CN116355041A - 一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Fmoc‑L‑Pro‑L‑Pro‑OH的制备方法。该方法包括下述步骤：在溶剂中，将化合物I与化合物II进行偶联反应得到Fmoc‑L‑Pro‑L‑Pro‑OH即可，其中，所述的偶联反应在碱不存在的条件下进行。该方法可以高效制备Fmoc‑L‑Pro‑L‑Pro‑OH，可以高质量、高收率地得到目标产品。

Description

一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法
技术领域
本发明涉及一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法。
背景技术
Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH即芴甲氧羰基-L-脯氨酰-L-脯氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽药物的合成。现有技术中，制备Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的常用方法有两种：
一种是固相合成法，先反应生成Fmoc-Pro-OR活化酯后，与树脂反应，脱Fmoc，再与Fmoc-Pro-OR活化酯接肽，然后用三氟乙醇把Fmoc-Pro-Pro从树脂上脱下，经过纯化，结晶得到Fmoc-Pro-Pro-OH。但是该方法中使用了树脂，价格较高，而且Fmoc-Pro-OR活化酯也是百分之几百的过量，成本较高。
另外一种是液相合成法，先反应生成Fmoc-Pro-OR活化酯后，与Pro-OR′反应，接肽生成Fmoc-Pro-Pro-OR’，然后皂化生成Pro-Pro，再上Fmoc保护基团生成Fmoc-Pro-Pro-OH。但是该方法步骤较长，制备过程需要先脱去Fmoc基团，再上Fmoc基团，增加了Fmoc试剂的用量，增加了成本。
已有液相法合成策略通常反应步骤较长，更严重的缺点是，由于反应中碱存在时带来的副反应影响，产品纯度通常在90％以下，很难达到95％以上。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法单一，为此，本发明提供了一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法，该方法可以高效制备Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH，可以高质量、高收率地得到目标产品。
本发明提供了一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物I与化合物II进行偶联反应得到Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH即可；
Figure BDA0003437532370000021
其中，所述的偶联反应在碱不存在的条件下进行。
在所述的偶联反应中，所述的碱可为本领域中常规的碱，例如1-羟基苯并***的钾盐。
在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为芳香烃类溶剂和/或极性非质子溶剂。
在所述的偶联反应中，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯。
在所述的偶联反应中，所述的极性非质子溶剂可为二氯甲烷。
在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为二氯甲烷和甲苯。
在所述的偶联反应中，所述的二氯甲烷和甲苯的质量比值可为(27～45)：1。
在所述的偶联反应中，所述的溶剂与所述的化合物II的质量比值可为5～15，又可为9～11。
在所述的偶联反应中，所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比值可为1.2～3.0，又可为1.8～2.0。
所述的偶联反应的反应温度可为20℃～50℃，又可为25℃～35℃。
在所述的偶联反应的反应压力可为常压。
所述的偶联反应的反应气体环境可为空气。
所述的偶联反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物I消失时作为反应终点，所述的偶联反应的进程可采用HPLC进行检测，所述的偶联反应的反应时间可为0.5-5小时，又可为1-2小时。
在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为二氯甲烷和甲苯，所述的二氯甲烷和甲苯的质量比可为(27～45)：1，所述的溶剂与所述的化合物II的质量比值可为9～11，所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比值可为1.8～2.0，反应温度可为25℃～35℃；反应压力可为常压；反应气体环境可为空气。
所述的偶联反应，还可进一步包括下述步骤：
在溶剂中，将化合物1和氯化试剂进行酰氯化反应制得化合物I；
Figure BDA0003437532370000031
其中，氯化试剂为三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜。
在所述的酰氯化反应中，所述的氯化试剂可为氯化亚砜。
在所述的酰氯化反应中，可使用催化剂，所述的催化剂可为N,N-二甲基甲酰胺(即DMF)。
在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂可为芳香烃类溶剂。
在所述的酰氯化反应中，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯。
在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂可为甲苯。
在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值可为2～8，例如，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值为4.4。
在所述的酰氯化反应中，所述的氯化试剂与所述的化合物1的摩尔比值可为1.0～4.0，又可为1.7。
在所述的酰氯化反应中，所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值可为0.01～0.1，又可为0.02。
在所述的酰氯化反应中，所述的酰氯化反应的反应温度可为10℃～60℃，又可为20℃～45℃。
在所述的酰氯化反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物1消失时作为反应终点，所述的反应的进程可采用HPLC进行检测，所述的酰氯化反应的反应时间可为1-5小时，又可为2小时。
在所述的酰氯化反应中，所述的氯化试剂为氯化亚砜，所述的催化剂为DMF，所述的溶剂为甲苯，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值为4.4，所述的氯化试剂与所述的化合物1的摩尔比值为1.7，所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值为0.02，所述的酰氯化反应的反应温度为20℃～45℃。
所述的偶联反应的后处理可包括下述步骤：
将所述的Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH进行酸洗、水洗、加热和过滤。
在所述的后处理中，所述的酸洗的酸性溶液可为盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸二氢钾溶液、硫酸氢钾溶液、甲酸溶液或三氟乙酸溶液中的一种或多种。
在所述的后处理中，所述的酸洗的酸性溶液可为盐酸溶液，又可为0.1N盐酸水溶液。
在所述的后处理中，所述的加热的温度可为30℃-70℃，又可为35℃-50℃。
所述的后处理可为先在0.1N盐酸水溶液中酸洗2次，再水洗1次，合并有机相，在甲苯中加热到35℃-50℃，搅拌，过滤。
本发明还提供了一种如式1所示的化合物L-Pro-Pro-OH。
Figure BDA0003437532370000041
本发明还提供了一种如式2所示的化合物Fmoc-L-Pro-L-Pro-L-Pro-OH。
Figure BDA0003437532370000042
本发明还提供了一种tirzepatide的制备方法，其包括以下步骤：
(1)按照上述Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法，制得Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH；
(2)将Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH经反应制备得到tirzepatide。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该方法可以高效制备Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH，可以高质量、高收率的得到目标产品。更适合应用于多肽药物的固相合成，具有潜在的市场应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
通用反应路线：
Figure BDA0003437532370000051
实施例1化合物I的制备
将100g化合物1加入到500mL甲苯中，加入0.5g的DMF，在20℃-30℃下，缓慢滴加60g氯化亚砜，加完之后，缓慢升温到45℃并保温搅拌2h，取小样甲醇淬灭后HPLC分析确认反应结束。结束后在45℃下减压浓缩至100-200mL，接着加入500mL甲苯继续浓缩至100-200mL溶液，并加入200mL二氯甲烷待用。
实施例2 Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备
将65g化合物II加入500mL二氯甲烷中，调温到25-35℃，在此温度下缓慢加入化合物I的二氯甲烷溶液，加完后在此温度下搅拌1-2h，HPLC检测反应完成。结晶前粗品纯度98.6％，Fmoc-L-Pro-OH：0.25％，Fmoc-L-Pro-L-Pro-L-Pro-OH：0.26％，DMF：0.5％，还有一些其他小杂质。
实施例3 Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的后处理
将上述反应液用0.1N HCl水溶液500mL洗两次，500mL水洗一次，有机相浓缩至100-200mL，加入800mL甲苯，加热到50℃，并再此温度下搅拌2-6小时，然后缓慢降温到35℃，继续在35℃搅拌2-6小时后过滤，滤饼在50℃真空干燥20h得到目标产品，收率85％，纯度>99.5％；过度反应杂质Fmoc-L-Pro-L-Pro-L-Pro-OH<0.10％；未反应原料化合物1<0.10％；化合物II<0.10％；脱Fmoc杂质L-Pro-L-Pro-OH<0.10％。
产品Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的表征信息如下：
1HNMR(400MHz,CD3Cl)：12.5(brs,1H)，7.9-7.3(m,8H)，4.5-4.1(m,5H)，3.6-3.2(m,4H)，2.4-1.6(m,8H)；
HRMS：435.1926[M+1]+。
Fmoc-L-Pro-L-Pro-L-Pro-OH的表征信息如下：
1HNMR(400MHz,CD3Cl)：9.1-8.6(s,1H)，7.7-7.2(m,8H)，4.7-4.1(m,6H)，3.8-3.3(m,6H)，2.5-1.7(m,12H)；
HRMS：532.2446[M+1]+。
L-Pro-L-Pro-OH的表征信息如下：
1HNMR(400MHz,CD3Cl)：9.1-8.9(s,1H)，3.9-2.8(m,6H)，2.7-1.5(m,9H)。

Claims (10)

1.一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
在溶剂中，将化合物I与化合物II进行偶联反应得到Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH即可；
Figure FDA0003437532360000011
其中，所述的偶联反应在碱不存在的条件下进行。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一个或多个：
(1)所述的溶剂为芳香烃类溶剂和/或极性非质子溶剂；
(2)所述的溶剂与所述的化合物II的质量比值为5～15；
(3)所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比值为1.2～3.0；
(4)所述的偶联反应的反应温度为20℃～50℃；
(5)所述的偶联反应的反应时间为0.5-5小时；
(6)所述的偶联反应的反应压力为常压；
(7)所述的偶联反应的反应气体环境为空气。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一个或多个：
(1)所述的芳香烃类溶剂为甲苯；
(2)所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷；
(3)所述的溶剂为二氯甲烷和甲苯，所述的二氯甲烷和甲苯的质量比为(27～45)：1；
(4)所述的溶剂与所述的化合物II的质量比值为9～11；
(5)所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比值为1.8～2.0；
(6)所述的偶联反应的反应温度为25℃～35℃；
(7)所述的偶联反应的反应时间为1-2小时。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的偶联反应中，所述的溶剂为二氯甲烷和甲苯，所述的二氯甲烷和甲苯的质量比为(27～45)：1，所述的溶剂与所述的化合物II的质量比值为9～11，所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比值为1.8～2.0，所述的反应温度为25℃～35℃，反应压力为常压，反应气体环境为空气。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，其进一步包括下述步骤：
在溶剂中，将化合物1和氯化试剂进行酰氯化反应制得化合物I；
Figure FDA0003437532360000021
其中，氯化试剂为三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的酰氯化反应在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述的溶剂为甲苯，所述的氯化试剂为氯化亚砜；所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值为4.4，所述的氯化试剂与所述的化合物1的摩尔比值为1.7，所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值为0.02，所述的酰氯化反应的反应温度为20℃～45℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的后处理包括：
将所述的Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH进行酸洗、水洗、加热和过滤；
例如，所述的后处理为先在0.1N盐酸水溶液中酸洗2次，再水洗1次，合并有机相，在甲苯中加热到35℃-50℃，搅拌，过滤。
8.一种如式1所示的化合物L-Pro-Pro-OH；
Figure FDA0003437532360000031
9.一种如式2所示的化合物Fmoc-L-Pro-L-Pro-L-Pro-OH；
Figure FDA0003437532360000032
10.一种tirzepatide的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)按照如权利要求1～7任一项所述的制备方法，制得Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH；
(2)将Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH经反应制备得到tirzepatide。
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