CN107417727B - 一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法 - Google Patents
一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：(1)取富马酸替诺福韦二吡呋酯与良性溶剂的混合液，调节至第一温度，再加入不良溶剂，析晶；(2)升温至第二温度，再降温至第一温度，析晶；此步骤操作0次以上，包括0次；(3)降温至第三温度，析晶；(4)降温至第四温度，析晶；(5)固液分离，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。本发明所述大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，改进产品析晶采用的溶剂种类和比例，使工艺操作简单，产品质量可控，将常规析晶工艺获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粒径由10～20微米提高到100～500微米，降低生产能耗，同时使得产品纯度达到99.5％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TenofovirDisoproxil Fumarate)是由美国吉利德(Gilead Sciences)公司研发的新型口服广谱抗病毒药。该药物是一种前药，是一种单磷酸腺苷的类似物，具有非环状核苷磷酸二酯结构，在体内发生酯基水解和磷酸化转变成替诺福韦二磷酸盐，替诺福韦二磷酸盐与天然底物去氧腺苷5’-三磷酸盐竞争，抑制HIV-1逆转录酶和HBV逆转录酶的活性，并与病毒DNA融合，从而终止DNA链延伸。
富马酸替诺福韦二吡呋酯是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性也被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。2001年10月该药物获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV-1感染患者；2008年11月，FDA又批准该药用于慢性乙型肝炎的治疗。该药于2008年6月被引进中国，批准的适应症是HIV。商品名为
富马酸替诺福韦二吡呋酯的化学名为：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)，其结构式为：
目前替诺福韦二吡呋酯的合成方法主要是通过嘌呤磷酸(PMPA)与氯甲基异丙基碳酸酯(CMIC)在缚酸剂作用下得到，申请号为201310270413.7、201610388914.9的专利也公开了制备替诺福韦二吡呋酯的方法。
目前专利中，CN100383148C、CN101778855A、CN101781335B、CN101948485B均只是针对该化合物的晶型进行了报道，但相同的晶型，粒径大小不同，会直接影响了工业化生产和产品质量。
大部分药物而言，重结晶是最理想的分离纯化方式，通过固液分离，产品和杂质得到有效分开，从而可以获得高纯度的产品。但如果重结晶中析出的固体颗粒粒径太小，也即固体颗粒粒径太小，为了尽可能将杂质和产品分开，同时保证产品在固液分离中不会穿透过滤介质而随杂质一起被带走，就需要采用更小孔径的过滤介质和高速离心机进行离心。过滤介质孔径过小，不利于快速的将固体和液体分离，会导致产品中含有较多杂质；而离心机每提高一个阶梯的离心速度，在强大的离心力下，对设备、技术要求均有巨大挑战，成本将大幅增加。因此，小粒径颗粒的过滤、洗涤对离心机要求较高，且耗时长，损耗大，易导致制备成本的增高，不利于工业化生产要求。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，综合考虑原料药质量、工艺的可操作性、经济性以及适合工业化生产，本发明人通过大量的实验论证，对富马酸替诺福韦二吡呋酯制备工艺进行了必要的改进，而提供的一种具有工艺简单可控，产品纯度高且适合工业化生产的合成工艺，也解决了在保证产品纯度情况下，生产制备得到大粒径产品的技术难题。
为了实现本发明目的，采用以下技术方案：
本申请中公开的替诺福韦二吡呋酯采用现已经公开的技术生产制备得到。
一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)取富马酸替诺福韦二吡呋酯与良性溶剂的混合液，调节至第一温度，再加入不良溶剂，析晶；
(2)升温至第二温度，再降温至第一温度，析晶；此步骤操作0次以上，包括0次；
(3)降温至第三温度，析晶；
(4)降温至第四温度，析晶；
(5)固液分离，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。
以上记载的第一温度、第二温度、第三温度、第四温度，在此处表示对不同温度的代称，也可以换成温度A、温度B、温度C、温度D，或者其他能起到区分这些温度的名称。通过本发明的实施方式可以看出，第二温度高于第一温度，第四温度低于第三温度，第三温度低于第一温度。
其中，第一温度，应满足的要求是，在该温度下加入不良溶剂后可以析出晶体。
本发明所述富马酸替诺福韦二吡呋酯混合液，包括但不限于替诺福韦二吡呋酯与富马酸成盐反应后未经分离纯化的反应液，使用本发明方法可以直接将替诺福韦二吡呋酯转化为大粒径的富马酸盐；除此之外，所述混合液也可以是已经成盐的富马酸替诺福韦二吡呋酯与溶剂的混合液，使用本发明方法可以将粒径小富马酸替诺福韦二吡呋酯转化为大粒径，亦可将富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品直接转化为纯度更高的大粒径富马酸盐。
步骤(1)制备富马酸替诺福韦二吡呋酯混合液的方法，选用常规方法即可，本发明一个具体实施方式中使用的制备方法如下：将替诺福韦二吡呋酯与富马酸在良性溶剂中升温反应，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯混合液；进一步地，所述良性溶剂选自异丙醇。
良性溶剂的用量可以参照现有技术，满足成盐条件即可。本发明一个具体实施方式中，所述替诺福韦二吡呋酯与良性溶剂(如异丙醇)的质量比为1:4～7。
进一步的，步骤(1)中，所述第一温度为35-45℃。
进一步的，步骤(1)中，所述不良溶剂是指对富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解度低的溶剂，包括丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基乙基酮。反之，良性溶剂就是指对富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解性好的溶剂，如异丙醇等。
本发明中，所述不良溶剂与良性溶剂比例为1:10～20w/w，可提高最终大粒径产品的收率。当然，在知晓不良溶剂、良性溶剂的密度的情况下，亦可以换算成体积比使用。
进一步的，步骤(2)中，所述第二温度为50-65℃。
进一步的，步骤(1)或(2)中，析晶时间为60-70min。
第三温度低于第一温度，但是两者选取的温度范围还是可以重叠，只要保证实际操作过程中选取的第三温度比第一温度更低就可以，例如，本发明具体实施方式中，第一温度为35-45℃，第三温度为20-35℃，当第一温度选择35℃时，第三温度就应该低于35℃，第三温度就无需再选取其端值35℃。
基于上述分析，步骤(3)中，所述第三温度可以选自20-35℃，进一步地，也可以选择20℃以上且小于35℃。
其中，步骤(3)析晶时间为1-2h。
进一步的，步骤(4)中，所述第四温度为-10-10℃。其中，步骤(4)析晶时间为8-12h。
本申请中术语“D90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％，例如“D90＝433”表示“不大于433微米的颗粒占90％”。D50是指一个样品的累计粒度分布数达到50％时所对应的粒径。D10指一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径。无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现5％左右的差异或者本领域人员认为的合理差异。
步骤(1)中，第一温度为35～45℃；该步骤静置析晶，可以进一步使已有颗粒继续生长，而避免溶液波动使得尚未完全处于稳态的晶体破裂，产生过多小粒径颗粒，析出的小粒径颗粒粒径D90在约15微米，D90在约4微米，D10在约1微米。
步骤(2)中，第二温度为50～65℃；该步骤使小粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解，而大粒径的富马酸替诺福韦二吡呋酯尚未溶解完。重复步骤(2)，降温后继续诱导新的大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯继续在已有富马酸替诺福韦二吡呋酯上沉淀。
步骤(3)中，降温方式采用梯度降温，所述梯度降温速率为0.5～5℃/min。该步骤梯度降温，防止溶液中的富马酸替诺福韦二吡呋酯因急速降温而析出小粒径的颗粒。
本发明一个具体实施方式中，梯度降温速率在3℃/min以下且大于0℃/min。
由于本发明方法制备得到的目标化合物粒径较大，最终进行固液分离时，可以使用离心方法，也可以使用其他常规手段，如过滤等。
基于上述方法，本发明还提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯，其粒径D90在100～500微米。
发明人进一步发现，当步骤(2)操作在1次以上时，所得富马酸替诺福韦二吡呋酯粒径D90在300微米以上，显著优于没有进行步骤(2)操作的实例，因此，本发明进一步选择步骤(2)操作在1次以上。
本发明一个具体实施方式中，步骤(2)操作为1～3次，可以获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粒径D90为300-500微米。当然，为了降低成本，亦可以选择实施步骤(2)1～2次。
基于上述更优异的情况，本发明还提供了一种粒径D90在300微米以上的富马酸替诺福韦二吡呋酯，进一步地，粒径可以是300～500微米。
本发明中替诺福韦二吡呋酯的制备方法为背景技术记载的方法制得，也可以是其他已公开的技术制得。
本发明有益效果：
本发明所述大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，改进产品析晶采用的溶剂种类和比例，优化析晶各个参数，前后步骤相互协同，并采用温度振荡析晶的方式，从而使工艺操作简单，产品质量可控，将常规析晶工艺获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粒径由10～20微米提高到100～500微米，降低生产能耗，同时使得产品纯度达到99.5％以上。
附图说明
图1显示为现有技术析晶工艺所得富马酸替诺福韦二吡呋酯Malvern激光衍射法测定的粒径。
图2显示为实施例1所得富马酸替诺福韦二吡呋酯Malvern激光衍射法测定的粒径。
图3显示为实施例3所得富马酸替诺福韦二吡呋酯Malvern激光衍射法测定的粒径。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施事例所述的粒径用Malvern2000激光粒度仪采用湿法分散进行检测而得。
实施例1
氮气保护下，向反应釜中投入30.0kg异丙醇，搅拌下加入5.0kg替诺福韦二吡呋酯，升温至55～65℃，使固体完全溶解，得到澄清溶液。向反应釜中加入2.0kg富马酸，搅拌至澄清，继续搅拌反应1小时；降温至37～40℃，滴加3.0kg丙酮，停止搅拌，静置析晶60分钟。搅拌升温至50～53℃，继续搅拌20分钟；降温至38～42℃，停止搅拌，静置析晶60分钟；搅拌升温至50～53℃，继续搅拌20分钟；降温至38～42℃，停止搅拌，静置析晶60分钟；按照1～2℃/分钟降温速率将体系降温至30～34℃，搅拌析晶2小时；继续降温至5～10℃，搅拌析晶8小时，离心，滤饼用少量异丙醇淋洗，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。粒径D90＝433微米，D50＝137微米，D10＝32.4微米；纯度99.65％。
实施例2
氮气保护下，向反应釜中投入70.0kg异丙醇，搅拌下加入10.0kg替诺福韦二吡呋酯，升温至60～65℃，使固体完全溶解，得到澄清溶液。向反应釜中加入4.0kg富马酸，搅拌至澄清，继续搅拌反应1小时；降温至35～38℃，滴加5kg乙酸乙酯，停止搅拌，静置析晶60min。搅拌升温至52～55℃，继续搅拌25min；降温至35～38℃，停止搅拌，静置析晶60min；搅拌升温至52～55℃，继续搅拌25min；降温至35～38℃，停止搅拌，静置析晶60min；按照1～2℃/min降温速率将体系降温至25～30℃，搅拌析晶2小时；继续降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，离心，滤饼用适量异丙醇淋洗，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。粒径D90＝338微米，D50＝126微米，D10＝31.4微米；纯度99.68％。
实施例3
氮气保护下，向反应釜中投入12.0kg异丙醇，搅拌下加入2.0kg替诺福韦二吡呋酯，升温至55～60℃，使固体完全溶解，得到澄清溶液。向反应釜中加入800.0g富马酸，搅拌至澄清，继续搅拌反应1小时；降温至35～40℃，滴加1.2kg二氯甲烷，停止搅拌，静置析晶1小时。按照1～2℃降温速率将体系搅拌降温至25～30℃，搅拌析晶1小时；继续降温至-5～0℃，搅拌析晶10小时，离心，滤饼用适量异丙醇淋洗，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。粒径D90＝119微米，D50＝10.2微米，D10＝2.14微米；纯度99.51％。
现有技术：
氮气保护下，向反应釜中投入12.0kg异丙醇，搅拌下加入2.0kg替诺福韦二吡呋酯，升温至55～60℃，使固体完全溶解，得到澄清溶液。向反应釜中加入0.8kg富马酸，搅拌至澄清，继续搅拌反应1小时；降温至35～40℃，滴加1.2kg丙酮，继续搅拌降温至-5～0℃，搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用适量异丙醇淋洗，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。粒径D90＝18.8微米，D50＝4.50微米，D10＝1.01微米。
以上公开了采用优选方案的实施例，但在本方案中已写明但并未在实施例中列举出其它参数数值、用药种类等，不代表本方案不能采用，只是在此处省略，未列举出的参数数值如第一温度35-45℃该范围中的其他数值未在实施例中公开的部分、步骤(3)中析晶时间60-70min该范围中的其他数值未在实施例中公开的部分。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但上述实施例仅为本发明较佳的实施方式之一，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。
Claims (6)
1.一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取富马酸替诺福韦二吡呋酯与良性溶剂的混合液，调节至第一温度，再加入不良溶剂，析晶；不良溶剂与良性溶剂比例为1:10～20；
（2）升温至第二温度，再降温至第一温度，析晶；此步骤操作1次以上；
（3）降温至第三温度，析晶；
（4）降温至第四温度，析晶；
（5）固液分离，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯；
步骤（1）中，所述第一温度为35~45℃；步骤（2）中，所述第二温度为50~65℃；步骤（3）中，所述第三温度为20~35℃，析晶时间为1~2h，降温方式采用梯度降温，所述梯度降温速率为0.5~5℃/min；步骤（4）中，所述第四温度为-10~10℃，析晶时间为8~12h；
步骤（1）或（2）中，析晶时间为60~70min；
制备得到的富马酸替诺福韦二吡呋酯粒径D90在300~500微米。
2.根据权利要求1所述大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）进行1~3次。
3.根据权利要求1所述大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述富马酸替诺福韦二吡呋酯与良性溶剂的混合液的制备方法为：将替诺福韦二吡呋酯与富马酸在良性溶剂中升温反应，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯混合液。
4.根据权利要求1所述大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述良性溶剂选自异丙醇。
5.根据权利要求1~3任一项所述大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述不良溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基乙基酮中的一种或两种以上的组合。
6.根据权利要求1所述大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，梯度降温速率在3℃/min以下且大于0℃/min。
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