CN116536225A - 益生菌组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于微生物研究技术领域，具体涉及益生菌组合物及其用途，所述益生菌组合物包含两种动物双歧杆菌乳亚种菌株，或包含一种动物双歧杆菌乳亚种菌株和一种长双歧杆菌长亚种菌株，或两种长双歧杆菌长亚种菌株；并且，以所述组合物的总质量计，所述组合物中包含的活菌数为1×108 CFU/100g~1×1012 CFU/100g。实验结果表明，复合双歧杆菌能够调节肠道菌群，同时对阪崎肠杆菌感染导致的肠道菌群紊乱具有调节作用，进一步可以干预阪崎肠杆菌肠道定植过程，从而降低阪崎肠杆菌在小鼠肠道内的定植水平，并能够抑制小鼠肠道内阪崎肠杆菌的活力。并且益生菌组合物可以缓解阪崎肠杆菌侵染导致的炎症反应和组织损伤。
Description
技术领域
本发明属于微生物研究技术领域，具体涉及益生菌组合物及其用途。
背景技术
肠是脊椎动物最大的免疫器官，肠黏膜免疫稳态需具备良好的黏膜上皮屏障完整性，提高吸收能力从而抵御病原的侵袭。肠上皮屏障功能的破坏会导致多种肠道疾病。肠上皮屏障包括多种肠上皮细胞，其除消化作用外还可调节肠黏膜免疫反应。同时，肠道内存在大量共生菌群，这些微生物对营养物质的摄入、新陈代谢和免疫稳态也具有调节作用。近年来肠道菌群紊乱与炎症性肠病的关系受到越来越多关注。
克罗诺杆菌（Cronobacter，原称阪崎肠杆菌）是一种食源性条件致病菌，耐高温（54-62℃）、耐酸（pH值＜3.9）和干燥，对环境抵抗力强，广泛分布在食品和自然环境中。即使在干燥等恶劣的环境中，阪崎肠杆菌也能长期存活，并形成一种保护性生物膜，表现出较高的毒性和致病性。阪崎肠杆菌感染主要危害婴幼儿，其可通过污染婴幼儿配方食品导致婴儿脑膜炎、坏死性小肠结肠炎和菌血症，感染后婴儿发病急，死亡率高达50%以上，幸存者也会遗留严重的神经***后遗症。同时，阪崎肠杆菌还可感染其他各年龄段的人群，例如老年人和免疫力低下的人群，感染后可引起败血症、神经炎、脑脊髓炎、脑脓肿、脑积水和坏死性小肠结肠炎。
目前已有许多学者致力于该菌的研究，已建立了准确、灵敏、特异的检测方法，然而目前对阪崎肠杆菌污染的致病性机理研究还不够深入，防治手段主要以药物和抗生素为主。但新生儿，尤其是早产儿，作为一类特殊人群，通常无法直接服用药物。并且婴儿出生时肠道内尚未建立相对稳定的正常菌群生态***，胃酸的酸度比成年人高，更适于阪崎肠杆菌生存，从而增加了阪崎肠杆菌感染后的致病风险，其次婴儿血脑屏障发育不完全，阪崎肠杆菌进入肠上皮细胞后可进一步从血液进入脑部，从而引起脑部感染，最终导致死亡或留下严重的神经***后遗症。
发明内容
发明要解决的问题
针对现有技术中存在的，例如目前对于肠道菌群紊乱与炎症性肠病的关系研究还不够充分，以及针对致病菌感染导致的症状主要以药物、抗生素等治疗为主，没有考虑婴儿、早产儿等重点人群的自身特殊性，其无法直接服用药物进行防治和辅助治疗的问题。
本发明通过了大量的筛选，获得了一种益生菌组合物，其有助于调节肠道菌群，并且适用于缓解阪崎肠杆菌侵染导致的炎症反应和组织损伤等症状，也可用于婴儿等特殊人群。
用于解决问题的方案
为了解决上述现有技术中的问题，本发明提供了以下技术方案：
[1]. 一种益生菌组合物，其中，所述益生菌组合物包含两种动物双歧杆菌乳亚种菌株，或包含一种动物双歧杆菌乳亚种菌株和一种长双歧杆菌长亚种菌株，或两种长双歧杆菌长亚种菌株；并且，以所述组合物的总质量计，所述组合物中包含的活菌数为1×108CFU/100g~1×1012CFU/100g。
[2]. 根据[1]所述的益生菌组合物，其中，在所述组合物中，以活菌数计，所述两种动物双歧杆菌乳亚种菌株之间，或所述一种动物双歧杆菌乳亚种菌株与一种长双歧杆菌长亚种菌株之间，或所述两种长双歧杆菌长亚种菌株之间的比例为4:1~1:4。
[3]. 根据[1]或[2]所述的益生菌组合物的制备方法，其中，所述方法包括将所述两种动物双歧杆菌乳亚种菌株，或所述一种动物双歧杆菌乳亚种菌株与一种长双歧杆菌长亚种菌株，或所述两种长双歧杆菌长亚种菌株混合的步骤。
[4]. 根据[1]或[2]所述的益生菌组合物在制备有助于调节肠道菌群的产品中的用途。
[5]. 根据[1]或[2]所述的益生菌组合物在制备具有缓解阪崎肠杆菌感染导致的症状的功能的产品中的用途。
[6]. 根据[5]所述的用途，其中，所述阪崎肠杆菌感染导致的症状包括炎症反应、组织损伤和/或肠道菌群变化。
[7]. 根据[6]所述的用途，其中，
所述炎症反应包括以下症状中的任意一种或多种：肠组织促炎性细胞因子表达水平升高，肠组织抑炎性细胞因子表达水平升高，肠组织核转录因子表达水平升高，全血中血小板增多，血尿酸升高；
所述组织损伤包括以下症状中的任意一种或多种：肠上皮结构破坏，出现水肿，绒毛、隐窝结构消失，炎症细胞浸润，杯状细胞破坏，粘液层丧失，肠道屏障相关基因表达下降。
[8]. 一种产品，其中，所述产品含有根据[1]或[2]所述的益生菌组合物。
[9]. 根据[8]所述的产品，其中，所述产品还含有植物或其提取物、含乳成分、动物类成分、功能性添加组分、微量元素补充剂和/或任意的可接受的辅料。
[10]. [8]或[9]所述的产品有助于调节肠道菌群或缓解阪崎肠杆菌感染导致的症状的用途。
发明的效果
通过以上技术方案的实施，本发明获得了以下技术效果：
本发明通过大量筛选，开发了一种有助于调节肠道菌群，并可以用于缓解阪崎肠杆菌侵染导致的炎症反应和组织损伤等症状的益生菌组合物。
实验结果表明，复合双歧杆菌能够调节肠道菌群，同时对阪崎肠杆菌感染导致的肠道菌群紊乱具有调节作用，进一步可以干预阪崎肠杆菌肠道定植过程，从而降低阪崎肠杆菌在小鼠肠道内的定植水平，并能够抑制小鼠肠道内阪崎肠杆菌的活力。并且益生菌组合物可以缓解阪崎肠杆菌侵染导致的炎症反应和组织损伤。同时，本发明提供的益生菌组合物可以添加在食品或保健品等产品中供婴儿、早产儿等特殊人群使用，有助于其肠道菌群的调节。
附图说明
图1：不同益生菌组对小鼠肠道细胞因子（IL-10、IL-1β和TNF-α）及核转录因子（PPARγ）转录水平的变化的影响；其中，CG为对照组，MG为模型组，TG1为测试1组（两株动物双岐杆菌乳亚种组合），TG2为测试2组（动物双岐杆菌乳亚种与嗜酸乳杆菌组合），TG3为测试3组（动物双岐杆菌乳亚种与瑞士乳杆菌组合），TG4为测试4组（动物双岐杆菌乳亚种与长双歧杆菌长亚种组合）。
图2：两株动物双岐杆菌乳亚种组合对小鼠肠组织促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）和抑炎性细胞因子（IL-10）及核转录因子（PPARγ）转录水平的影响；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
图3：各处理组小鼠肠组织H&E染色结果；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
图4：不同组的肠组织损伤评分；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
图5：不同处理组对小鼠肠粘液层的影响；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
图6：不同处理组对Claudin 3、ZO-1和 E-cadherin 1转录水平的影响；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
图7：小鼠全血中主要与免疫应答或者炎症相关的指标（RBC、HGB、PLT、WBC、GRAN和LYMF）的变化；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
图8：小鼠血清中与肝肾功能相关的指标（BUN、AST、ALT和UA）的变化情况；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
图9：小鼠肠内容物微生物菌群在门水平上的丰度变化；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
图10：小鼠肠内容物微生物菌群在属水平上的丰度变化；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
图11：利用Heatmap分析小鼠肠道菌群在干预后的相对丰度；其中，CG为对照组，MG为模型组，PG为双歧杆菌组合预防组，TG为双歧杆菌组合干预组。
实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限定于此。本发明不限于以下说明的各构成，在发明请求保护的范围内可以进行各种变更，而适当组合不同实施方式、实施例中各自公开的技术手段而得到的实施方式、实施例也包含在本发明的技术范围中。
（定义）
除非另有说明，本发明术语具有如下含义：
本说明书中，使用“数值A~数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。使用“以上”或“以下”表示的数值范围是指包含本数的数值范围。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本说明书中，术语“约”或“基本上”、“实质上”可以表示：一个值包括测定该值所使用的装置或方法的误差的标准偏差。用以界定本发明的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因前述测试装置或方法所致的标准偏差。因此，除非另有明确的说明，应当理解本发明所用的所有范围、数量、数值与百分比均经过“约”的修饰。在此处，“约”通常是指实际数值与理论模型或理论数据的标准偏差在3%、优选为2%、更优选为1%范围以内。
本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
本说明书中，使用“任选”或“任选的”表示某些物质、组分、执行步骤、施加条件等因素使用或者不使用。
本说明书中，如没有特殊说明，所使用的“常温”通常指的23±2℃时的温度。
本说明书中，所述“水”包含去离子水、蒸馏水、离子交换水、双蒸水、高纯水、纯净水等本领域能够使用的任何可行的水。
本说明书中，所使用的单位名称均为国际标准单位名称，并且如果没有特别声明，所使用的“%”均表示重量或质量百分含量。
本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素（例如，特征、结构、性质和/或特性）包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
另外，除非另有定义，本发明所用的其他的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员所通常理解的相同含义。
以下对本发明技术方案进行进一步具体说明：
（益生菌组合物）
本发明提供了一种益生菌组合物，所述益生菌组合物包含两种动物双歧杆菌乳亚种菌株，或包含一种动物双歧杆菌乳亚种菌株和一种长双歧杆菌长亚种菌株，或包含两种长双歧杆菌长亚种菌株。
在一些具体的实施方案中，所述动物双歧杆菌乳亚种包括Bb-12菌株，Bi-07菌株和HN019菌株中的任意一种或多种。在一些具体的实施方案中，所述长双歧杆菌长亚种包括BB536菌株。
本发明对于所述益生菌组合物中包含的动物双歧杆菌乳亚种和长双歧杆菌长亚种的来源不做特别限定，例如，可以通过商业渠道购买获得成品菌体，也可以利用发酵培养获得菌体。
为了获得更加优良的有助于调节肠道菌群的效果和/或缓解阪崎肠杆菌侵染导致的炎症反应和组织损伤等症状，可以考虑控制所述组合物中的活菌数。在一些实施方案中，以所述组合物的总质量计，所述组合物中包含的活菌数为1×108CFU/100g~1×1012CFU/100g，示例性的，可以为约1×108CFU/100g、5×108CFU/100g、1×109CFU/100g、5×109CFU/100g、1×1010CFU/100g、5×1010CFU/100g、1×1011CFU/100g、5×1011CFU/100g或1×1012CFU/100g等；优选为1×108CFU/100g~1×1011CFU/100g；更优选为1×108CFU/100g~1×1010CFU/100g。
进一步地，在一些具体的实施方案中，在所述组合物中，以活菌数计，所述两种动物双歧杆菌乳亚种菌株之间，或所述一种动物双歧杆菌乳亚种菌株与一种长双歧杆菌长亚种菌株之间，或所述两种长双歧杆菌长亚种菌株之间的比例为4:1~1:4，示例性的，可以为约4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3或1:4等；优选为3:1~1:3；更优选为2:1~1:2。
此外，本发明对于所述益生菌组合物的形态不做特别限定。在一些实施方案中，所述组合物为固体，示例性的，可以为冻干粉末形态。在另一些实施方案中，所述组合物为固液混合态，示例性的，可以为发酵培养并去除培养基产生的菌泥，也可以为发酵培养后带有培养基的菌体混悬液或利用溶剂稀释后的菌泥与溶剂的混悬液。
本发明对于上述溶剂不做特别限定，例如可以为水或生理盐水等。为了便于所述益生菌组合物的使用并保持菌体活性，在一些实施方案中，所述益生菌组合物包含双歧杆菌属细菌和无菌生理盐水，所述双歧杆菌属细菌选自如下组合之一：两种动物双歧杆菌乳亚种菌株，一种动物双歧杆菌乳亚种菌株和一种长双歧杆菌长亚种菌株，两种长双歧杆菌长亚种菌株。
出于对所述益生菌组合物的使用方法的考虑，并为了满足相关法律法规的要求。在一些实施方案中，所述益生菌组合物是非食品组合物。在一些实施方案中，所述益生菌组合物是非食品和非保健品组合物。
（益生菌组合物的制备方法）
本发明同时提供了所述益生菌组合物的制备方法，所述方法包括将所述两种动物双歧杆菌乳亚种菌株，或所述一种动物双歧杆菌乳亚种菌株与一种长双歧杆菌长亚种菌株，或所述两种长双歧杆菌长亚种菌株混合的步骤。
在一些具体的实施方案中，所述益生菌组合物的制备方法包括如下步骤：发酵培养所述两种动物双歧杆菌乳亚种菌株，或发酵培养所述一种动物双歧杆菌乳亚种菌株与一种长双歧杆菌长亚种菌株，或所述两种长双歧杆菌长亚种菌株，离心收集菌体，用无菌生理盐水清洗后重悬混合，即得；优选收集培养24h的菌体。
（产品）
本发明进一步提供了一种产品，所述产品包含上述益生菌组合物。
对于本发明所述的产品除了上述必要组分以外，还可以根据最终产品的需要，可以包括其他任选的成分，可以列举的包括：
含乳成分或蛋白成分，所述含乳成分包括乳品包括以来源于生鲜牛（羊）乳的鲜乳、乳粉、乳清蛋白或奶酪等；对于蛋白成分可以来自于植物蛋白，例如大豆蛋白、花生蛋白等。
植物或植物提取成分，包括无花果、石榴、猕猴桃、橘子、橙子、菠萝、草莓、苹果、橡胶、葡萄、梨、樱桃、蓝莓、黑莓、黑加仑、蔓越莓、覆盆莓、甜瓜、余甘子和山桑子等水果或它们的提取物；洋蔥、黄瓜、番茄、花椰菜、红萝卜、菠菜、芥蓝、球芽甘蓝、大蒜、罗勒、奧勒冈草等果蔬类物质或它们的提取物；稻类（籼稻、粳稻、糯稻）、麦类（小麦、大麦、燕麦、黑麦）、玉米、高粱、粟、黍、黄米、荞麦、大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、红小豆、芸豆等谷物或它们的提取物；核桃、开心果、腰果、榛子、扁桃、杏仁、松子、花生、瓜子、板栗、夏威夷果、白果等坚果类物质或它们的提取物；咖啡或其提取物。
动物类成分，包括牛、羊、鱼或禽类的肉制品成分。
脂肪成分，所述脂肪可以包括饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、OPO结构脂、DHA、EPA、ARA、磷脂中的至少一种，更具体地说所述脂肪包括红花籽油、核桃油，花生油，玉米油，大豆油，阿甘油、橄榄油、茶油、美藤果油、橄榄油、椰子油、紫苏油、深海鱼油、可可油、棕榈油、牛油、奶油、猪油、中链甘油三酯或卵磷脂等。
功能性添加组分，包括维生素（维生素A、β-胡萝卜素、维生素D3、维生素E、维生素K1、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、泛酸、叶酸、烟酸、胆碱、肌醇、生物素中的一种或多种）、淀粉、改性淀粉、氨基酸（L-赖氨酸-L-谷氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-色氨酸、L-谷氨酰胺、牛磺酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸或L-亮氨酸等）、中药或中药提取物、膳食纤维（菊粉、魔芋粉、低聚半乳糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖、大豆多糖、环糊精、抗性糊精或大豆纤维等）。
微量元素补充剂，可以包括有机酸类的金属离子盐，例如柠檬酸钙、L-乳酸钙、磷酸氢钙、葡萄糖酸钾、柠檬酸钠、葡萄糖酸亚铁、碘化钾、葡萄糖酸锌、***钠、葡萄糖酸铜、硫酸铬、葡萄糖酸锰和葡萄糖酸镁中的一种或多种。
任意的可接受的辅料，包括但不限于溶剂、抗氧剂、抗菌剂、增稠剂、稀释剂、助溶剂、稳定剂、乳化剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、抗结块剂、矫味剂、甜味剂、食用香精、食用色素等。
对上述产品的具体类型，本发明不做特别限定。在一些实施方案中，所述产品是食品。在一些实施方案中，所述产品是保健食品。在一些实施方案中，所述产品是药物。在另一些实施方案中，所述产品是非食品。在另一些实施方案中，所述产品是非保健食品。在另一些实施方案中，所述产品是非药物。
针对不同的产品类别，对于所述产品的具体形态，本发明不做特别限定，示例性的，可以为粉末形式或液体形式。
对于所述产品所针对的人群，本发明不做特别限定，示例性的，所述产品可以用于婴幼儿、儿童、青少年或成人。
在一些具体的实施方案中，本发明所述的产品可以是婴幼儿配方奶粉、婴儿辅食、儿童配方奶粉、儿童零食、孕妇调制奶粉、中老年奶粉或营养或膳食补充剂。
在另一些具体的实施方案中，本发明所述的产品可以是粉末状可冲调食品（固体饮料、速溶咖啡、谷物粉，坚果粉或藕粉等）、烘焙类食品（面包类、蛋糕类或饼干类烘焙食品等）、饮料（碳酸类饮料、果蔬汁饮料、功能饮料、茶类饮料、乳饮料或酒精饮料等）、糖果（凝胶糖果、硬质糖果、压片糖等）、乳及乳制品（来源于生鲜牛（羊）乳的鲜乳、乳粉、乳清粉、发酵乳、奶酪或炼乳等）、面食制品（挂面、方便面、馒头、包子、饺子或馄饨等）等。
在其他一些具体的实施方案中，本发明所述的产品为口服制剂，所述口服制剂包括但不限于片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、茶剂、胶囊剂或口服液等。
本发明提供的产品原则上适合所有人群，尤其适合于对调节肠道菌群有需求或容易感染阪崎肠杆菌的人群，例如婴幼儿，中老年人和免疫力低下的人群。对于针对不同特性的人群也可以对产品中的组分进行相应的调整。
（有助于调节肠道菌群的用途）
本发明提出利用特定的双歧杆菌属细菌复配可以调节肠道菌群。并且，在一些实施方案中，所述调节肠道菌群不以预防和/或治疗疾病为目的。
因此，本发明提供的益生菌组合物可以用于制备有助于调节肠道菌群的产品。本发明所述的产品也有助于调节肠道菌群。
对于具体的有助于调节肠道菌群的产品类别本发明不做特别限定。在一些实施方案中，所述有助于调节肠道菌群的产品为食品。在一些实施方案中，所述有助于调节肠道菌群的产品为保健食品。
（缓解阪崎肠杆菌感染导致的症状的用途）
本发明提出利用特定的双歧杆菌属细菌复配可用于缓解阪崎肠杆菌感染导致的症状，例如感染后出现的炎症反应和组织损伤。因此，本发明提供的益生菌组合物可以用于制备具有缓解阪崎肠杆菌感染导致的症状的功能的产品，本发明所述的产品也具有缓解阪崎肠杆菌感染导致的症状的功能。
同时本发明还提供了一种缓解阪崎肠杆菌侵染导致的症状的方法，所述方法包括向感染阪崎肠杆菌的人群施用适量的所述益生菌组合物或所述产品。所述施用包括感染阪崎肠杆菌的人群食用所述益生菌组合物或所述产品。
对于阪崎肠杆菌感染导致的症状主要包括炎症反应、组织损伤和/或肠道菌群变化。在一些具体的实施方案中，所述炎症反应包括以下症状中的任意一种或多种：肠组织促炎性细胞因子表达水平升高，肠组织抑炎性细胞因子表达水平升高，肠组织核转录因子表达水平升高，全血中血小板增多，血尿酸升高。在一些具体的实施方案中，所述组织损伤包括以下症状中的任意一种或多种：肠上皮结构破坏，出现水肿，绒毛、隐窝结构消失，炎症细胞浸润，杯状细胞破坏，粘液层丧失，肠道屏障相关基因表达下降。
通过食用上述益生菌组合物或产品，可以改善上述阪崎肠杆菌感染导致的症状，用于辅助治疗阪崎肠杆菌感染。
对于具体的缓解阪崎肠杆菌侵染导致的症状的产品类别本发明不做特别限定。在一些实施方案中，所述缓解阪崎肠杆菌侵染导致的症状的产品为药品。
实施例
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规的试剂、方法和设备。
1、菌株与实验动物
实验益生菌为动物双岐杆菌乳亚种、长双歧杆菌长亚种、嗜酸乳杆菌、瑞士乳杆菌，动物双岐杆菌乳亚种包括来自科汉森的动物双岐杆菌乳亚种Bb-12，丹尼斯克的动物双岐杆菌乳亚种Bi-07、HN019，长双歧杆菌长亚种包括来自森永的长双歧杆菌长亚种BB536，嗜酸乳杆菌和瑞士乳杆菌来自实验室。实验动物为SPF级C57BL/6小鼠，雄性，6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限公司。
2、双歧杆菌和乳杆菌的培养
每天离心收集培养24h的双歧杆菌或乳杆菌菌体，用无菌生理盐水清洗两次后，重悬成活菌数为5×109CFU/mL的菌悬液。
用于动物实验灌胃的益生菌组合为：两株动物双岐杆菌乳亚种（Bb-12复合Bi-07）（活菌数为1×109CFU/mL的菌悬液，活菌数配比为1:1）；动物双岐杆菌乳亚种Bb-12复合嗜酸乳杆菌（活菌数为1×109CFU/mL的菌悬液，活菌数配比为1:1）；动物双岐杆菌乳亚种Bb-12复合瑞士乳杆菌（活菌数为1×109CFU/mL的菌悬液，活菌数配比为1:1）；动物双岐杆菌乳亚种Bb-12复合长双歧杆菌长亚种BB536（活菌数为1×109CFU/mL的菌悬液，活菌数比配比为1:1）。
3、动物实验设计
3.1 益生菌组合筛选实验
动物实验使用雄性C57BL/6J小鼠（SPF级，6周龄，18-20 g）随机分组，包括正常对照组（Control Group，CG）、模型组（Model Group，MG）、复合益生菌测试1-4组（Test Group1~4），每组10只。饲养环境温度为22℃，湿度为55%，12h昼夜交替，自由进食和饮水。动物购入后，先经过1周时间的适应期，
对照组（Control Group，CG），以雄性C57BL/6J小鼠为研究对象，CG组灌喂生理盐水，200μL/只/天。
模型组（Model Group，MG），小鼠先灌喂5% NaHCO3，200μL/只/天，30min后再灌喂200μL 1010CFU/mL阪崎肠杆菌，建立食源性致病菌阪崎肠杆菌侵染小鼠动物模型。造模期间，每天称量小鼠体重，检测粪便隐血，记录有无腹泻、便血和直肠出血，并计算疾病活动指数（Disease activity index，DAI）。
测试1组（Test Group 1，TG1），小鼠灌喂两株动物双岐杆菌乳亚种组合菌悬液，200μL/只/天，1.0×109CFU/mL，连续灌喂14d后，再灌喂阪崎肠杆菌。灌喂阪崎肠杆菌前先灌喂5% NaHCO3，200μL/只/天，30min后再灌喂200μL 1010CFU/mL阪崎肠杆菌。
测试2组（Test Group 2，TG2），小鼠灌喂动物双岐杆菌乳亚种与嗜酸乳杆菌组合菌悬液，200μL/只/天，1.0×109CFU/mL，连续灌喂14d后，再灌喂阪崎肠杆菌。灌喂阪崎肠杆菌前先灌喂5% NaHCO3，200μL/只/天，30min后再灌喂200μL 1010CFU/mL阪崎肠杆菌。
测试3组（Test Group 3，TG3），小鼠灌喂动物双岐杆菌乳亚种与瑞士乳杆菌组合菌悬液，200μL/只/天，1.0×109CFU/mL，连续灌喂14d后，再灌喂阪崎肠杆菌。灌喂阪崎肠杆菌前先灌喂5% NaHCO3，200μL/只/天，30min后再灌喂200μL 1010CFU/mL阪崎肠杆菌。
测试4组（Test Group 4，TG4），小鼠灌喂动物双岐杆菌乳亚种与长双歧杆菌长亚种组合菌悬液，200μL/只/天，1.0×109CFU/mL，连续灌喂14d后，再灌喂阪崎肠杆菌。灌喂阪崎肠杆菌前先灌喂5% NaHCO3，200μL/只/天，30min后再灌喂200μL 1010CFU/mL阪崎肠杆菌。
3.2 双歧杆菌组合缓解阪崎肠杆菌侵染导致的炎症反应和组织损伤实验
动物实验使用雄性C57BL/6J小鼠（SPF级，6周龄，18-20 g）随机分组，包括正常对照组（Control Group）、模型组（Model Group）、双歧杆菌预防组（Prevention Group）和干预组（Therapeutic Group），每组10只。饲养环境温度为22℃，湿度为55%，12h昼夜交替，自由进食和饮水。动物购入后，先经过1周时间的适应期，
对照组（Control Group，CG），以雄性C57BL/6J小鼠为研究对象，CG组灌喂生理盐水，200μL/只/天。
模型组（Model Group，MG），小鼠先灌喂5%NaHCO3，200μL/只/天，30min后再灌喂200μL 1010CFU/mL阪崎肠杆菌，建立食源性致病菌阪崎肠杆菌侵染小鼠动物模型。造模期间，每天称量小鼠体重，检测粪便隐血，记录有无腹泻、便血和直肠出血，并计算疾病活动指数（Disease activity index，DAI）。
预防组（Prevention Group，PG），小鼠灌喂双歧杆菌菌悬液，200μL/只/天，1.0×109CFU/mL，连续灌喂14d后，再灌喂阪崎肠杆菌。灌喂阪崎肠杆菌前先灌喂5% NaHCO3，200μL/只/天，30min后再灌喂200μL 1010CFU/mL阪崎肠杆菌。
干预组（Therapeutic Group，TG），阪崎肠杆菌感染后模型小鼠，灌喂双歧杆菌菌悬液，200μL/只/天，1.0×109CFU/mL，试验收集小鼠的结肠组织、结肠内容物、血清，并将收集的样本迅速冻存于超低温冰箱中，以备后续分析。同时检测炎症因子表达水平及免疫细胞的变化，并对小鼠不同部位肠道组织进行病理检测，利用H&E染色和免疫组化方法分析感染后肠道组织损伤修复情况。
1.益生菌组合筛选研究
实验通过建立食源性致病菌阪崎肠杆菌侵染C57小鼠动物模型，开展益生菌组合协同在小鼠体内对阪崎肠杆菌侵染的拮抗研究，研究不同益生菌组合对小鼠肠道细胞因子及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）转录水平的变化。
通过动物实验，分析不同处理方式对阪崎肠杆菌的拮抗作用，分为对照组（Control Group，CG）, 模型组（Model Group，MG），预防组（Prevention Group，PG），测试1组（Test Group 1，TG1）（两株动物双岐杆菌乳亚种组合），测试2组（Test Group 2，TG2）（动物双岐杆菌乳亚种与嗜酸乳杆菌组合），测试3组（Test Group 3，TG3）（动物双岐杆菌乳亚种与瑞士乳杆菌组合），测试4组（Test Group 4，TG4）（动物双岐杆菌乳亚种与长双歧杆菌长亚种组合）。检测了小鼠肠组织促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β）和抑炎性细胞因子（IL-10）以及核转录因子PPARγ的mRAN水平的变化，研究表明，两株动物双岐杆菌乳亚种复合，动物双岐杆菌乳亚种复合长双歧杆菌长亚种有较好对阪崎肠杆菌的拮抗作用，结果见图1。
2.杆菌组合缓解阪崎肠杆菌侵染导致的炎症反应和组织损伤实验
实验通过建立食源性致病菌阪崎肠杆菌侵染C57小鼠动物模型，开展双歧杆菌协同（两株动物双岐杆菌乳亚种组合）在小鼠体内对阪崎肠杆菌侵染的拮抗研究，研究表明，双歧杆菌能够缓解阪崎肠杆菌侵染导致的炎症反应和组织损伤，双歧杆菌干预阪崎肠杆菌道定植过程，从而降低了阪崎肠杆菌在小鼠肠道内的定植水平，并能够抑制小鼠肠道内阪崎肠杆菌的活力，分析了阪崎肠杆菌感染与肠道菌群结构变化之间的相关性，分析了双歧杆菌通过调节肠道微生态干预阪崎肠杆菌感染的机制。
（1）小鼠肠道细胞因子及PPARγ转录水平的变化
通过动物实验，分析不同处理方式对阪崎肠杆菌的拮抗作用，分为对照组（Control Group，CG）, 模型组（Model Group，MG），预防组（Prevention Group，PG）和干预组（Therapeutic Group，TG）。检测了小鼠肠组织促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）和抑炎性细胞因子（IL-10）以及核转录因子PPARγ的mRAN水平的变化，结果见图2。
阪崎肠杆菌能够引起小鼠结肠促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6表达量显著上调，导致小鼠结肠免疫紊乱，加剧炎症和对结肠组织的破坏，而双歧杆菌不同程度下调了促炎性细胞因子的表达，促进小鼠结肠免疫平衡，因此双歧杆菌对宿主免疫应答的调节具有一定作用。与正常组相比，MG组小鼠结肠促炎性细胞因子TNF-α转录水平显著升高，PG组和TG组均不同程度提高了PPARγ相对转录水平，双歧杆菌显著下调了促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的表达量，使免疫应答趋于平衡。
（2）小鼠肠组织H&E病理染色观察
H&E染色可反应组织病理变化，用来评估组织损伤情况，利用H&E染色来观察各处理组对小鼠肠组织病理变化的影响。图3为石蜡切片经H&E染色后的结果，图4是根据组织损伤评分标准对各组切片进行炎症评分的结果。
分析可知，CG组肠上皮结构完整，绒毛结构排列紧密整齐，含有丰富的杯状细胞，隐窝及腺体结构完整，无炎症细胞浸润；MG组上皮结构大部分被破坏，水肿严重，绒毛、隐窝结构消失，大量炎症细胞浸润，且模型组的结肠组织损伤评分为14.9±0.35，相对于CG组显著升高；双歧杆菌显著减轻了肠组织损伤，大部分肠上皮结构完整，存在完整的隐窝结构，保留了大量的杯状细胞。
（3）对小鼠肠道屏障的影响
肠道覆盖着一层粘液，作为物理屏障保护着肠道，粘液层主要成分是杯状细胞分泌的黏蛋白。利用阿利新蓝染色来检测结肠粘液层的完整度。小鼠处死后，取肠组织进行石蜡切片，后进行阿利新蓝染色，结果如图5所示，CG组含有大量杯状细胞，排列整齐，形状正常，杯状细胞内含有粘液，与正常组相比，模型组杯状细胞几乎完全被破坏，粘液层完全丧失，这可能导致致病菌与肠上皮接触，促使结肠炎症加剧和结肠组织的破坏；PG组和TG组含有大量正常的杯状细胞和较为完整的粘液层。
（4）RT-qPCR检测肠道屏障相关基因转录水平的变化
使用RT-qPCR检测肠道屏障相关基因转录水平的变化，以探究双歧杆菌拮抗阪崎肠杆菌损伤小鼠肠道屏障的影响。双歧杆菌对小鼠肠组织粘液层的保护与紧密连接相关基因的调控具有相关性，TG组显著上调了紧密连接蛋白（Claudin 3和ZO-1）以及钙粘蛋白（E-cadherin 1）等肠道屏障相关基因的转录水平，表明双歧杆菌参与肠道屏障的保护，结果见图6。
（5）阪崎肠杆菌对小鼠血液指标的影响
为分析灌胃阪崎肠杆菌悬液引起小鼠免疫***或者血液中炎症反应变化，以及小鼠肝肾功能损伤，测定小鼠全血中主要与免疫应答或者炎症相关的指标（RBC（红细胞）、HGB（血红蛋白）、PLT（血小板）、WBC（白细胞）、GRAN（嗜中性粒细胞）和LYMF（淋巴细胞）），分析血清中与肝肾功能相关的指标（BUN（血尿素氮）、UA（尿酸）、AST（谷草转氨酶）、ALT（谷丙转氨酶））在4组小鼠中的差异，结果如图7和8所示。
在小鼠全血的生化指标中，RBC、HGB、WBC、GRAN和LYMF在4组小鼠中均无显著性差异（P>0.05），MG组小鼠的PLT含量显著地高于CG组，表明阪崎肠杆菌促使小鼠全血中PLT的升高，而双歧杆菌表现出具有抑制这种PLT升高的现象。在小鼠血清中与肝肾功能相关的指标：BUN、AST和ALT在4组不同样品灌胃小鼠中未出现显著差异（P>0.05），UA指标在不同组之间具有明显差异。
（6）高通量测序分析小鼠肠道菌群的变化
根据PicoGreen荧光染料的定量结果，按照KAPA Biosystems LibraryQuantification Kit试剂盒的说明书进行；计算文库的摩尔浓度（nM）：A×106/(650*B)，其中A代表质量浓度（ng/μL），B代表片段大小，650为每个bp的平均分子量。将构建的文库分别稀释至2 nM，根据数据量要求按比例混样；将2 N的NaOH溶液稀释至0.1 N，取10 μL与10 μL混合文库，室温（25℃）变性5 min；加入980 μL预冷的HT1（上机试剂盒中试剂，此时样品浓度为20 pM）终止反应；取500 μL与500 μL HT1混合（此时样品浓度为10 pM）；取1 mL加入到已融化的上机试剂盒Reagent Kit Cartridge中，MiSeq测序仪上机测序。经分析得到阪崎肠杆菌感染模型小鼠及双歧杆菌干预后肠道微生物变化情况，在门水平和属水平上肠道菌群结构变化如图9和10。
利用测序数据研究了双歧杆菌拮抗阪崎肠杆菌后菌群的变化，分析各组菌群种类和丰度的改变情况，结果如图11所示，阪崎肠杆菌组小鼠的肠道菌群与对照组相比较，发现既有部分菌群出现丰度升高，同时一些菌群出现丰度降低；经过双歧杆菌干预后，干预组小鼠肠道菌群的丰度整体上表现出向对照组菌群丰度分布恢复的趋势。
产业上的可利用性
本发明提供的益生菌组合物可以在食品、保健食品和药品等行业广泛应用。
Claims (10)
1.一种益生菌组合物，其特征在于，所述益生菌组合物包含两种动物双歧杆菌乳亚种菌株，或包含一种动物双歧杆菌乳亚种菌株和一种长双歧杆菌长亚种菌株，或两种长双歧杆菌长亚种菌株；并且，以所述组合物的总质量计，所述组合物中包含的活菌数为1×108CFU/100g~1×1012 CFU/100g。
2.根据权利要求1所述的益生菌组合物，其特征在于，在所述组合物中，以活菌数计，所述两种动物双歧杆菌乳亚种菌株之间，或所述一种动物双歧杆菌乳亚种菌株与一种长双歧杆菌长亚种菌株之间，或所述两种长双歧杆菌长亚种菌株之间的比例为4:1~1:4。
3.根据权利要求1或2所述的益生菌组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括将所述两种动物双歧杆菌乳亚种菌株，或所述一种动物双歧杆菌乳亚种菌株与一种长双歧杆菌长亚种菌株，或所述两种长双歧杆菌长亚种菌株混合的步骤。
4.根据权利要求1或2所述的益生菌组合物在制备有助于调节肠道菌群的产品中的用途。
5.根据权利要求1或2所述的益生菌组合物在制备具有缓解阪崎肠杆菌感染导致的症状的功能的产品中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述阪崎肠杆菌感染导致的症状包括炎症反应、组织损伤和/或肠道菌群变化。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，
所述炎症反应包括以下症状中的任意一种或多种：肠组织促炎性细胞因子表达水平升高，肠组织抑炎性细胞因子表达水平升高，肠组织核转录因子表达水平升高，全血中血小板增多，血尿酸升高；
所述组织损伤包括以下症状中的任意一种或多种：肠上皮结构破坏，出现水肿，绒毛、隐窝结构消失，炎症细胞浸润，杯状细胞破坏，粘液层丧失，肠道屏障相关基因表达下降。
8.一种产品，其特征在于，所述产品含有根据权利要求1或2所述的益生菌组合物。
9.根据权利要求8所述的产品，其特征在于，所述产品还含有植物或其提取物、含乳成分、动物类成分、功能性添加组分、微量元素补充剂和/或任意的可接受的辅料。
10.权利要求8或9所述的产品有助于调节肠道菌群或缓解阪崎肠杆菌感染导致的症状的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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