CN114539245A - 含嘧啶并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含嘧啶并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为SOS1抑制剂，在治疗白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌及其结肠癌等疾病或病症的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

含嘧啶并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含嘧啶并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
RAS(Rat Sarcoma)蛋白家族由原癌基因HRAS，NRAS以及KRAS编码，分为4种蛋白HRAS，NRAS，KRAS4A和KRAS4B。RAS蛋白在细胞的多种过程中发挥重要作用。RAS在机体内主要有两种状态：与GDP(guanosine diphosphate)结合的失活状态和与GTP(guanosinetriphosphate)结合的激活状态，该过程由两类蛋白调控，鸟苷交换因子(guaninenucleotide exchange factor，GEF)可促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS，GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein，GAP)激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP水解成GDP，使RAS失活。活化状态的RAS蛋白会激活下游的CRAF，PI3K/AKT/mTOR，RalGDS通路，从而影响细胞的多种功能如存活、增殖、代谢、活动、血管生成等，RAS突变后抑制了内源性以及GAP诱导的GTP酶活性，使活化状态的RAS-GTP增加，导致下游通路的持续激活，继而引发癌症。
RAS突变存在于多种类型癌症中，突变率在人类癌症中平均占25％，其中KRAS突变主要高发于胰腺癌(95％)、结直肠癌(45％)和肺癌(35％)。
SOS1(Son of Sevenless 1)是一类重要的鸟苷酸交换蛋白，与生长因子受体结合蛋白2(Grb2)相互作用形成SOS1/Grb2复合物，上游受体酪氨酸激酶RTK如EGFR，HER2，FGFR，ROS，ALK等激活磷酸化后招募该复合物，并通过SH2域结合，RTK/Grb2/SOS1复合物定位SOS1与位于质膜的非活化GDP-RAS结合，促进GDP与GTP的交换，从而激活RAS。SOS1蛋白与RAS家族蛋白有两个结合位点，一个是催化位点，与GDP结合状态的RAS家族蛋白结合来促进鸟苷酸的交换使其变成GTP结合状态的RAS蛋白，另一个是变构位点，与GTP结合状态的RAS家族蛋白结合促进SOS1催化功能进一步增加。抑制SOS1可阻断SOS1与KRAS的结合，从而将KRAS蛋白阻断在非活化状态。
针对KRAS突变的肿瘤虽然存在较大的临床需求，但由于RAS蛋白本身的结构特性，直接靶向RAS是一个很大的难点，至今没有一个直接靶向KRAS的药物上市，针对KRAS G12C突变的化合物最近取得了较大的突破，安进公司的AMG510以及Mirati公司MRTX-849均进行临床I期，早期临床结果展现出较好的疗效。而SOS1抑制剂为各类KRAS蛋白突变的癌症提供了一个新的治疗方法，该抑制剂也获得了越来越多的关注，多家国内外公司都进行了该靶点的研发，其中勃林格殷格翰公司进展较快，优势化合物BI-1701963已经进入临床I期，临床前优势化合物BI-3406也展现了较优的体内外活性数据，但活性仍有提升的空间。
综上，SOS1抑制剂可针对所有KRAS突变的肿瘤，活性好安全性高的SOS1抑制剂具有较大的治疗潜力，临床应用前景广阔。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0003363496980000021
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O(CH2)nRaa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)nRcc、-NRaa(CH2)nRbb、-(CH2)n-、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nSRaa、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nC(O)ORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNRaaC(O)Rbb或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O(CH2)nRdd、-OC(RddRee)n1(CH2)nRff、-NRdd(CH2)nRee、-(CH2)n-、-(CH2)nRee、-(CH2)nORdd、-(CH2)nSRdd、-(CH2)nC(O)Rdd、-(CH2)nC(O)ORdd、-(CH2)nS(O)mRdd、-(CH2)nNRddRee、-(CH2)nC(O)NRddRee、-(CH2)nNRddC(O)Ree或-(CH2)nNRddS(O)mRee，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，Rdd、Ree和Rff任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O(CH2)nRgg、-OC(RggRhh)n1(CH2)nRii、-NRgg(CH2)nRhh、-(CH2)n-、-(CH2)nRgg、-(CH2)nORgg、-(CH2)nSRgg、-(CH2)nC(O)Rgg、-(CH2)nC(O)ORgg、-(CH2)nS(O)mRgg、-(CH2)nS(O)mNRggRhh、＝NRgg、-(CH2)nNRggRhh、-(CH2)nC(O)NRggRhh、-(CH2)nNRggC(O)Rhh或-(CH2)nNRggS(O)mRhh，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb与Rcc任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O(CH2)nRjj、-OC(RjjRkk)n(CH2)mRll、-NRjj(CH2)nRkk、-(CH2)n-、-(CH2)nRjj、-(CH2)nORjj、-(CH2)nSRjj、-(CH2)nC(O)Rjj、-(CH2)nC(O)ORjj、-(CH2)nS(O)mRjj、-(CH2)nNRjjRkk、-(CH2)nC(O)NRjjRkk、-(CH2)nNRjjC(O)Rkk或-(CH2)nNRjjS(O)mRhh，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rjj、Rkk和Rll各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，Rjj、Rkk和Rll任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～8的整数；
y为0～5的整数；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；且
n1为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0003363496980000041
在本发明一种优选的实施方式中，
Figure BDA0003363496980000042
选自
Figure BDA0003363496980000043
在本发明一种优选的实施方式中，
Figure BDA0003363496980000044
选自
Figure BDA0003363496980000045
在本发明一种优选的实施方式中，
Figure BDA0003363496980000046
选自
Figure BDA0003363496980000047
Figure BDA0003363496980000051
Ra可以任意的连接在环A的环碳或环杂原子上，当环A为杂环基时，Ra连接在杂原子或其邻位的碳原子上。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IIa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0003363496980000052
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRgg、-OC(RggRhh)n1(CH2)nRii、-NRgg(CH2)nRhh、-(CH2)n-、-(CH2)nRgg、-(CH2)nORhh、-(CH2)nSRgg、-(CH2)nC(O)Rgg、-(CH2)nC(O)ORgg、-(CH2)nS(O)mRgg、-(CH2)nNRggRhh、-(CH2)nC(O)NRggRhh、-(CH2)nNRggC(O)Rhh或-(CH2)nNRggS(O)mRhh，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)n3Ra1、-OC(Ra1Ra2)n3(CH2)n4Ra3、-NRa1(CH2)n3Ra2、-(CH2)n3-、-(CH2)n3Ra1、-(CH2)n3ORa1、-(CH2)n3SRa1、-(CH2)n3C(O)Ra1、-(CH2)n3C(O)ORa1、-(CH2)n3S(O)m1Ra1、-(CH2)n3NRa1Ra2、-(CH2)n3C(O)NRa1Ra2、-(CH2)n3NRa1C(O)Ra2或-(CH2)n3NRa1S(O)m1Ra2中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个Ra链接形成C3-20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra1、Ra2和Ra3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)n5Rb1、-OC(Rb1Rb2)n5(CH2)m5Rb3、-NRb1(CH2)n5Rb2、-(CH2)n5-、-(CH2)n5Rb1、-(CH2)n5ORb1、-(CH2)n5SRb1、-(CH2)n5C(O)Rb1、-(CH2)n5C(O)ORb1、-(CH2)n5S(O)m3Rb1、-(CH2)n5NRb1Rb2、-(CH2)n5C(O)NRb1Rb2、-(CH2)n5NRb1C(O)Rb2或-(CH2)n5NRb1S(O)m3Rb2中的一个或多个取代基所取代；
Rb1、Rb2和Rb3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2、3、4或5；
n、n1、n2、n3、n4和n5为0～5的整数；且
m、m1、m2和m3为0、1或2。
在本发明一种更为优选的实施方式中，Ra与
Figure BDA0003363496980000081
的连接方式示例如下，但不限于此：
Figure BDA0003363496980000082
Figure BDA0003363496980000083
Figure BDA0003363496980000091
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0003363496980000092
其中：
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)n6Rmm、-(CH2)n6Rmm、-(CH2)n6ORmm、-(CH2)n6SRmm、-(CH2)n6C(O)Rmm、-(CH2)n6C(O)ORmm、-(CH2)n6S(O)m4Rmm、-(CH2)n6NRmmRnn、-(CH2)n6C(O)NRmmRnn、-(CH2)n6NRmmC(O)Rnn或-(CH2)n6NRmmS(O)m4Rnn，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rmm和Rnn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
z为0～8的整数；
n6为0、1、2或3；且
m4为0、1或2；
Figure BDA0003363496980000101
表示单键或不饱和键，选自单键或双键。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0003363496980000102
其中：
M选自NR5、-CHR5、O、S、S(O)＝NH或S(O)2；
L选自键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)n6Rmm、-(CH2)n6Rmm、-(CH2)n6ORmm、-(CH2)n6SRmm、-(CH2)n6C(O)Rmm、-(CH2)n6C(O)ORmm、-(CH2)n6S(O)m4Rmm、-(CH2)n6NRmmRnn、-(CH2)n6C(O)NRmmRnn、-(CH2)n6NRmmC(O)Rnn或-(CH2)n6NRmmS(O)m4Rnn，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rmm和Rnn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
z为0～4的整数；
n6为0、1、2或3；且
m4为0、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或C1-6羟烷基。
在本发明进一步优选的实施方式中，Ra选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-6环烷硫基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R1选自氢、卤素、氨基或C1-3烷基。
在本发明进一步优选的实施方式中，Rb选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基或卤代C1-3羟烷基。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(V)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0003363496980000121
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRgg、-OC(RggRhh)n1(CH2)nRii、-NRgg(CH2)nRhh、-(CH2)n-、-(CH2)nRgg、-(CH2)nORhh、-(CH2)nSRgg、-(CH2)nC(O)Rgg、-(CH2)nC(O)ORgg、-(CH2)nS(O)mRgg、-(CH2)nNRggRhh、-(CH2)nC(O)NRggRhh、-(CH2)nNRggC(O)Rhh或-(CH2)nNRggS(O)mRhh，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)n3Ra1、-OC(Ra1Ra2)n3(CH2)n4Ra3、-NRa1(CH2)n3Ra2、-(CH2)n3-、-(CH2)n3Ra1、-(CH2)n3ORa1、-(CH2)n3SRa1、-(CH2)n3C(O)Ra1、-(CH2)n3C(O)ORa1、-(CH2)n3S(O)m1Ra1、-(CH2)n3NRa1Ra2、-(CH2)n3C(O)NRa1Ra2、-(CH2)n3NRa1C(O)Ra2或-(CH2)n3NRa1S(O)m1Ra2中的一个或多个取代基所取代；
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra1、Ra2和Ra3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)n5Rb1、-OC(Rb1Rb2)n5(CH2)m5Rb3、-NRb1(CH2)n5Rb2、-(CH2)n5-、-(CH2)n5Rb1、-(CH2)n5ORb1、-(CH2)n5SRb1、-(CH2)n5C(O)Rb1、-(CH2)n5C(O)ORb1、-(CH2)n5S(O)m3Rb1、-(CH2)n5NRb1Rb2、-(CH2)n5C(O)NRb1Rb2、-(CH2)n5NRb1C(O)Rb2或-(CH2)n5NRb1S(O)m3Rb2中的一个或多个取代基所取代；
Rb1、Rb2和Rb3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n、n1、n2、n3、n4和n5为0～5的整数；且
m、m1、m2和m3为0、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(V)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基；
R7选自优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基或进一步被羟基和卤素取代的C1-3烷基；
R8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基；
Ra选自C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-10元杂芳基、-O(CH2)nRgg、-OC(RggRhh)n1(CH2)nRii、-NRgg(CH2)nRhh、-(CH2)n-、-(CH2)nRgg、-(CH2)nORhh、-(CH2)nSRgg、-(CH2)nC(O)Rgg、-(CH2)nC(O)ORgg、-(CH2)nS(O)mRgg、-(CH2)nNRggRhh、-(CH2)nC(O)NRggRhh、-(CH2)nNRggC(O)Rhh或-(CH2)nNRggS(O)mRhh，所述的C1-3烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基亚磺酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-10元杂芳基、-O(CH2)n3Ra1、-OC(Ra1Ra2)n3(CH2)n4Ra3、-NRa1(CH2)n3Ra2、-(CH2)n3-、-(CH2)n3Ra1、-(CH2)n3ORa1、-(CH2)n3SRa1、-(CH2)n3C(O)Ra1、-(CH2)n3NRa1C(O)Ra2、-(CH2)n3C(O)ORa1、-(CH2)n3S(O)m1Ra1、-(CH2)n3NRa1Ra2、-(CH2)n3C(O)NRa1Ra2、-(CH2)n3NRa1C(O)Ra2或-(CH2)n3NRa1S(O)m1Ra2中的一个或多个取代基所取代；
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基；
Ra1、Ra2和Ra3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基；
Ra优选如下基团：
Figure BDA0003363496980000151
以上优选基团任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、-(CH2)n3C(O)Ra1或-(CH2)n3NHC(O)Ra2中的一个或多个取代基所取代；
Ra1和Ra2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基和C3-8环烷基。
本发明还提供了一种优选方案，提供通式(VI)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure BDA0003363496980000161
X选自氢或活性基团，活性基团优选卤素、羟基、氨基或羧基；
R1、R2、Ra、Rb、y的定义如权利要求通式(IIa)所定义。
本发明还提供一种上文所述化合物的制备方法，路线如下：
Figure BDA0003363496980000162
其中：X选自氢或活性基团，活性基团优选卤素、羟基、氨基或羧基；
Y选自氢或活性基团，活性基团优选卤素、羟基、氨基、羧基或
Figure BDA0003363496980000163
R1、Ra、Rb、Rc、L、M、y和z如通式(IV-A)所述。
本发明还提供了一种优选方案，涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的通式(I)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备SOSl抑制剂与RAS家族蛋白和/或RACl抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在治疗预防和/或治疗预制备治疗由SOS1抑制剂介导的病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在一些实施例中，本发明的化合物和组合物可用于制备治疗膜腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀肮癌、尿路上皮癌、胃癌、***、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤等疾病或病症的药物中的用途。
本发明的化合物和组合物可用于治疗膜腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀肮癌、尿路上皮癌、胃癌、***、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤等疾病或病症中的方法。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症病症的方法，其包含将本发明的化合物或组合物给予患有癌症病症的患者。
在一些实施例中，由本发明的化合物或组合物治疗I型神经纤维瘤病(NFl)、努南综合症(NS)、伴有多斑的努南综合症(NSML)、毛细血管畸形动静脉畸形综合症(CMAVM)、科斯特洛综合症(CS)、心面皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合症和遗传性牙根纤维瘤病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003363496980000181
Figure BDA0003363496980000182
等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、1,2,3,6-四氢吡啶和吡喃基等，优选吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、1,2,3,6-四氢吡啶和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003363496980000191
Figure BDA0003363496980000192
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003363496980000193
Figure BDA0003363496980000194
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003363496980000201
Figure BDA0003363496980000202
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003363496980000203
Figure BDA0003363496980000204
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为***基、噻吩基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003363496980000211
Figure BDA0003363496980000212
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“烷基氨基羰基”指(烷基)-N-C(O)-，其中烷基的定义如上所述。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-或-C≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“活性基团”选自能发生缩合或取代反应的基团，例如卤素、羟基、氨基或羧基。
“羟基”指-OH。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
实施例1
(R)-6-环己基-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000231
第一步：1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯
Figure BDA0003363496980000232
250mL三口瓶中依次加入3-溴-2-氟苯(甲)醛(10.0g，49.2mmol)和干燥二氯甲烷(150mL)，在0℃冰浴和氮气保护下，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(13.3mL，98.5mmol)。反应液在0℃下搅拌1小时后升至室温搅拌1小时，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：2/1)纯化得到1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯(6.5g，58.6％)。
第二步：1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980000241
250mL茄形瓶中依次加入1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯(6.5g，28.8mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(12.4g，34.5mmol)和二氧六环(150mL)，三乙胺(7.2g，72mmol)，氮气保护，搅拌下加入二(三苯基膦)氯化钯(220mg，0.3mmol)。反应液在100℃下搅拌12小时后，用1N的盐酸处理，搅拌16小时，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：2/1)纯化得到1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-酮(3.5g，产率：64.3％)。
第三步：(R,E)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980000242
100mL茄形瓶中依次加入1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-酮(3.5g，18.6mmol)和四氢呋喃(30mL)，搅拌下加(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(3.4g，27.9mmol)和Ti(OEt)4(13.2g，46.5mmol)。反应液在80℃下搅拌5小时后，冷至室温，冰水淬灭。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩。旋蒸除去溶剂，粗产物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：2/1)纯化得到(R,E)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.2g，产率：77.5％)。
MS m/z(ESI):292.3[M+H]+.
第四步：(R)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980000243
100mL反应瓶中依次加入(R,E)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.2g，14.2mmol)，四氢呋喃(30mL)，在-78℃下加入硼氢化钠(818mg，21.6mmol)。反应液升至室温下搅拌3小时后，冰水淬灭。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩。旋蒸除去溶剂，粗产物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)纯化得到(R)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g，产率：45.1％)。
MS m/z(ESI):294.1[M+H]+.
第五步：(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺
Figure BDA0003363496980000251
50mL反应瓶中依次加入(R)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g，6.5mmol)，二氧六环(20mL)，在室温下加入4M的HCl二氧六环溶液(5mL)。反应液在室温下搅拌3小时后，浓缩，加入乙酸乙酯，过滤，干燥得产品，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):190.0[M+H]+.
第六步：6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000252
500mL反应瓶中加入5-氨基-2-氯异尼古丁酸甲酯(18.6g，100mmol)和乙腈(300mL)，在室温下加入4M的HCl二氧六环溶液(50mL)。反应液在100℃下搅拌12小时后，冷至室温，用2M的NaOH溶液调节pH＝6，有大量白色固体析出。过滤，干燥得产品6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(15.0g，76.9％)。
MS m/z(ESI):196.0[M+H]+.
第七步：6-环己基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000253
在50mL反应瓶中将6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.5g，7.9mmol)，环己基硼酸(0.98g，7.9mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(210mg,0.3mmol)，碳酸钠(1.65g，15.5mmol)溶于二氧六环/水(20mL/3mL)，氮气保护，搅拌下90℃下反应8小时。停止反应，加入水(3mL)淬灭反应，浓缩，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：10/1)纯化得到6-环己基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.2g，64.3％)。
MS m/z(ESI):244.1[M+H]+.
第八步：4-氯-6-环己基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶
Figure BDA0003363496980000254
50mL反应瓶中加入6-环己基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.2g，4.9mmol)和三氯氧磷(12mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后，冷至室温，浓缩后倒入冰水中，用NaHCO3调节pH，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：10/1)纯化得到4-氯-6-环己基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶(860mg，65.6％)。
MS m/z(ESI):262.1[M+H]+.
第九步：(R)-6-环己基-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000261
25mL反应瓶中加入4-氯-6-环己基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶(260mg，1mmol)和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺(189mg，1mmol)，DIEA(260mg，2mmol)和乙醇(5mL)。反应液在100℃下搅拌12小时后，冷至室温，浓缩后倒入冰水中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到产品(R)-6-环己基-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(160mg，38.6％)。
MS m/z(ESI):415.2[M+H]+.
实施例2
(R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000262
第一步：(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺
Figure BDA0003363496980000263
以1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯为原料参考实施例1第二步至第五步得产品(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺。
MS m/z(ESI):208.0[M+H]+.
第二步：2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000271
在50mL反应瓶中将6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.5g，7.9mmol)，哌啶(1.3g，15.5mmol)，碳酸钾(2.1g，15.5mmol)溶于DMF(10mL)，氮气保护，90℃搅拌反应8小时。停止反应，加入水(20mL)淬灭反应，浓缩，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：10/1)纯化得到2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.2g，64.0％)。
MS m/z(ESI):245.1[M+H]+.
第三步：4-氯-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
Figure BDA0003363496980000272
以2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例1第八步得产品4-氯-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶。
MS m/z(ESI):263.1[M+H]+.
第四步：(R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000273
以4-氯-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶为原料参考实施例1第九步得产品(R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):434.1[M+H]+.
实施例3
6-((1S,4S)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000281
第一步：6-((1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000282
以2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例2第二步得产品6-((1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):271.1[M+H]+.
第二步：(1s,4s)-2-(4-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷
Figure BDA0003363496980000283
以6-((1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例1第八步得产品(1s,4s)-2-(4-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷。
MS m/z(ESI):289.1[M+H]+.
第三步：6-((1S,4S)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000284
以(1s,4s)-2-(4-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷为原料参考实施例1第九步得产品6-((1S,4S)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)-N-((R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):460.2[M+H]+.
实施例4
2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000291
第一步：(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺
Figure BDA0003363496980000292
以1-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯为原料参考实施例1第二步至第五步得产品(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺。
MS m/z(ESI):204.0[M+H]+.
第二步：2-甲基-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000293
以2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例2第二步得产品2-甲基-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):286.1[M+H]+.
第三步：(1R,4R)-2-(4-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
Figure BDA0003363496980000294
以2-甲基-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例1第八步得产品(1R,4R)-2-(4-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
MS m/z(ESI):304.1[M+H]+.
第四步：2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000301
以(1R,4R)-2-(4-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷为原料参考实施例1第九步得产品2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
实施例5
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000302
第一步：4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-羧酸
Figure BDA0003363496980000303
4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛(4g，22.7mmol)溶于叔丁醇(60mL)，加入NaH2PO4(9.55g，79.6mmol)和水(10mL)。反应液在冰浴下冷却至0℃，然后慢慢加入次氯酸钠(7.66g，84.7mmol)。加完以后，反应继续搅拌1小时。反应液浓缩，除去大部分叔丁醇，再倒入水中，加入稀盐酸，调节pH至5。乙酸乙酯加入其中萃取。有机相干燥后旋干得到4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-羧酸(3.1g，收率71％)。
MS m/z(ESI):207.0[M+H]+
第二步：4,6-二氯-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003363496980000311
4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-羧酸(1g，4.8mmol)溶于DMF(25mL)，加入1-(氟甲基)环丙烷-1-胺(517mg，5.8mmol)，HATU(2.75g，7.2mmol)和DIEA(1.38g，9.7mmol)。该反应在室温搅拌过夜。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后浓缩。粗产品通过柱层析纯化，得到4,6-二氯-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
MS m/z(ESI):278.2[M+H]+
第三步：(R)-4-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003363496980000312
4,6-二氯-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(500mg，1.8mmol)溶于DMSO(15mL)，分别加入(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺(408mg，2.2mmol)和DIEA(515mg，3.6mmol)。该反应在80℃搅拌过夜。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到(R)-4-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
MS m/z(ESI):431.2[M+H]+
第四步：(R,E)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(2-乙氧基乙烯基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003363496980000313
(R)-4-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(200mg，0.464mmol)溶于DMF(12mL)，加入(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(184mg，0.928mmol)和饱和碳酸钠水溶液(3mL)。Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(36mg，0.0464mmol)在氮气保护下加入反应液。该反应在100℃下搅拌4小时。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到(R,E)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(2-乙氧基乙烯基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+
第五步：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000321
(R,E)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(2-乙氧基乙烯基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(100mg，0.214mmol)溶于三氟乙酸(10mL)。该反应在100℃搅拌2小时。反应液旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮。
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+
实施例6
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000322
第一步：4,6-二氯-N-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003363496980000323
以4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-羧酸和4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-胺为原料参考实例5第二步得产品4,6-二氯-N-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
MS m/z(ESI):332.2[M+H]+
第二步：(R)-4-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003363496980000331
以4,6-二氯-N-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺为原料参考实例5第三步得产品(R)-4-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+
第三步：(R,E)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(2-乙氧基乙烯基)-N-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003363496980000332
以(R)-4-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺为原料参考实例5第四步得产品(R,E)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(2-乙氧基乙烯基)-N-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+
第四步：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000333
以(R,E)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(2-乙氧基乙烯基)-N-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺为原料参考实例5第五步得产品(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮。
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+
实施例7
(R)-1-环丙基-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003363496980000341
第一步：1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003363496980000342
4-溴-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(5.0g，23.4mmol)溶于二氧六环(150mL)，加入频哪醇硼酸酯(6.5g，25.7mmol)和醋酸钾(3.4g，35.0mmol)。Pd2(dba)3(1.1g，1.2mmol)和三环己基膦(0.79g，2.8mmol)在氮气保护下加入反应液。该反应在85℃搅拌3小时。反应液过滤后浓缩。粗产品通过柱层析纯化，得到1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮。
MS m/z(ESI):262.2[M+H]+
第二步：6-溴-4-((4-甲氧苄基)氨基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980000343
4,6-二溴尼古丁酸甲酯(5.0g，17.0mmol)溶于DMF(100mL)，加入(4-甲氧苯基)甲胺(2.8g，20.3mmol)和DIEA(6.6g，50.9mmol)。该反应室温下搅拌过夜。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到6-溴-4-((4-甲氧苄基)氨基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):351.2[M+H]+
第三步：1'-环丙基-4-((4-甲氧苄基)氨基)-2'-羰基-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980000344
以6-溴-4-((4-甲氧苄基)氨基)尼古丁酸甲酯和1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮为原料参考实例5第四步得产品1'-环丙基-4-((4-甲氧苄基)氨基)-2'-羰基-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-5-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):406.2[M+H]+
第四步：4-氨基-1'-环丙基-2'-羰基-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980000351
1'-环丙基-4-((4-甲氧苄基)氨基)-2'-羰基-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-5-羧酸甲酯(3g，7.4mmol)溶于甲醇，加入Pd/C(500mg)。该反应在氢气条件下室温搅拌5小时，再过滤。滤液旋干得到4-氨基-1'-环丙基-2'-羰基-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-5-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):286.2[M+H]+
第五步：7-(1-环丙基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000352
以4-氨基-1'-环丙基-2'-羰基-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-5-羧酸甲酯为原料参考实例1第六步得产品7-(1-环丙基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):295.2[M+H]+
第六步：4-(4-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003363496980000353
以7-(1-环丙基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实例1第八步得产品4-(4-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮。
MS m/z(ESI):313.2[M+H]+
第七步：(R)-1-环丙基-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003363496980000361
以4-(4-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺为原料参考实例1第九步得产品(R)-1-环丙基-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2(1H)-酮。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+
实施例8
(R)-3-甲基-2-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯酚
Figure BDA0003363496980000362
第一步：6-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-((4-甲氧苄基)氨基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980000363
以6-溴-4-((4-甲氧苄基)氨基)尼古丁酸甲酯和(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸为原料参考实例5第四步得产品6-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-((4-甲氧苄基)氨基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+
第二步：4-氨基-6-(2-甲氧基-6-甲基苯基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980000371
以6-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-((4-甲氧苄基)氨基)尼古丁酸甲酯为原料参考实例7第四步得产品4-氨基-6-(2-甲氧基-6-甲基苯基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):273.2[M+H]+
第三步：7-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000372
以4-氨基-6-(2-甲氧基-6-甲基苯基)尼古丁酸甲酯为原料参考实例1第六步得产品7-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):282.2[M+H]+
第四步：4-氯-7-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0003363496980000373
以7-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实例1第八步得产品4-氯-7-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶。
MS m/z(ESI):300.2[M+H]+
第五步：(R)-7-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000374
以4-氯-7-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺为原料参考实例1第九步得产品(R)-7-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+
第六步：(R)-3-甲基-2-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯酚
Figure BDA0003363496980000381
(R)-7-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.43mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，慢慢加入三氯化铝(0.29g，2.2mmol)。反应液在80℃搅拌过夜。过量十水合硫酸钠加入反应液，搅拌1小时，然后过滤。滤液旋干后通过prep-HPLC纯化，得到(R)-3-甲基-2-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯酚。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+
实施例9
(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(1-甲基环丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮
Figure BDA0003363496980000382
第一步：5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-4,6-二氯-2-甲基嘧啶
Figure BDA0003363496980000383
将2-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)乙醛(6.0g，30mmol)，乙二醇(2.7g，45mmol)，对甲苯磺酸(516mg，3mmol)和甲苯(50mL)的混合溶液回流24小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-4,6-二氯-2-甲基嘧啶(5.0g)。
MS m/z(ESI):249.0[M+H]+.
第二步：(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-6-氯-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000391
参考实施例1第九步得到(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-6-氯-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-胺(3.9g)。
MS m/z(ESI):416.1[M+H]+.
第三步：(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-乙烯基嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000392
100mL圆底烧瓶中将(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-6-氯-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-胺(1.0g，2.4mmol)，双三苯基磷二氯化钯(85mg，0.12mmol)，三丁基乙烯基锡(0.9g，2.8mmol)，三乙胺(1.2g，12mmol)溶于40mL二氧六环中，反应液用氮气置换。反应于80℃下并在氮气保护下搅拌过夜。反应完成后，反应体系冷却至室温，用1N HCl淬灭，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离得到(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-乙烯基嘧啶-4-胺(700mg)。
MS m/z(ESI):408.1[M+H]+.
第四步：(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-甲醛
Figure BDA0003363496980000393
100mL圆底烧瓶中将(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-乙烯基嘧啶-4-胺(700mg，1.7mmol)，溶于30mL二氯甲烷/甲醇(4:1/v:v)溶液中，-78℃下鼓入臭氧5h，反应用二甲硫醚淬灭，旋干，得到(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-甲醛(700mg)。
MS m/z(ESI):410.1[M+H]+.
第五步：(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羧酸
Figure BDA0003363496980000401
100mL圆底烧瓶中将(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-甲醛(700mg，1.7mmol)，2-甲基-2-丁烯(775mg，11mmol)溶于30mL叔丁醇中，逐滴加入亚氯酸钠(200mg，2.2mmol)和磷酸二氢钠单水合物(303mg，2.2mmol)的水溶液(5mL)，室温搅拌18h，旋干，加入1N HCl调至pH为2，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羧酸(500mg)。
MS m/z(ESI):426.1[M+H]+.
第六步：(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-N-(1-甲基环丙基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003363496980000402
参考实施例5第二步得到：(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-N-(1-甲基环丙基)嘧啶-4-甲酰胺(300mg)。
MS m/z(ESI):479.2[M+H]+.
第七步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(1-甲基环丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮
Figure BDA0003363496980000403
(R)-5-((1,3-二噁戊环-2-基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-N-(1-甲基环丙基)嘧啶-4-甲酰胺(200mg，0.42mmol)溶于异丙醇(3mL)，加入5N HCl(1mL)。该反应在密封条件下50℃搅拌2小时。NaHCO3水溶液加入其中，调节pH至7-8，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC得到(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(1-甲基环丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮(150mg)。
MS m/z(ESI):417.1[M+H]+.
实施例10
(R)-6-(1-(氟甲基)环丙氧基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000411
第一步：2-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)乙酸
Figure BDA0003363496980000412
参考实施例9第五步得到2-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)乙酸。
MS m/z(ESI):220.9[M+H]+.
第二步：2-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000413
参考实施例5第二步得到2-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):220.0[M+H]+.
第三步：(R)-2-(4-氯-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000414
参考实施例1第九步得到(R)-2-(4-氯-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):387.1[M+H]+.
第四步：(R)-2-(4-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000421
参考实施例9第三步，第四步得到(R)-2-(4-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):381.1[M+H]+.
第五步：(R)-2-(4-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000422
参考实施例9第一步得到(R)-2-(4-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):425.1[M+H]+.
第六步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-酮
Figure BDA0003363496980000423
参考实施例9第七步得到(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-酮。
MS m/z(ESI):363.1[M+H]+.
第七步：(R)-6-(1-(氟甲基)环丙氧基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000424
50mL圆底烧瓶中将(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-酮(100mg，0.28mmol)溶于10mLTHF中，-78℃下加入1-(氟甲基)环丙基4-甲基苯磺酸酯(101mg，0.41mmol)，-78℃至室温搅拌5h，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离得到得到(R)-6-(1-(氟甲基)环丙氧基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10mg)。
MS m/z(ESI):435.1[M+H]+.
实施例11
(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(1-甲基环丁氧基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000431
参考实施例10第七步得到(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(1-甲基环丁氧基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):417.11[M+H]+.
实施例12
(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(1-甲基环丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-酮
Figure BDA0003363496980000432
第一步：2-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000433
参考实施例5第二步得到2-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺(3.5g)。
MS m/z(ESI):274.0[M+H]+.
第二步：(R)-2-(4-氯-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000441
参考实施例1第九步得(R)-2-(4-氯-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺(2.1g)。
MS m/z(ESI):441.1[M+H]+.
第三步：(R)-2-(4-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000442
参考实施例9第三步，第四步(R)-2-(4-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺(1.5g)。
MS m/z(ESI):435.1[M+H]+.
第四步：(R)-2-(4-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000443
参考实施例9第一步得到(R)-2-(4-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺(800mg)。
MS m/z(ESI):479.2[M+H]+.
第五步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(1-甲基环丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-酮
Figure BDA0003363496980000444
参考实施例9第七步得到(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(1-甲基环丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-酮(350mg)。
MS m/z(ESI):417.1[M+H]+.
实施例13
8-环丙基-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基-9,9a-二氢咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
第一步：S-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980000451
向1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(5.0g，24.75mmol)，(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.0g，45.5mmol)和四氢呋喃(60mL)的溶液中滴加钛酸四乙酯(16.9g，74.25mmol)，然后在70℃回流24小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，过滤，滤液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到S-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(6g，粗品)。
MS m/z(ESI):306.1[M+H]+.
第二步：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980000452
向0℃的R-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(6g，19.67mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入硼氢化钠(728mg，19.67mmol)，然后在室温搅拌3小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1),得到淡黄色油状物(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(5.2g，产率：86％)。
MS m/z(ESI):308.1[M+H]+.
第三步：(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺
Figure BDA0003363496980000453
向(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(5.2g，16.94mmol)和二氧六环(60mL)溶液中滴加盐酸-二氧六环(10mL)，然后在室温搅拌3小时，有固体析出，过滤，滤饼烘干，得到白色固体(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(3.5g，粗品)。
MS m/z(ESI):204.1[M+H]+.
第四步：4,6-二氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶
Figure BDA0003363496980000461
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛(10.0g，52.36mmol)，乙二醇(3.2g，78.53mmol)，对甲苯磺酸(894mg，5.2mmol)和甲苯(150mL)的混合溶液回流24小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到4,6-二氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶(11.0g，产率：89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.34(s,1H),4.31(t,J＝6.9Hz,2H),4.09(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),2.70(s,3H).
第五步：二甲基2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)丙二酸酯
Figure BDA0003363496980000462
将4,6-二氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶(11.0g，46.81mmol)，丙二酸二乙酯(6.2g，46.81mmol)，碳酸铯(30.4g，9.62mmol)和二甲基亚砜(150mL)的混合物在100℃搅拌16小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(12.0g，产率：78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.11(s,1H),5.35(s,1H),4.20(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),4.03(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),3.77(s,6H),2.71(s,3H).
第六步：甲基2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸酯
Figure BDA0003363496980000463
将2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(12.0g，36.36mmol)，氯化锂(6.1g，145.4mmol)和二甲基亚砜(120mL)的混合物在100℃搅拌24小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(7.0g，产率：71％)。
MS m/z(ESI):273.1[M+H]+.
第七步：甲基(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸酯
Figure BDA0003363496980000471
将2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(7.0g，25.74mmol)，(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(6.27g，30.88mmol)，N,N-二异丙基乙胺(6.6g，51.48mmol)和二甲基亚砜(80mL)的混合物在100℃搅拌6小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(6.0g，产率：53％).
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
第八步：甲基(R)-2-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸酯
Figure BDA0003363496980000472
向(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(3.0g，6.83mmol)的甲醇溶液中滴加稀盐酸(30mL，2N)，然后在室温搅拌3小时，饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，然后乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到(R)-2-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(2.6g，粗品)。
MS m/z(ESI):396.2[M+H]+.
第九步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000481
将(R)-2-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(1.0g，2.53mmol)和氨-甲醇溶液(20mL)在80℃搅拌16小时，反应体系冷却至室温，减压浓缩干，然后加水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(700mg，产率：77％)
MS m/z(ESI):363.1[M+H]+.
第十步：(R)-7-氯-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000482
将(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(700mg，1.93mmol)和三氯氧磷(10mL)的混合溶液在80℃搅拌8小时，反应体系冷却至室温，缓慢加入水中淬灭反应，有固体析出，过滤，滤饼烘干，得到白色固体(R)-7-氯-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(610mg，产率：83％)。
MS m/z(ESI):381.1[M+H]+.
第十一步：(R)-2-甲基-N4-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7-二胺
Figure BDA0003363496980000483
将(R)-7-氯-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(610mg，1.61mmol)和氨-甲醇的混合物(10mL)在微波条件下100℃搅拌1小时，反应体系冷却至室温，缓慢加入水中，有固体析出，过滤，滤饼烘干，得到白色固体(R)-2-甲基-N4-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7-二胺(520mg，产率：89％)。
MS m/z(ESI):362.2[M+H]+.
第十二步：8-环丙基-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基-9,9a-二氢咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000491
将(R)-2-甲基-N4-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7-二胺(52mg，0.14mmol)，2-溴-1-环丙基乙烷-1-酮(35mg，0.2mmol)和乙醇(3mL)的混合物在80℃搅拌16小时，反应体系冷却至室温，加水，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后制备色谱分离，得到8-环丙基-N-((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基-9,9a-二氢咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(12mg，产率：20％)。
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
实施例14
2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-((1-甲基环丙基)亚氨基)-6,7-二氢-5H-6l4-噻吩并[3,4-d]嘧啶-6-氧化物
Figure BDA0003363496980000492
第一步：2-甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000493
将4-羰基四氢噻吩-3-羧酸甲酯(5.0g，31.25mmol)，乙酰脒盐酸盐(5.9g，62.5mmol)，乙醇钠(6.4g，93.75mmol)和乙醇的混合物在100℃搅拌16小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(3.9g，产率：74％)。
MS m/z(ESI):169.0[M+H]+
第二步：4-氯-2-甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶
Figure BDA0003363496980000501
将2-甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(3.9g，23.21mmol)，三乙胺(4.7g，46.46mmol)和三氯氧磷(50mL)的混合溶液在140℃搅拌2小时，反应体系冷却至室温，减压浓缩干，然后缓慢加水，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到4-氯-2-甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶(3.2g，产率：74％)
MS m/z(ESI):187.0[M+H]+.
第三步：(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000502
将4-氯-2-甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶(3.2g，17.1mmol)，(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(3.47g，17.1mmol)，N,N-二异丙基乙胺(6.6g，51.3mmol)和二甲基亚砜(50mL)的混合物在100℃搅拌24小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.6g，产率：59％)
MS m/z(ESI):354.1[M+H]+.
第四步：6-亚氨基-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-6l4-噻吩并[3,4-d]嘧啶-6-氧化物
Figure BDA0003363496980000503
将(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.6g，10.17mmol)，[二(乙酰氧基)碘]苯(3.27g，10.17mmol)，氨基甲酸铵(1.59g，20.34mmol)和甲醇(50mL)的混合溶液在室温搅拌2小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到6-亚氨基-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-6l4-噻吩并[3,4-d]嘧啶-6-氧化物(2.3g，产率：59％)
MS m/z(ESI):385.1[M+H]+.
第五步：2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-((1-甲基环丙基)亚氨基)-6,7-二氢-5H-6l4-噻吩并[3,4-d]嘧啶-6-氧化物
Figure BDA0003363496980000511
将6-亚氨基-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-6l4-噻吩并[3,4-d]嘧啶-6-氧化物(100mg，0.26mmol)，[2,2]联吡啶基(4mg，0.026mmol)，醋酸铜(5mg，0.026mmol)，(1-甲基环丙基)硼酸(52mg，0.52mmol)，三乙胺(53mg，0.52mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液在室温搅拌24小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备色谱分离纯化，得到2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-((1-甲基环丙基)亚氨基)-6,7-二氢-5H-6l4-噻吩并[3,4-d]嘧啶-6-氧化物(25mg，产率：22％)
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
实施例15
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000512
第一步：(R)-2-(5-(((1-(氟甲基)环丙基)氨基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000521
将(R)-2-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(300mg，0.76mmol)，1-(氟甲基)环丙烷-1-胺(101mg，1.14mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(322mg，1.52mmol)和1,2-二氯乙烷(10mL)的混合溶液在室温搅拌12小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到(R)-2-(5-(((1-(氟甲基)环丙基)氨基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(210mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
第二步：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000522
将(R)-2-(5-(((1-(氟甲基)环丙基)氨基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(100mg，0.21mmol)，对甲苯磺酸(74mg，0.42mmol)和甲苯(5mL)的混合物在100℃搅拌12小时，减压浓缩得到残余物，加水，二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备色谱分离得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(25mg，产率：27％)。
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例16
(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000531
第一步：(R)-2-(2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(((1-甲基环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000532
以(R)-2-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯和1-甲基环丙烷-1-胺为原料参考实例15第一步得(R)-2-(2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(((1-甲基环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
第二步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000533
以(R)-2-(2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(((1-甲基环丙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例15第二步得(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):419.2[M+H]+.
实施例17
(R)-6-(2-氯苯基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000541
第一步：(R)-2-(5-(((2-氯苯基)氨基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000542
以(R)-2-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例15第一步得(R)-2-(5-(((2-氯苯基)氨基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
第二步：(R)-6-(2-氯苯基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000543
以(R)-2-(5-(((2-氯苯基)氨基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例15第二步得(R)-6-(2-氯苯基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):475.1[M+H]+.
实施例18
(R)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000551
第一步：(R)-2-(5-(((1-(二氟甲基)环丙基)氨基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000552
以(R)-2-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯和1-(二氟甲基)环丙烷-1-胺为原料参考实例15第一步得(R)-2-(5-(((1-(二氟甲基)环丙基)氨基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):487.2[M+H]+.
第二步：(R)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000553
以(R)-2-(5-(((1-(二氟甲基)环丙基)氨基)甲基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例15第二步得(R)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例19
(S)-4-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000561
第一步：2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980000562
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(10.0g，49.5mmol)溶于甲醇(80mL)，分批加入Selectfluor(1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐,35.0g，98.9mmol)。反应液在微波条件下110℃下搅拌3小时。水(10mL)加入反应液，继续微波110℃搅拌一小时。乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):221.2[M+H]+
第二步：(Z)-N-(2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0003363496980000563
以2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮为原料参考实例1第三步得产品(Z)-N-(2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺。
MS m/z(ESI):340.2[M+H]+
第三步：N-(2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0003363496980000564
以(Z)-N-(2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺为原料参考实例1第四步得产品N-(2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺。
MS m/z(ESI):342.2[M+H]+
第四步：(S)-2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺
Figure BDA0003363496980000571
以N-(2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺为原料参考实例1第五步得产品(S)-2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺。
MS m/z(ESI):222.2[M+H]+
第五步：(S)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000572
2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(1.0g，3.7mmol)溶于DMSO(20mL)，加入(S)-2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(0.97g，4.4mmol)和DIEA(1.9g，14.7mmol)。反应液在120℃搅拌6小时。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到(S)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):458.2[M+H]+
第六步：(S)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸
Figure BDA0003363496980000573
(S)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(500mg，1.1mmol)溶于DMSO(10mL)，加入2N NaOH(20mL)。该反应在80℃搅拌过夜。1N HCl加入其中，调节pH至5～6，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干，得到(S)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+
第七步：(S)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000581
以(S)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸和1-(氟甲基)环丙烷-1-胺为原料参考实例5第二步得产品(S)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):515.2[M+H]+
第八步：(S)-4-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000582
(S)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(200mg，0.39mmol)溶于异丙醇(0.5mL)，加入5N HCl(1mL)。该反应在密封条件下50℃搅拌2小时。NaHCO3水溶液加入其中，调节pH至7-8，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC得到(S)-4-((2-氟-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+
实施例20
4-(((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-2-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000591
第一步：1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980000592
以1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料参考实例19第一步得产品1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):207.2[M+H]+.
第二步：(Z)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0003363496980000593
以1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙烷-1-酮为原料参考实例1第三步得产品(Z)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺。
MS m/z(ESI):326.2[M+H]+.
第三步：N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0003363496980000594
以(Z)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺为原料参考实例1第四步得产品N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺。
MS m/z(ESI):328.2[M+H]+.
第四步：(S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙烷-1-胺
Figure BDA0003363496980000601
以N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺为原料参考实例1第五步得产品(S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙烷-1-胺。
MS m/z(ESI):208.2[M+H]+.
第五步：(S)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000602
以(S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙烷-1-胺和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例19第五步得产品(S)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):458.2[M+H]+.
第六步：(S)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸
Figure BDA0003363496980000603
以(S)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例19第六步得产品(S)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸。
MS m/z(ESI):430.2[M+H]+.
第七步：2-(6-(((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000611
以(S)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸和3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺为原料参考实例5第二步得产品2-(6-(((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):567.2[M+H]+.
第八步：4-(((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-2-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000612
以2-(6-(((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)乙酰胺为原料参考实例19第八步得产品4-(((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基)-2-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):505.2[M+H]+
实施例21
(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000613
第一步：1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇
Figure BDA0003363496980000621
2-甲基-3-(三氟甲基)苯(甲)醛(10g，53.2mmol)溶于无水四氢呋喃(250mL)，在-78℃慢慢滴加乙炔溴化镁(26.6mL，3M，79.7mmol)。加完以后，升温至-20℃，继续搅拌3小时。氯化铵水溶液加入其中，淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇。
MS m/z(ESI):215.2[M+H]+.
第二步：N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000622
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇(5.0g，23.3mmol)溶于无水乙腈(100mL)，加入无水硫酸钠(3.3g，23.3mmol)。反应液降至-20℃，浓硫酸(11.45g，116.7mmol)溶于无水乙腈(50mL)的混合物慢慢滴加至反应液。加完以后，反应液升温至室温，并且搅拌过夜。反应液浓缩后倒入冰水，再加入二氯甲烷萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):256.2[M+H]+.
第三步：1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺
Figure BDA0003363496980000623
N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)乙酰胺(3.0g，11.8mmol)溶于3N HCl(30mL)，加热至70℃，搅拌6小时。NaHCO3加入其中，调节pH至7-8，再加入二氯甲烷萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化得到1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺。
MS m/z(ESI):214.2[M+H]+.
第四步：(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺
Figure BDA0003363496980000624
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺通过手性制备得到(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺。
MS m/z(ESI):214.2[M+H]+.
第五步：(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000631
以(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例19第五步得产品(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
第六步：(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸
Figure BDA0003363496980000632
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例19第六步得产品(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸。
MS m/z(ESI):436.2[M+H]+.
第七步：(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000641
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸和1-(氟甲基)环丙烷-1-胺为原料参考实例5第二步得产品(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
第八步：(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000642
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺为原料参考实例19第八步得产品(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):445.2[M+H]+.
实施例22
(R)-2,8-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000643
第一步：(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000651
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸和1-甲基环丙烷-1-胺为原料参考实例5第二步得产品(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):489.2[M+H]+.
第二步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000652
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺为原料参考实例19第八步得产品(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):427.2[M+H]+.
第三步：(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000653
(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(300mg，0.70mmol)溶于醋酸(10mL)，加入NBS(0.14g，0.77mmol)。反应液加热至80℃，搅拌1小时。反应液倒入水中，加入NaHCO3调节pH至7-8，再加入二氯甲烷玩萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):505.2[M+H]+.
第四步：(R)-2,8-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000661
以(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮和甲基硼酸为原料参考实例5第四步得产品(R)-2,8-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例23
(R)-6-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000662
第一步：(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000663
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸和二环[2.2.2]辛烷-1-胺为原料参考实例5第二步得产品(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+
第二步：(R)-6-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000671
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺为原料参考实例19第八步得产品(R)-6-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+
实施例24
(R)-4-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000672
第一步：环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
Figure BDA0003363496980000673
以2-甲基-3-(三氟甲基)苯(甲)醛为原料参考实施例21第一步得产品环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
第二步：(R)-环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲胺
Figure BDA0003363496980000674
以环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮为原料参考实施例1第三至第五步得产品(R)-环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲胺。
MS m/z(ESI):230.1[M+H]+.
第三步：(R)-2-(6-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000681
以(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例19第五步得产品(R)-2-(6-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):466.1[M+H]+
第四步：(R)-2-(6-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸
Figure BDA0003363496980000682
以(R)-2-(6-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例19第六步得产品(R)-2-(6-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸。
MS m/z(ESI):452.1[M+H]+
第五步：(R)-2-(6-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000683
以(R)-2-(6-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸和1-(氟甲基)环丙烷-1-胺为原料参考实例5第二步得产品(R)-2-(6-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):523.3[M+H]+.
第六步：(R)-4-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000691
以(R)-2-(6-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺为原料参考实例19第八步得产品(R)-4-((环丙基(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):461.1[M+H]+.
实施例25
(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-6-(1-甲基环丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000692
第一步：1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980000693
以1-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯为原料参考实施例1第二步得产品1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):217.1[M+H]+.
第二步：(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺
Figure BDA0003363496980000701
以1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮为原料参考实施例1第三至第五步得产品(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺。
MS m/z(ESI):218.1[M+H]+.
第三步：(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000702
以(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例19第五步得产品(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):454.1[M+H]+
第四步：(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸
Figure BDA0003363496980000703
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例19第六步得产品(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸。
MS m/z(ESI):440.1[M+H]+
第五步：(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丁基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000711
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸和1-甲基环丁烷-1-胺为原料参考实例5第二步得产品(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丁基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+
第六步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-6-(1-甲基环丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000712
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丁基)乙酰胺为原料参考实例19第八步得产品(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-6-(1-甲基环丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):445.2[M+H]+
实施例26
(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980000713
第一步：(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000721
以2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺为原料参考实施例19第五步得产品(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):440.1[M+H]+
第二步：(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000722
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸为原料参考实施例22第一步至第三步得产品(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):495.0[M+H]+.
第三步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980000723
在50mL反应瓶中将(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(495mg，1mmol)，CuCN(890mg，10mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)，氮气保护，140℃搅拌反应8小时。停止反应，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：20/1)纯化得到(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(1-甲基环丙基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈(260mg，53％)。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+.
实施例27
(R)-6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980000731
第一步：(R)-6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000732
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸为原料并将1-甲基环丙烷-1-胺换成二环[1.1.1]戊烷-1-胺参考实施例22第一步至第三步得产品(R)-6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):507.0[M+H]+.
第二步：(R)-6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980000741
以(R)-6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮为原料参考实施例26第三步得产品(R)-6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈。
MS m/z(ESI):454.1[M+H]+.
实施例28
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-乙炔基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000742
第一步：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000743
以4,6-二氯-5-嘧啶甲醛和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙烷-1-胺为原料参考实施例19得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(500mg)。
MS m/z(ESI):425.1[M+H]+.
第二步：(R)-2-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000751
50mL圆底烧瓶中将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(500mg，1.2mmol)溶于30mL乙腈中，0℃下NBS(210mg，1.2mmol)，0℃至室温搅拌16h，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离得到得到(R)-2-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(320mg)。
MS m/z(ESI):503.0[M+H]+.
第三步：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000752
将(R)-2-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(300mg，0.6mmol)溶于20mL三乙胺中，加入三甲基乙炔基硅(88mg，0.9mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(42mg，0.06mmol)，CuI(11mg，0.06mmol)，氮气保护下65℃反应过夜。加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离得(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(210mg)。
MS m/z(ESI):521.1[M+H]+.
第四步：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-乙炔基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000753
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg，0.19mmol)溶于10mL甲醇中，加入碳酸钾(125mg，0.95mmol)，室温反应6h。旋干，粗产物用柱层析分离得(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-乙炔基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(40mg)。
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+.
实施例29
(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2,5-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000761
第一步：N-(1-(氟甲基)环丙基)甲酰胺
第一步：N-(1-(氟甲基)环丙基)甲酰胺
Figure BDA0003363496980000762
向1-(氟甲基)环丙烷-1-胺(1.0g，11.24mmol)的甲酸(10mL)溶液中滴加乙酸酐(1.7g，16.85mmol)，然后在室温搅拌2天，加水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(1-(氟甲基)环丙基)甲酰胺(1.2g，粗品)
MS m/z(ESI):118.1[M+H]+.
第二步：甲基2-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸酯
Figure BDA0003363496980000763
向0℃的(R)-2-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(1.0g，2.53mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中滴加甲基溴化镁溶液(0.84mL，2.53mmol，3M)，然后在室温搅拌1小时，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到甲基2-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸酯(700mg，67％)。
MS m/z(ESI):412.2[M+H]+.
第三步：(R)-2-(5-乙酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000771
向2-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(700mg，1.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.4g，3.4mmol)，然后在室温搅拌10小时，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到(R)-2-(5-乙酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(620mg，产率：89％)。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]+.
第四步：(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2,5-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000772
将(R)-2-(5-乙酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(100mg，0.24mmol)，N-(1-(氟甲基)环丙基)甲酰胺(43mg，0.37mmol)和冰醋酸(5mL)的混合溶液在100℃搅拌8小时，减压浓缩得到残余物，向残余物中加饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备色谱分离得到(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2,5-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(18mg,产率：16％)。
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
实施例30
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-乙炔基-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000781
第一步：N-(1-甲基环丙基)甲酰胺，
Figure BDA0003363496980000782
以甲基环丙烷-1-胺为原料参考实例29第一步得N-(1-甲基环丙基)甲酰胺。
MS m/z(ESI):100.1[M+H]+.
第二步：2-(5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000783
以(R)-2-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯和甲基溴化镁为原料参考实例29第二步得2-(5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):422.2[M+H]+.
第三步：(R)-2-(2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-丙炔酰嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003363496980000784
以2-(5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例29第三步得(R)-2-(2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-丙炔酰嘧啶-4-基)乙酸甲酯。
MS m/z(ESI):420.2[M+H]+.
第四步：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-乙炔基-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980000791
以(R)-2-(2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-丙炔酰嘧啶-4-基)乙酸甲酯和N-(1-甲基环丙基)甲酰胺为原料参考实例29第四步得(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-乙炔基-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例31
N-((S)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟乙基)-7-甲氧基-6-(((R)-四氢呋喃-3-
基)甲基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980000792
第一步：6-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000793
将6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.0g，9.1mmol)溶于10mL甲磺酸中，加入DL-蛋氨酸(2.0g，13.6mmol)，80℃反应16h。反应用冰水淬灭，加入2N氢氧化钠水溶液，过滤，得到6-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.5g)。
MS m/z(ESI):207.0[M+H]+.
第二步：(R)-7-甲氧基-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000801
将6-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.5g，7.3mmol)溶于30mL乙腈中，加入碳酸钾(1.5g，10.9mmol)，80℃反应16h。旋干，粗产物用柱层析分离得(R)-7-甲氧基-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4(3H)-酮(1.6g)。
MS m/z(ESI):277.1[M+H]+.
第三步：(R)-4-氯-7-甲氧基-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉
Figure BDA0003363496980000802
将(R)-7-甲氧基-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4(3H)-酮(1.0g，3.6mmol)溶于10mL PCl3中，90℃反应4h。旋干，加入水5mL，用饱和碳酸氢钠中和，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离得(R)-4-氯-7-甲氧基-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉(700mg)。
MS m/z(ESI):295.0[M+H]+.
第四步：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980000803
参考实施例1第二步得到1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(5.0g)。
第五步：2-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980000804
参考实施例19第一步得到1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(2.0g)。
第六步：(R,Z)-N-(2-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980000805
参考实施例1第三步得到1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(2.0g)。
第七步：(R)-N-((S)-2-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980000811
参考实施例1第四步得到(R)-N-((S)-2-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
第八步：(S)-2-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺
Figure BDA0003363496980000812
参考实施例1第五步得到(S)-2-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺。
第九步：(S)-3-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0003363496980000813
将(S)-2-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(500mg)溶于20mL甲醇中，加入50mg Pd/C催化剂，H2氛围下室温反应过夜。过滤，旋干，得到(S)-3-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(530mg)。
MS m/z(ESI):223.0[M+H]+.
第十步：N-((S)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟乙基)-7-甲氧基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980000814
参考实施例13第七步得到N-((S)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟乙基)-7-甲氧基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺(200mg)。
MS m/z(ESI):465.1[M+H]+.
实施例32
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)-7-甲氧基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980000821
第一步：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇
Figure BDA0003363496980000822
以3-硝基-5-(三氟甲基)苯(甲)醛为原料参考实施例21第一步得到1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇。
第二步：N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000823
参考实施例21第二步得到N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)乙酰胺。
第三步：(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺
Figure BDA0003363496980000824
参考实施例21第三步，第四步得到(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺。
第四步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)-7-甲氧基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980000825
参考实施例31得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)-7-甲氧基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺。
MS m/z(ESI):457.1[M+H]+.
实施例33
(S)-2-((6-(二环[2.2.1]庚烷-1-基)-2-甲基-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰腈
Figure BDA0003363496980000831
以(S)-2-氨基-2-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰腈为起始原料，参考实施例21第五至八步得到(S)-2-((6-(二环[2.2.1]庚烷-1-基)-2-甲基-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰腈。
MS m/z(ESI):468.1[M+H]+.
实施例34
N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000832
第一步：(S)-N-(1-(2-甲基-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000833
50mL茄形瓶中依次加入6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(197mg，1mmol)，(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(258mg，2mmol)，氟化钾(58mg，1mmol)和DMSO(2mL)，N,N-二异丙基乙胺(390mg，3mmol)，氮气保护。反应液在130℃下搅拌48小时后，浓缩，乙酸乙酯溶解过滤，滤液旋干，得到粗品。粗产物柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：10/1)纯化得到(S)-N-(1-(2-甲基-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(150mg，产率：51.8％)。
MS m/z(ESI):288.1[M+H]+.
第二步：N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000841
向(S)-N-(1-(2-甲基-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(100mg，0.35mmol)，磷酸钾(222mg，1.05mmol)和乙腈(5mL)的混合物中加入三聚氯化磷腈(146mg，0.42mmol)，然后在室温搅拌1小时，然后加入(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(85mg，0.42mmol)在室温搅拌16小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备色谱分离得到N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(50mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI):474.2[M+H]+.
实施例35
(R)-N4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N6-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
Figure BDA0003363496980000842
第一步：6-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000843
以6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例34第一步得产品6-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):275.1[M+H]+.
第二步：(R)-N4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N6-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
Figure BDA0003363496980000851
以6-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例34第二步得产品(R)-N4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N6-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺。
MS m/z(ESI):461.2[M+H]+.
实施例36
N-((S)-1-(8-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000852
第一步：2-甲基-6-(甲硫基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000853
将5-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(2g，10.8mmol)，盐酸乙脒(4.06g，43.2mmol)，乙酸钠(2.66g，32.4mmol)和2-甲氧基乙醇(30mL)的混合物在120℃搅拌12小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，二氯甲烷(60mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到2-甲基-6-(甲硫基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(mg,mmol)(1.5g，产率：67％)。
MS m/z(ESI):209.0[M+H]+.
第二步：2-甲基-6-(甲磺酰)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000854
向2-甲基-6-(甲硫基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.5g，7.2mmol)的二氯甲烷(20mL)中加入间氯过氧苯甲酸(3.7g，21.6mmol)，然后在室温搅拌12小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝12/1)得到2-甲基-6-(甲磺酰)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.2g，产率：71％)。
MS m/z(ESI):241.0[M+H]+.
第三步：(S)-N-(1-(6-甲基-8-羰基-7,8-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000861
将2-甲基-6-(甲磺酰)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(300mg，1.25mmol)，(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(320mg，2.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(484mg，3.75mmol)和二氧六环(10mL)的混合物在100℃搅拌2小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到(S)-N-(1-(6-甲基-8-羰基-7,8-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(300mg，产率：83％)。
MS m/z(ESI):289.1[M+H]+.
第四步：N-((S)-1-(8-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000862
向(S)-N-(1-(6-甲基-8-羰基-7,8-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(100mg，0.35mmol)，磷酸钾(222mg，1.05mmol)和乙腈(5mL)的混合物中加入三聚氯化磷腈(146mg，0.42mmol)，然后在室温搅拌1小时，然后加入(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(85mg，0.42mmol)在室温搅拌16小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备色谱分离得到N-((S)-1-(8-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(12mg，产率：7％)。
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
实施例37
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-乙氧基-2-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000871
第一步：6-乙氧基-2-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000872
向2-甲基-6-(甲磺酰)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(300mg，1.25mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入乙醇钠(425mg，6.24mmol)，然后在室温搅拌3小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到6-乙氧基-2-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(210mg，产率81％)。
MS m/z(ESI):207.1[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-乙氧基-2-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000873
以6-乙氧基-2-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺为原料参考实施例36第4步得到(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-乙氧基-2-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺(8mg，产率：10％)
MS m/z(ESI):392.3[M+H]+.
实施例38
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000881
第一步：7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000882
以4-氨基-6-氯尼古丁酸为原料参考实施例36第一步得到7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(300mg，产率：15％)。
MS m/z(ESI):196.0[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000883
以7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例36第4步得到(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(220mg，产率：70％)。
MS m/z(ESI):382.1[M+H]+.
第三步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000884
向(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃(46mg,0.52mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入钠氢(40mg，1.04mmol，60％)，然后在室温搅拌30分钟，加入(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.26mmol)，然后在70℃搅拌24小时，冷却加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备色谱分离得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(10mg，产率：9％)。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
实施例39
N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000891
第一步：N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980000892
以(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺为原料参考实施例36第3步得到N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(7mg，产率：10％)。
MS m/z(ESI):474.2[M+H]+.
实施例40
(R)-6-环丁基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮
Figure BDA0003363496980000901
第一步：2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0003363496980000902
2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g，30mmol)溶于DMF(50mL)，0℃下加入NBS(6.4g，36mmol)，缓慢升至室温搅拌一小时，加入饱和亚硫酸钠溶液搅拌5min，调节pH至3，再加入乙酸乙酯萃取，旋干，得到粗产品2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(7.3g)。
MS m/z(ESI):168.0[M+H]+
第二步：6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000903
参考实例36第一步得产品6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):268.9[M+H]+
第三步：6-(环丁基氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000904
向6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1g，3.7mmol)，环丁胺300mg，4.5mmol)，碳酸铯(3.6g，11.1mmol)和甲苯(30mL)的混合物溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(338mg，0.37mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(427mg，0.74mmol)，氮气置换后在80℃搅拌12小时，反应完毕后冷却过滤，滤液减压浓缩干，粗产物柱层析分离纯化得到6-(环丁基氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(570mg，产率60％)。
MS m/z(ESI):260.1[M+H]+
第四步：6-(环丁基氨基)-7-羟基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000911
参考实例8第六步得产品：6-(环丁基氨基)-7-羟基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):246.1[M+H]+
第五步：6-环丁基-2-甲基-3,6-二氢-4H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-4,7(8H)-二酮
Figure BDA0003363496980000912
将6-(环丁基氨基)-7-羟基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(300mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(363mg，3.6mmol)和2-氯乙酰基氯化(161mg，1.44mmol)，室温搅拌1小时，反应完毕后加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，将产物溶于DMF(30mL)中，加入碳酸钾(496mg，3.6mmol)，100℃搅拌12小时，反应完毕后加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物柱层析分离纯化得到6-环丁基-2-甲基-3,6-二氢-4H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-4,7(8H)-二酮(86mg，产率25％)。
MS m/z(ESI):286.1[M+H]+
第六步：(R)-6-环丁基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮
Figure BDA0003363496980000913
参考实例1第八步，第九步得产品(R)-6-环丁基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮。
MS m/z(ESI):457.1[M+H]+
实施例41
(R)-6-环丁基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮
Figure BDA0003363496980000921
将(R)-6-环丁基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮(100mg，0.22mmol)溶于THF(10mL)中，-78℃下加入氢化铝锂(10mg，0.26mmol)，-78℃到室温搅拌两小时，反应完毕后加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到(R)-6-环丁基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮(24mg，产率25％)。
MS m/z(ESI):443.4[M+H]+
实施例42
(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-环丁基-2,2-二甲基-6H-2l5-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮
Figure BDA0003363496980000922
参考实例40得产品(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-环丁基-2,2-二甲基-6H-2l5-[1,4]氧杂联氮基[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮。
MS m/z(ESI):472.1[M+H]+
实施例43
(R)-3-环戊基-7-甲基-5-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000923
第一步：7-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,5(3H,6H)-二酮
Figure BDA0003363496980000931
参考实例36第一步得产品7-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,5(3H,6H)-二酮。
MS m/z(ESI):179.1[M+H]+
第二步：3-环戊基-7-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,5(3H,6H)-二酮
Figure BDA0003363496980000932
将7-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,5(3H,6H)-二酮(500mg，2.8mmol)溶于THF(30mL)中，加入三苯基膦(1.1g，4.2mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(730mg，4.2mmol)和环戊醇(481mg，5.6mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕后加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离纯化得到3-环戊基-7-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,5(3H,6H)-二酮(358mg,产率52％)。
MS m/z(ESI):247.1[M+H]+
第三步：(R)-3-环戊基-7-甲基-5-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000933
参考实例1第八步，第九步得产品(R)-3-环戊基-7-甲基-5-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮。
MS m/z(ESI):432.1[M+H]+
实施例44
(R)-5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-3-环戊基-7-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000934
参考实例44得产品(R)-5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-3-环戊基-7-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]+
实施例45
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-环丁基-2-甲基-6H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000941
第一步：4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980000942
将2-氨基-1H-吡咯-3-腈(10g，93.36mmol)，四氯化锡(33g，93.36mmol)，甲基3-羰基丙酸酯(11.44g，112.03mmol)和无水甲苯(150mL)的混合物在室温搅拌半小时，然后回流12小时，反应体系冷却至室温，加水和饱和碳酸钠溶液淬灭反应，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(2g，产率：11％)。
MS m/z(ESI):192.1[M+H]+.
第二步：甲基4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酯
Figure BDA0003363496980000943
将4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(2g，10.46mmol)，环丁基溴(2.12g，15.69mmol)，碳酸铯(6.82g，20.92mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在室温搅拌24小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(300mg，产率：12％)。
MS m/z(ESI):246.1[M+H]+.
第三步：6-环丁基-2-甲基-3,6-二氢-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0003363496980000951
以4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯为原料参考实施例1第6步得到6-环丁基-2-甲基-3,6-二氢-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮。
MS m/z(ESI):255.1[M+H]+.
第四步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-环丁基-2-甲基-6H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000952
以6-环丁基-2-甲基-3,6-二氢-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮为原料参考实施例36第4步得到(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-环丁基-2-甲基-6H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例46
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000953
第一步：4-氨基-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980000954
以4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯和3-溴四氢呋喃为原料参考实施例45第2步得到甲基4-氨基-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酯。
MS m/z(ESI):262.1[M+H]+.
第二步：2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0003363496980000961
以4-氨基-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯为原料参考实施例1第6步得到2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮。
MS m/z(ESI):271.1[M+H]+.
第三步：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980000962
以2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺为原料参考实施例36第4步得到N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
MS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
实施例47
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980000963
第一步：4-羟基-6-(2-甲氧基-2-羰基乙氧基)异邻苯二甲酸二甲酯
Figure BDA0003363496980000971
4,6-二羟基异邻苯二甲酸二甲酯(5g，22.1mmol)溶于丙酮(100mL)，加入溴乙酸甲酯(3.4g，22.1mmol)和碳酸钾(4.6g，33.2mmol)。该反应回流过夜。反应液过滤后旋干，得到的粗产品通过柱层析纯化，得到4-羟基-6-(2-甲氧基-2-羰基乙氧基)异邻苯二甲酸二甲酯(4g，收率：60.7％)。
MS m/z(ESI):299.2[M+H]+.
第二步：6-羟基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸酯
Figure BDA0003363496980000972
4-羟基-6-(2-甲氧基-2-羰基乙氧基)异邻苯二甲酸二甲酯(4g，13.4mmol)溶于DMF(5mL)，加入磷酸钾(8.5g，40.2mmol)和甲醇(5mL)。该反应在微波条件下150℃反应半小时。反应液浓缩以后直接通过柱层析纯化，得到6-羟基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸酯(1.5g，收率53.7％)。
MS m/z(ESI):209.2[M+H]+.
第三步：3-羰基-6-(甲苯磺酰氧代)-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980000973
6-羟基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸酯(1.5g，7.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，加入TsCl(1.5g，7.9mmol)和吡啶(1.1g，14.4mmol)。该反应在室温搅拌过夜。水加入反应液，再加入二氯甲烷萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到3-羰基-6-(甲苯磺酰氧代)-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(2.3g，收率88.1％)。
MS m/z(ESI):363.2[M+H]+.
第四步：6-乙酰氨基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980000974
3-羰基-6-(甲苯磺酰氧代)-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(2.3g，6.4mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，加入乙酰胺(0.94g，15.9mmol)和磷酸钾(5.4g，25.4mmol)。[Pd(cinnamyl)Cl]2(328mg，0.64mmol)和XantPhos(741mg，1.3mmol)在氮气保护下加入其中。该反应回流过夜。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化得到6-乙酰氨基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1g，收率63.2％)。
MS m/z(ESI):250.2[M+H]+.
第五步：2-甲基呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4,6(3H,7H)-二酮
Figure BDA0003363496980000981
6-乙酰氨基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1g，4.0mmol)溶于4NNH3/MeOH(30mL)。该反应在密闭条件下搅拌4小时。反应液旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到2-甲基呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4,6(3H,7H)-二酮(700mg，收率80.7％)。
MS m/z(ESI):217.2[M+H]+.
第六步：6-羟基-2-甲基-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000982
2-甲基呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4,6(3H,7H)-二酮(700mg，3.2mmol)溶于甲醇，加入Pd/C(100mg)。该反应在氢气条件下搅拌2小时。反应液过滤得到6-羟基-2-甲基-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4(3H)-酮(650mg，收率92.0％)。
MS m/z(ESI):219.2[M+H]+.
第七步：2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980000983
6-羟基-2-甲基-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4(3H)-酮(650mg，3.0mmol)溶于乙腈(20mL)，加入1-甲基环丁基4-甲基苯磺酸酯(931mg，3.9mmol)和碳酸钾(823mg，6.0mmol)。该反应在90℃搅拌过夜。反应液直接浓缩以后通过柱层析纯化，得到2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4(3H)-酮(400mg，收率46.9％)。
MS m/z(ESI):287.2[M+H]+.
第八步：4-氯-2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉
Figure BDA0003363496980000991
以2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4(3H)-酮为原料参考实施例1第八步得产品4-氯-2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉。
MS m/z(ESI):305.2[M+H]+.
第九步：2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-N-((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980000992
以4-氯-2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉和(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺为原料参考实施例1第九步得产品2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-N-((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4-胺。
MS m/z(ESI):503.2[M+H]+.
第十步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980000993
2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-N-((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(100mg，0.20mmol)溶于甲醇(10mL)，加入Pd/C(15mg)。该反应在氢气条件下搅拌4小时。反应液过滤后浓缩。粗产品通过prep-HPLC纯化，得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-甲基环丁氧基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(12mg，收率12.3％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
实施例48
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001001
第一步：2-(叔-丁基氨基)-6-甲氧基尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001002
以2-氯-6-甲氧基尼古丁酸甲酯和2-甲基丙烷-2-胺为原料参考实施例1第九步得产品2-(叔-丁基氨基)-6-甲氧基尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):239.2[M+H]+.
第二步：2-(叔-丁基氨基)-5-氯-6-甲氧基尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001003
2-(叔-丁基氨基)-6-甲氧基尼古丁酸甲酯(5g，21.0mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，分批加入NCS(2.9g，22.0mmol)。加完以后，该反应升温至70℃过夜。碳酸氢钠水溶液加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到2-(叔-丁基氨基)-5-氯-6-甲氧基尼古丁酸甲酯(3.5g，收率61.2％)。
MS m/z(ESI):273.2[M+H]+.
第三步：(S)-2-(叔-丁基氨基)-6-甲氧基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001004
以2-(叔-丁基氨基)-5-氯-6-甲氧基尼古丁酸甲酯和(S)-四氢呋喃-3-醇为原料参考实施例31第二步得产品(S)-2-(叔-丁基氨基)-6-甲氧基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):325.2[M+H]+.
第四步：(S)-2-氨基-6-甲氧基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001011
(S)-2-(叔-丁基氨基)-6-甲氧基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)尼古丁酸甲酯(1g，3.1mmol)溶于TFA(25mL)。该反应回流过夜。反应液旋干，再溶于二氯甲烷。加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8。有机相干燥后旋干得到(S)-2-氨基-6-甲氧基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)尼古丁酸甲酯(800mg，收率96.7％)。
MS m/z(ESI):269.2[M+H]+.
第五步：(S)-7-甲氧基-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001012
以(S)-2-氨基-6-甲氧基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)尼古丁酸甲酯为原料参考实施例1第六步得产品(S)-7-甲氧基-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):278.2[M+H]+.
第六步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001013
以(S)-7-甲氧基-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺为原料参考实施例36第四步得产品N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
实施例49
7,7-二甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)-7λ5-嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-胺
Figure BDA0003363496980001021
第一步：3-氯-7,7-二甲基-7λ5-嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001022
以3-氨基-6-氯哒嗪-4-羧酸甲酯为原料参考实施例1第六步得产品3-氯-7,7-二甲基-7λ5-嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5(6H)-酮。
MS m/z(ESI):212.0[M+H]+.
第二步：(S)-7,7-二甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧代)-7λ5-嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001023
50mL茄形瓶中依次加入(S)-四氢呋喃-3-醇(175mg，2mmol)和DMF(2mL)，然后加入氢化钠(80mg，2mmol，60％)，反应液氮气保护下于室温下反应2小时，然后加入3-氯-7,7-二甲基-7λ5-嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5(6H)-酮(211mg，1mmol)的DMF溶液,反应液加热到100℃，反应24小时。反应液用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品。粗产物柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：20/1)纯化得到(S)-7,7-二甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧代)-7λ5-嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5(6H)-酮(160mg，产率：61.0％)。
MS m/z(ESI):264.1[M+H]+.
第三步：7,7-二甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)-7λ5-嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-胺
Figure BDA0003363496980001031
以(S)-7,7-二甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧代)-7λ5-嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5(6H)-酮为原料参考实施例34第二步得产品7,7-二甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)-7λ5-嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-胺。
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
实施例50
N-((S)-1-(2,2,8-三甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-7,8-二氢-2λ5-蝶啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001032
第一步：6-氯-2,2-二甲基-2λ5-蝶啶-4,7(3H,8H)-二酮
Figure BDA0003363496980001033
以甲基3-氨基-6-氯-5-羟基吡嗪-2-羧酸酯为原料参考实施例1第六步得产品6-氯-2,2-二甲基-2λ5-蝶啶-4,7(3H,8H)-二酮。
MS m/z(ESI):228.0[M+H]+.
第二步：6-氯-2,2,8-三甲基-2λ5-蝶啶-4,7(3H,8H)-二酮
Figure BDA0003363496980001034
50mL茄形瓶中依次加入6-氯-2,2-二甲基-2λ5-蝶啶-4,7(3H,8H)-二酮(300mg，1.3mmol)和丙酮(10mL)，然后加入碘甲烷(560mg，4mmol)，碳酸钾(360mg，2.6mmol)反应液氮气保护下于60℃反应12小时，然后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品。粗产物柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：20/1)纯化得到6-氯-2,2,8-三甲基-2λ5-蝶啶-4,7(3H,8H)-二酮(140mg，产率：45.0％)。
MS m/z(ESI):242.0[M+H]+.
第三步：(S)-N-(1-(2,2,8-三甲基-4,7-二羰基-3,4,7,8-四氢-2λ5-蝶啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001041
以6-氯-2,2,8-三甲基-2λ5-蝶啶-4,7(3H,8H)-二酮为原料参考实施例34第一步得产品(S)-N-(1-(2,2,8-三甲基-4,7-二羰基-3,4,7,8-四氢-2λ5-蝶啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):334.1[M+H]+.
第四步：N-((S)-1-(2,2,8-三甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-7,8-二氢-2λ5-蝶啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001042
以(S)-N-(1-(2,2,8-三甲基-4,7-二羰基-3,4,7,8-四氢-2λ5-蝶啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺为原料参考实施例34第二步得产品N-((S)-1-(2,2,8-三甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-7,8-二氢-2λ5-蝶啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):519.2[M+H]+.
实施例51
(R)-6-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-2,8-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0003363496980001043
第一步：2-氯-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980001051
2-氯-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(5g，26.7mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，降至0℃，NaH(1.3g，32.0mmol)分批加入其中。反应液在0℃搅拌半小时，碘甲烷(5.7g，40.0mmol)加入其中。该反应升温至室温，并且搅拌过夜。水加入其中，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到2-氯-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(3.8g，收率70.7％)。
MS m/z(ESI):202.2[M+H]+.
第二步：2-(叔-丁基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980001052
以2-氯-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯和2-甲基丙烷-2-胺为原料参考实施例1第九步得产品2-(叔-丁基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):239.2[M+H]+.
第三步：2-(叔-丁基氨基)-5-氯-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980001053
以2-(叔-丁基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯为原料参考实施例48第二步得产品2-(叔-丁基氨基)-5-氯-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):273.2[M+H]+.
第四步：2-(叔-丁基氨基)-5-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980001061
以2-(叔-丁基氨基)-5-氯-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯和3-氟-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-胺为原料参考实施例31第二步得产品2-(叔-丁基氨基)-5-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):352.2[M+H]+.
第五步：2-氨基-5-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980001062
以2-(叔-丁基氨基)-5-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯为原料参考实施例48第四步得产品2-氨基-5-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):296.2[M+H]+.
第六步：6-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-2,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮
Figure BDA0003363496980001063
以2-氨基-5-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯为原料参考实施例1第六步得产品6-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-2,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮。
MS m/z(ESI):305.2[M+H]+.
第七步：(R)-6-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-2,8-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0003363496980001071
以6-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-2,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺为原料参考实施例36第四步得产品(R)-6-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基)-2,8-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
MS m/z(ESI):490.2[M+H]+.
实施例52
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001072
第一步：6-氯-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001073
以3-氨基-6-氯邻吡啶甲酸为原料参考实施例36第一步得产品6-氯-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):196.2[M+H]+.
第二步：(S)-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001074
以6-氯-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮和(S)-四氢呋喃-3-醇为原料参考实施例31第二步得产品(S)-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):248.2[M+H]+.
第三步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001081
以(S)-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺为原料参考实施例36第四步得产品N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
实施例53
N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,2-二甲基-2λ5-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001082
第一步：(S)-5-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-羰基)-3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980001083
以4-氨基-5-(甲酯基<甲氧羰基>)噻吩-2-羧酸为原料参考实施例5第二步得产品(S)-5-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-羰基)-3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):312.0[M+H]+.
第二步：(S)-N-(1-(2,2-二甲基-4-羰基-3,4-二氢-2λ5-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001091
以(S)-5-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-羰基)-3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料参考实施例1第六步得产品(S)-N-(1-(2,2-二甲基-4-羰基-3,4-二氢-2λ5-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):336.1[M+H]+.
第三步：N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,2-二甲基-2λ5-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001092
以(S)-N-(1-(2,2-二甲基-4-羰基-3,4-二氢-2λ5-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺为原料参考实施例34第二步得产品N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,2-二甲基-2λ5-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):507.1[M+H]+.
实施例54
N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,2-二甲基-2λ5-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001093
以(S)-N-(1-(2,2-二甲基-4-羰基-3,4-二氢-2λ5-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺为原料参考实施例34第二步得产品N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,2-二甲基-2λ5-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):522.1[M+H]+.
实施例55
N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,2-二甲基-2λ5-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001101
第一步：(S)-5-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-羰基)-2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003363496980001102
以5-氨基-4-(甲酯基<甲氧羰基>)噻吩-2-羧酸为原料参考实施例5第二步得产品(S)-5-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-羰基)-2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):312.0[M+H]+.
第二步：(S)-N-(1-(2,2-二甲基-4-羰基-3,4-二氢-2λ5-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001103
以(S)-5-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-羰基)-2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯为原料参考实施例1第六步得产品(S)-N-(1-(2,2-二甲基-4-羰基-3,4-二氢-2λ5-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):336.1[M+H]+.
第三步：N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,2-二甲基-2λ5-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001111
以(S)-N-(1-(2,2-二甲基-4-羰基-3,4-二氢-2λ5-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺为原料参考实施例34第二步得产品N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,2-二甲基-2λ5-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):522.1[M+H]+.
实施例56
(R)-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003363496980001112
以2-氨基-5-(吡咯烷-1-羰基)尼古丁酸甲酯为起始原料，参考实施例51第六至七步得到(R)-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮。
MS m/z(ESI):444.1[M+H]+.
实施例60
(R)-N,N,2,7-四甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003363496980001121
第一步：4-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶
Figure BDA0003363496980001122
向50mL茄形瓶中依次加入4,6-二氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶(5g，21.28mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(7.68g，21.28mmol)和二氧六环(60mL)，氮气保护下加入二(三苯基膦)氯化钯(442mg，0.63mmol)。反应液在100℃下搅拌2小时后，冷却到室温，加饱和氟化钾溶液搅拌1小时，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到4-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(4g，产率：70％)。
MS m/z(ESI):271.0[M+H]+.
第二步：6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯
Figure BDA0003363496980001123
向4-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(4g，14.81mmol)，高锰酸钾(468mg，2.96mmol)的二氧六环(40mL)溶液中滴加高碘酸钠(6.3g，29.62mmol)的水溶液(10mL)，然后在90℃搅拌12小时，然后冷却过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(3.5g，87％)。
MS m/z(ESI):273.1[M+H]+.
第三步：(R)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯
Figure BDA0003363496980001131
以乙基6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸酯为原料参考实施例1第九步得产品乙基(R)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羧酸酯。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
第四步：(R)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羧酸
Figure BDA0003363496980001132
向乙基(R)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羧酸酯(3.5g，7.97mmol)的乙醇(40mL)溶液中滴加氢氧化钠溶液(2摩尔/毫升，10mL)，然后在室温搅拌2小时，加稀盐酸调节pH＝5，然后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品(R)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羧酸(2.8g，85％)。
MS m/z(ESI):412.1[M+H]+.
第五步：乙基(R)-N-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羰基)-N-甲基甘氨酸酸酯
Figure BDA0003363496980001133
以(R)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羧酸为原料参考实施例5第二步得产品乙基(R)-N-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羰基)-N-甲基甘氨酸酸酯。
MS m/z(ESI):511.2[M+H]+.
第六步：乙基(R)-N-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羰基)-N-甲基甘氨酸酸酯
Figure BDA0003363496980001141
向乙基(R)-N-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羰基)-N-甲基甘氨酸酸酯(1g，1.96mmol)的乙醇(15mL)溶液中滴加稀盐酸(0.5摩尔/毫升，10mL)，然后在室温搅拌8小时，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品乙基(R)-N-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羰基)-N-甲基甘氨酸酸酯(400mg，44％)。
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+.
第七步：(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸
Figure BDA0003363496980001142
将乙基(R)-N-(5-甲酰基-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-羰基)-N-甲基甘氨酸酸酯(400mg，0.858mmol)，碳酸铯(558mg，1.72mmol)和乙醇(15mL)的混合物在50℃搅拌3小时，反应体系冷却至室温，加水淬灭反应，加稀盐酸调节pH＝5，有固体析出，过滤，滤饼烘干得到白色固体(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸(250mg，60％)。
MS m/z(ESI):421.1[M+H]+
第八步：(R)-N,N,2,7-四甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003363496980001151
以(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸为原料参考实施例5第二步得产品(R)-N,N,2,7-四甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
实施例61
(R)-6-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-羰基)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮
Figure BDA0003363496980001152
以(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸为原料参考实施例5第二步得产品(R)-6-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-羰基)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮。
MS m/z(ESI):503.2[M+H]+.
实施例62
N-((S)-1-(2,7-二甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001153
以(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸为原料参考实施例5第二步得产品N-((S)-1-(2,7-二甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):531.2[M+H]+.
实施例63
(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-N-(奎宁环-4-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003363496980001161
以(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸为原料参考实施例5第二步得产品(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-N-(奎宁环-4-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺。
MS m/z(ESI):529.3[M+H]+.
实施例64
(R)-3-(1-((2-甲基-7-羰基-6-(奎宁环-4-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001162
第一步：(R,E)-N-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980001163
以1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮为原料参考实例1第三步得产品(R,E)-N-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
MS m/z(ESI):370.0[M+H]+.
第二步：(R)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980001171
以(R,E)-N-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为原料参考实例1第四步得产品(R)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
MS m/z(ESI):372.0[M+H]+.
第三步：(R)-N-((R)-1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980001172
在50mL反应瓶中将(R)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，1.3mmol)，ZnCN(366mg，4mmol),Pd2(dna)3(119mg，0.1mmol)溶于DMF(10mL)，氮气保护，120℃搅拌反应8小时。停止反应，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离纯化得到(R)-N-((R)-1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(189mg，46％)。
MS m/z(ESI):319.1[M+H]+.
第四步：(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001173
以(R)-N-((R)-1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为原料参考实例1第五步得产品(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):215.0[M+H]+.
第五步：甲基(R)-2-(6-((1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸酯
Figure BDA0003363496980001181
参考实例13第七步得产品甲基(R)-2-(6-((1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸酯。
MS m/z(ESI):451.1[M+H]+.
第六步：(R)-2-(6-((1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸
Figure BDA0003363496980001182
参考实例16第六步得产品(R)-2-(6-((1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸。
MS m/z(ESI):437.1[M+H]+.
第七步：(R)-2-(6-((1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(奎宁环-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001183
参考实例16第七步得产品(R)-2-(6-((1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(奎宁环-4-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):545.2[M+H]+.
第八步：(R)-3-(1-((2-甲基-7-羰基-6-(奎宁环-4-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001191
参考实例16第八步得产品(R)-3-(1-((2-甲基-7-羰基-6-(奎宁环-4-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
实施例65
2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980001192
第一步：8-溴-2-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮
Figure BDA0003363496980001193
2-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮(500mg，1.59mmol)溶于乙腈(20ml)，加入NBS(296mg，1.67mmol)。该反应在室温下搅拌过夜。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到8-溴-2-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮(300mg，收率48％)。
MS m/z(ESI):394.0[M+H]+
第二步：8-溴-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001201
以8-溴-2-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺为原料参考实例34第二步得产品8-溴-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):579.2[M+H]+。
第三步：2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980001202
8-溴-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg，0.173mmol)溶于无水DMSO(3ml)，加入氰化锌(61mg，0.518mmol)。在氮气保护下，Pd2(dba)3(3.2mg，0.00346mmol)和dppf(3.8mg，0.00692mmol)加入其中。该反应在微波条件下150℃反应3小时。反应液过滤后通过prep-HPLC纯化，得到2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈。
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+。
实施例66
4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980001203
第一步：8-溴-2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮
Figure BDA0003363496980001211
以2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮为原料参考实例65第一步得产品8-溴-2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮。
MS m/z(ESI):340.2[M+H]+
第二步：4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-溴-2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001212
以8-溴-2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺为原料参考实例34第二步得产品4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-溴-2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+
第三步：4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980001213
以4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-溴-2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮为原料参考实例65第三步得产品4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+
实施例67
(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980001221
第一步：6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮
Figure BDA0003363496980001222
以6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮为原料参考实例65第一步得产品6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮。
MS m/z(ESI):351.2[M+H]+
第二步：(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001223
以6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺为原料参考实例34第二步得产品(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+
第三步：(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980001231
以(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮为原料参考实例65第三步得产品(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈。
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+。
实施例68
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980001232
第一步：(R)-3-(1-氨基丙基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0003363496980001233
以1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮为起始原料，参考实施例31第六步至第九步得到(R)-3-(1-氨基丙基)-5-(三氟甲基)苯胺
MS m/z(ESI):219.1[M+H]+.
第二步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980001234
参考实施例31第十步得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺。
MS m/z(ESI):477.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(s,1H),7.04(s,1H),7.01–6.93(m,2H),6.80(s,1H),5.42–5.34(m,1H),5.24–5.14(m,1H),4.08–3.99(m,4H),3.95(s,3H),2.47(s,3H),2.33–2.17(m,2H),2.09–1.97(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例69
(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001241
以(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料并将1-(氟甲基)环丙烷-1-胺替换为奎宁环-4-胺参考实例21第五步至第八步得产品(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
实施例70
(R)-3-(1-((2-甲基-7-羰基-6-(奎宁环-4-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001242
第一步：(R)-3-(1-氨基丙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001243
以3-丙酰-5-(三氟甲基)苯甲腈为起始原料，参考实施例31第六步至第八步得到(R)-3-(1-氨基丙基)-5-(三氟甲基)苯胺
MS m/z(ESI):229.0[M+H]+.
第二步：(R)-3-(1-((2-甲基-7-羰基-6-(奎宁环-4-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001251
以(R)-3-(1-氨基丙基)-5-(三氟甲基)苯胺和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料并将1-(氟甲基)环丙烷-1-胺替换为奎宁环-4-胺参考实例21第五步至第八步得产品(R)-3-(1-((2-甲基-7-羰基-6-(奎宁环-4-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例71
2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-6-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001252
以(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料并将1-(氟甲基)环丙烷-1-胺替换为8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺参考实例21第五步至第八步得产品2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-6-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+.
实施例72
3-((1R)-1-((2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001261
第一步：(R,E)-N-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980001262
以1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮为原料参考实例1第三步得产品(R,E)-N-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
MS m/z(ESI):370.0[M+H]+.
第二步：(R)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980001263
以(R,E)-N-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为原料参考实例1第四步得产品(R)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
MS m/z(ESI):372.0[M+H]+.
第三步：(R)-N-((R)-1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003363496980001264
在50mL反应瓶中将(R)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，1.3mmol)，ZnCN(366mg，4mmol),Pd2(dba)3(119mg，0.1mmol)溶于DMF(10mL)，氮气保护，120℃搅拌反应8小时。停止反应，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离纯化得到(R)-N-((R)-1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(189mg，46％)。
MS m/z(ESI):319.1[M+H]+.
第四步：(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001271
以(R)-N-((R)-1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为原料参考实例1第五步得产品(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):215.0[M+H]+.
第五步：3-((1R)-1-((2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001272
以(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈为原料参考实例19得产品3-((1R)-1-((2-甲基-6-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):458.1[M+H]+.
实施例73
3-((1R)-1-((2-甲基-7-羰基-6-(奎宁环-3-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003363496980001273
Figure BDA0003363496980001281
以(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料并将1-(氟甲基)环丙烷-1-胺替换为奎宁环-3-胺参考实例21第五步至第八步得产品3-((1R)-1-((2-甲基-7-羰基-6-(奎宁环-3-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
实施例74
(R)-8-乙炔基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001282
第一步：(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001283
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸为原料参考实施例22第一步至第三步得产品(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
MS m/z(ESI):550.1[M+H]+.
第二步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001291
以(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮为原料参考实施例28第三步得产品(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):568.3[M+H]+.
第三步：(R)-8-乙炔基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001292
以(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮为原料参考实施例28第四步得产品(R)-8-乙炔基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(奎宁环-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
实施例75
(R)-8-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3-甲基噁丁环-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001293
第一步：(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3-甲基噁丁环-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001301
以(R)-2-(5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸为原料参考实施例22第一步至第三步得产品(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3-甲基噁丁环-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):511.1[M+H]+.
第二步：(R)-8-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3-甲基噁丁环-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001302
将(R)-8-溴-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3-甲基噁丁环-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(30mg，0.058mmol)，氮杂环丁烷盐酸盐(5mg，0.058mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(3mg，0.0058mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg，0.0058mmol),碳酸铯(38mg，0.116mmol))和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氮气保护下120℃搅拌12小时，冷却，加水(15mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备色谱分离，得到白色固体(R)-8-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3-甲基噁丁环-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(10mg，35％)
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
实施例76
(R)-8-乙酰基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001311
第一步：8-溴-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮
Figure BDA0003363496980001312
以2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮为原料参考实例65第一步得产品8-溴-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮。
MS m/z(ESI):310.2[M+H]+
第二步：8-乙酰基-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮
Figure BDA0003363496980001313
以8-溴-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮为原料参考实例1第二步得产品8-乙酰基-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮。
MS m/z(ESI):274.2[M+H]+
第三步：(R)-8-乙酰基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001314
以8-乙酰基-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺为原料参考实例34第二步得产品(R)-8-乙酰基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):445.2[M+H]+
实施例77
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001321
第一步：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001322
以(R)-8-乙酰基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮为原料参考实例29第二步得产品(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):461.2[M+H]+.
实施例78
(R)-4-((1-(3-(二氟-l3-甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001331
第一步：甲基(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸酯
Figure BDA0003363496980001332
以(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料参考实例19第五步得产品甲基(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸酯。
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
第二步：((R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001333
以甲基(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸酯为原料参考实施例22第一步至第三步得产品((R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
MS m/z(ESI):481.1[M+H]+.
第三步：(R)-4-((1-(3-(二氟-l3-甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001341
以(R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮和N-甲基哌嗪为原料参考实施例90第二步得产品(R)-4-((1-(3-(二氟-l3-甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+.
实施例79
6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001342
第一步：N-苯甲基-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
Figure BDA0003363496980001343
在100mL反应瓶中将4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1g，5mmol)，苄胺(642mg，6mmol),Ti(OEt)4(1.7g，7.5mmol)溶于THF(40mL)中，室温搅拌反应2小时。加入硼氢化钠(380mg，10mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离纯化得到N-苯甲基-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1g，70％)。
MS m/z(ESI):292.1[M+H]+.
第二步：4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
Figure BDA0003363496980001344
在50mL反应瓶中将N-苯甲基-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1g，3.5mmol)溶于THF(20mL)中，加入Pd/C(200mg),氢气氛围下室温搅拌过夜。过滤旋干得到4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(700mg)。
MS m/z(ESI):202.0[M+H]+.
第三步：6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001351
参考实例73得产品6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+.
实施例80
(R)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)-4-((8-(三氟甲基)色烷-4-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001352
以(R)-8-(三氟甲基)色烷-4-胺为原料参考实例19得产品(R)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)-4-((8-(三氟甲基)色烷-4-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):431.1[M+H]+.
实施例81
(R)-2-甲基-6-(奎宁环-4-基)-4-((8-(三氟甲基)色烷-4-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001353
以(R)-8-(三氟甲基)色烷-4-胺为原料参考实例73得产品(R)-2-甲基-6-(奎宁环-4-基)-4-((8-(三氟甲基)色烷-4-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
实施例82
(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-4-((1-(3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)-2-甲基-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980001361
第一步：(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-4-((1-(3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001362
以6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮和(R)-1-(3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙烷-1-胺为原料参考实例34第二步得产品(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-4-((1-(3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+
第三步：(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-4-((1-(3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)-2-甲基-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0003363496980001363
以(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-8-溴-4-((1-(3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮为原料参考实例65第三步得产品(R)-6-(1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基)-4-((1-(3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)-2-甲基-7-羰基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈。
MS m/z(ESI):479.2[M+H]+
实施例83
2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-6-(奎宁环-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0003363496980001371
以(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺和2-(6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯为原料并将1-(氟甲基)环丙烷-1-胺替换为奎宁环-3-胺参考实例21第五步至第八步得产品2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-6-(奎宁环-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
实施例84
N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001372
第一步：乙基(R)-6-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸酯
Figure BDA0003363496980001381
以乙基6-氯-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸酯为原料参考实施例1第九步得产品乙基(R)-6-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸酯。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
第二步：N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001382
以乙基(R)-6-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二噁戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸酯为原料参考实施例60第四到九步得产品N-((S)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
实施例85
(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(噁唑-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮
Figure BDA0003363496980001383
第一步：(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003363496980001391
以(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸和氯化铵为原料参考实施例5第二步得(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺。
MS m/z(ESI):420.2[M+H]+.
第二步：(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(噁唑-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮
Figure BDA0003363496980001392
将(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(40mg，0.095mmol)，溴乙醛缩二乙醇(28mg，0.14mmol)和甲苯(5mL)的混合物在110℃搅拌12小时，冷却，加水(15mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备色谱分离，得到白色固体(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(噁唑-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例86
(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
Figure BDA0003363496980001401
向0℃的(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(40mg，0.095mmol)，三乙胺(0.5mL)和二氯甲烷(3mL)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.5mL)，然后在室温搅拌1小时，加水(20mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备色谱分离，得到白色固体(R)-2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-羰基-7,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈。
MS m/z(ESI):402.2[M+H]+.
实施例87
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980001402
第一步：(R)-4-氯-7-甲氧基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉
Figure BDA0003363496980001403
参考实施例31第二步得到(R)-4-氯-7-甲氧基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉(600mg)。
MS m/z(ESI):281.0[M+H]+.
第二步：7-甲氧基-N-((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980001411
将(R)-4-氯-7-甲氧基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉(100mg，0.35mmol)溶于10mL无水乙醇中，加入(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(106mg，0.45mmol)和0.5mL DIPEA，120℃搅拌过夜，反应液旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到7-甲氧基-N-((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺(45mg)。
第三步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980001412
参考实施例31第九步得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺。
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.36(s,1H),7.18(s,1H),7.09(s,1H),7.05(s,1H),6.96(s,1H),6.81(t,J＝1.9Hz,1H),6.00(s,1H),5.57(t,J＝7.0Hz,1H),5.15(q,J＝4.2,3.2Hz,1H),4.09–4.03(m,2H),4.02–3.99(m,1H),3.99–3.96(m,1H),3.95(s,3H),3.94–3.90(m,2H),2.29–2.22(m,2H),1.67(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例88
N4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-2,4-二胺
Figure BDA0003363496980001413
第一步：4-甲氧基-2-硝基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯甲酸甲基酯
Figure BDA0003363496980001421
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲基酯(2g,8.80mmol)，(3R)-四氢呋喃-3-基]4-甲基苯磺酸酯(2.13g,8.80mmol)和DMF(20mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入碳酸铯(5.74g,17.61mmol)，然后反应液在60℃下反应5h。反应液过滤，浓缩，用PE/EA＝1/1过柱得产品4-甲氧基-2-硝基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯甲酸甲基酯(2.0g,6.73mmol,76.42％yield)。
MS m/z(ESI):298.0[M+H]+.
第二步：4-甲氧基-2-硝基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯甲酸
Figure BDA0003363496980001422
4-甲氧基-2-硝基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯甲酸甲基酯(1g,3.36mmol)和EtOH(10mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入NaOH(403.66mg,10.09mmol)的水溶液(2mL)，然后反应液在室温下反应2h。反应液用HCl(2M)调节pH＝5-6，然后浓缩，用DCM/MeOH＝20/1溶解后，过滤，滤液浓缩后，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):284.0[M+H]+.
第三步：4-甲氧基-2-硝基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯酰胺
Figure BDA0003363496980001423
4-甲氧基-2-硝基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯甲酸(900mg,3.18mmol)和DCM(10mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入草酰氯(4.03g,31.78mmol)和DMF(11.61mg,158.88umol,12.30μL)，然后反应液在室温下反应12h。反应液浓缩后加入氨水(10mL)中有固体析出，过滤，干燥，得产品4-甲氧基-2-硝基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯酰胺(600mg,2.13mmol,66.90％yield)。
MS m/z(ESI):283.0[M+H]+.
第四步：2-氨基-4-甲氧基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯酰胺
Figure BDA0003363496980001431
4-甲氧基-2-硝基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯酰胺(600mg,2.13mmol)和MeOH(10mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入锌粉(1.39g,21.26mmol)和氯化铵(568.55mg,10.63mmol)，然后反应液在室温下反应12h。反应液过滤后浓缩至干，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):253.1[M+H]+.
第五步：7-甲氧基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-1H-喹唑啉-2,4-二酮
Figure BDA0003363496980001432
2-氨基-4-甲氧基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-苯酰胺(500mg,1.98mmol)和THF(15mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入CDI(482.08mg,2.38mmol,80％purity)，然后反应液在室温下反应12h。LCMS显示反应完全，反应液加水淬灭，有固体析出，过滤，固体干燥后得产品7-甲氧基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-1H-喹唑啉-2,4-二酮(220mg，39.89％yield)。
MS m/z(ESI):279.0[M+H]+.
第六步：2,4-二氯-7-甲氧基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-喹唑啉
Figure BDA0003363496980001433
7-甲氧基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-1H-喹唑啉-2,4-二酮(220mg,790.63umol)和乙腈(10mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入三氯氧磷(1.21g,7.91mmol)，然后反应液在80℃下反应3h。LCMS显示反应完全，反应液直接浓缩后用于下一步反应。
MS m/z(ESI):315.0[M+H]+.
第七步：2-氯-7-甲氧基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980001441
以2,4-二氯-7-甲氧基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-喹唑啉为原料参考实例14第三步得产品2-氯-7-甲氧基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-喹唑啉-4-胺。
MS m/z(ESI):513.1[M+H]+.
第八步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氯-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003363496980001442
2-氯-7-甲氧基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧代-喹唑啉-4-胺(30mg,58.49umol)和EtOH(10mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入氯化亚锡(11.09mg,58.49umol)，然后反应液在90℃下反应1h。反应液过滤，浓缩，用prep-HPLC制备得产品N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氯-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺
MS m/z(ESI):483.1[M+H]+.
第九步：N4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-2,4-二胺
Figure BDA0003363496980001443
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氯-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-4-胺和氨乙醇溶液在100℃下密封反应3小时得产品N4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)喹唑啉-2,4-二胺。
MS m/z(ESI):464.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.55(s,1H),7.03–6.92(m,2H),6.84–6.74(m,2H),5.61–5.48(m,1H),5.12–5.03(m,1H),4.07–3.94(m,3H),3.93–3.83(m,4H),2.28–2.13(m,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例89
N4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0003363496980001451
以5-羟基-6-甲氧基-2-硝基尼古丁酸甲基酯为原料参考实例88第一至第九步得产品N4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺。
MS m/z(ESI):465.1[M+H]+.
实施例90
N-((R)-1-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001452
第一步：6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001453
以2-氨基-5-溴尼古丁酸为原料参考实施例36第一步得产品6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
MS m/z(ESI):240.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),8.99(d,J＝2.6Hz,1H),8.56(d,J＝2.6Hz,1H),2.40(s,3H).
第二步：(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001461
以2-氨基-5-溴尼古丁酸和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例36第四步得产品(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
MS m/z(ESI):425.1[M+H]+.
第三步：N-((R)-1-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003363496980001462
以(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰为原料参考实施例40第三步得产品N-((R)-1-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
实施例91
(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001463
Figure BDA0003363496980001471
以(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例1第七步得产品(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝16.2Hz,1H),8.71-8.58(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(s,1H),6.28(d,J＝29.1Hz,1H),5.91(s,1H),4.21(d,J＝30.6Hz,2H),3.86–3.49(m,2H),2.77–2.44(m,6H),2.14(d,J＝8.4Hz,5H),1.80–1.65(m,2H),1.28(d,J＝21.0Hz,2H).
实施例92
(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001472
将(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(100mg，0.21mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入Pd/C(10mg,10％)。该反应在氢气条件下室温搅拌2小时，再过滤，滤液旋干，然后制备色谱(碱性)分离，得到白色固体(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(25mg,产率：25％)
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.64(s,1H),7.75(s,1H),7.53(s,1H),7.23(s,1H),5.91(s,1H),4.75(dd,J＝24.1,12.3Hz,1H),3.93(d,J＝13.3Hz,1H),3.19(d,J＝8.0Hz,1H),2.94(s,1H),2.28–1.80(m,12H),1.68(s,4H),1.28(d,J＝22.2Hz,2H).
实施例93
(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001481
以(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和吡啶-3-基硼酸为原料参考实例5第四步得产品(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(d,J＝2.4Hz,1H),9.24(d,J＝2.5Hz,1H),9.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.92(d,J＝6.8Hz,1H),8.68(d,J＝4.7Hz,1H),8.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),5.81–5.70(m,1H),2.64(s,3H),2.41(s,3H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例94
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001482
第一步：6-溴-4-氯-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0003363496980001491
将6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(600mg，2.5mmol)溶于20mL乙腈中，加入三氯氧磷(1.9g，12.5mmol)和DIPEA(960mg，7.5mmol)，80℃反应6h。旋干溶剂得到粗产物(600mg)，直接投下一步。
MS m/z(ESI):257.9[M+H]+.
第二步：(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001492
将6-溴-4-氯-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(600mg，2.3mmol)溶于20mLDMAc中，加入(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(650mg，2.8mmol)和1mL DIPEA，80℃反应过夜。加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析纯化，得到(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(420mg)。
MS m/z(ESI):456.0[M+H]+.
第三步：(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001493
参考实施例1第七步得到(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(90mg)。
MS m/z(ESI):501.1[M+H]+.
第四步：(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001494
将(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(90mg，0.18mmol)溶于10mL乙醇中，加入氯化亚锡(122mg，0.54mmol)，90℃反应2h。加入碳酸氢钠水溶液调pH至中性，二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析纯化，得到(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(65mg)。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
实施例95
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001501
以(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例92得到(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
实施例96
(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001502
第一步：6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001511
以2-氨基-5-溴-6-甲氧基尼古丁酸为原料参考实例36第一步得产品6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):270.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.54(s,1H),8.45(s,1H),4.02(s,3H),2.37(s,3H).
第二步：(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001512
以6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例94第一，二步得产品(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
MS m/z(ESI):455.1[M+H]+.
第三步：(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001513
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例1第七步得产品(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(d,J＝7.4Hz,2H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,1H),6.07(d,J＝9.3Hz,1H),5.81–5.61(m,1H),4.15(d,J＝18.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.63(t,J＝5.8Hz,2H),3.36(s,2H),2.62(s,3H),2.33(s,3H),2.08(d,J＝10.8Hz,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例97
(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001521
以(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例92得产品(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),5.77–5.61(m,1H),4.61(d,J＝12.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.24–2.99(m,2H),2.74–2.64(m,1H),2.62(s,3H),2.32(s,3H),2.05(s,3H),2.01-1.98(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.48–1.44(m,1H).
实施例98
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001522
Figure BDA0003363496980001531
以6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例96第二三步得产品(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.43(t,J＝6.9Hz,1H),7.33–7.13(m,2H),6.01(d,J＝8.8Hz,1H),5.72(dd,J＝14.1,7.1Hz,1H),4.08(d,J＝18.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.68–3.48(m,2H),2.48(s,2H),2.27(s,3H),2.07–1.87(m,3H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例99
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001532
以(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例92得产品(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+。
实施例100
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001533
以6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例94第一至四步得产品(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+。
实施例101
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001541
以(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例92得产品(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):503.2[M+H]+。
实施例102
(R)-1-(4-(4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001542
第一步：6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001543
2-氨基-5-溴尼古丁酸(1.0g，4.6mmol)溶于7N NH3/MeOH(10mL)，加入原甲酸三甲酯(3mL)。该反应在微波条件110℃下搅拌6小时。反应液旋干后通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝9/1)，得到6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(730mg，收率70％)。
第二步：(R)-6-溴-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001551
以6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为起始原料，参考实施例34第二步得到(R)-6-溴-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):410.8[M+H]+.
第三步：(R)-4-(4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003363496980001552
以(R)-6-溴-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯为起始原料，参考实施例1第七步得到(R)-4-(4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI):514.0[M+H]+.
第四步：(R)-4-(4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003363496980001553
以(R)-4-(4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯为起始原料，参考实施例31第九步得到(R)-4-(4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI):516.2[M+H]+.
第五步：(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001561
(R)-4-(4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg,252umol)溶于25％TFA/DCM(20mL)。该反应在室温下搅拌2小时。反应液旋干，得到(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的三氟乙酸盐(100mg，三氟乙酸盐)。
MS m/z(ESI):416.0[M+H]+.
第六步：(R)-1-(4-(4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001562
(R)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50mg,94umol,TFA盐)溶于DCM(10mL)，加入DIPEA(61mg,472umol)，搅拌5分钟。乙酰氯(8mg,103umol)慢慢滴加到反应液，再搅拌10分钟。水加入其中，再加入DCM萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化，得到(R)-1-(4-(4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):458.0[M+H]+.
实施例103
(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001563
以(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例96第二三步与实施例97，得产品(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
实施例104
(R)-环丙基(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮
Figure BDA0003363496980001571
第一步：叔-丁基(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
Figure BDA0003363496980001572
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯为原料参考实施例1第七步得产品叔-丁基(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):558.3[M+H]+
第二步：(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001573
向叔-丁基(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(100mg,0.18mmol)中加入盐酸-乙酸乙酯(5mL,4M)，然后在室温搅拌2小时，反应完全，减压浓缩干得到粗品(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(85mg)。
MS m/z(ESI):458.2[M+H]+。
第三步：(R)-环丙基(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮
Figure BDA0003363496980001581
向0℃的(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80mg,0.17mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入三乙胺(52mg,0.51mmol)，然后滴加环丙基甲酰氯(36mg,0.34mmol)，然后在室温搅拌30分钟，水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过制备色谱分离，得到(R)-环丙基(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮。
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+。
第四步：(R)-环丙基(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0003363496980001582
以(R)-环丙基(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮为原料参考实例92得产品(R)-环丙基(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)甲酮。
MS m/z(ESI):528.3[M+H]+。
实施例105
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001583
第一步：2-氨基-5-溴-6-甲基尼古丁酸
Figure BDA0003363496980001591
2-氨基-6-甲基尼古丁酸(3.1g,20.0mmol)和乙酸(20mL)加入到50mL烧瓶中，在室温下加入液溴(3.8g,24.0mmol)，反应液在室温下反应12h。有固体析出，过滤，用醋酸洗涤，固体真空干燥，用甲醇打浆，过滤，固体干燥得灰色固体产品2-氨基-5-溴-6-甲基尼古丁酸(3.5g,收率：75％)。
MS m/z(ESI):231.0[M+H]+.
第二步：6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001592
以2-氨基-5-溴-6-甲基尼古丁酸为原料参考实例36第一步得产品6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):254.0[M+H]+.
第三步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001593
以6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实例36第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):440.0[M+H]+.
第四步：(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚
Figure BDA0003363496980001594
将(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.24mmol)，氢氧化钾(79mg，1.4mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(20mg，0.024mmol)，二氧六环(3mL)和水(3mL)的混合物氮气置换三次后，在氮气保护下100℃搅拌12小时，冷却，稀盐酸(1N)调节pH＝2，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色固体(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚(80mg,粗品)。
MS m/z(ESI):378.1[M+H]+.
第五步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001601
以(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚和(R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实例31第二步得产品N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):448.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.01(s,1H),7.01–6.94(m,2H),6.81(s,1H),5.69–5.59(m,1H),5.23–5.16(m,1H),4.09–3.91(m,4H),2.57(s,3H),2.50(s,3H),2.40–2.31(m,1H),2.24–2.14(m,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例106
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001602
第一步：(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003363496980001611
以(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实例1第七步得产品(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001612
以(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例102第五步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):443.2[M+H]+.
实施例107
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001613
以(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例1第七步得产品(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
实施例108
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001621
以(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例92得产品(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):487.2[M+H]+.
实施例109
(R)-1-(4-(2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001622
以(R)-6-溴-2,7-二甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考102第三和第四步得产品(R)-1-(4-(2,7-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
实施例110
(R)-1-(4-氟-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001631
第一步：(R)-1-(4-羟基-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001632
向(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.44mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加异丙基溴化镁溶液(0.88mL,1M)，然后在0℃搅拌30分钟，然后加入1-乙酰基哌啶-4-酮(93mg，0.66mmol)在室温搅拌12小时，加饱和氯化铵溶液淬灭(30mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备色谱分离，得到白色固体(R)-1-(4-羟基-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(50mg,产率：22％)。
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+
第二步：(R)-1-(4-氟-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001633
向-78℃的(R)-1-(4-羟基-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(50mg,0.097mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加二乙胺基三氟化硫(31mg,0.19mmol)，然后在室温搅拌2小时，加饱和氯化铵溶液淬灭(30mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备色谱分离，得到白色固体(R)-1-(4-氟-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(12mg,产率：24％)
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+
实施例111
(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001641
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷为原料参考实施例40第三步得产品(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):487.2[M+H]+。
实施例112
(R)-1-(6-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001642
第一步：叔-丁基(R)-6-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)
氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003363496980001643
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和叔-丁基2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯为原料参考实施例40第三步得产品叔-丁基(R)-6-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯。
MS m/z(ESI):573.3[M+H]+。
第二步：(R)-1-(6-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001651
以叔-丁基(R)-6-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯为原料参考实例104第二步三步得产品(R)-1-(6-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):515.2[M+H]+。
实施例113
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001652
第一步：2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001653
以2-氯-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯和2-甲基丙烷-2-胺为原料参考实施例1第九步得产品2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):277.2[M+H]+.
第二步：5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001654
以2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯和N-溴代琥珀酰亚胺为原料参考实施例48第二步得产品5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):355.2[M+H]+.
第三步：2-(叔-丁基氨基)-5-羟基-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001661
以5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯为原料参考实施例105第二步得产品2-(叔-丁基氨基)-5-羟基-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):293.2[M+H]+.
第四步：(S)-2-(叔-丁基氨基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001662
以2-(叔-丁基氨基)-5-羟基-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯和(R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实例31第二步得产品(S)-2-(叔-丁基氨基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):363.2[M+H]+.
第五步：(S)-2-氨基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001663
以(S)-2-(叔-丁基氨基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯为原料参考实施例48第四步得产品(S)-2-氨基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):307.2[M+H]+.
第六步：(S)-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001664
以(S)-2-氨基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-6-(三氟甲基)尼古丁酸甲酯为原料参考实施例1第六步得产品(S)-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):316.2[M+H]+.
第七步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001671
以(S)-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧代)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺为原料参考实施例36第四步得产品N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
实施例114
(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001672
第一步：2-氨基-5-溴-4-(三氟甲氧基)尼古丁酸酸
Figure BDA0003363496980001673
以2-氨基-4-(三氟甲氧基)尼古丁酸酸为原料参考实施例40第一步得产品2-氨基-5-溴-4-(三氟甲氧基)尼古丁酸酸。
MS m/z(ESI):300.9[M+H]+.
第二步：6-溴-2-甲基-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001674
以2-氨基-5-溴-4-(三氟甲氧基)尼古丁酸酸为原料参考实例36第一步得产品6-溴-2-甲基-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):323.9[M+H]+
第三步：(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001681
以6-溴-2-甲基-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺为原料参考实例34第二步得产品(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+
第四步：(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001682
以(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5第四步得产品(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+
第五步：(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001683
以(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例7第四步得产品(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(三氟甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+
实施例115
(R)-1-(4-(7-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001691
第一步：(R)-1-(4-(7-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001692
以2-氨基-6-(二氟甲氧基)尼古丁酸为原料参考实施例114第一步至第五步得到产品(R)-1-(4-(7-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例116
(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001693
第一步：2-(叔-丁基氨基)-6-氯尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001701
以2,6-二氯尼古丁酸甲酯和2-甲基丙烷-2-胺为原料参考实施例1第九步得产品2-(叔-丁基氨基)-6-氯尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):243.2[M+H]+.
第二步：5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-氯尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001702
以2-(叔-丁基氨基)-6-氯尼古丁酸甲酯和N-溴代琥珀酰亚胺为原料参考实施例48第二步得产品5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-氯尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):321.0[M+H]+.
第三步：5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001703
以5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-氯尼古丁酸甲酯和2,2,2-三氟乙烷-1-醇为原料参考实施例34第一步得产品5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):385.2[M+H]+.
第四步：2-氨基-5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001704
以5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)尼古丁酸甲酯为原料参考实施例48第四步得产品2-氨基-5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):329.0[M+H]+.
第五步：6-溴-2-甲基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001711
以2-氨基-5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)尼古丁酸甲酯为原料参考实施例1第六步得产品6-溴-2-甲基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):338.0[M+H]+.
第六步：(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001712
以6-溴-2-甲基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺为原料参考实例34第二步得产品(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+
第七步：(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001713
以(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5第四步得产品(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]+
第八步：(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001721
以(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例7第二得产品(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):570.2[M+H]+
实施例117
(R)-1-(4-(7-环丙氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001722
第一步：5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-环丙氧基尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001723
以5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-氯尼古丁酸甲酯和环丙醇为原料参考实施例34第一步得产品5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-环丙氧基尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):343.2[M+H]+.
第二步：2-氨基-5-溴-6-环丙氧基尼古丁酸甲酯
Figure BDA0003363496980001724
以5-溴-2-(叔-丁基氨基)-6-环丙氧基尼古丁酸甲酯为原料参考实施例48第四步得产品2-氨基-5-溴-6-环丙氧基尼古丁酸甲酯。
MS m/z(ESI):287.2[M+H]+.
第三步：6-溴-7-环丙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980001731
以2-氨基-5-溴-6-环丙氧基尼古丁酸甲酯为原料参考实施例1第六步得产品6-溴-7-环丙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
MS m/z(ESI):296.0[M+H]+.
第四步：(R)-6-溴-7-环丙氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001732
以6-溴-7-环丙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺为原料参考实例34第二步得产品(R)-6-溴-7-环丙氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+
第五步：(R)-1-(4-(7-环丙氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001733
以(R)-6-溴-7-环丙氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5第四步得产品(R)-1-(4-(7-环丙氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+
实施例118
(R)-1-(4-(7-环丙氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001741
第一步：(R)-1-(4-(7-环丙氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001742
以(R)-1-(4-(7-环丙氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮为原料参考实例7第二得产品(R)-1-(4-(7-环丙氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+
实施例119
(R)-1-(4-(7-氯-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001743
第一步：2-氨基-5-溴-6-氯尼古丁酸
Figure BDA0003363496980001744
2-氨基-6-氯尼古丁酸(3.5g,20.0mmol)和乙酸(20mL)加入到50mL烧瓶中，在室温下加入液溴(3.8g,24.0mmol)，反应液在室温下反应12h。有固体析出，过滤，用醋酸洗涤，固体真空干燥，用甲醇打浆，过滤，固体干燥得灰色固体产品2-氨基-5-溴-6-氯尼古丁酸(3.0g,收率58％)。
MS m/z(ESI):250.9[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-7-氯-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001751
以2-氨基-5-溴-6-氯尼古丁酸为原料参考实例91第一至第二步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-7-氯-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):460.0[M+H]+.
第三步：(R)-1-(4-(7-氯-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001752
以(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-7-氯-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实例96第三步和97得产品(R)-1-(4-(7-氯-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):506.1[M+H]+.
第四步：(R)-1-(4-(7-氨基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001753
以(R)-1-(4-(7-氯-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮为原料参考实例88第九步得产品(R)-1-(4-(7-氨基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):487.2[M+H]+.
实施例120
(R)-1-(4-(7-(二甲氨基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001761
以(R)-1-(4-(7-氯-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮为原料参考实例88第九步得产品(R)-1-(4-(7-(二甲氨基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):515.2[M+H]+.
实施例121
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001762
第一步：(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001763
以6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例94第一二步得产品(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
第二步：(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001771
参考实施例92得到(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
MS m/z(ESI):546.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),8.31(d,J＝7.1Hz,1H),7.50(t,J＝6.7Hz,1H),7.24(t,J＝6.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.7Hz,1H),5.78–5.55(m,1H),5.25(s,1H),4.54(d,J＝12.7Hz,1H),3.90(d,J＝8.7Hz,4H),3.16–2.96(m,2H),2.57(t,J＝12.1Hz,1H),2.25(s,3H),2.04–1.92(m,3H),1.80(dd,J＝27.8,12.3Hz,2H),1.51(t,J＝7.5Hz,4H),1.15(d,J＝11.1Hz,7H).
实施例122
(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001772
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例40第三步得产品(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):503.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),5.84–5.68(m,1H),4.04(s,3H),3.64(d,J＝4.5Hz,4H),3.11(dd,J＝21.0,4.5Hz,4H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),2.15–1.98(m,3H),2.00(d,J＝7.7Hz,1H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例123
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001781
第一步：(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001782
以6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例94第一二步得产品(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):486.0[M+H]+.
第二步：(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚
Figure BDA0003363496980001783
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实施例105第四步得产品(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚。
MS m/z(ESI):424.1[M+H]+.
第三步：(R)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001791
以(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚为原料参考实施例31第二步得产品(R)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):482.2[M+H]+.
第四步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001792
以(R)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实施例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝7.0Hz,2H),6.79(d,J＝9.3Hz,2H),6.64(d,J＝2.2Hz,1H),5.47(d,J＝6.9Hz,3H),4.27–4.06(m,2H),3.91(s,3H),3.68(t,J＝4.6Hz,2H),3.31(s,3H),2.31(s,3H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例124
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-(甲氧基-d3)乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001793
第一步：(R)-2-((7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧代)乙烷-1-醇
Figure BDA0003363496980001801
以(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚和溴乙醇为原料参考实施例31第二步得产品(R)-2-((7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧代)乙烷-1-醇。
MS m/z(ESI):468.1[M+H]+.
第二步:(R)-7-甲氧基-6-(2-(甲氧基-d3)乙氧基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001802
向0摄氏度的(R)-2-((7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧代)乙烷-1-醇(100mg，0.21mmol)和四氢呋喃(5mL)溶液中加入钠氢(21mg，0.54mmol，60％)，然后搅拌30分钟，加入氘代碘甲烷(37mg，0.25mmol)，然后在室温搅拌12小时，加水淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到(R)-7-甲氧基-6-(2-(甲氧基-d3)乙氧基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
第三步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-(甲氧基-d3)乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001803
以(R)-7-甲氧基-6-(2-(甲氧基-d3)乙氧基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实施例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-(甲氧基-d3)乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例125
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001811
以(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实施例123第二三步得产品(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.97(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝54.9Hz,1H),5.80(q,J＝7.1Hz,1H),4.34–4.21(m,2H),4.07(s,3H),3.87–3.77(m,2H),3.46(s,3H),2.39(s,3H),1.67(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例126
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-环丙基-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001812
第一步：(R)-6-环丙基-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001821
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实例1第七步得产品(R)-6-环丙基-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):448.1[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-环丙基-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001822
以(R)-6-环丙基-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-环丙基-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):418.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.08(s,1H),6.97(s,1H),6.95(s,1H),6.80(s,1H),5.63–5.53(m,1H),4.09(s,3H),2.45(s,3H),2.18–2.05(m,1H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H),1.10–0.95(m,2H),0.90–0.77(m,2H).
实施例127
(R)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇
Figure BDA0003363496980001823
第一步：(R)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚
Figure BDA0003363496980001824
以(R)-1-(3-(1-((6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇为原料参考实例105第四步得产品(R)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚。
MS m/z(ESI):437.1[M+H]+.
第二步：(R)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇
Figure BDA0003363496980001831
以(R)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚为原料参考实例94第四步得产品(R)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(s,1H),7.53(t,J＝7.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),5.88–5.77(m,1H),4.28(t,J＝4.6Hz,2H),4.09(s,3H),3.89–3.74(m,2H),3.46(s,3H),2.39(s,3H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H),1.31–1.21(m,6H).
实施例128
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001832
第一步：(R)-6-溴-7-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001833
以2-氨基-5-溴-6-氯尼古丁酸为原料参考实例36第一步和实例94第一至第二步得产品(R)-6-溴-7-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):445.0[M+H]+.
第二步：(R)-6-溴-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-N7,2-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
Figure BDA0003363496980001841
以(R)-6-溴-7-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和甲胺盐酸盐为原料参考实例2第二步得产品(R)-6-溴-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-N7,2-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺。
MS m/z(ESI):440.0[M+H]+.
第三步：(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001842
以(R)-6-溴-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-N7,2-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺为原料参考实例1第七步和实例94第四步得产品(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):487.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.13(s,1H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(t,J＝54.9Hz,1H),5.86–5.72(m,1H),4.78–4.68(m,1H),4.14–4.02(m,1H),3.41–3.33(m,1H),3.06(s,3H),2.93–2.73(m,2H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.06–1.88(m,2H),1.81–1.66(m,2H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例129
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(环丙基乙炔基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001851
第一步：(R)-6-(环丙基乙炔基)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001852
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和和环丙基乙炔基为原料参考实施例28第三步得产品(R)-6-(环丙基乙炔基)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(环丙基乙炔基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001853
以(R)-6-(环丙基乙炔基)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实施例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(环丙基乙炔基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
实施例130
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001861
第一步：(R)-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001862
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环为原料参考实施例1第七步得产品(R)-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):476.2[M+H]+.
第二步：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001863
参考实施例92得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
实施例131
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001871
以2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环参考实施例130第一二步得到(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.39(s,1H),7.06(s,2H),6.86(s,1H),5.63(q,J＝7.1Hz,1H),4.60(s,2H),4.13–4.02(m,5H),3.60(ddd,J＝14.6,9.4,5.5Hz,2H),3.24(s,2H),2.47(s,3H),1.85(tq,J＝7.1,3.6Hz,4H),1.65(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例132
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001872
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和2-(3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环为原料参考实例1第七步和实例94第四步得产品N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):460.1[M+H]+.
实施例133
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2',3':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001881
第一步：(R)-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6,7-二酚
Figure BDA0003363496980001882
将(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚(500mg,1.18mmol)，氢溴酸水溶液(5mL)和醋酸(5mL)的混合物在100摄氏度搅拌3小时，减压浓缩干，直接用于下一步，得到褐色固体(R)-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6,7-二酚(480mg，粗品)。
MS m/z(ESI):410.1[M+H]+.
第二步：(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2',3':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001883
以(R)-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6,7-二酚为原料参考实施例31第二步得产品(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2',3':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):436.1[M+H]+
第三步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2',3':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001891
以(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2',3':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实施例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2',3':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):406.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(d,J＝15.2Hz,2H),6.62(s,1H),5.44(d,J＝23.1Hz,3H),4.55–4.40(m,2H),4.28(dd,J＝5.8,2.8Hz,2H),2.29(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例134
(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]
四噁环十二英并[2',3':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001892
第一步：(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6,7-二酚
Figure BDA0003363496980001893
以(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚为原料参考实施例133第一步得到(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6,7-二酚。
MS m/z(ESI):379.1[M+H]+
第二步：(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四噁环十二英并[2',3':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001901
以(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6,7-二酚和三乙二醇二(对甲苯磺酸酯)为原料参考实施例133第二步得到(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四噁环十二英并[2',3':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
实施例135
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001902
以(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚和2-溴乙基乙基醚为原料参考实施例123第三四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93(s,1H),7.08–6.91(m,2H),6.80(t,J＝1.9Hz,1H),5.58(q,J＝7.0Hz,1H),4.25(t,J＝4.7Hz,2H),4.07(s,3H),3.95–3.79(m,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例136
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-环丁基-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001911
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和环丁基硼酸为原料参考实例1第七步和实例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-环丁基-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):432.1[M+H]+.
实施例137
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001912
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环为原料参考实例1第七步和实例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):444.1[M+H]+.
实施例138
(R)-N4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-N7,2-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
Figure BDA0003363496980001921
第一步：(R)-6-溴-7-氯-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001922
以2-氨基-5-溴-6-氯尼古丁酸为原料参考实例36第一步和实例94第一至第二步得产品(R)-6-溴-7-氯-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):489.9[M+H]+.
第二步：(R)-6-溴-N7,2-二甲基-N4-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
Figure BDA0003363496980001923
以(R)-6-溴-7-氯-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和甲胺盐酸盐为原料参考实例2第二步得产品(R)-6-溴-N7,2-二甲基-N4-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺。
MS m/z(ESI):485.0[M+H]+.
第三步：(R)-N4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-N7,2-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
Figure BDA0003363496980001931
以(R)-6-溴-N7,2-二甲基-N4-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺和1-溴-3-甲氧基丙烷为原料参考实例105第四步和实例94第四步得产品(R)-N4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-N7,2-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺。
MS m/z(ESI):465.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74–7.53(m,2H),6.99–6.84(m,1H),6.83–6.68(m,2H),6.62(s,1H),5.59–5.33(m,3H),4.20–3.98(m,2H),3.49(t,J＝6.2Hz,2H),3.20(s,3H),2.84(d,J＝4.7Hz,3H),2.23(s,3H),2.08–1.90(m,2H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例139
N4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N7,2-二甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
Figure BDA0003363496980001932
以(R)-6-溴-N7,2-二甲基-N4-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺和(R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实例105第四步和实例94第四步得产品N4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N7,2-二甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺。
MS m/z(ESI):463.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67–7.49(m,2H),7.05–6.89(m,1H),6.84–6.69(m,2H),6.62(s,1H),5.58–5.40(m,3H),5.13–4.99(m,1H),4.06–3.66(m,4H),2.83(d,J＝4.7Hz,3H),2.35–2.17(m,4H),2.12–1.95(m,1H),1.45(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例140
N4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
Figure BDA0003363496980001941
第一步：(R)-6-溴-7-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001942
以2-氨基-5-溴-6-氯尼古丁酸为原料参考实例36第一步和实例94第一至第二步得产品(R)-6-溴-7-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):445.0[M+H]+.
第二步：(R)-6-溴-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
Figure BDA0003363496980001943
以(R)-6-溴-7-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和氨水为原料参考实例2第二步得产品(R)-6-溴-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺。
MS m/z(ESI):426.0[M+H]+.
第三步：N4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
Figure BDA0003363496980001951
以(R)-6-溴-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺和(R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实例105第四步得产品N4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺。
MS m/z(ESI):434.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.75(s,1H),7.62–7.57(m,1H),7.53–7.44(m,1H),7.29–7.19(m,1H),7.00(t,J＝54.9Hz,1H),5.89–5.78(m,1H),5.23–5.16(m,1H),4.12–4.02(m,3H),3.99–3.88(m,1H),2.41(s,3H),2.36–2.21(m,2H),1.68(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例141
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-((S)-2-甲氧基丙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001952
以(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-酚和(S)-2-甲氧基丙基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例123第三四步得产品N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-((S)-2-甲氧基丙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,2H),6.80(s,1H),5.58(q,J＝7.0Hz,1H),4.08(d,J＝7.2Hz,5H),3.83(td,J＝6.4,4.6Hz,1H),3.48(s,3H),2.45(s,3H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,5H).
实施例142
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001961
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-溴-2-甲氧基-2-甲基丙烷为原料参考实例105第四步和实例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例143
(R)-3-((4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧代)-2,2-二甲基丙腈
Figure BDA0003363496980001962
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-溴-2-氰基-2-甲基丙烷为原料参考实例105第四步和实例94第四步得产品(R)-3-((4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧代)-2,2-二甲基丙腈。
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
实施例144
(R)-7-甲氧基-2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001971
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶为原料参考实施例1第七步得产品(R)-7-甲氧基-2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝6.3Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),5.97(s,1H),5.69–5.48(m,1H),3.87(s,3H),2.97(s,2H),2.55(s,3H),2.44(s,4H),2.25(d,J＝12.2Hz,6H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例145
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001972
第一步：(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001981
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐为原料参考实施例40第三步得产品(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):505.2[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980001982
以(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实施例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.85(d,J＝10.9Hz,2H),6.69(s,1H),5.53(d,J＝11.1Hz,3H),4.73(s,4H),4.12(s,4H),3.94(s,3H),2.34(s,3H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例146
(R)-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)(吗啉代)甲酮
Figure BDA0003363496980001983
第一步：(R)-1-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003363496980001991
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实例1第二步得产品(R)-1-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):450.1[M+H]+.
第二步：(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
Figure BDA0003363496980001992
向(R)-1-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮(200mg，0.44mmol)，氢氧化钠(178mg，4.4mmol)，二氧六环(5mL)和水(5mL)的混合物中滴加液溴(211mg，1.32mmol)，然后在室温搅拌2小时，加稀盐酸调节pH＝2，乙酸乙酯加入其中萃取，有机相干燥后旋干得到(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(150mg,粗品)。
MS m/z(ESI):452.1[M+H]+.
第三步：(R)-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)(吗啉代)甲酮
Figure BDA0003363496980001993
以(R)-7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸和吗啉为原料参考实例5第二步得产品(R)-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)(吗啉代)甲酮。
MS m/z(ESI):521.1[M+H]+.
第四步：(R)-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)(吗啉代)甲酮
Figure BDA0003363496980002001
以(R)-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)(吗啉代)甲酮为原料参考实施例94第四步得产品(R)-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)(吗啉代)甲酮。
MS m/z(ESI):491.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),6.86(d,J＝18.5Hz,2H),6.72(s,1H),5.54(s,3H),4.03(s,3H),3.66(s,3H),3.54(s,2H),3.43(s,3H),3.23(s,3H),2.07–1.88(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例147
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980002002
第一步：(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980002003
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和吡啶-3-基硼酸为原料参考实例5第四步得产品(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):485.1[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980002011
以(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实施例94第四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例148
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980002012
第一步：6-溴-7-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003363496980002013
将2-氨基-5-溴-6-甲氧基尼古丁酸(2.5g,10.12mmol)和甲酰胺(8mL)的混合物在170摄氏度微波搅拌1小时，冷却，加水，有固体析出，过滤，滤饼烘干，得到产品6-溴-7-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(800mg，产率：31％)。
MS m/z(ESI):256.0[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980002021
以6-溴-7-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为原料参考实施例123第一二三四步得产品(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):438.2[M+H]+.
实施例149
(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0003363496980002022
第一步：(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0003363496980002023
(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-胺(500mg,1.10mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(283.50mg,1.10mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(89.69mg,109.82μmol),碳酸钾(455.37mg,3.29mmol)和二氧六环(10mL),水(2mL)加入到25mL烧瓶中，然后反应液在氮气保护下在90℃下反应2小时。反应液过滤，浓缩,用二氯甲烷/甲醇＝20/1过柱得产品(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(400mg,789.67μmol,71.90％yield)。
MS m/z(ESI):507.1[M+H]+.
第二步：(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0003363496980002031
(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(400mg,788μmol)和甲醇(10mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入钯炭(300mg)，然后反应液用氢气置换5次后在氢气环境下反应12小时。反应液过滤，浓缩后，用prep-hplc制备得产品(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(350mg,687.54μmol,87.5％yield,99.9％purity)
MS m/z(ESI):509.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.53(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),5.81(q,J＝7.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.45–3.34(m,3H),3.15(d,J＝13.8Hz,2H),2.64(s,3H),2.40(s,3H),2.39–2.22(m,4H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例150
(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物
Figure BDA0003363496980002032
第一步：(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980002033
以6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例94第一，二步得产品(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
MS m/z(ESI):441.0[M+H]+.
第二步：(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物
Figure BDA0003363496980002041
以(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1,1-二氧化-3,6-二氢-2H-噻喃-4-硼酸频哪醇酯为原料参考实施例149得产品(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.55(s,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.1Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.01(t,J＝54.9Hz,1H),5.82(q,J＝7.1Hz,1H),4.09(s,3H),3.44–3.33(m,3H),3.23–3.08(m,2H),2.50–2.24(m,7H),1.67(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例151
(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物
Figure BDA0003363496980002042
第一步：(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-(三(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980002051
以6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺为原料参考实施例94第一，二步得产品(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-(三(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):441.0[M+H]+.
第二步：(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物
Figure BDA0003363496980002052
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-(三(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-胺和1,1-二氧化-3,6-二氢-2H-噻喃-4-硼酸频哪醇酯为原料参考实施例149得产品(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物。
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.50(s,1H),7.78–7.68(m,2H),7.56–7.46(m,2H),5.67(q,J＝7.1Hz,1H),4.09(s,3H),3.40–3.31(m,3H),3.19–3.10(m,2H),2.44(s,3H),2.42–2.25(m,4H),1.68(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例152
(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0003363496980002053
第一步：(R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺
Figure BDA0003363496980002061
以1-溴-3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯为原料参考实施例1第二至第五步得产品(R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺。
MS m/z(ESI):204.1[M+H]+.
第二步：(R)-6-溴-N-(1-(3-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003363496980002062
以6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺为原料参考实施例94第一，二步得产品(R)-6-溴-N-(1-(3-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS m/z(ESI):455.0[M+H]+.
第三步：(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0003363496980002063
以(R)-6-溴-N-(1-(3-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-4-胺和1,1-二氧化-3,6-二氢-2H-噻喃-4-硼酸频哪醇酯为原料参考实施例149得产品(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物。
MS m/z(ESI):509.1[M+H]+.
实施例153
(R)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮
Figure BDA0003363496980002071
以(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料参考实例104得产品(R)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝9.9Hz,2H),6.70(s,1H),5.66-5.61(m,3H),4.61(d,J＝13.1Hz,1H),4.43(d,J＝13.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.28–3.06(m,2H),2.74–2.59(m,1H),2.38(s,3H),2.08–1.77(m,4H),1.60(s,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),0.81–0.63(m,4H).
MS m/z(ESI):529.3[M+H]+
实施例154
4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-亚氨基-1,2,3,6-四氢-1l6-噻喃1-氧化物
Figure BDA0003363496980002072
第一步：4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-亚氨基-1,2,3,6-四氢-1l6-噻喃1-氧化物
Figure BDA0003363496980002073
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶[2，3-d]嘧啶-4-胺(120mg,260.58μmol)和甲醇(5mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入氨基甲酸铵(20.33mg,260.58μmol)和二乙酸碘苯(83.93mg,260.58μmol)，然后反应液在25℃下反应1h。反应液加入到冰水中，用萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用hplc制备得产品黄色固体4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-亚氨基-1,2,3,6-四氢-1l6-噻喃1-氧化物(30mg,58.84μmol,22.58％yield)。
MS m/z(ESI):492.1[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例
1、本发明化合物对SOS1活化KRAS G12C功能的抑制活性测定
1.1实验目的：
测量本发明化合物对SOS1活化KRAS G12C-GDP为KRAS G12C-GTP功能的抑制作用。
1.2实验仪器和试剂：
1.2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；移液器(Eppendorf&Rainin)；离心机(Eppendorf)。
1.2.2试剂：
KRAS Protein,Human,Recombinant(12Cys,His Tag)蛋白购自北京义翘神州科技股份有限公司，货号为12259-H07E2；
SOS1蛋白购自Cytoskeleton，货号为CS-GE02；
GDP购自Sigma，货号为G7127-25MG；
EDA-GTP-Dy647P1购自Jena Bioscience，货号为NU-820-647P1；
MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold购自Cisbio，货号为61HI2KLA；
HEPES购自Life Technologies，货号为15630-080；
氯化钠购自国药集团化学试剂有限公司，货号为10019318；
氯化镁购自Sigma公司，货号为M1028-100ML；
BSA购自Sigma公司，货号为B2064-100G；
NP40购自Abcam公司，货号为ab142227；
DTT购自Sigma公司，货号为43816-50ML；
384孔板购自Greiner公司，货号为784075。
1.2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
1.3实验方法
SOS1可将KRAS蛋白从非活化的GDP结合状态转变成活化的GTP结合状态。本实验采用TR-FRET的方法，在384孔板中进行，实验体系中使用的缓冲液为10mM HEPES，150mMNaCl，5mM MgCl2，1mM DTT，0.05％BSA，0.0025％NP40。将25nM KRAS G12C-GDP蛋白与37.5ng/mL MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold使用实验缓冲液混合均匀，加入到384孔板中，每孔2.5μL，1000rpm离心1分钟，然后将实验缓冲液配制的不同浓度的化合物溶液加入到384孔板中，每孔2.5μL，1000rpm离心1分钟混匀，室温孵育10分钟。实验孔加入100nMEDA-GTP-Dy647P1以及50nM SOS1混合溶液，每孔2.5μL，1000rpm离心1分钟混匀，封板，室温反应3个小时，使用BioTek Synergy H1中的时间分辨荧光程序进行读板，检测665nm和620nm处的荧光值。
1.4实验数据处理方法：
计算665nm/620nm的荧光比值，将浓度和荧光比值使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
1.5实验结果：
表1
Figure BDA0003363496980002091
Figure BDA0003363496980002101
1.6实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物具有良好的抑制SOS1的生物活性。
2、本发明化合物对肿瘤细胞增殖体外抑制作用的测定
1.1实验目的：
测量本发明化合物对肿瘤细胞体外增殖活性的抑制作用。
1.2实验仪器和试剂：
1.2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
1.2.1试剂：
Mia PaCa-2购自ATCC；
Figure BDA0003363496980002102
3D Cell Viability Assay购自Promega公司，货号为G9683；
球体微孔板购自Sigma公司，货号为CLS4520；
RPMI 1640培养基购自Gibco公司，货号为22400089；
DMEM培养基购自Gibco公司，货号为11995065；
FBS购自Gibco公司，货号为10091148；
胰酶购自Gibco公司，货号为25200056；
PBS购自Gibco公司，货号为10010023。
1.2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
1.3实验方法：
本实验采用3D-CTG的方法检测化合物对肿瘤细胞体外增殖活性的抑制作用。
培养Mia PaCa-2细胞(KRAS G12C突变)至合适的融合度时，用PBS清洗一次，加入胰酶消化后使用完全培养基重悬(含10％FBS的RPMI1640培养基或DMEM培养基)，1000rpm离心5分钟后收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔球体微孔板，每孔180μL，放入37℃，5％CO2培养箱培养约72小时，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔20μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养约120h后，加入CellTiter-Glo 3D溶液，振荡混合均匀后，避光孵育30分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
1.4实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
1.5实验结果：
表2
Figure BDA0003363496980002111
1.6实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对Mia PaCa-2细胞的增殖有良好的抑制作用。
3、本发明化合物对DLD-1细胞中pERK的抑制活性测定
1.1实验目的：
测定实施例化合物对KRAS G13D突变细胞DLD-1中磷酸化ERK水平的抑制活性。
1.2实验仪器和试剂：
1.2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)；
离心机(Eppendorf)。
1.2.2试剂：
人结直肠癌细胞株DLD-1细胞来源于中科院细胞库；
Phosphorylated ERK1/2(T202-Y204)LANCE uLtra CelluLar Detection Kit购自PerkinElmer公司，货号为TRF4000M；
细胞培养板购自Corning公司，货号为3610；
White opaque OptiPlateTM-384板购自PerkinElmer公司，货号为6007290。
1.2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
1.3实验方法
培养DLD-1细胞至合适的融合度时，收集DLD-1细胞，使用完全培养基将细胞调整为1×106/mL，将细胞悬液铺于96孔板，每孔50μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及完全培养基配制3×不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔25μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养1小时后，细胞培养板弃去上清，每孔加入50μL的细胞裂解液，室温振荡裂解30分钟，放入离心机1000rpm离心1分钟，转移15μL上清到384孔板中，每孔加入5μL的检测混合液(检测终浓度为0.5nM的Eu-labeled anti-ERK1/2(T202-Y204)Antibody(final)以及检测终浓度为5nM的uLight labeled anti-ERK1/2Antibody)，1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应过夜，用BioTek Synergy H1进行读板，采用时间分辨荧光程序检测620nm以及665nm发射波长处的信号值。
1.4实验数据处理方法：
计算665nm与620nm发射波长处信号值的比值，使用比值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
1.5实验结果：
表3
Figure BDA0003363496980002121
1.6实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对DLD-1细胞pERK有较强的抑制作用。
4、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究实施例化合物在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例化合物，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse(每组3只)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3样品配制：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)。
2.4给药：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.7液相分析
液相条件：Shimadzu LC-20AD泵；
质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪；
色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm；
移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈；
流速：0.8mL/min；
洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure BDA0003363496980002131
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表4：
表4
Figure BDA0003363496980002132
Figure BDA0003363496980002141
4.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物在小鼠体内显示出良好的药代动力学参数。
5.本发明化合物的CYP酶单点抑制试验
1.实验目的
采用人肝微粒体孵育体系，利用单点法快速预测化合物对CYP450酶亚型的抑制情况。
2.实验仪器和试剂：
2.1阳性抑制剂、探针底物信息
Figure BDA0003363496980002142
2.2.试剂信息
试剂名 品牌 货号
DMSO Sigma 34869
磷酸缓冲液 Gibco 10010-023
人肝微粒体 BD H0610
NADPH 毕得 BD11658
2.3试验仪器
Figure BDA0003363496980002143
2.4本发明实施例化合物，自制。
3实验步骤
3.1溶液配制
2.5mM NADPH，称重4.165mg NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)加100mM磷酸缓冲液至2mL。0.25mg/mL微粒体，50μL 20mg/mL微粒体，加4mL 100mM磷酸缓冲液，混匀。
待测化合物反应液的配制
称取待测实施例化合物，用DMSO稀释至10mM,再用100mM磷酸缓冲液稀释至100μM。
3.2实验流程：
1.在96孔板中，加入40μL肝微粒体、10μL底物、10μL待测化合物，预孵育10min。
2.加入NADPH 40μL。
3.在40min时加入300μL含有内标(100ng/mL的盐酸拉贝洛尔和400ng/mL甲苯磺丁脲)的乙腈终止液。
4.离心进样。
4.实验结果：
表5实施例化合物CYP酶单点抑制结果
Figure BDA0003363496980002151
注：强抑制：IC50<1μM；中等抑制：1μM<IC50<10μM；弱抑制：IC50>10μM
5.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对各CYP酶亚型没有强抑制，DDI风险小。
6、本发明在人非小细胞肺癌细胞NCI-H358的皮下异种移植肿瘤模型的药效实验
1.实验目的：
以NOD SCID小鼠为受试动物，采用人非小细胞肺癌细胞NCI-H358异种移植瘤模型进行体内药效实验，评价受试化合物抗肿瘤作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
CO2培养箱(311，Thermo)；
高速冷冻离心机(5424R，Eppendorf)；
自动细胞计数仪(CountessⅡ，Invitrogen)；
生物安全柜(1300IIA2，上海***实业有限公司医疗设备厂)；
电子天平(BSA2202s-CW，赛多利斯)；
游标卡尺(0-150mm/0.01mm，日本三丰)。
2.2试剂：
RPMI1640(22400-089，Gibco)；
胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)；
清链霉素双抗(PS)(15140-122，Gibco)；
磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)。
3.实验动物：
NOD SCID小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22g，由江苏集萃药康生物科技股份有限公司提供。
4.受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
5.实验操作：
5.1细胞培养：
从细胞库中取出NCI-H358细胞，复苏后加入RPMI1640培养基中(RPMI1640+10％FBS+1％P/S)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)，待细胞数量扩增到体内接种所需数量时，收集NCI-H358细胞。用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度6×107/mL)，置于冰盒中待用。
5.2肿瘤接种：
细胞NCI-H358在对数生长期的时候长满收集，保证活力在90％以上。将含有约6x106个NCI-H358细胞的0.1mL细胞悬液皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约100-200mm3时开始分组给药。
5.3实验分组和给药：
1.分组当天为第0天(D0)。BID给药间隔6-8h。第一次给药于D0天下午，最后一次给药于D10-14天。
2.给药容积：根据小鼠体重10μL/g。
动物饲养：动物到达后在实验环境饲养7天后开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风***)笼具饲养(每笼5只)。
动物分组：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积和体重随机分组。
观察：每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察药物对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化(每周测量两次体重或每隔一天测量)，外观体征或其它不正常情况。基于各组动物数量记录组内动物死亡数和副作用。
实验指标：每周两次游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝a×b2/2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)的计算：当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组分组时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组分组时平均瘤体积)]×100％。当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组分组时平均瘤体积)/该处理组分组时平均瘤体积]×100％；相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。肿瘤瘤重T/C％＝Ttumor weight/C tumor weight×100％(T tumor weight：治疗组肿瘤重量；C tumor weight：阴性对照组肿瘤重量)。
5.4数据分析：
T检验用于两组间比较。三组或多组间比较用one-way ANOVA。如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后再进行多重比较。用GraphPad Prism进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。
6.实验结果：
表6-1实施例化合物的药效参数
Figure BDA0003363496980002171
表6-2实施例化合物的药效参数
Figure BDA0003363496980002172
7.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物在人非小细胞肺癌细胞NCI-H358的皮下异种移植肿瘤模型的药效实验中显示出良好的效果。

Claims (13)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003363496970000011
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O(CH2)nRaa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)nRcc、-NRaa(CH2)nRbb、-(CH2)n-、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nSRaa、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nC(O)ORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNRaaC(O)Rbb或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O(CH2)nRdd、-OC(RddRee)n1(CH2)nRff、-NRdd(CH2)nRee、-(CH2)n-、-(CH2)nRee、-(CH2)nORdd、-(CH2)nSRdd、-(CH2)nC(O)Rdd、-(CH2)nC(O)ORdd、-(CH2)nS(O)mRdd、-(CH2)nNRddRee、-(CH2)nC(O)NRddRee、-(CH2)nNRddC(O)Ree或-(CH2)nNRddS(O)mRee，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，Rdd、Ree和Rff任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O(CH2)nRgg、-OC(RggRhh)n1(CH2)nRii、-NRgg(CH2)nRhh、-(CH2)n-、-(CH2)nRgg、-(CH2)nORgg、-(CH2)nSRgg、-(CH2)nC(O)Rgg、-(CH2)nC(O)ORgg、-(CH2)nS(O)mRgg、-(CH2)nS(O)mNRggRhh、＝NRgg、-(CH2)nNRggRhh、-(CH2)nC(O)NRggRhh、-(CH2)nNRggC(O)Rhh或-(CH2)nNRggS(O)mRhh，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb与Rcc任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O(CH2)nRjj、-OC(RjjRkk)n(CH2)mRll、-NRjj(CH2)nRkk、-(CH2)n-、-(CH2)nRjj、-(CH2)nORjj、-(CH2)nSRjj、-(CH2)nC(O)Rjj、-(CH2)nC(O)ORjj、-(CH2)nS(O)mRjj、-(CH2)nNRjjRkk、-(CH2)nC(O)NRjjRkk、-(CH2)nNRjjC(O)Rkk或-(CH2)nNRjjS(O)mRhh，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rjj、Rkk和Rll各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，Rjj、Rkk和Rll任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～8的整数；
y为0～5的整数；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；且
n1为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
Figure FDA0003363496970000031
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
Figure FDA0003363496970000032
选自
Figure FDA0003363496970000033
Figure FDA0003363496970000034
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(IV-A)所示：
Figure FDA0003363496970000041
其中：
M选自NR5、-CHR5、O、S、S(O)＝NH或S(O)2；
L选自键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)n6Rmm、-(CH2)n6Rmm、-(CH2)n6ORmm、-(CH2)n6SRmm、-(CH2)n6C(O)Rmm、-(CH2)n6C(O)ORmm、-(CH2)n6S(O)m4Rmm、-(CH2)n6NRmmRnn、-(CH2)n6C(O)NRmmRnn、-(CH2)n6NRmmC(O)Rnn或-(CH2)n6NRmmS(O)m4Rnn，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rmm和Rnn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
z为0～4的整数；
n6为0、1、2或3；且
m4为0、1或2。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(V)所示：
Figure FDA0003363496970000051
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRgg、-OC(RggRhh)n1(CH2)nRii、-NRgg(CH2)nRhh、-(CH2)n-、-(CH2)nRgg、-(CH2)nORhh、-(CH2)nSRgg、-(CH2)nC(O)Rgg、-(CH2)nC(O)ORgg、-(CH2)nS(O)mRgg、-(CH2)nNRggRhh、-(CH2)nC(O)NRggRhh、-(CH2)nNRggC(O)Rhh或-(CH2)nNRggS(O)mRhh，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)n3Ra1、-OC(Ra1Ra2)n3(CH2)n4Ra3、-NRa1(CH2)n3Ra2、-(CH2)n3-、-(CH2)n3Ra1、-(CH2)n3ORa1、-(CH2)n3SRa1、-(CH2)n3C(O)Ra1、-(CH2)n3C(O)ORa1、-(CH2)n3S(O)m1Ra1、-(CH2)n3NRa1Ra2、-(CH2)n3C(O)NRa1Ra2、-(CH2)n3NRa1C(O)Ra2或-(CH2)n3NRa1S(O)m1Ra2中的一个或多个取代基所取代；
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra1、Ra2和Ra3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)n5Rb1、-OC(Rb1Rb2)n5(CH2)m5Rb3、-NRb1(CH2)n5Rb2、-(CH2)n5-、-(CH2)n5Rb1、-(CH2)n5ORb1、-(CH2)n5SRb1、-(CH2)n5C(O)Rb1、-(CH2)n5C(O)ORb1、-(CH2)n5S(O)m3Rb1、-(CH2)n5NRb1Rb2、-(CH2)n5C(O)NRb1Rb2、-(CH2)n5NRb1C(O)Rb2或-(CH2)n5NRb1S(O)m3Rb2中的一个或多个取代基所取代；
Rb1、Rb2和Rb3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n、n1、n2、n3、n4和n5为0～5的整数；且
m、m1、m2和m3为0、1或2。
6.根据权利要求5所述的通式(V)所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基；
R7选自优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基或进一步被羟基和卤素取代的C1-3烷基；
R8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基；
Ra选自C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-10元杂芳基、-O(CH2)nRgg、-OC(RggRhh)n1(CH2)nRii、-NRgg(CH2)nRhh、-(CH2)n-、-(CH2)nRgg、-(CH2)nORhh、-(CH2)nSRgg、-(CH2)nC(O)Rgg、-(CH2)nC(O)ORgg、-(CH2)nS(O)mRgg、-(CH2)nNRggRhh、-(CH2)nC(O)NRggRhh、-(CH2)nNRggC(O)Rhh或-(CH2)nNRggS(O)mRhh，所述的C1-3烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基亚磺酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-10元杂芳基、-O(CH2)n3Ra1、-OC(Ra1Ra2)n3(CH2)n4Ra3、-NRa1(CH2)n3Ra2、-(CH2)n3-、-(CH2)n3Ra1、-(CH2)n3ORa1、-(CH2)n3SRa1、-(CH2)n3C(O)Ra1、-(CH2)n3NRa1C(O)Ra2、-(CH2)n3C(O)ORa1、-(CH2)n3S(O)m1Ra1、-(CH2)n3NRa1Ra2、-(CH2)n3C(O)NRa1Ra2、-(CH2)n3NRa1C(O)Ra2或-(CH2)n3NRa1S(O)m1Ra2中的一个或多个取代基所取代；
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基；
Ra1、Ra2和Ra3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基；
Ra优选如下基团：
Figure FDA0003363496970000081
任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羟基、巯基、硝基、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、-(CH2)n3C(O)Ra1或-(CH2)n3NHC(O)Ra2中的一个或多个取代基所取代；
Ra1和Ra2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基和C3-8环烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构如下：
Figure FDA0003363496970000091
Figure FDA0003363496970000101
Figure FDA0003363496970000111
Figure FDA0003363496970000121
Figure FDA0003363496970000131
Figure FDA0003363496970000141
Figure FDA0003363496970000151
8.通式(VI)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure FDA0003363496970000152
X选自氢或活性基团，活性基团优选卤素、羟基、氨基或羧基；
R1、Ra、Rb、y如权利要求5所述。
9.一种如权利要求1-7所述化合物的制备方法，路线如下：
Figure FDA0003363496970000153
其中：X选自氢或活性基团，活性基团优选卤素、羟基、氨基或羧基；
Y选自氢或活性基团，活性基团优选卤素、羟基、氨基、羧基或
Figure FDA0003363496970000154
R1、Ra、Rb、Rc、L、M、y和z如权利要求5所述。
10.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～7中任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备SOS1抑制剂与RAS家族蛋白和/或RACl抑制剂药物中的应用。
12.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备预防或/和治疗膜腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀肮癌、尿路上皮癌、胃癌、***、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤等疾病或病症药物中的应用。
13.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物用于治疗RAS相关疾病，优选治疗KRAS相关疾病；尤其是SOS1抑制剂介导的疾病中的应用，所述RAS病选自I型神经纤维瘤病、努南综合症、伴有多斑的努南综合症、毛细血管畸形动静脉畸形综合症、科斯特洛综合症、心面皮肤综合症、莱格斯综合症和遗传性牙根纤维瘤病。
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