CN116617226B - 新型吲哚喹啉衍生物作为肠道病毒71型抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型吲哚喹啉类化合物作为肠道病毒71型抑制剂的应用，属于抗病毒药物技术领域。本发明的新型吲哚喹啉衍生物为JL‑70、JL‑72和JL‑86，通过新型吲哚喹啉衍生物抗EV71活性研究实验发现，新型吲哚喹啉衍生物能抑制EV71在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率，降低子代病毒产量，有潜力在制备抗EV71病毒药物中得到广泛应用。
Description
技术领域
本发明属于抗病毒药物技术领域，具体涉及一种新型吲哚喹啉衍生物作为肠道病毒71型抑制剂的应用。
背景技术
肠道病毒71型(EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一，有时伴有严重的中枢神经***并发症，包括无菌性脑膜炎，脑炎，脊髓灰质炎样麻痹，神经性心肺衰竭等，甚至导致死亡。目前对于由EV71感染的疾病治疗没有特效药物，相关的疫苗于2015年才上市，其预防效果还有待进一步调查。
吲哚喹啉衍生物是一种生物碱，吲哚喹啉衍生物广泛存在于具有广谱生物活性的天然产物及合成药物中，引起了人们的广泛关注。其中，11h-吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物不仅可以用作抗疟疾和抗肿瘤的候选药物、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(DYRK1A)的高效抑制剂，而且还可以作为DNA嵌入剂用来抑制DNA的复制和转录，在生物及医药等领域具有重要的应用价值。此外，吲哚喹啉衍生物具有抗菌，抗病毒，抗疟作用，抗高血糖和抗肿瘤作用的潜在可能，同时也是合成一些重要的化合物的关键中间体。吲哚喹啉衍生物用于抗肠道病毒治疗却鲜有报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术的不足，旨在提供一种新型吲哚喹啉衍生物作为肠道病毒71型抑制剂的应用。本发明的新型吲哚喹啉衍生物作为抗EV71病毒化合物，非核苷逆转录酶抑制物，具有在制备抗肠道病毒EV71药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种新型吲哚喹啉衍生物，其为具有以下化学结构式的JL-70、JL-72和JL-86：
一种上述新型吲哚喹啉衍生物药学上可接受的盐。
上述吲哚喹啉衍生物通过标准的病毒活性测试方法对其进行了活性测试，结果如下：当JL-70在25μM时，对EV71引起的RD细胞病变效应最大抑制率为60.83％；当JL-72在12.5μM时，对EV71引起的RD细胞病变效应最大抑制率为72.5％；当JL-86在12.5μM时，对EV71引起的RD细胞病变效应最大抑制率为87.67％。
上述吲哚喹啉衍生物或其药学上可接受的盐作为肠道病毒EV71抑制剂的应用，或在制备抗肠道病毒EV71的药物中的应用。
一种抗肠道病毒EV71的药物，包含上述吲哚喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，还可进一步包含药剂学可接受的辅料和/或载体。进一步地，所述的药物制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中的任一种。
本发明的优点及有益效果如下：本发明通过大量的生物学实验，发现新型吲哚喹啉衍生物具有抗EV71病毒的活性。具体表现为可以抑制EV71病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，抑制EV71病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量。由此表明这种化合物有潜力制备抗EV71感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
附图说明
图1是新型吲哚喹啉衍生物JL-70、JL-72和JL-86对于EV71作用的RD细胞存活率的影响。
图2是新型吲哚喹啉衍生物JL-70、JL-72和JL-86对于EV71引起的RD细胞CPE的抑制效应。
图3是新型吲哚喹啉衍生物JL-70、JL-72和JL-86对于EV71子代病毒产量的抑制作用。
图4是新型吲哚喹啉衍生物JL-70、JL-72和JL-86的化学结构式。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步地详细阐述。本领域技术人员应理解，这些具体实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
本发明的新型吲哚喹啉衍生物可参照申请人在先申请的公开号为CN113336749A的专利《一种吲哚并喹啉类化合物的制备方法》中记载的方法制备得到。
实施例1
本发明对上述化合物进行了抗EV71活性研究实验，实验情况如下。
1、试验内容：
化合物抗EV71活性分析：本发明将结合细胞病变效应分析和MTT测定细胞存活率检测方法，对新型吲哚喹啉衍生物抗EV71活性进行评估。
2、试验方法：
2.1.1化合物对于宿主RD细胞的毒性
将RD细胞分别铺板96孔板，在37℃、5％ CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，48h后显微镜目测并分别记录其细胞毒性，MTT法测定细胞存活率。SPSS 11.5软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Median cyctoxic concentration，CC50)。细胞存活率＝(药物组平均OD492值/细胞对照组平均OD492值)×100％。
2.1.2化合物对于EV71的抑制活性
将RD细胞分别铺板96孔板，在37℃、5％ CO2培养箱培养长满单层后，弃去培养液，100TCID50的EV71病毒液感染细胞1.5h，加入不同浓度的测试化合物(利巴韦林作为阳性对照药物)孵育细胞。待继续培养约48h，病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)。CPE的观察记录方法：无细胞病变记做-，25％以下细胞病变记做+，25％-50％细胞病变记做++，50％-75％细胞病变记做+++，75％以上细胞病变记为++++。
CPE观察完毕后，利用MTT方法检测药物对EV71的抑制率。具体步骤为：每孔加入MTT 30μL(5mg·mL-1)，孵育3-4h后去掉上清液，加入50μL的DMSO溶解沉淀。用酶标仪在492nm处读取所对应的吸光度(OD492值)。利用如下公式计算药物对EV71、CVB3的抑制率。用SPSS 11.5软件计算药物的半数有效浓度(Concentration for 50％of maximal effect，EC50)。
2.1.3药物的治疗指数(TI)
TI＝CC50/EC50。治疗指数越高，说明抗病毒潜力越大。
3、实验结果
表1新型吲哚喹啉衍生物细胞毒性及抗EV71活性
化合物细胞毒性及抗EV71活性测试结果如表1所示。化合物对于EV71作用的RD细胞存活率的影响如图1所示。当JL-70在25μM时，对EV71引起的RD细胞病变效应最大抑制率为60.83％；当JL-72在12.5μM时，对EV71引起的RD细胞病变效应最大抑制率为72.5％；当JL-86在12.5μM时，对EV71引起的RD细胞病变效应最大抑制率为87.67％。
化合物对于EV71引起的细胞病变效应(CPE)的抑制作用如图2所示。未作处理的RD细胞生长状态良好，贴壁紧密，形态饱满，边缘清晰。而EV71感染的病毒对照组细胞几乎全部凋亡或死亡，变圆，从细胞板壁脱落。化合物JL-70、JL-72、JL-86处理可以很好地保护病毒引起的细胞病变效应，接近于未感染病毒的细胞对照组。由此说明了化合物良好的抗病毒效果。
实施例2
本发明对新型吲哚喹啉衍生物进行了抗EV71活性的深入研究，实施了化合物对于EV71子代病毒产量的抑制作用试验，试验情况如下：
1、试验内容
检测在EV71分别感染RD细胞后，化合物对于EV71子代病毒产量的抑制作用。
2、试验方法
对数生长期的RD细胞分别铺板24孔板，长满单层后100TCID50 EV71感染细胞，37℃孵育1.5h后移去病毒液，PBS洗涤三次，加入含不同浓度化合物的细胞维持液。48h后收集细胞和上清培养液，-20℃和37℃三次冻融裂解后，TCID50方法测定EV71病毒滴度。
3、试验结果
如图3所示，化合物处理的RD细胞相对于病毒对照组，其病毒滴度都有明显下降，相对于病毒对照分别下降5.02log、5.52log、5.52log。
综上所述，新型吲哚喹啉衍生物具有较强的抑制EV71活性，能够抑制EV71病毒引起的RD细胞死亡，有潜力制备成临床上有效对抗EV71感染的药物。
Claims (1)
1.一种吲哚喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肠道病毒EV71的药物中的应用，其特征在于：所述的吲哚喹啉衍生物为具有以下化学结构式的JL-70、JL-72和JL-86：
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2023
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Also Published As
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