种ErbB2抑制剂，其在相对于未接受ErbB2抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中ErbB2抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种ErbB2遗传改变。
所述方法和用途还涵盖将至少一种、两种、三种或四种FGFR与至少一种、两种、三种或四种ErbB2抑制剂联合施用于通常已诊断患有癌症且更具体地已诊断患有mUC的患者。除了施用如本文所述的FGFR和ErbB2抑制剂之外，所述方法和用途涵盖将至少一种、两种、三种或四种EGFR、CCND1、BRAF、ARID1A或TERT抑制剂或它们的任何组合分别施用于携带至少一种EGFR、CCND1、BRAF、ARID1A或TERT遗传改变或它们的任何组合的患者。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ERBB2抑制剂之外，如果患者还携带至少一种EGFR遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种EGFR抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ErbB2抑制剂之外，如果患者还携带至少一种CCND1遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种CCND1抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ErbB2抑制剂之外，如果患者还携带至少一种BRAF遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种BRAF抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ErbB2抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ARID1A遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ARID1A抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和ErbB2抑制剂之外，如果患者还携带至少一种TERT遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种TERT抑制剂。
FGFR和TERT联合疗法
本文描述了通常治疗癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：将FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合施用于通常需要癌症治疗且更具体地需要mUC治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变。
本文还描述了通常治疗患者的癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种TERT遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合治疗所述患者。
本文还进一步描述了一种FGFR抑制剂和TERT抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用。本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中FGFR抑制剂将与TERT抑制剂联合使用。本文还描述了一种TERT抑制剂，其在通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC中使用，其中TERT抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
本文还描述了FGFR抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中FGFR抑制剂将与TERT抑制剂联合使用。本文还描述了TERT抑制剂用于制备用于通常治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的患者的癌症且更具体地治疗mUC的药物的用途，其中TERT抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合施用提供如通过OS或PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合施用提供如通过OS所测量的改善的抗肿瘤活性。在某些实施方案中，相对于未接受FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者或患者群体，FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合施用提供如通过PFS所测量的改善的抗肿瘤活性。
在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用FGFR抑制剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于用安慰剂治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于未治疗而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于护理标准而言的。在某些实施方案中，抗肿瘤活性的改善是相对于通常未患有癌症且更具体地未患有mUC的患者群体而言的。
本文进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的PFS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种TERT遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的PFS持续时间。
本文还进一步描述了预测通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，特别是用FGFR抑制剂治疗的患者的OS持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种TERT遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，或相对于不携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者，特别是人类患者，较短的OS持续时间。
本文还描述了相对于未接受FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中FGFR抑制剂将与TERT抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变。本文还描述了一种TERT抑制剂，其在相对于未接受TERT抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的OS中使用，其中TERT抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变。
本文进一步描述了相对于未接受FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变。
本文还描述了一种FGFR抑制剂，其在相对于未接受FGFR抑制剂与TERT抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中FGFR抑制剂将与TERT抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变。本文还描述了一种TERT抑制剂，其在相对于未接受TERT抑制剂与FGFR抑制剂联合治疗的通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者改善通常患有癌症且更具体地患有mUC的患者的PFS中使用，其中TERT抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用，并且其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种TERT遗传改变。
所述方法和用途还涵盖将至少一种、两种、三种或四种FGFR与至少一种、两种、三种或四种TERT抑制剂联合施用于通常已诊断患有癌症且更具体地已诊断患有mUC的患者。除了施用如本文所述的FGFR和TERT抑制剂之外，所述方法和用途涵盖将至少一种、两种、三种或四种EGFR、BRAF、ARID1A、ErbB2或CCND1抑制剂或它们的任何组合分别施用于携带至少一种EGFR、BRAF、ARID1A、ErbB2或CCND1遗传改变或它们的任何组合的患者。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和TERT抑制剂之外，如果患者还携带至少一种EGFR遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种EGFR抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和TERT抑制剂之外，如果患者还携带至少一种CCND1遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种CCND1抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和TERT抑制剂之外，如果患者还携带至少一种BRAF遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种BRAF抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和TERT抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ARID1A遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ARID1A抑制剂。在某些实施方案中，除了施用如本文所述的FGFR和TERT抑制剂之外，如果患者还携带至少一种ErbB2遗传改变，则所述方法和用途还涵盖施用至少一种、两种、三种或四种ErbB2抑制剂。
评估样品中遗传改变的存在
本文还描述了通常治疗患者的癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变分别存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂联合治疗所述患者。
本文还描述了通常治疗患者的癌症且更具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种FGFR1遗传改变分别存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与第二FGFR抑制剂联合治疗所述患者。
以下用于评估生物样品中至少一种FGFR2或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1、BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在，特别是至少一种FGFR2或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在的方法同样适用于上文公开的治疗方法和用途中的任一者。
如果来自患者的生物样品中存在至少一种FGFR2或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1、BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT，特别是如果来自患者的生物样品中存在至少一种FGFR2或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT，则所公开的方法通常适用于治疗患者的癌症且具体地治疗mUC。在一些实施方案中，遗传改变可以是一个或多个融合基因。在一些实施方案中，遗传改变可以是一个或多个突变。在一些实施方案中，遗传改变可以是一个或多个扩增。在一些实施方案中，一种或多种遗传改变的组合可存在于来自患者的生物样品中。
例如，在一些实施方案中，FGFR2或FGFR3遗传改变可以是一个或多个FGFR2或FGFR3融合基因和一个或多个FGFR2或FGFR3突变。示例性FGFR融合基因提供于表1中，并且包括但不限于：FGFR2-BICC1；FGFR2-CASP7；FGFR3-BAIAP2L1；FGFR3-TACC3 V1；FGFR3-TACC3V3；或它们的组合。
对于本文鉴定的任何遗传改变，不旨在限制，评估生物样品中至少一种遗传改变的存在可包括以下步骤的任何组合：从生物样品中分离RNA；由RNA合成cDNA；以及使cDNA扩增(预扩增或非预扩增)。在一些实施方案中，评估生物样品中至少一种遗传改变的存在可包括：用一对结合并扩增至少一种遗传改变的引物扩增来自患者的cDNA；以及确定至少一种遗传改变是否存在于样品中。在一些方面，cDNA可以被预扩增。在一些方面，评估步骤可包括从样品中分离RNA，由分离的RNA合成cDNA，以及使cDNA预扩增。
具体地对于FGFR，用于评估生物样品中一种或多种FGFR遗传改变的存在的合适方法描述于本文的方法部分以及WO 2016/048833和美国专利申请序列号16/723,975中，这两篇专利全文并入本文。用于进行扩增步骤的合适的引物对包括但不限于WO 2016/048833中公开的那些，如下表3中所举例说明的：
表3
本文鉴定的任何遗传改变的存在可在任何合适的时间点评估，包括诊断时、肿瘤切除后、一线疗法后、临床治疗期间或它们的任何组合。
例如，可分析取自患者的生物样品以确定患者患有或可能患有的病状或疾病(诸如癌症)是否是以遗传异常或异常蛋白质表达为特征的病状或疾病，该遗传异常或异常蛋白质表达导致FGFR2或FGFR3和BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT的水平或活性的上调或导致对正常FGFR2或FGFR3和BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT活性的途径的敏化。例如，FGFR2、FGFR3或FGFR1的遗传异常或异常蛋白质表达可导致这些生长因子信号传导途径诸如生长因子配体水平或生长因子配体活性的上调，或导致FGFR活化下游的生物化学途径的上调。
导致FGFR信号的活化或敏化的此类异常的示例包括细胞凋亡途径的丧失或抑制、受体或配体的上调，或受体或配体(例如PTK变体)的遗传改变的存在。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的遗传改变或上调(特别是FGFR1的过表达)或FGFR2或FGFR3的功能获得性遗传改变的肿瘤可能对FGFR抑制剂特别敏感。
所述方法、药物产品和用途还可包括在施用步骤之前评估生物样品中至少一种FGFR2或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1、BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。
在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在。
在一个实施方案中，在癌症患者分别接受FGFR抑制剂和EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。
在一个实施方案中，在用FGFR抑制剂治疗癌症患者期间或之后，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。在一个实施方案中，在用FGFR抑制剂治疗癌症患者期间，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。在一个实施方案中，在用FGFR抑制剂治疗癌症患者之后，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。
在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在，并且在用FGFR抑制剂治疗癌症患者期间或之后，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在，并且在用FGFR抑制剂治疗癌症患者期间，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在，并且在用FGFR抑制剂治疗癌症患者之后，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。
在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在，并且当来自癌症患者的样品中存在至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变时，癌症患者接受FGFR抑制剂治疗，并且在用FGFR抑制剂治疗癌症患者期间或之后，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在，并且当来自癌症患者的样品中存在至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变时，癌症患者接受FGFR抑制剂治疗，并且在用FGFR抑制剂治疗癌症患者期间，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在，并且当来自癌症患者的样品中存在至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变时，癌症患者接受FGFR抑制剂治疗，并且在用FGFR抑制剂治疗癌症患者之后，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在。
在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在，并且当来自癌症患者的样品中存在至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变时，癌症患者接受FGFR抑制剂治疗，并且在用FGFR抑制剂治疗癌症患者期间或之后，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在，并且当样品中存在至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变时，患者分别接受EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂治疗。在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在，并且当来自癌症患者的样品中存在至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变时，癌症患者接受FGFR抑制剂治疗，并且在用FGFR抑制剂治疗癌症患者期间，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在，并且当样品中存在至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变时，患者分别接受EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂治疗。在一个实施方案中，在癌症患者接受FGFR抑制剂治疗之前，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变的存在，并且当来自癌症患者的样品中存在至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变时，癌症患者接受FGFR抑制剂治疗，并且在用FGFR抑制剂治疗癌症患者之后，在来自癌症患者，特别是尿路上皮癌患者的样品中评估至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在，并且当样品中存在至少一种EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变时，患者分别接受EGFR、BRAF、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂治疗。
诊断测试和筛选通常在选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、颊穿刺、活检、循环DNA或尿液的生物样品上进行。在某些实施方案中，生物样品是血液、淋巴液、骨髓、实体瘤样品或它们的任何组合。在某些实施方案中，生物样品是实体瘤样品。在某些实施方案中，生物样品是血液样品。在某些实施方案中，生物样品是尿液样品。
鉴定和分析遗传改变和蛋白质上调的方法是本领域技术人员已知的。筛选方法可包括但不限于标准方法，诸如逆转录酶聚合酶链反应(RT PCR)或原位杂交诸如荧光原位杂交(FISH)。
如本文所述的携带至少一种FGFR2或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的个体的鉴定可意指患者将特别适用于厄达替尼分别与BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂联合治疗。在治疗之前可优先筛选肿瘤是否存在遗传变体。筛选过程通常包括直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变体特异性抗体。此外，可使用本领域技术人员已知的和如本文所述的技术诸如RT-PCR和FISH进行具有此类遗传改变的肿瘤的诊断。
此外，例如FGFR的遗传改变可通过例如使用PCR的肿瘤活检的直接测序以及如上文所述的直接对PCR产物进行测序的方法来鉴定。技术人员将认识到，用于检测上述蛋白质的过表达、活化或突变的所有此类众所周知的技术都可适用于本情况。
在通过RT-PCR筛选中，通过产生mRNA的cDNA拷贝，随后通过PCR使cDNA扩增来评估肿瘤中mRNA的水平。PCR扩增的方法、引物的选择和扩增的条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR通过标准方法进行，如例如Ausubel,F.M.等人编，(2004)CurrentProtocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons Inc.，或Innis,M.A.等人编，(1990)PCR Protocols:a guide to methods and applications,Academic Press,San Diego中所述。涉及核酸技术的反应和操作也在Sambrook等人，(2001)，第3版，Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press中所述。另选地，可使用用于RT-PCR的市售试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或如美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中所述并以引用方式并入本文的方法。用于评估mRNA表达的原位杂交技术的示例是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649)。
通常，原位杂交包括以下主要步骤：(1)将待分析的组织固定；(2)对样品进行预杂交处理以增加靶核酸的可接近性，并减少非特异性结合；(3)使核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以除去杂交中未结合的核酸片段，以及(5)检测杂交的核酸片段。用于此类应用的探针通常例如用放射性同位素或荧光报道分子标记。优选的探针足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000或更多个核苷酸，以能够在严格条件下与靶核酸进行特异性杂交。进行FISH的标准方法在Ausubel,F.M.等人编，(2004)CurrentProtocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons Inc和John M.S.的FluorescenceIn Situ Hybridization:Technical Overview，Bartlett in Molecular Diagnosis ofCancer,Methods and Protocols，第2版；ISBN:1-59259-760-2；2004年3月，第077页-第088页；Series:Methods in Molecular Medicine中所述。
由(DePrimo等人，(2003),BMC Cancer,3:3)描述了基因表达谱的方法。简而言之，方案如下：由总RNA合成双链cDNA，使用(dT)24寡聚物引发第一链cDNA合成，随后用随机六聚体引物进行第二链cDNA合成。双链cDNA用作使用生物素化的核糖核苷酸体外转录cRNA的模板。根据Affymetrix(Santa Clara,CA,USA)描述的方案将cRNA化学片段化，然后在人基因组阵列上杂交过夜。
另选地，由mRNA表达的蛋白质产物可通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板的固相免疫测定、蛋白质印迹、2维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和本领域已知的用于检测特定蛋白质的其他方法来测定。检测方法包括使用位点特异性抗体。技术人员将认识到用于检测蛋白质水平上调或检测遗传变体或突变体的所有此类众所周知的技术都可适用于本情况。
蛋白质(诸如FGFR)的异常水平可使用标准酶测定(例如本文所述的那些测定)来测量。还可通过用诸如来自Chemicon International的测定来测量酪氨酸激酶活性来检测组织样品(例如肿瘤组织)中的活化或过表达。将感兴趣的酪氨酸激酶从样品裂解物中免疫沉淀并测量其活性。
具体地对于FGF2、FGFR3或FGFR1遗传改变，用于测量FGFR(包括其亚型)的过表达或活化的替代方法包括测量微血管密度。这可例如使用由Orre和Rogers(Int J Cancer(1999),84(2)101-8)所述的方法来测量。测定方法还包括标记物的使用。
因此，所有这些技术也可用于鉴定特别适于用本发明化合物治疗的肿瘤。
厄达替尼特别可用于治疗具有遗传改变的FGFR，特别是突变的FGFR或FGFR融合的患者。在某些实施方案中，尿路上皮癌易受FGFR2遗传改变和/或FGFR3遗传改变的影响。在某些实施方案中，FGFR2或FGFR3遗传改变是FGFR3基因突变或FGFR2或FGFR3基因融合。在一些实施方案中，FGFR3基因突变是R248C、S249C、G370C、Y373C或它们的任何组合。在另一个实施方案中，FGFR2或FGFR3基因融合是FGFR3-TACC3，特别是FGFR3-TACC3 V1或V3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7或它们的任何组合。
根据某些实施方案，可使用市售试剂盒鉴定FGFR2和/或FGFR3遗传改变，该试剂盒包括但不限于QIAGENFGFR RGQ RT-PCR试剂盒。根据某些实施方案，可使用市售试剂盒鉴定BRAF、EGFR、ARID1A、ERBB2和TERT遗传改变，该试剂盒包括但不限于测定。
FGFR抑制剂药物组合物和施用途径
鉴于其有用的药理学性质，通常FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼可配制成用于施用目的的各种药物形式。
在一个实施方案中，药物组合物(例如，制剂)包含至少一种根据本发明的活性化合物，特别是FGFR抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员众所周知的其他材料以及任选的其他治疗剂或预防剂。
为了制备药物组合物，将通常有效量的FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼作为活性成分与药学上可接受的载体以紧密混合物的形式组合，该载体可根据施用所需的制剂形式采取多种形式。药物组合物可以是适于口服、肠胃外、局部、鼻内、眼、耳、直肠、***内或透皮施用的任何形式。这些药物组合物有利地为优选适于口服、直肠、经皮或通过肠胃外注射施用的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下，可采用任何常用药物介质，例如水、二醇、油、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可采用固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。
本发明的药物组合物，特别是胶囊剂和/或片剂，可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂(药学上可接受的载体)，诸如崩解剂、稀释剂、填充剂、粘结剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、增稠剂、甜味剂、风味剂、着色剂、防腐剂等。一些赋形剂可用于多种目的。
合适的崩解剂是具有大膨胀系数的那些。其示例是亲水性、不溶性或水溶性差的交联聚合物，诸如交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)和交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)。崩解剂在根据本发明的片剂中的量可适宜地在约2.5重量/重量％至约15重量/重量％的范围内并且优选在约2.5重量/重量％至7重量/重量％的范围内，尤其在约2.5重量/重量％至5重量/重量％的范围内。因为当大量使用时，崩解剂根据其性质产生持续释放制剂，用称为稀释剂或填充剂的惰性物质稀释它们是有利的。
多种材料可用作稀释剂或填充剂。示例是乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(例如，微晶纤维素(AvicelTM)、硅化微晶纤维素)、二水合或无水磷酸氢钙和本领域已知的其他物质，以及它们的混合物(例如，乳糖一水合物(75％)与微晶纤维素(25％)的喷雾干燥混合物，其可作为MicrocelacTM商购获得)。优选微晶纤维素和甘露糖醇。本发明的药物组合物中稀释剂或填充剂的总量可适宜地在约20重量/重量％至约95重量/重量％的范围内，以及优选地在约55重量/重量％至约95重量/重量％，或约70重量/重量％至约95重量/重量％，或约80重量/重量％至约95重量/重量％，或约85重量/重量％至约95重量/重量％的范围内。
润滑剂和助流剂可用于制备某些剂型并且通常在生产片剂时使用。润滑剂和助流剂的示例是氢化植物油，例如氢化棉籽油、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶态二氧化硅、胶态无水二氧化硅、滑石、它们的混合物和本领域已知的其他物质。令人感兴趣的润滑剂是硬脂酸镁，和硬脂酸镁与胶态二氧化硅的混合物，优选硬脂酸镁。优选的助流剂是胶态无水二氧化硅。
如果存在，助流剂通常占总组合物重量的0.2重量/重量％至7.0重量/重量％，特别是0.5重量/重量％至1.5重量/重量％，更特别是1重量/重量％至1.5重量/重量％。
如果存在，润滑剂通常占总组合物重量的0.2重量/重量％至7.0重量/重量％，特别是0.2重量/重量％至2重量/重量％，或0.5重量/重量％至2重量/重量％，或0.5重量/重量％至1.75重量/重量％，或0.5重量/重量％至1.5重量/重量％。
粘结剂可任选地用于本发明的药物组合物中。合适的粘结剂是水溶性聚合物，诸如烷基纤维素，诸如甲基纤维素；羟烷基纤维素，诸如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素，诸如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素，诸如羧甲基纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；羧烷基烷基纤维素，诸如羧甲基乙基纤维素；羧烷基纤维素酯；淀粉；果胶，诸如羧甲基支链淀粉钠；几丁质衍生物，诸如壳聚糖；二糖、寡糖和多糖，诸如海藻糖、环糊精及其衍生物、藻酸、其碱金属盐和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂琼脂、***胶、瓜尔胶和黄原胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸、其盐和酯、甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)及其共聚物，例如PVP-VA。优选地，水溶性聚合物是羟烷基烷基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素15cps。
其他赋形剂诸如着色剂和色素也可添加到本发明的组合物中。着色剂和色素包括二氧化钛和适用于食品的染料。着色剂或色素是本发明制剂中的任选成分，但是当使用时，着色剂可基于组合物总重量以至多3.5重量/重量％的量存在。
风味剂在组合物中是任选的，并且可选自合成风味油和调味芳香剂或天然油、来自植物叶、花、果实等的提取物和它们的组合。这些可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油。香草、柑橘油(包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和柚子)和水果香精(包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等)也可用作风味剂，风味剂的量可取决于多种因素，包括所需的感官效果。一般来讲，风味剂将以约0％至约3％(重量/重量)的量存在。
甲醛清除剂是能够吸收甲醛的化合物。它们包括包含与甲醛反应的氮中心的化合物，诸如在甲醛清除剂和甲醛之间形成一个或多个可逆或不可逆键。例如，甲醛清除剂包含一个或多个与甲醛反应以形成能够随后与甲醛结合的席夫碱亚胺的氮原子/中心。例如，甲醛清除剂包含一个或多个与甲醛反应以形成一个或多个5-8元环的氮中心。甲醛清除剂优选包含一个或多个胺或酰胺基团。例如，甲醛清除剂可以是氨基酸、氨基糖、α胺化合物，或它们的缀合物或衍生物，或它们的混合物。甲醛清除剂可包含两种或更多种胺和/或酰胺。
甲醛清除剂包括例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、吡咯赖氨酸、葡甲胺、组氨酸、阿司帕坦、脯氨酸、色氨酸、瓜氨酸、吡咯赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺，或它们的缀合物或混合物；或，只要可能，其药学上可接受的盐。
在本发明的一个方面，甲醛清除剂是葡甲胺或其药学上可接受的盐，特别是葡甲胺碱。
在一个实施方案中，在如本文所述的方法和用途中，施用或将施用作为药物组合物，特别是片剂或胶囊剂的厄达替尼，该药物组合物包含厄达替尼或其药学上可接受的盐，特别是厄达替尼碱；甲醛清除剂，特别是葡甲胺或其药学上可接受的盐，特别是葡甲胺碱；以及药学上可接受的载剂。
本发明的另一个目的是提供一种制备如本文所述的药物组合物，特别是呈片剂或胶囊剂形式的药物组合物的方法，其特征在于将甲醛清除剂(特别是葡甲胺)和厄达替尼、其药学上可接受的盐或其溶剂化物(特别是厄达替尼碱)与药学上可接受的载体共混，并将所述共混物压制成片剂或将所述共混物填充在胶囊剂中。
由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。对于肠胃外组合物，载体通常至少大部分包括无菌水，但也可包括例如有助于溶解的其他成分。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不对皮肤造成显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤的施用和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物可以各种方式施用，例如作为透皮贴剂、滴剂(spot-on)、软膏剂。尤其有利的是将上述药物组合物配制成便于施用和剂量均匀的单位剂型。如本说明书中所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单元，每个单元含有预定量的活性成分，其经计算为与所需的药物载体相结合产生期望的治疗效果。此类单位剂型的示例为片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉包、干胶片、可注射溶液或混悬剂、一茶匙量、一汤匙量等、以及它们分开的多倍剂型。优选的形式是片剂和胶囊剂。
在某些实施方案中，FGFR抑制剂以固体单位剂型和适于口服施用的固体单位剂型存在。单位剂型可含有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg的FGFR抑制剂/单位剂型或由这些值中的两个所界定的范围内的量，特别是3、4或5mg/单位剂量。
根据施用模式，药物组合物将优选包含0.05重量％至99重量％，更优选地0.1重量％至70重量％，至更优选地0.1重量％至50重量％的根据本发明的化合物，特别是FGFR抑制剂，以及1重量％至99.95重量％，更优选地30重量％至99.9重量％，甚至更优选地50重量％至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量。
本发明的片剂或胶囊剂可进一步被膜包衣例如以改善味道，提供易于吞咽性和优美的外观。聚合物膜包衣材料是本领域已知的。优选的膜包衣是与溶剂基膜包衣相反的水基膜包衣，因为溶剂基膜包衣可含有更多痕量的醛。优选的膜包衣材料是II水性膜包衣***，例如/>II 85F，诸如/>II 85F92209。进一步优选的膜包衣是保护免受环境湿气影响的水基膜包衣，诸如/>(例如/>D)、/>MS、/>amb、/>amb II，它们是水性湿气屏障膜包衣***。优选的膜包衣是/>amb II，一种高性能湿气屏障膜包衣，其是不含聚乙二醇的PVA基立即释放***。
在根据本发明的片剂中，膜包衣的重量优选占片剂总重量的约4％(重量/重量)或更少。
对于根据本发明的胶囊剂，羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊剂比明胶胶囊剂优选。
在本发明的一个方面，如本文所述的药物组合物，特别是呈胶囊剂或片剂形式的药物组合物包含0.5mg至20mg碱当量，或2mg至20mg碱当量，或0.5mg至12mg碱当量，或2mg至12mg碱当量，或2mg至10mg碱当量，或2mg至6mg碱当量，或2mg碱当量、3mg碱当量、4mg碱当量、5mg碱当量、6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量的厄达替尼、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。具体地，如本文所述的药物组合物包含3mg碱当量、4mg碱当量或5mg碱当量的厄达替尼、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，特别是3mg或4mg或5mg的厄达替尼碱。
在本发明的一个方面，如本文所述的药物组合物，特别是呈胶囊剂或片剂形式的药物组合物包含0.5mg至20mg，或2mg至20mg，或0.5mg至12mg，或2mg至12mg，或2mg至10mg，或2mg至6mg，或2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg或12mg的厄达替尼碱。具体地，如本文所述的药物组合物包含3mg、4mg或5mg的厄达替尼碱。具体地，如本文所述的药物组合物包含3mg、4mg或5mg的厄达替尼碱和约0.5重量/重量％至约5重量/重量％、约0.5重量/重量％至约3重量/重量％、约0.5重量/重量％至约2重量/重量％、约0.5重量/重量％至约1.5重量/重量％或约0.5重量/重量％至约1重量/重量％的甲醛清除剂，特别是葡甲胺。具体地，如本文所述的药物组合物包含3mg、4mg或5mg的厄达替尼碱和约0.5重量/重量％至约1.5重量/重量％或约0.5重量/重量％至约1重量/重量％的甲醛清除剂，特别是葡甲胺，更特别是葡甲胺碱。
在本发明的一个方面，可施用多于一种，例如两种如本文所述的药物组合物以获得期望的剂量，例如日剂量。例如，对于8mg碱当量的厄达替尼的日剂量，可施用各自4mg厄达替尼碱当量的2个片剂或胶囊剂；或者可施用3mg厄达替尼碱当量的片剂或胶囊剂和5mg碱当量的片剂或胶囊剂。例如，对于9mg碱当量的厄达替尼的日剂量，可施用各自3mg厄达替尼碱当量的3个片剂或胶囊剂；或者可施用4mg厄达替尼碱当量的片剂或胶囊剂和5mg碱当量的片剂或胶囊剂。
根据本发明的药物组合物中的甲醛清除剂，特别是葡甲胺的量可在约0.1重量/重量％至约10重量/重量％、约0.1重量/重量％至约5重量/重量％、约0.1重量/重量％至约3重量/重量％、约0.1重量/重量％至约2重量/重量％、约0.1重量/重量％至约1.5重量/重量％、约0.1重量/重量％至约1重量/重量％、约0.5重量/重量％至约5重量/重量％、约0.5重量/重量％至约3重量/重量％、约0.5重量/重量％至约2重量/重量％、约0.5重量/重量％至约1.5重量/重量％、约0.5重量/重量％至约1重量/重量％的范围内。
根据具体实施方案，厄达替尼作为用于口服施用的3mg、4mg或5mg膜包衣的片剂提供，并且含有以下非活性成分或其等同物：片剂芯：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露糖醇、葡甲胺和微晶纤维素；和膜包衣：Opadry amb II：I型单辛癸酸甘油酯、部分水解的聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、滑石、二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红(用于橙色和棕色片剂)、四氧化三铁/氧化铁黑(用于棕色片剂)。
着眼于安全性的研究寻求识别可能因暴露于药物而引起的任何潜在不利影响。当在适当情况下测试时，诸如在严格控制的临床试验中，通常通过确定活性药物成分是否表现出优于安慰剂或其它干预的健康益处来测量功效。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指该制剂、组合物或成分对被治疗的人类的总体健康的有益效果在任何存在程度上基本上胜过其有害效果。
所有口服施用的制剂为适于这种施用的剂型。
双特异性EGFR/c-Met抗体药物组合物和施用途径
本发明提供了包含本文公开的双特异性EGFR/c-Met抗体(例如，埃万妥单抗)和药学上可接受的载体的药物组合物。双特异性抗EGFR/c-Met抗体，特别是埃万妥单抗可以50mg/mL至最多至450mg/mL被配制成包含双特异性抗EGFR/c-Met抗体和药学上可接受的载体的药物组合物。该药学上可接受的载体可以是一种或多种稀释剂、佐剂、赋形剂、媒介物等。此类媒介物可以是液体，诸如水和油，包括来源于石油、动物、植物的油或合成的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。例如，0.4％盐水和0.3％甘氨酸可用于配制双特异性抗EGFR/c-Met抗体。该制剂还可含有促进皮下注射的药剂，诸如重组人透明质酸酶。这些溶液是无菌的，并且通常不含颗粒物。它们可通过常规的公知灭菌技术(例如过滤)进行灭菌。在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体通过皮下注射施用。
给药方法和治疗方案
本文公开了通常治疗癌症且具体地治疗mUC的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：将FGFR抑制剂与另一种FGFR抑制剂或BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂联合施用于通常需要癌症治疗且更具体地需要mUC治疗的患者，其中所述患者分别携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种FGFR1、BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变，其中优选口服施用FGFR抑制剂。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼每天施用，特别是每天施用一次。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼每天施用两次。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼每天施用三次。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼每天施用四次。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼每隔一天施用。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼每周施用一次。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼每周施用两次。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼每隔一周施用。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼按连续每天给药日程表口服施用。
一般来讲，用于治疗本文所述的人类疾病或病状的FGFR抑制剂且具体地厄达替尼的剂量通常在每天约1mg至20mg的范围内。在一些实施方案中，FGFR抑制剂且具体地厄达替尼以约1mg/天、约2mg/天、约3mg/天、约4mg/天、约5mg/天、约6mg/天、约7mg/天、约8mg/天、约9mg/天、约10mg/天、约11mg/天、约12mg/天、约13mg/天、约14mg/天、约15mg/天、约16mg/天、约17mg/天、约18mg/天、约19mg/天或约20mg/天的剂量口服施用于人类。
在一些实施方案中，厄达替尼口服施用。在某些实施方案中，厄达替尼以每天一次约8mg的剂量口服施用。在另一个实施方案中，将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg。在又另一个实施方案中，如果如下，则将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg：(a)患者在开始治疗后14天-21天表现出低于约5.5mg/dL的血清磷酸盐(PO4)水平；以及(b)以每天一次8mg施用厄达替尼没有导致眼部病症；或者(c)以每天一次8mg施用厄达替尼没有导致2级或更严重的不良反应，其中从每天一次8mg增加至每天一次9mg在开始治疗后14天至21天开始。
在某些实施方案中，在开始治疗后14天，将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg。在某些实施方案中，在开始治疗后15天，将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg。在某些实施方案中，在开始治疗后16天，将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg。在某些实施方案中，在开始治疗后17天，将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg。在某些实施方案中，在开始治疗后18天，将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg。在某些实施方案中，在开始治疗后19天，将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg。在某些实施方案中，在开始治疗后20天，将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg。在某些实施方案中，在开始治疗后21天，将厄达替尼的剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg。
在一个实施方案中，厄达替尼以8mg，特别是每天一次8mg的剂量施用。在一个实施方案中，厄达替尼以8mg，特别是每天一次8mg的剂量施用，根据血清磷酸盐水平(例如血清磷酸水平<5.5mg/dL，或<7mg/dL，或在7mg/dL至≤9mg/dL的范围内并包括端值在内，或≤9mg/dL)，并根据观察到的治疗相关的不良事件，选择上调剂量至9mg。在一个实施方案中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日，特别是在厄达替尼施用的第14±2天，更特别是在第14天，测量用于确定是否上调剂量的血清磷酸盐水平。
在一个实施方案中，如本文所用的治疗周期是28天周期。在某些实施方案中，治疗周期是长达两年的28天周期。在某些实施方案中，治疗周期是四周。
在一个实施方案中，需要的剂量适宜地以同时(或在短的一段时间)或以适当的间隔，例如两个、三个、四个或更多个亚剂量/天施用的单次剂量或分次剂量提供。在一些实施方案中，FGFR抑制剂适宜地以同时(或在短时间段内)施用的分次剂量提供，每天一次。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼适宜地以相等份量施用的分次剂量提供，每天两次。在一些实施方案中，通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼适宜地以相等份量施用的分次剂量提供，每天三次。在一些实施方案中，FGFR抑制剂且具体地厄达替尼适宜地以相等份量施用的分次剂量提供，每天四次。
在某些实施方案中，期望的剂量可在一整天内以1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个分单位剂量递送，使得在一整天内通过分单位剂量递送的通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼的总量提供总日剂量。
在一些实施方案中，给予人的通常FGFR抑制剂且具体地厄达替尼的量根据多种因素而变化，诸如但不限于疾病或病症的病状和严重程度和人的特性(例如，体重)，以及所施用的特定附加治疗剂(如果适用)。
本文所述的双特异性EGFR/c-Met抗体，特别是埃万妥单抗可通过任何合适的途径施用于患者，例如通过静脉内(IV)输注或推注进行肠胃外施用，肌肉内施用或皮下施用或腹膜内施用。IV输注可在少至15分钟内给予，但更经常在30分钟、60分钟、90分钟、2小时、3小时或甚至7小时至8小时内给予。初始施用也可以是在2天内分开输注。双特异性EGFR/c-Met抗体也可直接注射到疾病部位(例如，肿瘤本身)。给予患有癌症的患者的剂量足以减轻或至少部分阻止所治疗的疾病(“治疗有效量”)，并且有时可以是0.1mg/kg至10mg/kg体重，例如1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg，但可以甚至更高，例如15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。也可以给予固定的单位剂量，例如50mg、100mg、200mg、500mg、1000mg、1050mg、1400mg或1700mg至1800mg，或者剂量可基于患者的表面积，例如400mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2或100mg/m2。通常可施用介于1和8次之间(例如，1、2、3、4、5、6、7或8次)的剂量来治疗癌症，但可给予10、12、20或更多次的剂量。可在一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间之后，包括四周内每周一次，然后此后每周重复施用本发明的双特异性EGFR/c-Met抗体，特别是埃万妥单抗。也可以重复治疗过程，按照慢性施用一样。重复施用可为相同剂量或不同剂量。
在一个具体的实施方案中，FGFR抑制剂与BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ERBB2或TERT抑制剂联合施用，其中FGFR抑制剂和BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂通常调节癌症且具体地调节mUC的不同方面，从而提供比单独施用任一种治疗剂更大的总体益处。
患者所经历的总体益处可简单地为两种治疗剂的加和，或者患者可经历协同益处。
在某些实施方案中，在通常FGFR抑制剂且更具体地厄达替尼与至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂或与另一种FGFR抑制剂共同施用之前，患者通常接受FGFR抑制剂且更具体地接受厄达替尼治疗。
本文描述了治疗患者的癌症的方法，包括：(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在；以及(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变分别存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT抑制剂联合治疗所述患者。在某些实施方案中，在评估来自所述患者的生物样品中至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在的步骤(a)之前，用FGFR抑制剂治疗所述患者。在某些实施方案中，在评估来自所述患者的生物样品中至少一种BRAF、EGFR、CCND1、ARID1A、ErbB2或TERT遗传改变的存在的步骤(a)之前，所述患者对用厄达替尼治疗具有抗性或对用厄达替尼治疗具有获得性抗性。
在某些实施方案中，在施用本文所述的任何联合疗法之前，患者接受至少一种用于通常治疗癌症且更具体地治疗mUC的全身性疗法。在一些实施方案中，该至少一种用于通常治疗癌症且更具体地治疗mUC的全身性疗法是含铂化学疗法。在另一个实施方案中，通常癌症且更具体地mUC在至少一线含铂化学疗法期间或之后进展。
某些核苷酸和氨基酸序列
表4中提供了FGFR融合cDNA的核苷酸序列。带下划线的序列对应于FGFR3或FGFR2，黑色的序列表示融合伴侣。
表4
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表5中提供了EGFR、EGF和c-Met蛋白的核酸序列。
表5
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表6中提供了本文所述的EGFR/c-Met双特异性抗体的重链和轻链的核酸序列。
表6
实施例
提供的这些实施例仅用于说明的目的，并不用于限制本文所提供的权利要求的范围。
实施例1：分析局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)中厄达替尼的2期BLC2001试验 的循环肿瘤DNA(ctDNA)以鉴定对FGFR靶向疗法的内在抗性的标记物
为了鉴定对FGFR抑制的内在抗性的标记物，通过下一代测序评估来自患有局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)和具有FGFR2/3改变(突变/融合)的患者中厄达替尼的2期、多中心、开放标签研究(NCT02365597)的血浆样品中循环肿瘤DNA(ctDNA)中的基因改变的存在。
方法
数据管护
使用下一代测序(NGS)评估来自具有FGFR突变或融合的晚期UC患者中厄达替尼的2期研究(NCT02365597)的155名患者的治疗前血浆样品的ctDNA中的体细胞改变。下游分析人群集中于82名患者，他们每天接受8mg的厄达替尼，可能每天上调剂量至9mg，这反映了临床相关的给药方案，具有有效的临床反应(图1)。
利用测试进行NGS，该测试提供跨越73个基因的覆盖外显子的完全测序。过滤突变数据以除去种系突变和同义突变，然后使用OncoKB(www.oncokb.org)和Cancer Hotspots(www.cancerhotspots.org)知识库选择可能的驱动事件(即，致病变体)。不对融合或扩增应用过滤。如果在任一知识库中报道了基因的受影响的氨基酸位置，则包括单核苷酸变体(SNV)。包括所有扩增、剪接、融合和启动子突变，与知识库中的注释无关。除非将基因预先指定为癌基因(EGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、RET、PIK3CA、NRAS、KIT、ErbB2、BRAF、AR、MET、MYC、KIT、PDGFRA)，否则认为所有移码突变和无义突变均为致病性的。
统计分析
为了包括在下游关联分析中，要求每个基因具有至少三名在治疗前血浆中检测到致病改变的患者。使用Fisher精确检验评估治疗前基因改变与对厄达替尼的临床反应的关系。使用Cox比例风险模型评估治疗前改变状态与患者无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)的关联。使用Benjamini-Hochberg方法调节P值以控制错误发现率(q)。
结果
改变的基因与临床反应的关联
评估筛选的72个基因中的任一者的改变与对厄达替尼的最佳总体应答(BOR)之间的关联，将应答(完全应答者(CR)和部分应答者(PR))组中观察到的改变与具有进行性疾病(PD)的BOR的患者进行比较。没有基因与响应于厄达替尼的PD的BOR显著相关。ARID1A改变显示与PD的BOR显著相关，如通过标称但未调节的p值所评估(表7)。
表7.基线改变和BOR：CR/PR相对于PD
基因a 估计 P值 调节后的P值 下限CI 上限CI
ARID1A(N＝8) 5.121 0.04259 0.4505 0.8305 39.04
TP53(N＝29) 4.118 0.0606 0.4505 0.8931 26.7
CCND1(N＝4) 8.081 0.07508 0.4505 0.5862 457.5
EGFR(N＝5) 3.99 0.1517 0.6321 0.4056 53.26
ERBB2(N＝3) 5.033 0.2107 0.6321 0.2429 316.7
a不包括具有病情稳定的BOR的患者；Fisher精确检验。
改变的基因与PFS和OS的关联
评估了在厄达替尼治疗的患者中在基线处遗传改变的存在以及与PFS和OS结果的关联。
治疗前血浆中具有EGFR、CCND1或BRAF改变的患者与这些基因的改变呈阴性的患者相比表现出显著更短的PFS。在基线处具有EGFR改变的患者的中位PFS为2.8个月，而阴性改变的患者为5.7个月(HR，4.3；95％CI，2.1-8.9；q＝0.0026)(表8和图2A)。类似地，在基线处具有CCND1(2.8个月相对于5.7个月；HR，3.6；95％CI，1.8-7.1；q＝0.0041)(表8和图2B)和BRAF(2.8个月相对于5.6个月；HR，3.6；95％CI，1.6-8.2；q＝0.024)(表8和图2C)改变的患者与阴性改变患者相比表现出更短的中位PFS。
表8.改变的基因与PFS的关联
a标称p值<0.05的基因
与没有EGFR改变的患者相比，具有EGFR改变的患者也具有显著更短的中位OS(4.7个月相对于14.2个月；HR，3.9；95％CI，1.7-9.0；q＝0.045)(表9和图3)。
表9.改变的基因与OS的关联
a标称p值<0.05的基因
内在抗性的标记物的频率
在8mg/天厄达替尼组中可能上调剂量的82名患者中，在21％(17/82)的患者中观察到EGFR(n＝10，12％)、CCND1(n＝11，13％)或BRAF(n＝7，9％)改变(表10，图4)。扩增是主要改变，8/10(80％)、11/11(100％)和6/7(86％)的患者分别在EGFR、CCND1或BRAF基因中表现出扩增(表10)。
表10.在与较短PFS和OS相关的基因中，基因扩增是占主导的
观察到改变的抗性基因的共表达(表11)。
表11：突变共现的受试者计数
具有突变的基因*数量 0 1 2 3
受试者数量 65 8 7 2
受试者的％ 79.3％ 9.8％ 8.5％ 2.4％
*EGFR、CCND1、BRAF
在4名患者中在基线处观察到EGFR和BRAF的伴随改变；3名患者中的EGFR和CCND1；以及2名患者中的EGFR、BRAF和CCND1(图5)。
总结和结论
在患有局部晚期或mUC和具有FGFR2/3改变的患者中，基线处EGFR、CCND1和BRAF改变的存在与较短的PFS相关；以及基线处的EGFR改变与较短的OS相关。基因扩增是在该FGFR阳性改变群体中观察到的主要改变。
具有EGFR、CCND1和BRAF改变的患者确实对厄达替尼有反应。这些结果表明联合疗法可进一步有益于具有FGFR和这些基因之一的改变的患者。具体地，厄达替尼与EGFR、CCND1或BRAF抑制剂或这些途径的抑制剂的组合。联合疗法可有益于21％的在研究中这些基因中的至少一个发生改变的患者。
本文描述的实施例和实施方案仅用于例示目的，并且将向本领域的技术人员建议考虑到各种修改或变化，这些修改或变化包括在本申请的实质和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (160)

1.一种治疗癌症的方法，包括将成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是尿路上皮癌。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述尿路上皮癌是局部晚期或转移性的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于未接受FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的患有癌症的患者，所述FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合施用提供如通过总体生存期或无进展生存期所测量的改善的抗肿瘤活性。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者对用厄达替尼治疗具有抗性或对用厄达替尼治疗具有获得性抗性。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述FGFR抑制剂和所述EGFR抑制剂之前接受至少一种用于治疗尿路上皮癌的全身性疗法。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一种用于治疗尿路上皮癌的全身性疗法是含铂化学疗法。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述尿路上皮癌在至少一线所述含铂化学疗法期间或之后进展。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FGFR2遗传改变是基因融合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述FGFR2基因融合是FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7或它们的任何组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FGFR3遗传改变是基因融合。
12.根据权利要求11所述的方法，其中FGFR3基因融合是FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1或它们的任何组合。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FGFR3遗传改变是基因突变。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述FGFR3基因突变是R248C、S249C、G370C、Y373C或它们的任何组合。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EGFR遗传改变是基因扩增、基因突变、基因***或它们的任何组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述EGFR基因突变是K80N取代。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述EGFR基因***是N771_H773dup***。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者还携带至少一种CCND1遗传改变。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述CCND1遗传改变是基因扩增。
20.根据权利要求18或19所述的方法，还包括向所述患者施用CCND1抑制剂。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者还携带至少一种BRAF遗传改变。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述BRAF遗传改变是基因扩增、基因突变、基因***或它们的任何组合。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述BRAF基因突变是D594G取代、K601E取代或它们的任何组合。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，还包括向所述患者施用BRAF抑制剂。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括在施用所述FGFR抑制剂和所述EGFR抑制剂之前，评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述生物样品是血液、淋巴液、骨髓、实体瘤样品或它们的任何组合。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂是厄达替尼。
28.根据权利要求27所述的方法，其中每天施用厄达替尼。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中口服施用厄达替尼。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中按连续每天给药日程表口服施用厄达替尼。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中以每天一次约8mg的剂量口服施用厄达替尼。
32.根据权利要求31所述的方法，其中如果如下，则将厄达替尼的所述剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg：
(a)所述患者在开始治疗后14天-21天表现出低于约5.5mg/dL的血清磷酸盐(PO4)水平；以及
(b)以每天一次8mg施用厄达替尼没有导致眼部病症；或者
(c)以每天一次8mg施用厄达替尼没有导致2级或更严重的不良反应，
其中从每天一次8mg增加至每天一次9mg在开始治疗后14天至21天开始。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的方法，其中厄达替尼以固体剂型存在。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述固体剂型是片剂。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是分离的双特异性表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述EGFR/c-Met抗体包含第一重链(HC1)、第一轻链(LC1)、第二重链(HC2)和第二轻链(LC2)，其中所述HC1、所述LC1、所述HC2和所述LC2分别包含SEQ ID NO:41、42、43和44的氨基酸序列。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂和所述EGFR抑制剂同时、并行或相继施用。
38.一种治疗患者的癌症的方法，包括：
(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)遗传改变或成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在；以及
(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种EGFR遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗所述患者。
39.一种预测患有癌症的人类患者的无进展生存期持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种EGFR遗传改变的患有癌症的人类患者较短的无进展生存期持续时间。
40.根据权利要求39所述的方法，还包括如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种EGFR遗传改变存在于所述样品中，则将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合施用于所述患者。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述患者对用厄达替尼治疗具有抗性或对用厄达替尼治疗具有获得性抗性。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述患者还携带BRAF遗传改变、细胞周期蛋白D1(CCND1)遗传改变或它们的任何组合。
43.一种预测患有癌症的人类患者的总体生存期持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种EGFR遗传改变的患有癌症的人类患者较短的总体生存期持续时间。
44.根据权利要求43所述的方法，还包括如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种EGFR遗传改变存在于所述样品中，则将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合施用于所述患者。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述患者对用厄达替尼治疗具有抗性或对用厄达替尼治疗具有获得性抗性。
46.一种相对于未接受成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合治疗的患有癌症的患者改善患有癌症的患者的总体生存期的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
47.一种相对于未接受成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合治疗的患有尿路上皮癌的患者改善患有癌症的患者的无进展生存期的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与EGFR抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变。
48.一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症中使用。
49.成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种表皮生长因子受体(EGFR)遗传改变的患者的癌症的药物的用途，其中所述FGFR抑制剂将与EGFR抑制剂联合使用。
50.表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)遗传改变或成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的尿路上皮癌的药物的用途，其中所述EGFR抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
51.一种治疗癌症的方法，包括将成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与细胞周期蛋白D1(CCND1)抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是尿路上皮癌。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述尿路上皮癌是局部晚期或转移性的。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中相对于未接受FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗的患有癌症的患者，所述FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合施用提供如通过无进展生存期所测量的改善的抗肿瘤活性。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中所述患者对用厄达替尼治疗具有抗性或对用厄达替尼治疗具有获得性抗性。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述FGFR抑制剂和所述CCND1抑制剂之前接受至少一种用于治疗尿路上皮癌的全身性疗法。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述至少一种用于治疗尿路上皮癌的全身性疗法是含铂化学疗法。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述尿路上皮癌在至少一线所述含铂化学疗法期间或之后进展。
59.根据权利要求51至58中任一项所述的方法，其中所述FGFR2遗传改变是基因融合。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述FGFR2基因融合是FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7或它们的任何组合。
61.根据权利要求51至60中任一项所述的方法，其中所述FGFR3遗传改变是基因融合。
62.根据权利要求61所述的方法，其中FGFR3基因融合是FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1或它们的任何组合。
63.根据权利要求51至62中任一项所述的方法，其中所述FGFR3遗传改变是基因突变。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述FGFR3基因突变是R248C、S249C、G370C、Y373C或它们的任何组合。
65.根据权利要求51至64中任一项所述的方法，其中所述CCND1遗传改变是基因扩增。
66.根据权利要求51至65中任一项所述的方法，其中所述患者还携带至少一种EGFR遗传改变。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述EGFR遗传改变是基因扩增、基因突变、基因***或它们的任何组合。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述EGFR基因突变是K80N取代。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述EGFR基因***是N771_H773dup***。
70.根据权利要求66至69中任一项所述的方法，还包括向所述患者施用EGFR抑制剂。
71.根据权利要求51至70中任一项所述的方法，其中所述患者还携带至少一种BRAF遗传改变。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述BRAF遗传改变是基因扩增、基因突变、基因***或它们的任何组合。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述BRAF基因突变是D594G取代、K601E取代或它们的任何组合。
74.根据权利要求71至73中任一项所述的方法，还包括向所述患者施用BRAF抑制剂。
75.根据权利要求51至74中任一项所述的方法，还包括在施用所述FGFR抑制剂和所述CCND1抑制剂之前，评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述生物样品是血液、淋巴液、骨髓、实体瘤样品或它们的任何组合。
77.根据权利要求51至76中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂是厄达替尼。
78.根据权利要求77所述的方法，其中每天施用厄达替尼。
79.根据权利要求77或78所述的方法，其中口服施用厄达替尼。
80.根据权利要求77至79中任一项所述的方法，其中按连续每天给药日程表口服施用厄达替尼。
81.根据权利要求77至80中任一项所述的方法，其中以每天一次约8mg的剂量口服施用厄达替尼。
82.根据权利要求81所述的方法，其中如果如下，则将厄达替尼的所述剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg：
(a)所述患者在开始治疗后14天-21天表现出低于约5.5mg/dL的血清磷酸盐(PO4)水平；以及
(b)以每天一次8mg施用厄达替尼没有导致眼部病症；或者
(c)以每天一次8mg施用厄达替尼没有导致2级或更严重的不良反应，
其中从每天一次8mg增加至每天一次9mg在开始治疗后14天至21天开始。
83.根据权利要求77至82中任一项所述的方法，其中厄达替尼以固体剂型存在。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述固体剂型是片剂。
85.根据权利要求51至84中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂和所述CCND1抑制剂同时、并行或相继施用。
86.一种治疗患者的癌症的方法，包括：
(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)遗传改变或成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)遗传改变和至少一种细胞周期蛋白D1(CCND1)遗传改变的存在；以及
(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种CCND1遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合治疗所述患者。
87.一种预测患有癌症的人类患者的无进展生存期持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)遗传改变或成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)遗传改变和至少一种细胞周期蛋白D1(CCND1)遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种CCND1遗传改变的患有癌症的人类患者较短的无进展生存期持续时间。
88.根据权利要求87所述的方法，还包括如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种CCND1遗传改变存在于所述样品中，则将FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合施用于所述患者。
89.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述患者对用厄达替尼治疗具有抗性或对用厄达替尼治疗具有获得性抗性。
90.根据权利要求87至89中任一项所述的方法，其中所述患者还携带BRAF遗传改变、EGFR遗传改变或它们的任何组合。
91.一种相对于未接受成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与细胞周期蛋白D1(CCND1)抑制剂联合治疗的患有癌症的患者改善患有癌症的患者的无进展生存期的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与CCND1抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变。
92.一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂和细胞周期蛋白D1(CCND1)抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症中使用。
93.成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种细胞周期蛋白D1(CCND1)遗传改变的患者的癌症的药物的用途，其中所述FGFR抑制剂将与CCND1抑制剂联合使用。
94.细胞周期蛋白D1(CCND1)抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)遗传改变或成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的尿路上皮癌的药物的用途，其中所述CCND1抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
95.一种治疗癌症的方法，包括将成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与BRAF抑制剂联合施用于需要癌症治疗的患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述癌症是尿路上皮癌。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述尿路上皮癌是局部晚期或转移性的。
98.根据权利要求95至97中任一项所述的方法，其中相对于未接受FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的患有癌症的患者，所述FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合施用提供如通过无进展生存期所测量的改善的抗肿瘤活性。
99.根据权利要求95至98中任一项所述的方法，其中所述患者对用厄达替尼治疗具有抗性或对用厄达替尼治疗具有获得性抗性。
100.根据权利要求95至99中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述FGFR抑制剂和所述BRAF抑制剂之前接受至少一种用于治疗尿路上皮癌的全身性疗法。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述至少一种用于治疗尿路上皮癌的全身性疗法是含铂化学疗法。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述尿路上皮癌在至少一线所述含铂化学疗法期间或之后进展。
103.根据权利要求95至102中任一项所述的方法，其中所述FGFR2遗传改变是基因融合。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述FGFR2基因融合是FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7或它们的任何组合。
105.根据权利要求95至104中任一项所述的方法，其中所述FGFR3遗传改变是基因融合。
106.根据权利要求105所述的方法，其中FGFR3基因融合是FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1或它们的任何组合。
107.根据权利要求95至106中任一项所述的方法，其中所述FGFR3遗传改变是基因突变。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述FGFR3基因突变是R248C、S249C、G370C、Y373C或它们的任何组合。
109.根据权利要求95至108中任一项所述的方法，其中所述BRAF遗传改变是基因扩增、基因突变、基因***或它们的任何组合。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述BRAF基因突变是D594G取代、K601E取代或它们的任何组合。
111.根据权利要求95至110中任一项所述的方法，其中所述患者还携带至少一种CCND1遗传改变。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述CCND1遗传改变是基因扩增。
113.根据权利要求11或112所述的方法，还包括向所述患者施用CCND1抑制剂。
114.根据权利要求95至113中任一项所述的方法，其中所述患者还携带至少一种EGFR遗传改变。
115.根据权利要求114所述的方法，其中所述EGFR遗传改变是基因扩增、基因突变、基因***或它们的任何组合。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述EGFR基因突变是K80N取代。
117.根据权利要求115所述的方法，其中所述EGFR基因***是N771_H773dup***。
118.根据权利要求114至117中任一项所述的方法，还包括向所述患者施用EGFR抑制剂。
119.根据权利要求95至118中任一项所述的方法，还包括在施用所述FGFR抑制剂和所述BRAF抑制剂之前，评估来自所述患者的生物样品中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在。
120.根据权利要求119所述的方法，其中所述生物样品是血液、淋巴液、骨髓、实体瘤样品或它们的任何组合。
121.根据权利要求95至120中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂是厄达替尼。
122.根据权利要求121所述的方法，其中每天施用厄达替尼。
123.根据权利要求121或122所述的方法，其中口服施用厄达替尼。
124.根据权利要求121至123中任一项所述的方法，其中按连续每天给药日程表口服施用厄达替尼。
125.根据权利要求121至124中任一项所述的方法，其中以每天一次约8mg的剂量口服施用厄达替尼。
126.根据权利要求125所述的方法，其中如果如下，则将厄达替尼的所述剂量从每天一次8mg增加至每天一次9mg：
(a)所述患者在开始治疗后14天-21天表现出低于约5.5mg/dL的血清磷酸盐(PO4)水平；以及
(b)以每天一次8mg施用厄达替尼没有导致眼部病症；或者
(c)以每天一次8mg施用厄达替尼没有导致2级或更严重的不良反应，
其中从每天一次8mg增加至每天一次9mg在开始治疗后14天至21天开始。
127.根据权利要求121至126中任一项所述的方法，其中厄达替尼以固体剂型存在。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述固体剂型是片剂。
129.根据权利要求121至128中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂和所述BRAF抑制剂同时、并行或相继施用。
130.一种治疗患者的癌症的方法，包括：
(a)评估来自所述患者的生物样品中至少一种成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)遗传改变或成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在；以及
(b)如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种BRAF遗传改变存在于所述样品中，则用FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗所述患者。
131.一种预测患有癌症的人类患者的无进展生存期持续时间的方法，所述方法包括评估来自所述患者的生物样品中至少一种成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)遗传改变或成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在，其中至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的存在指示相对于不携带至少一种BRAF遗传改变的患有癌症的人类患者较短的无进展生存期持续时间。
132.根据权利要求131所述的方法，还包括如果所述至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和所述至少一种BRAF遗传改变存在于所述样品中，则将FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合施用于所述患者。
133.根据权利要求131或132所述的方法，其中所述患者对用厄达替尼治疗具有抗性或对用厄达替尼治疗具有获得性抗性。
134.根据权利要求131至133中任一项所述的方法，其中所述患者还携带CCND1遗传改变、EGFR遗传改变或它们的任何组合。
135.一种相对于未接受成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗的患有癌症的患者改善患有癌症的患者的无进展生存期的方法，所述方法包括将FGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合提供于所述患者，其中所述患者携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变。
136.一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂和BRAF抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症中使用。
137.成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症的药物的用途，其中所述FGFR抑制剂将与BRAF抑制剂联合使用。
138.BRAF抑制剂用于制备用于治疗携带至少一种成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)遗传改变或成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的尿路上皮癌的药物的用途，其中所述BRAF抑制剂将与FGFR抑制剂联合使用。
139.一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述FGFR抑制剂将与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合使用。
140.一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种EGFR遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述EGFR抑制剂将与成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂联合使用。
141.根据权利要求139或140所述使用的抑制剂，其中所述EGFR遗传改变是K80N取代或N771_H773dup***。
142.一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述FGFR抑制剂将与细胞周期蛋白D1(CCND1)抑制剂联合使用。
143.一种细胞周期蛋白D1(CCND1)抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种CCND1遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述CCND1抑制剂将与成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂联合使用。
144.根据权利要求142或143所述使用的抑制剂，其中所述CCND1遗传改变是基因扩增。
145.一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述FGFR抑制剂将与BRAF抑制剂联合使用。
146.一种BRAF抑制剂，其在治疗携带至少一种FGFR2遗传改变或FGFR3遗传改变和至少一种BRAF遗传改变的患者的癌症中使用，其中所述BRAF抑制剂将与成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂联合使用。
147.根据权利要求145或146所述使用的抑制剂，其中所述BRAF遗传改变是D594G取代或K601E取代。
148.根据权利要求48、92、136或139至147中任一项所述使用的抑制剂，或根据权利要求49、50、93、94、137或138中任一项所述的用途，其中所述癌症是尿路上皮癌。
149.根据权利要求148所述使用的抑制剂或根据权利要求148所述的用途，其中所述尿路上皮癌是局部晚期或转移性的。
150.根据权利要求48、92、136或139至149中任一项所述使用的抑制剂，或根据权利要求49、50、93、94、137、138、148或149中任一项所述的用途，其中所述FGFR2遗传改变是基因融合。
151.根据权利要求150所述使用的抑制剂或根据权利要求150所述的用途，其中所述FGFR2基因融合是FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7或它们的任何组合。
152.根据权利要求48、92、136或139至149中任一项所述使用的抑制剂，或根据权利要求49、50、93、94、137、138、148或149中任一项所述的用途，其中所述FGFR3遗传改变是基因融合。
153.根据权利要求152所述使用的抑制剂或根据权利要求152所述的用途，其中FGFR3基因融合是FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1或它们的任何组合。
154.根据权利要求48、92、136或139至149中任一项所述使用的抑制剂，或根据权利要求49、50、93、94、137、138、148或149中任一项所述的用途，其中所述FGFR3遗传改变是基因突变。
155.根据权利要求154所述使用的抑制剂或根据权利要求154所述的用途，其中所述FGFR3基因突变是R248C、S249C、G370C、Y373C或它们的任何组合。
156.根据权利要求48、92、136或139至155中任一项所述使用的抑制剂或根据权利要求49、50、93、94、137、138、148至155中任一项所述的用途，其中所述FGFR抑制剂是厄达替尼。
157.根据权利要求156所述使用的抑制剂或根据权利要求156所述的用途，其中每天施用厄达替尼。
158.根据权利要求156或157所述使用的抑制剂或根据权利要求156或157所述的用途，其中每天施用厄达替尼。
159.根据权利要求156至158中任一项所述使用的抑制剂或根据权利要求156至158中任一项所述的用途，其中按连续每天给药日程表口服施用厄达替尼。
160.根据权利要求156至159中任一项所述使用的抑制剂或根据权利要求156至159中任一项所述的用途，其中以每天一次约8mg的剂量口服施用厄达替尼。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202308689A (zh) * 2021-04-21 2023-03-01 美商健生生物科技公司 高濃度的雙特異性抗體調配物

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
ATE87659T1 (de) 1986-09-02 1993-04-15 Enzon Lab Inc Bindungsmolekuele mit einzelpolypeptidkette.
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
CA2150262C (en) 1992-12-04 2008-07-08 Kaspar-Philipp Holliger Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
WO1998004689A1 (en) 1995-07-31 1998-02-05 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
US20080072337A1 (en) 2004-05-10 2008-03-20 Children's Medical Center Corporation Braf Expression in Zebrafish and Uses Thereof
EP1766068A4 (en) 2004-06-04 2010-03-03 Genentech Inc EGFR Mutations
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
WO2009085462A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Centocor, Inc. Design and generation of human de novo pix phage display libraries via fusion to pix or pvii, vectors, antibodies and methods
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103857699B (zh) 2011-05-24 2016-08-31 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
MX361088B (es) 2012-11-21 2018-11-26 Janssen Biotech Inc Anticuerpos del receptor del factor de crecimiento epidérmico aislado/del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (egfr/c-met) biespecíficos.
KR20220162823A (ko) 2014-09-26 2022-12-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. Fgfr 억제제를 사용한 치료에 반응할 암 환자를 확인하는 데 있어서 fgfr 돌연변이 유전자 패널의 사용
MX2017003181A (es) 2014-10-13 2017-07-20 Yuhan Corp Compuestos y composiciones para modular actividades de quinasa de mutante de receptor del factor de crecimiento epidermico.
CN108602890A (zh) * 2015-12-11 2018-09-28 瑞泽恩制药公司 用于减少或预防对egfr和/或erbb3阻滞剂具有抗性的肿瘤生长的方法
CN113490666A (zh) * 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

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