CN116375662A - 一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体领域，具体公开了一种高效的5‑羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺；括以下步骤：S1将5‑羟甲基噻唑的粗品与液碱混合，升温后保温搅拌，制成5‑羟甲基噻唑的钠盐溶液；S2加入络合剂后过滤除去固体；S3滤液加入草酸进行酸化，酸化时温度保持在55‑65℃，酸化过程中加入脱色絮凝剂制备得到混悬物；S4将步骤3）处理后的混悬物降温至20‑30℃后进行固液分离，所得液体经过旋转蒸发结晶得到所述5‑羟甲基噻唑。本工艺步骤少，条件温和，纯化效果好，花费成本低。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体公开了一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺。
背景技术
利托那韦为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。最新研究发现，奈玛特韦片和利托那韦片合用能够用于治疗新冠，因此，可以预计利托那韦的需求量将会大增，而5-羟甲基噻唑是利托那韦合成过程中所必须的三个中间体之一。5-羟甲基噻唑，在常温下为淡黄色透明液体，沸点为95-96℃(0.03mmHg)，5-羟甲基噻唑常温下为液体，传统的精制分离方式为高温减压精馏进行分离。由于工业化生产过程中5-羟甲基噻唑液体密度较大、流动性差加之汽化热较高需要高真空且加之长时间加热，会形成部分焦化物(至少影响5％)影响纯度。
发明内容
为了解决上述问题，本发明公开了一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺。
本发明的技术方案如下：
一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，包括以下步骤：
S1将5-羟甲基噻唑的粗品与液碱混合，升温后保温搅拌，制成5-羟甲基噻唑的钠盐溶液；
S2加入络合剂后过滤除去固体；
S3滤液加入草酸进行酸化，酸化时温度保持在55-65℃，酸化过程中加入脱色絮凝剂制备得到混悬物；
S4将步骤3)处理后的混悬物降温至20-30℃后进行固液分离，所得液体经过旋转蒸发结晶得到所述5-羟甲基噻唑。
上述方案中，先将5-羟甲基噻唑制成钠盐溶液，随后使用络合剂去除部分杂质后，再使用酸化恢复5-羟甲基噻唑，随后加入絮凝剂进一步去除杂质后结晶制备得到高纯度的5-羟甲基噻唑。
进一步的，上述一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，所述步骤S1中的液碱为终浓度质量分数20-25％的氢氧化钠。使用氢氧化钠，原料易得，成本低。
进一步的，上述一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，所述步骤S1中的升温速度为5-10℃/min，保温温度为70-80℃。较快的升温速度，有利于钠盐的充分形成。
进一步的，上述一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，所述步骤S2中的络合剂选自二乙烯三胺五乙酸五钠和二乙烯三胺五乙酸钙钠中的一种。使用络合剂，与杂质络合形成沉淀去除。
进一步的，上述一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，所述步骤S2中的过滤孔径为20-40μm。经过多次实验，发现上述过滤范围能较好的平衡收率和纯度。
进一步的，上述一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，所述步骤S3中，草酸加入量为最终浓度5-10％。经过多次实验，发现采用上述浓度草酸，收率最高。
进一步的，上述一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，所述步骤S3中脱色絮凝剂为聚丙烯酰胺絮凝剂。聚丙烯酰胺絮凝剂原料易得，单位成本低。
进一步的，上述一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，所述步骤S4中的固液分离方法为过滤，滤膜孔径0.45μm。上述滤膜为商业化滤膜，获取方便，成本低。
进一步的，由上述高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺所制备得到的5-羟甲基噻唑。
进一步的，上述5-羟甲基噻唑在制备治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果:
本发明公开了一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，针对生产过程中5-羟甲基噻唑液体密度较大、流动性差加之汽化热较高需要高真空且加之长时间加热，会形成部分焦化物(至少影响5％)影响纯度的问题，本发明公开了先将5-羟甲基噻唑制成钠盐溶液，随后使用络合剂去除部分杂质后，再使用酸化恢复5-羟甲基噻唑，随后加入絮凝剂进一步去除杂质后结晶制备得到高纯度的5-羟甲基噻唑，本发明步骤少，条件温和，纯化效果好，花费成本低。
附图说明
图1为测试例中收率的比较图；
图2为测试例中纯度的比较图。
具体实施方式
一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1将5-羟甲基噻唑的粗品与液碱混合，升温后保温搅拌，制成5-羟甲基噻唑的钠盐溶液；
S2加入络合剂后过滤除去固体；
S3滤液加入草酸进行酸化，酸化时温度保持在55-65℃，酸化过程中加入脱色絮凝剂制备得到混悬物；
S4将步骤3)处理后的混悬物降温至20-30℃后进行固液分离，所得液体经过旋转蒸发结晶得到所述5-羟甲基噻唑；
所述步骤S1中的液碱为终浓度质量分数20-25％的氢氧化钠；
所述步骤S1中的升温速度为5-10℃/min，保温温度为70-80℃；
所述步骤S2中的络合剂选自二乙烯三胺五乙酸五钠和二乙烯三胺五乙酸钙钠中的一种，加入量为质量比1:50-100(5-羟甲基噻唑的粗品)；
所述步骤S2中的过滤孔径为20-40μm；
所述步骤S3中，草酸加入量为最终浓度5-10％；
所述步骤S3中脱色絮凝剂为聚丙烯酰胺絮凝剂，加入量为1:40-60(5-羟甲基噻唑的粗品)；
所述步骤S4中的固液分离方法为过滤，滤膜孔径0.45μm。
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中使用的试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，包括以下步骤：
S1将5-羟甲基噻唑的粗品与液碱混合，升温后保温搅拌，制成5-羟甲基噻唑的钠盐溶液；
S2加入络合剂后过滤除去固体；
S3滤液加入草酸进行酸化，酸化时温度保持在55℃，酸化过程中加入脱色絮凝剂制备得到混悬物；
S4将步骤3)处理后的混悬物降温至20℃后进行固液分离，所得液体经过旋转蒸发结晶得到所述5-羟甲基噻唑；
所述步骤S1中的液碱为终浓度质量分数20％的氢氧化钠；
所述步骤S1中的升温速度为5℃/min，保温温度为70℃；
所述步骤S2中的络合剂选自二乙烯三胺五乙酸五钠，加入量为质量比1:50(5-羟甲基噻唑的粗品)；
所述步骤S2中的过滤孔径为20μm；
所述步骤S3中，草酸加入量为最终浓度5％；
所述步骤S3中脱色絮凝剂为聚丙烯酰胺絮凝剂，加入量为1:40(5-羟甲基噻唑的粗品)；
所述步骤S4中的固液分离方法为过滤，滤膜孔径0.45μm。
实施例2
一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，包括以下步骤：
S1将5-羟甲基噻唑的粗品与液碱混合，升温后保温搅拌，制成5-羟甲基噻唑的钠盐溶液；
S2加入络合剂后过滤除去固体；
S3滤液加入草酸进行酸化，酸化时温度保持在60℃，酸化过程中加入脱色絮凝剂制备得到混悬物；
S4将步骤3)处理后的混悬物降温至25℃后进行固液分离，所得液体经过旋转蒸发结晶得到所述5-羟甲基噻唑；
所述步骤S1中的液碱为终浓度质量分数22％的氢氧化钠；
所述步骤S1中的升温速度为8℃/min，保温温度为75℃；
所述步骤S2中的络合剂选自二乙烯三胺五乙酸钙钠，加入量为质量比1:75(5-羟甲基噻唑的粗品)；
所述步骤S2中的过滤孔径为30μm；
所述步骤S3中，草酸加入量为最终浓度8％；
所述步骤S3中脱色絮凝剂为聚丙烯酰胺絮凝剂，加入量为1:50(5-羟甲基噻唑的粗品)；
所述步骤S4中的固液分离方法为过滤，滤膜孔径0.45μm。
实施例3
一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，包括以下步骤：
S1将5-羟甲基噻唑的粗品与液碱混合，升温后保温搅拌，制成5-羟甲基噻唑的钠盐溶液；
S2加入络合剂后过滤除去固体；
S3滤液加入草酸进行酸化，酸化时温度保持在65℃，酸化过程中加入脱色絮凝剂制备得到混悬物；
S4将步骤3)处理后的混悬物降温至30℃后进行固液分离，所得液体经过旋转蒸发结晶得到所述5-羟甲基噻唑；
所述步骤S1中的液碱为终浓度质量分数25％的氢氧化钠；
所述步骤S1中的升温速度为10℃/min，保温温度为80℃；
所述步骤S2中的络合剂选自二乙烯三胺五乙酸五钠和二乙烯三胺五乙酸钙钠中的一种，加入量为质量比1:100(5-羟甲基噻唑的粗品)；
所述步骤S2中的过滤孔径为40μm；
所述步骤S3中，草酸加入量为最终浓度10％；
所述步骤S3中脱色絮凝剂为聚丙烯酰胺絮凝剂，加入量为1:60(5-羟甲基噻唑的粗品)；
所述步骤S4中的固液分离方法为过滤，滤膜孔径0.45μm。
对比例1
不加入络合剂，其他同实施例2
对比例2
不加入脱色絮凝剂，其他同实施例2
对比例3
不加入络合剂和脱色絮凝剂，其他同实施例2
测试例1
测试实施例1-3以及对比例1-3制备获得的5-羟甲基噻唑的1收率和纯度，结果如表1和图1和2所示。
表1收率和纯度表。
| 收率 | 纯度(HPLC) | |
| 实施例1 | 87 | 98.7 |
| 实施例2 | 89 | 99.2 |
| 实施例3 | 91 | 99.5 |
| 对比例1 | 75 | 92.7 |
| 对比例2 | 73 | 93.4 |
| 对比例3 | 71 | 89.5 |
由上述表1的实施例1-3数据可知，本发明针对生产过程中5-羟甲基噻唑液体密度较大、流动性差加之汽化热较高需要高真空且加之长时间加热，会形成部分焦化物(至少影响5％)影响纯度的问题，本发明公开了先将5-羟甲基噻唑制成钠盐溶液，随后使用络合剂去除部分杂质后，再使用酸化恢复5-羟甲基噻唑，随后加入絮凝剂进一步去除杂质后结晶制备得到高纯度的5-羟甲基噻唑，本发明步骤少，条件温和，纯化效果好，花费成本低。从对比例1-3可知，同时存在络合和絮凝步骤，能够协同作用，大大提高收率和纯度。
发明的有限几种优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1将5-羟甲基噻唑的粗品与液碱混合，升温后保温搅拌，制成5-羟甲基噻唑的钠盐溶液；
S2加入络合剂后过滤除去固体；
S3滤液加入草酸进行酸化，酸化时温度保持在55-65℃，酸化过程中加入脱色絮凝剂制备得到混悬物；
S4将步骤3）处理后的混悬物降温至20-30℃后进行固液分离，所得液体经过旋转蒸发结晶得到所述5-羟甲基噻唑。
2.根据权利要求1所述的一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，其特征在于，所述步骤S1中的液碱为终浓度质量分数20-25%的氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，其特征在于，所述步骤S1中的升温速度为5-10℃/min，保温温度为70-80℃。
4.根据权利要求1所述的一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，其特征在于，所述步骤S2中的络合剂选自二乙烯三胺五乙酸五钠和二乙烯三胺五乙酸钙钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，其特征在于，所述步骤S2中的过滤孔径为20-40μm。
6.根据权利要求1所述的一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，其特征在于，所述步骤S3中，草酸加入量为最终浓度5-10%。
7.根据权利要求1所述的一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，其特征在于，所述步骤S3中脱色絮凝剂为聚丙烯酰胺絮凝剂。
8.根据权利要求1所述的一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺，其特征在于，所述步骤S4中的固液分离方法为过滤，滤膜孔径0.45μm。
9.如权利要求1-8任一项所述的纯化工艺制备获得的5-羟甲基噻唑。
10.如权利要求9所述的5-羟甲基噻唑在制备治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用。
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| US5780638A (en) * | 1995-12-18 | 1998-07-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 5-hydroxymethylthiazole |
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