KR20230159367A - 키나아제 약물 내성 돌연변이와 관련된 질병의 치료에있어서의 헤테로사이클릭 화합물의 용도 및 그 방법 - Google Patents
키나아제 약물 내성 돌연변이와 관련된 질병의 치료에있어서의 헤테로사이클릭 화합물의 용도 및 그 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230159367A KR20230159367A KR1020237025273A KR20237025273A KR20230159367A KR 20230159367 A KR20230159367 A KR 20230159367A KR 1020237025273 A KR1020237025273 A KR 1020237025273A KR 20237025273 A KR20237025273 A KR 20237025273A KR 20230159367 A KR20230159367 A KR 20230159367A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- ret
- alkyl
- group
- cancer
- Prior art date
Links
- 230000035772 mutation Effects 0.000 title claims description 58
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 32
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 176
- -1 5-methyl-1H-pyrazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 102220322542 rs764784013 Human genes 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940121610 selpercatinib Drugs 0.000 claims description 11
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940121597 pralsetinib Drugs 0.000 claims description 5
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008211 brain sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029522 neoplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 claims 12
- GBLBJPZSROAGMF-BATDWUPUSA-N pralsetinib Chemical compound CO[C@]1(CC[C@@H](CC1)C1=NC(NC2=NNC(C)=C2)=CC(C)=N1)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=C(N=C1)N1C=C(F)C=N1 GBLBJPZSROAGMF-BATDWUPUSA-N 0.000 claims 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- GBLBJPZSROAGMF-RWYJCYHVSA-N CO[C@@]1(CC[C@@H](CC1)C1=NC(NC2=NNC(C)=C2)=CC(C)=N1)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=C(N=C1)N1C=C(F)C=N1 Chemical compound CO[C@@]1(CC[C@@H](CC1)C1=NC(NC2=NNC(C)=C2)=CC(C)=N1)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=C(N=C1)N1C=C(F)C=N1 GBLBJPZSROAGMF-RWYJCYHVSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 9
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- ITFUGIWSUFVLJT-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(NC2=CC(C)=NC(C(C=C3)=CN=C3N3CC(C4)N(CC(C=C5)=CN=C5N5N=CC(Cl)=C5)C4C3)=N2)=NN1 Chemical compound CC1=CC(NC2=CC(C)=NC(C(C=C3)=CN=C3N3CC(C4)N(CC(C=C5)=CN=C5N5N=CC(Cl)=C5)C4C3)=N2)=NN1 ITFUGIWSUFVLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 4
- XPNAEMIKNVCSTP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-iodo-1h-pyrazole Chemical compound FC=1C=NNC=1I XPNAEMIKNVCSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 3
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-methylphenyl)pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2C(N(C)C)=CN=CC=2SC(C2=O)=C1N=CN2C1=CC=C(C)C=C1 LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N Temocaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CS[C@@H](CN(C1=O)CC(=O)O)C=1SC=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFPUARSXIMWASK-GOEBONIOSA-N n-[(5r,7s)-2-(3-chlorophenyl)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-2-en-7-yl]acetamide Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)C)CCC[C@@]11OC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=NC1 NFPUARSXIMWASK-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N (7s)-3-fluoro-4-[3-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-2-methylphenyl]-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C(C)(C)O)CCC2=C1NC1=C2C(C2=C(C(=CC=C2)N2C(C3=CC=CC(F)=C3N(C)C2=O)=O)C)=C(F)C=C1C(N)=O ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHHAYCIYWCFECO-UHFFFAOYSA-N 6-(furan-2-yl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound N1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CO1 RHHAYCIYWCFECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126279 Compound 14f Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- CTFPQYCMNRFOOM-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl]-6-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(NC2=NC(C3=CC=C(N4CC(C5)NC5C4)N=C3)=NC(C)=C2)=NN1 CTFPQYCMNRFOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVXGQIOBRCCS-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C(C=C1)=NN1C1=NC=C(C=O)C=C1)O MWDVXGQIOBRCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OJNFYZKTIUNLIV-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC(=NC=1)N1CC2N(C(C1)C2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1)N1CC2N(C(C1)C2)C(=O)OC(C)(C)C OJNFYZKTIUNLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003043 HTRF KinEASE-TK Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical class 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- CJYQZTZSYREQBD-UHFFFAOYSA-N n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound FNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CJYQZTZSYREQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- FIHKAOVJLKXDPF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-[4-methyl-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]pyridin-2-yl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC(=C2)C)C3=CN=C(C=C3)N4CC5CC(C4)N5C(=O)OC(C)(C)C FIHKAOVJLKXDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
화학식 I
본 발명은 형질감염 중 재배열(RET) 약물 내성 돌연변이와 관련된 개체의 질병 또는 상태의 치료 또는 보조 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 화학식 I로 표시되는 헤테로사이클릭 화합물의 용도 및 상기 헤테로사이클릭 화합물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다
Description
본 개시는 개체의 RET(형질감염 중 재배열, Rearranged during transfection) 약물 내성 돌연변이와 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 보조 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 헤테로사이클릭 화합물의 용도 및 헤테로사이클릭 화합물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질 인산화 반응을 촉매하는 효소의 일종이다. 단백질 인산화는, 세포 신호 전달 과정을 매개하여, 세포 생존, 증식, 분화, 세포 사멸 및 대사와 같은 세포의 생리적 활동을 조절한다. 단백질 키나아제의 기능 장애는 종양, 자가 면역 질환, 염증 반응, 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 당뇨병 등을 포함한 많은 질병과 밀접한 관련이 있다.
원종양유전자(protooncogene)로서 RET는 시스테인이 풍부한 카데린-유사 세포외 도메인(리간드 결합용), 막관통 도메인, 티로신 키나아제 활성을 갖는 세포 내 도메인으로 구성된 막관통 수용체형 티로신 단백질 키나아제인 RET 단백질을 코딩한다. 활성화된 RET 단백질은 RAS/RAF/ERK 경로, PI3K/Akt 경로, 및 JNK 경로를 포함한 여러 하류 신호 경로를 활성화하여 세포 증식, 이동 및 분화를 초래할 수 있다. RET 유전자의 변형(돌연변이 또는 융합)과 야생형 RET 유전자의 비정상적인 발현은 RET 단백질의 비정상적인 활성화로 이어져 신호 경로가 과도하게 활성화되며, 이는 발암의 주요 메커니즘 중 하나이다. 비정상적으로 활성화된 RET 단백질은 다양한 신호 경로를 통해 다양한 종양 세포의 증식 및 침입에 관여하여 종양의 발생과 발달에 영향을 미친다. RET 유전자의 변이는 하류 단계적 연쇄 반응(cascade reaction)에 더 현저한 영향을 미치며, 여기서 RET 유전자의 돌연변이는 주로 수질 갑상선암 및 유두 갑상선암과 관련이 있고, RET 유전자의 융합은 주로 비소세포 폐암 및 만성 골수성 백혈병과 관련이 있다. 따라서 RET 활성을 억제하는 것은 의학적 가치가 매우 높다(Nature Reviews Cancer, 2014, 14 (3): 173-186).
RET 억제제는 다양한 질병(종양, 과민성 대장 증후군 등)의 치료 및 예방에 큰 잠재력을 가지고 있다. 현재 두 가지 화합물(셀퍼카티닙(Selpercatinib)(LOXO-292로도 알려짐), 프랄세티닙(Pralsetinib)(BLU-667로도 알려짐))이 시판 허가를 받았으며 여러 화합물이 임상시험 중에 있다. 그러나 임상 연구에 따르면 RET 억제제를 장기간 투여하면 RET 약물 내성 돌연변이(예: G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A)가 발생하여, 효능 감소, 재발, 및 예후 불량을 쉽게 초래할 수 있다(Journal of Thoracic Oncology, 2020, 15(4), 541-549; Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology, 2021, 32(2), 261-268; Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology, 2020, 31(12), 1599-1600; Annals of oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2020, 31(12), 1725-1733, 등). 따라서 RET 약물 내성 돌연변이와 관련된 질병에 효과적인 화합물의 개발은 좋은 응용 전망을 가지고 있다.
일 측면에서, 본 개시는 개체에서 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 보조 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물(eutecticum), 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 용도를 제공한다:
화학식 I
여기서,
R1 은 4-10원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴 중에서 선택되며, 각각은 선택적으로 하이드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2 은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 4-10원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 하이드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3 은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
X1, X2 및 X3 는 각각 CH 및 N에서 독립적으로 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시는 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 보조 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 화합물 1, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 용도를 제공하며, 여기서 화합물 1은 다음과 같은 구조를 갖는다:
예를 들어, 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 1의 푸마레이트이다.
다른 측면에서, 본 개시는 개체에서 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 보조 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 개체에서 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 질병 또는 상태를 치료 또는 보조 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개체에 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시는 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 비정상적인 RET 활성의 조절(예를 들어, 감소 또는 억제)용 약물의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시는 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 비정상적인 RET 활성의 조절(예를 들어, 감소 또는 억제)을 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시는 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 비정상적인 RET 활성의 조절(예를 들어, 감소 또는 억제) 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
상기 화합물은 RET 약물 내성 돌연변이에 대한 양호한 억제 효과를 가지며, 우수한 약동학, 안전성 및 기타 특성을 특징으로 한다.
도 1: Ba/F3 KIF5B-RETG810R 피하 이종이식 종양 모델에서 화합물 1-A 및 대조 화합물의 생체 내 효능.
정의
문맥에서 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 기술에 대한 언급은, 당업자에게 자명한 기술적 변경 또는 이에 상응하는 기술적 대체를 포함하여 당업자에게 일반적으로 이해되는 기술을 지칭하기 위한 것으로 의도된다. 당업자에게는 다음 용어들이 잘 이해될 것으로 여겨지지만, 본 개시를 더 잘 설명하기 위해 다음과 같은 정의가 여전히 명시되어 있다.
본 명세서에서 "포함하는(including)", "포함하는(comprising)", "가지는", "함유하는" 또는 "관련되는"이라는 용어 및 그 추가 변형은 포괄적이거나 개방적이며, 나열되지 않은 추가의 요소 또는 방법 단계가 반드시 존재하지 않더라도 이를 배제하지 않는다(즉, 이러한 용어들은 "실질적으로 구성되는" 및 "구성되는"이라는 용어도 포함함).
본 명세서에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 선형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소로서 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1 내지 12개, 예를 들어, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "C1-6 알킬" 및 "C1-4 알킬"이라는 용어는, 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3개의) 적합한 치환기, 예를 들어 할로겐(이 경우 라디칼을 "할로알킬"이라고 함) (예: CH2F, CHF2, CF3, CCl3, C2F5, C2Cl5, CH2CF3, CH2Cl, 또는 -CH2CH2CF3)로 선택적으로 치환된, 각각 1~6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 그룹 및 1~4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼(예를 들어, 메틸, 에틸, 엔-프로필, 이소프로필, 엔-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 세크-부틸, 엔-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 엔-헥실)을 의미한다. 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 사슬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로알킬"이라는 용어는 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합과 같이 탄소 이외의 원자들로부터 선택된 하나 이상의 백본 사슬 원자를 갖는 선택적으로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 지정할 수 있는 숫자 범위(예: C1-6 헤테로알킬)는 사슬에 포함된 탄소의 수를 나타내며, 이 예에서는 탄소 원자가 1개에서 6개까지 포함된다. 예를 들어, -CH2OCH2CH3 기는 C3 헤테로알킬이라고 한다. 분자의 나머지 부분에 대한 결합은 헤테로알킬 사슬의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3개의) 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미하고, "C1-6 할로알킬" 및 "C1-4 할로알킬"이라는 용어는 -CF3, -C2F5, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3 와 같이, 각각 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 할로알킬 라디칼 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 할로알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "하이드록시알킬"이라는 용어는 알킬 라디칼에서 수소 원자(들)를 하나 이상의 하이드록시로 치환하여 형성된 그룹(예: C1-4 하이드록시알킬 또는 C1-3 하이드록시알킬)을 의미하며, 그 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, -CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 알킬 라디칼(위에 정의된 바와 같이)의 임의의 합리적인 위치에 산소 원자를 삽입하여 형성된 그룹을 의미하며, 예를 들어 C1-6 알콕시, C1-4 알콕시 또는 C1-3 알콕시이다. C1-6 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, -CH2-OCH3 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않으며, 알콕시는 선택적으로 하나 이상의(예: 1 내지 3개의) 동일하거나 다른 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "축합 고리(condensed ring)" 또는 "융합 고리(fused ring)"라는 용어는 인접한 2개의 원자를 서로 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 고리 시스템을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "스피로 고리(spiro ring)"라는 용어는 하나의 고리 원자를 서로 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 고리 시스템을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "브리지된 고리(bridged ring)"이라는 용어는 2개의 원자를 서로 공유하는(직접 연결되지 않은) 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 고리 시스템을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "사이클로알킬"이라는 용어는 포화 또는 불포화 비방향족 단환 또는 다환(예: 바이사이클릭) 탄화수소 고리 라디칼을 의미하며, 모노사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 사이클로노닐) 및 스피로 고리, 축합(융합) 고리 또는 브리지된 고리 시스템(예: 스피로사이클로알킬, 축합(융합) 사이클로알킬 및 브리지된 사이클로알킬, 예컨대 비사이클로[1.1.1]펜틸 및 비사이클로[2.2.1]헵틸)을 포함하는 비사이클로알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시에서, 사이클로알킬 라디칼은 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3개의) 동일하거나 다른 치환기로 치환된다. 사이클로알킬 라디칼 상의 탄소 원자는 선택적으로 옥소기로 치환된다(즉, C=O를 형성한다). "C3-6 사이클로알킬"이라는 용어는 3~6개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 라디칼을 의미하며, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 모노사이클로알킬 라디칼일 수 있고, 또한 C5-8 스피로사이클로알킬, C5-8 브리지된 사이클로알킬, C5-8 융합 사이클로알킬, C5-6 스피로사이클로알킬, C5-6 브리지된 사이클로알킬 또는 C5-6 융합 사이클로알킬과 같은 비사이클로알킬 라디칼일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "사이클로알콕시"라는 용어는 -O-사이클로알킬을 의미하며, 여기서 사이클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 사이클로알콕시 라디칼의 대표적인 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥톡시 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"라는 용어는 2개 또는 2개 이상의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개) 탄소 원자 및 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개) 헤테로 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예: 축합, 스피로 또는 브리지된 사이클릭) 라디칼을 의미하며, 여기서 헤테로 원자는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 헤테로 사이클릴의 탄소 원자 및 헤테로 원자는 선택적으로 옥소기로 치환된다(예를 들어, C=O, S(=O) 또는 S(=O)2를 형성함).
본 명세서에서 사용되는 "4-10원 헤테로사이클릴"이라는 용어는 4 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 라디칼을 의미하며, 4-9원 헤테로사이클릴, 4-8원 헤테로사이클릴, 4-7원 헤테로사이클릴, 5-6원 헤테로사이클릴, 3-8원 헤테로사이클릴, 3-7원 헤테로사이클릴, 4-7원 질소 함유 헤테로사이클릴, 4-7원 산소 함유 헤테로사이클릴, 4-7원 황 함유 헤테로사이클릴, 5-6원 질소 함유 헤테로사이클릴, 5-6원 산소 함유 헤테로사이클릴, 5-6원 황 함유 헤테로사이클릴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "질소 함유 헤테로사이클릴", "산소 함유 헤테로사이클릴" 및 "황 함유 헤테로사이클릴"은 각각 선택적으로 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로 원자를 더 포함한다. 4-10원 헤테로사이클릴의 예로는 옥시라닐, 아지리디닐, 아자사이클로부틸, 옥사사이클로부틸, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐(예, ), 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 트리티아닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로 방향족 고리"라는 용어는 하나 이상의 동일하거나 다른 헤테로원자를 포함하는 모노사이클 또는 멀티사이클 방향족기를 의미하며, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자)를 가질 수 있는, 모노사이클 헤테로아릴 라디칼 및 적어도 하나의 헤테로 방향족 고리(적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리 시스템)를 포함하는 바이사이클 또는 멀티사이클 고리 시스템을 포함한다. 헤테로 원자는 산소, 질소 또는 황일 수 있다. 헤테로아릴의 탄소 원자 및 헤테로 원자는 선택적으로 옥소기로 치환될 수 있다(예: C=O, S(=O) 또는 S(=O)2를 형성함).
본 명세서에서 사용되는 "5-10원 헤테로아릴" 또는 "5-10원 헤테로 방향족 고리"라는 용어는 5 내지 10개(예를 들어, 5 내지 6개) 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 라디칼(헤테로 방향족 고리)을 의미하며, 5-10원 질소 함유 헤테로아릴, 5-10원 산소 함유 헤테로아릴, 5-10원 황 함유 헤테로아릴, 5-6원 질소 함유 헤테로아릴, 5-6원 산소 함유 헤테로아릴, 5-6원 황 함유 헤테로아릴 등을 포함한다. "질소 함유 헤테로아릴", "산소 함유 헤테로아릴" 및 "황 함유 헤테로아릴"은 각각 선택적으로 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함한다. 그 예로는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 등, 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 이러한 라디칼을 포함하는 5-10원 축합 고리 그룹이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 축합 고리 구조를 포함하며, 축합 고리 구조의 추가 라디칼에 대한 결합 지점은 축합 고리 구조의 임의의 고리 상에 있을 수 있다. 따라서, 본 개시의 헤테로아릴 라디칼은 (모노)헤테로아릴-(모노)헤테로아릴, (모노)헤테로아릴-(모노사이클로)아릴, (모노)헤테로아릴-(모노)헤테로사이클릴 및 (모노)헤테로아릴-(모노)사이클로알킬, 예를 들어, 5-6원 (모노)헤테로아릴-5-6원 (모노)헤테로아릴, 5-6원 (모노)헤테로아릴-페닐, 5-6원 (모노)헤테로아릴-5-6원 (모노)헤테로사이클릴, 또는 5-6원 (모노)헤테로아릴-C4-6 (모노)사이클로알킬 (예: 5-6원 헤테로아릴-사이클로부틸, 5-6원 헤테로아릴-사이클로펜틸, 또는 5-6원 헤테로아릴-사이클로헥실)을 더 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, , , , , , , , 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐" 라디칼이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
이 경우에 특정 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 유도한다면, "치환"이라는 용어는 특정 원자 상의 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 수소가 표시된 라디칼로부터의 선택에 의해 대체됨을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정적인 화합물을 유도하는 경우에만 허용된다.
치환된 라디칼이 "선택적으로...치환된"으로 기재된 경우, 치환된 라디칼은 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환된 것일 수 있다. 치환된 라디칼의 탄소가 치환기 목록에서 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기재된 경우, 탄소상의 하나 이상의 수소(존재하는 수소의 범위 내에서)는 독립적으로 및/또는 함께 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 대체될 수 있다. 치환된 라디칼의 질소가 치환기 목록에서 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기재된 경우, 질소상의 하나 이상의 수소(존재하는 수소의 범위 내에서)는 각각 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 대체될 수 있다.
치환기가 그룹에서 "독립적으로 선택"된 것으로 기재된 경우, 각 치환기는 다른 치환기와 독립적으로 선택된다. 따라서 각 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 다를 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "하나 이상"이라는 용어는 합리적인 조건에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 10개와 같이, 1개 또는 그 이상을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 치환기의 결합 지점은 치환기의 임의의 적절한 위치일 수 있다.
치환기의 결합이 고리를 통해 두 원자를 연결하는 결합으로 표시되는 경우, 이러한 치환기는 치환 가능한 고리 내의 임의의 고리 형성 원자에 결합할 수 있다.
본 개시는, 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고, 본 개시의 화합물과 동일한, 약학적으로 허용가능한 모든 동위원소 표지 화합물을 더 포함한다. 본 개시의 화합물에 포함하기에 적합한 동위원소의 예로는, 수소의 동위원소(예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H)); 탄소의 동위원소(예를 들어,11C, 13C 및 14C); 염소의 동위원소(예를 들어, 36Cl); 불소의 동위원소(예를 들어, 18F); 요오드의 동위원소(예를 들어, 123I 및 125I); 질소의 동위원소(예를 들어, 13N 및 15N); 산소의 동위원소(예를 들어, 15O, 17O 및 18O); 인의 동위원소(예를 들어, 32P) 및 황의 동위원소(예를 들어, 35S)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시의 특정 동위원소 표지 화합물(예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물)은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예를 들어, 분석)에 유용한다. 방사성 동위원소 삼중수소(예를 들어, 3H) 및 탄소-14(예를 들어, 14C)는 통합 및 검출 용이성 때문에 특히 선호된다. 양전자 방출 동위원소(예를 들어, 11C, 18F, 15O, 및 13N)로의 치환이, 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에서 기질 수용체 점유를 시험하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시의 동위원소 표지 화합물은 수반되는 경로 및/또는 실시예에 기술된 것과 유사한 방법 및 비동위원소 표지 시약을 적절한 동위원소 표지 시약으로 대체하는 것에 의해 제조할 수 있다. 본 개시의 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소, 예를 들어, D2O, 아세톤-d 6 , 또는 DMSO-d 6 로 치환될 수 있는 것을 포함한다.
"입체이성질체(stereoisomer)"라는 용어는 적어도 하나의 비대칭 중심 때문에 형성된 이성질체를 의미한다. 비대칭 중심이 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)인 화합물에서, 엑소/메소 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 및 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체가 생성될 수 있다. 특정 개별 분자는 기하학적 이성질체(시스/트랜스)로도 존재할 수 있다. 유사하게, 본 개시의 화합물은 급속 평형 상태에서 두 개 이상의 구조적으로 다른 형태(일반적으로 호변이성질체(tautomer)라고 함)의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성질체의 대표적인 예는 케토-에놀 토토머, 페놀-케토 토토머, 니트로소-옥심 토토머, 이민-에나민 토토머 등을 포함한다. 예를 들어, 니트로소-옥심은 용액에서 다음과 같은 호변이성 형태로 평형 상태로 존재할 수 있다:
본 개시의 범위는 임의의 비율(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%)의 모든 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
실선(), 실선 쐐기모양( ) 또는 점선 쐐기모양( )은 본 개시의 화합물의 화학 결합을 표현하기 위해 본 명세서에서 사용될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표현하기 위해 실선을 사용하는 것은, 해당 탄소 원자에서 가능한 모든 입체이성질체(예: 특정 거울상 이성질체 또는 라세믹 혼합물)가 포함됨을 나타내기 위한 것이다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표현하기 위해 실선 또는 점선 쐐기모양을 사용하는 것은, 표시된 입체이성질체가 존재한다는 것을 나타내기 위한 것이다. 라세믹 혼합물에 존재하는 경우, 실선 및 점선 쐐기모양은 절대 입체 화학이 아닌, 상대 입체 화학을 정의하는 데 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시의 화합물은 입체이성질체(시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체(예: R 및 S 거울상 이성질체), 부분입체이성질체(diastereomer), 기하 이성질체(geometric isomer), 회전 이성질체(rotamer), 형태 이성질체(conformational isomer), 회전 장애 이성질체(atropisomer) 및 이들의 혼합물을 포함)의 형태로 존재하는 것으로 의도된다. 본 개시의 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질체(isomerism)를 나타낼 수 있고 이들의 혼합물(예를 들어, 라세믹 혼합물 및 부분입체이성질체 쌍)로 구성될 수 있다.
본 개시는 본 개시의 화합물의 가능한 모든 결정 형태 또는 다형체를 포함하며, 이는 단일 다형체 또는 임의의 비율로 하나 이상의 다형체의 혼합물일 수 있다.
공융혼합물(eutecticum)은 약물의 활성 분자와, 산, 염기, 염 및 비이온성 화합물의 추가적인 생리적으로 허용되는 분자들이 수소 결합, π-π 스태킹(stacking), 반데르발스 힘 및 추가적인 비공유 결합에 의해 연결되어 동일한 결정 격자에서 결합하는 것을 의미한다.
또한, 본 개시의 일부 화합물은 치료를 위해 자유 형태로 존재하거나, 적절한 경우, 약학적으로 허용가능한 유도체 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 개시에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, N-옥사이드, 대사산물 또는 프로드럭을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 후, 본 개시의 화합물 또는 그 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 "본 개시의 화합물"이 언급될 때, 이는 상기 화합물의 다양한 유도체 형태도 포함하도록 의도된다.
본 개시의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 산 첨가 염과 염기 첨가 염(예: 헥사플루오로인산 및 메글루민 염)을 모두 포함한다. 적합한 염에 대한 검토는, Stahl and Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, 2002)을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 "에스테르"라는 용어는 본 개시의 각 일반식의 화합물로부터 유도된 에스테르를 의미하며, 여기에는 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르(생리학적 조건 하에서 가수분해되어 유리 산 또는 알코올 형태로 본 개시의 화합물을 방출할 수 있음)가 포함된다. 본 개시의 화합물 자체는 또한 에스테르 자체일 수도 있다.
본 개시의 화합물은 용매화물(바람직하게는 수화물)의 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 본 개시의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 극성 용매, 특히 예를 들어 물, 메탄올 또는 에탄올을 포함한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비화학량론적일 수 있다.
당업자는, 사용 가능한 고립 전자쌍이 질소를 산화시켜 산화물을 형성하는데 필요하기 때문에 모든 질소 함유 헤테로사이클릭 고리가 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아니라는 점을 이해할 것이다. 당업자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 인식할 수 있다. 당업자는 또한 3차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 및 3차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 여기에는 헤테로사이클릭 고리 및 3차 아민을 산화시키기 위한 퍼옥시아세트산 및 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 같은 퍼옥시산(peroxyacid), 과산화수소, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 및 과붕산나트륨과 같은 알킬 하이드로퍼옥사이드, 및 디메틸 디옥시란과 같은 디옥시란의 사용이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 문헌, 예를 들어, T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; 및 G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press 에 널리 기술 및 요약되어 있다.
본 개시는 그 범위 내에서, 본 개시의 화합물의 대사산물, 즉, 본 개시의 투여된 화합물로부터 생체 내에서 형성되는 물질을 더 포함한다. 이러한 생성물은 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소분해 등에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 개시는, 대사산물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유류를 본 개시의 화합물에 노출시킴으로써 제조된 화합물을 포함해서, 본 개시의 화합물의 대사산물을 포함한다.
본 개시는 그 범위 내에서, 본 개시의 화합물의 프로드럭을 더 포함하는데, 상기 프로드럭은 본 개시의 화합물의 특정 유도체로서, 그 자체로 약리 활성이 낮거나 약리 활성이 없을 수 있고, 인체 내 또는 인체 상에 투여될 때 예를 들어 가수분해 분열(hydrolytic cleavage)에 의해 원하는 활성을 갖는 본 개시의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 화합물의 작용기 유도체로서, 생체 내에서 원하는 치료 활성 화합물로 쉽게 전환된다. 프로드럭의 사용에 대한 추가 정보는 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Volume 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)에서 확인할 수 있다. 본 개시의 프로드록은 예를 들어, 본 개시의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 당업자에게 "프로-모이어티(pro-moiety)(예를 들어, "Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기술됨)"로 알려진 특정 모이어티로 치환하여 제조할 수 있다.
본 개시는 보호기를 포함하는 본 개시의 화합물을 더 포함한다. 본 개시의 화합물을 제조하는 임의의 공정에서, 임의의 관련 분자에 대한 민감기 또는 반응기의 보호가 필요하거나/필요하고 바람직할 수 있으며, 이에 따라 본 개시의 화합물의 화학적으로 보호된 형태를 형성할 수 있다. 이는 종래의 보호기, 예를 들어, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 보호기에 의해 달성될 수 있다. 이러한 참고 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 보호기는 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 적절한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
"약"이라는 용어는 해당 값의 ±10% 이내, 바람직하게는 ±5% 이내, 더 바람직하게는 ±2% 이내를 의미한다.
본 개시에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 매개체를 의미하며, 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및/또는 다른 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 것을 지칭한다.
본 개시의 약학적 조성물에 유용한 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 액체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 적합한 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)에 설명된 바와 같다.
본 개시의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 전신적 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로를 위해, 본 개시의 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "유효량"이란 용어는 투여 후 치료 대상 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화하는 화합물의 양을 의미한다.
원하는 최적의 반응을 얻기 위해 투여 요법을 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 용량을 투여하거나, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량을 투여하거나, 치료의 긴급성에 따라 용량을 비례적으로 줄이거나 늘릴 수 있다. 용량은 완화하고자 하는 질환의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있으며, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 특정 개체의 경우, 특정 용량 요법은 개체의 필요와 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 함을 추가로 이해해야 한다.
본 개시 화합물의 투여 용량은 치료 대상자, 질병 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 폐기 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 유효 투여 용량은 하루 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 50mg이다. 어떤 경우에는 앞서 언급한 범위의 하한보다 높지 않은 용량 수준이 적절할 수 있으며, 다른 경우에는 유해한 부작용을 일으키지 않고 더 고용량을 사용할 수 있지만, 단 이러한 고용량을 먼저 하루 종일 투여하기 위해 여러 개의 더 작은 용량으로 나누어야 한다.
약제학적 조성물에서 본 개시의 화합물의 함량 또는 양은 약 0.01 mg 내지 약 1,000 mg일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 "치료"라는 용어는 해당 용어가 적용되는 질환 또는 상태 또는 그러한 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 되돌리거나, 완화하거나, 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "개체"에는 인간 또는 비인간 동물이 포함된다. 예시적인 인간 개체는 질병(본 명세서에 기술된 질병 등)을 앓고 있는 인간 개체(환자로 지칭) 또는 정상적인 개체를 포함한다. 본 개시에서, "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 비포유류(예: 조류, 양서류, 파충류) 및 포유류, 예를 들어 인간 이외의 영장류, 가축 및/또는 가축화 동물(예: 양, 개, 고양이, 소 및 돼지)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제(예를 들어, 암 또는 종양성 질환을 치료하기 위한 추가 약물)와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 또한 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제(예를 들어, 암 또는 종양성 질환을 치료하기 위한 추가 약물)의 투여를 포함할 수 있다.
약제학적 용도 및 치료 방법
일부 구현예에서, 본 개시는 개체에서 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 보조 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 용도를 제공한다:
화학식 I
여기서,
R1 은 4-10원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴 중에서 선택되며, 각각은 선택적으로 하이드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2 은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 4-10원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 하이드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3 은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
X1, X2 및 X3 는 각각 CH 및 N에서 독립적으로 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시에 관련된 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1이다:
예를 들어, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 1의 푸마레이트이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 개체에서 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 보조 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 개체에서 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 질병 또는 상태를 치료 또는 보조 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개체에 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, RET 약물 내성 돌연변이와 관련된 질병 또는 상태는 약물 내성 질환, 바람직하게는 약물 내성 암 또는 종양 또는 과민성 장 증후군이고; 암 또는 종양은 예를 들어 진행성 암 또는 종양 또는 전이성 암 또는 종양이며; 암 또는 종양은 바람직하게는 폐암(예: 비소세포 폐암), 유방암, 두경부암, 직장암, 간암, 림프종, 갑상선암(예: 갑상선 수질암 또는 갑상선 유두암), 대장암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 뇌종양 또는 육종이다.
일부 구현예에서, 약물 내성 질환은 셀퍼카티닙(Selpercatinib) 및/또는 프랄세티닙(Pralsetinib)에 내성이 있는 질환이다.
일부 구현예에서, 약물 내성 질환은 셀퍼카티닙 및/또는 프랄세티닙에 내성이 있는 비소세포 폐암(예: RET 융합-양성(fusion-positive) 비소세포 폐암), 갑상선 수질암(예: 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암) 또는 갑상선암(예: 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암)이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 비정상적인 RET 활성의 조절(예를 들어, 감소 또는 억제)용 약물의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 비정상적인 RET 활성의 조절(예를 들어, 감소 또는 억제)을 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 비정상적인 RET 활성의 조절(예를 들어, 감소 또는 억제) 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 유효량을 투여하는 것을 포함한다
일부 구현예에서, RET 약물 내성 돌연변이는 G810R, G810S 및 G810C로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이이다.
일부 구현예에서, RET 약물 내성 돌연변이는 RET 용매 전면 돌연변이(RET solvent front mutation) 및 RET 힌지 돌연변이(hinge mutation) 중 하나 이상에서 선택된다.
일부 구현예에서, 약물 내성 돌연변이는 RET 용매 전면 돌연변이이다.
일부 구현예에서, RET 약물 내성 돌연변이는 G810 돌연변이와 같은 810 돌연변이이다.
바람직한 구현예에서, RET 약물 내성 돌연변이는 G810R, G810S 및 G810C로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A로 표시되는 구조를 갖는다:
화학식 I-A
여기서, R1 , R2 , R3 , X1 및 X2 는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-B로 표시되는 구조를 갖는다:
화학식 I-B
여기서, R1 , R2 , R3 , X1 및 X2 는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 용도에서, R1 은 5-10-원 헤테로아릴로서, 선택적으로 하이드록실, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R1 은 5-6원 헤테로아릴로서, 선택적으로 할로겐, C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R1 은 피라졸릴로서, 선택적으로 할로겐, C1-3 알킬(예, 메틸) 및 C3-6 사이클로알킬(예, 사이클로프로필)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R1 은 메틸로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 5-메틸-1H-피라졸-3-일 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일) 또는 사이클로프로필로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)이다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R2 은 할로겐(예를 들어, Cl), C1-6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R2 은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 5-6-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R2 은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R2 은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐 또는 티아졸릴로서, 선택적으로 F, Cl, 메틸, , 사이클로프로필 및 -O-사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R3 은 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R3 은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, R3 은 H 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, X1 는 CH 또는 N이고, 바람직하게는 X1 는 N이다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 사용에서, X2 는 CH 또는 N이고; 바람직하게는, X2 는 CH이다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물의 사용에서, X3 는 CH 또는 N이고; 바람직하게는, X3 는 N이다.
본 개시는 상기 구현예들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 푸마레이트이다.
일부 구현예에서, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 국제공개공보 WO 2020/168939 A1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예
본 개시는 하기 실시예와 함께 추가로 설명될 것이지만, 이러한 실시예의 제공이 본 개시의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
본 명세서에 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:
본 개시의 화합물은 분취용 TLC, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, Prep-HPLC 및/또는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제되었고, 그 구조는 1H NMR 및/또는 MS에 의해 검증하였다. 반응은 TLC 또는 LC-MS로 모니터하였다.
브루커 초전도(Bruker superconducting) 핵자기 공명 분광기(모델 AVACE III HD 400MHz)를 1H NMR 분광법에 사용하였다.
LC/MS에는 Aglient 1260 Infinity/Aglient 6120 Quadrupole을 사용하였다.
실리카겔 GF 254는 TLC의 고정상으로 사용하였다.
200-300 메쉬 실리카겔(칭다오 마린)은 일반적으로 컬럼 크로마토그래피의 고정상으로 사용하였다.
플래시 컬럼 크로마토그래피에는 Biotage 플래시 컬럼 크로마토그래프를 플사용하였다.
Prep-HPLC에는 Agilent 1260, Waters 2489 및 GeLai 3500 크로마토그래프를 사용하였다.
마이크로파 반응에는 BiotageInitiator 마이크로파 반응기를 사용하였다.
다음 실시예에서는 달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온(15~30℃)이었다.
본 개시에 사용된 시약은 Acros Organics, Aldrich Chemical Company 또는 Terbo Chemical 등에서 구입하였다.
실시예 1: 2-(6-(6-((6-4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 9)
단계 1: Tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1] 헵탄-6-카복실레이트(화합물 1c)
화합물 1a (1.50 g) 및 화합물 1b (1.77 g)를 100mL 단일 목 플라스크에 연속적으로 첨가한 다음, DMSO (20.0 mL) 및 K2CO3 (5.83 g)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 이 온도에서 질소 보호 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(100mL)로 희석한 후 EA로 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하고 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 분리 및 정제하여 화합물 1c(2.03g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 354.1 [M+H]+.
단계 2: Tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(화합물 1d)
화합물 1c (2.03 g), B2(pin)2 (4.01 g), KOAc (1.55 g), 1,4-디옥산 (15.0 mL) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM (644.67 mg)을 100mL 단일 목 플라스크에 연속적으로 첨가하고 질소 보호하에 반응을 위해 90℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(30 mL)로 희석한 후 EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하여 건조시키고 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 분리 및 정제하여 화합물 1d(2.11g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 402.3 [M+H]+.
단계 3: Tert-부틸 3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미노) 피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(화합물 1f)
화합물 1e (950 mg)를 1,4-디옥산 (50.0 mL), 화합물 1d (2.11 g), Cs2CO3 (3.15 g) 및 물 (5.0 mL)에 연속적으로 용해시킨 다음 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM (477.83 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 이 온도에서 질소 보호 하에 14시간 동안 반응을 유지하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(100mL)로 희석한 후 EA(60mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하여 건조시키고 화합물 1f(587.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 463.3 [M+H]+.
단계 4: 2-(6-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 1g)
화합물 1f (1.36 g)를 DCM (20.0 mL)에 용해시킨 다음 TFA (20.0 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소 보호하에 반응을 위해 보관하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 건조시키고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 1g (587.0 mg)의 트리플루오로아세테이트를 제공하였다. MS m/z (ESI): 363.3 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)니코틴알데히드(1j)
화합물 1h (150 mg), 화합물 1i (99 mg) 및 K2CO3 (334 mg)를 DMF (4 mL)에 첨가하고 80℃로 가열하여 14 시간 동안 반응시킨 후, 생성물을 LC-MS로 검출하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트(25mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 결합하여 물로 세 번 세척하고 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 건조시키고 실리카겔 플레이트 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 분리 및 정제하여 표적 화합물 1j(23 mg)를 제공하였다. MS m/z (ESI): 208.0 [M+H]+.
단계 6: 2-(6-(6-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일) 피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 9)
화합물 1g (30 mg) 및 화합물 1j (23 mg)의 트리플루오로아세테이트를 메탄올 (0.5mL)에 용해시킨 후 Et3N (8 mg) 및 NaBH3CN (26 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 반응을 위해 유지한 다음 감압 하에서 농축하여 건조시키고 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 9 (5 mg)를 제공하였다. MS m/z (ESI): 554.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.98 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 - 8.74 (m, 1H), 8.47-8.41 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (br, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (br, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 2: 2-(6-(6-(4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-1일) 벤질)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1] 헵탄-3-일) 피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 14)
단계 1: 1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-3-사이클로프로필-1H-피라졸(14c) 및 1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-5-사이클로프로필-1H-피라졸(14d)
둥근 바닥 플라스크에 14a (472 mg), 14b (1 g), CuI (831 mg), N,N'-디메틸-1,2-에틸렌디아민 (384 mg), Cs2CO3 (4.27 g) 및 DMF (10 mL)를 연속적으로 첨가하고 115℃로 가열하고 N2의 보호 하에서 이 온도에서 3 시간 동안 반응을 위해 유지하였다. LC-MS로 모니터링하여 원료를 완전히 전환시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 20 mL의 물로 희석하고 에틸 아세테이트(25 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 14c와 14d의 혼합물(1.1 g)을 얻었으며, 다음 반응 단계에 추가 정제 없이 바로 사용하였다. ESI-MS (m/z): 257.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드(14e) 및 4-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드(14f)
이전 단계의 14c와 14d의 혼합물(930 mg)을 THF(20 mL)와 물(20 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 다음 37% HCl 용액(15 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응을 위해 보관하고 LC-MS로 모니터링하여 원료를 완전히 전환시켰다. 용매의 일부를 감압 상태에서 증발시키고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 로 약 9의 pH로 조정한 후 에틸 아세테이트(20mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 실리카겔 플레이트 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 분리 및 정제하여 화합물 14e(TLC에서 극성이 낮은 화합물)(400mg) 및 화합물 14f(TLC에서 극성이 높은 화합물)(20mg)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 213.2 [M+H]+.
단계 3: 2-(6-(6-(4-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-1일)벤질)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3일)피리미딘-4-아민(화합물 14)
화합물 1g (30 mg) 및 화합물 14e (26 mg)의 트리플루오로아세테이트를 메탄올 (0.5mL)에 용해시킨 후 Et3N (8 mg) 및 NaBH3CN (26 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 반응을 위해 보관하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 건조시키고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 14 (22 mg)를 제공하였다. MS m/z (ESI): 559.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (br, 1H), 6.78 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 6.21 (d, J = 2.4Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.64 - 3.47(m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H).
실시예 3: 2-(6-(6-(4-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-1일)벤질)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 15)
화합물 1g (30 mg) 및 화합물 14f (20 mg)의 트리플루오로아세테이트를 메탄올 (0.5mL)에 용해시킨 후 Et3N (8 mg) 및 NaBH3CN (26 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 반응을 위해 유지하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 건조시키고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 15 (12 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 559.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (br, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 5H), 6.83 (br, 1H), 6.78 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.28 (br, 1H), 6.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 4H), 3.66 - 3.53 (m, 4H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H).
실시예 4: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민의 푸마레이트(화합물 1-A)
화합물 1 (5g)을 200 mL의 THF에 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그런 다음 1.56g의 푸마르산을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 20-45℃에서 46시간 동안 반응하도록 유지하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 여과하고 THF로 세척하여 7.06g의 습식 고체를 얻은 다음 40-45℃에서 진공 건조하여 4.78g의 고체 분말을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.43 (br, 3H), 9.66 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (br, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.31 (br, 1H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 5: 2-(1-(5-((3-(5-(4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노) 피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올(화합물 24)
단계 1: 메틸 1-(5-(1,3-디옥소란-2-일) 피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 24b)
화합물 16a (2.53 g) 및 화합물 24a (1.52 g)를 DMF (10 mL)에 용해시킨 다음 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (379.29 mg), Cs2CO3 (7.01 g) 및 CuI (409.74 mg)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 질소 보호 하에 이 온도에서 반응을 유지하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(60mL)로 담금질한(quenched) 후 EA(30mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 여과액을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 50:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 24b(1.59g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 276.0 [M+H]+.
단계 2: 2-(1-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올(화합물 24c)
화합물 24b(200 mg)를 건조 THF(10 mL)에 첨가하고 드라이 아이스 에탄올 수조에서 15분 동안 냉각시켰다. 그런 다음 Et2O(3N, 0.65mL) 중 MeMgBr 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 반응시킨 후 실온으로 데워 4시간 동안 더 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(1mL)으로 담금질하고 물(30mL)로 희석한 후 EA(30mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하여 화합물 24c(200mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 276.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(3-(2-하이드록시프로프-2-일)-1H-피라졸-1-일)니코틴알데히드(화합물 24d)
화합물 24c(200mg)를 THF(5mL)에 첨가한 후 염산(2N, 4.5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 NaHCO3의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고 EA(30mL x 3)로 혼합물을 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 24d(165 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 232.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올(화합물 24)의 제조
화합물 1g의 트리플루오로아세테이트를 기본 조건 하에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(정제 조건: C18 역상 컬럼; 이동상: 0.5% 중탄산암모늄 수용액 및 CH3CN; 구배: 0% CH3CN 5분 동안 용출, 0%-100% CH3CN 25분 동안 구배 용출, 및 45%-65% CH3CN 생성물 수집), 농축 및 동결건조하여 유리 아민 1g을 얻었다.
그 후 화합물 24d (50.5 mg) 및 화합물 1g (30 mg)을 DMA (3 mL)에 첨가하고 실온에서 질소 보호하에 1 시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (101 mg)를 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 유지하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물(60 mL)을 첨가하여 반응을 담금질하고 EA(30 mL x 3)로 혼합물을 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 24(12 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 578.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.97 (br, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (br, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.31 (br, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.68-3.55 (m, 4H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H).
실시예 6: 2-(6-(6-((6-(3-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일) 메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 28)
단계 1: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘(화합물 28b)
화합물 28a (785 mg), 화합물 16a (2000 mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (766 mg), CuI (1660 mg) 및 Cs2CO3 (8500 mg)를 DMF (50mL)에 첨가하고 110℃로 가열하여 질소 보호하에 12 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 담금질하고 EA로 추출하였다. 유기상을 결합하고 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=7:3)로 분리 및 정제하여 화합물 28b(2010 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 232.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(3-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘(화합물 28c)
화합물 28b(600 mg)를 무수 THF(30 mL)에 첨가하고 -70℃로 냉각한 후, 질소 보호 하에 THF 중 2.5 M의 n-부틸 리튬 용액 1.6 mL를 적가하고 -70℃에서 1시간 동안 반응을 계속하도록 하였다. 그런 다음 THF (30 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰아미드 용액을 적가한 후 -70 ℃에서 12 시간 동안 반응을 계속하도록 하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 담금질하고 EA로 혼합물을 추출하였다. 유기상을 결합하고 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=17:3)로 분리 및 정제하여 화합물 28c(80mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 250.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(3-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)니코틴알데히드(화합물 28d)
농축 염산(12N, 2mL)을 THF(2mL)와 물(2mL)의 혼합 용매 중 화합물 28c(80mg) 용액에 적가하여 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 K2CO3의 포화 용액으로 약 pH 10으로 조정한 다음 EA로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=9:1)로 분리 및 정제하여 화합물 28d(55mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 206.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(6-(6-((6-(3-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 28)
화합물 1g (30 mg) 및 화합물 28d (20 mg)를 DMAC (1 mL)에 용해시키고 실온에서 1 시간 동안 반응하도록 한 다음 NaBH(OAc)3 (70 mg)를 첨가하고 반응이 12 시간 동안 실온에서 계속되도록 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 K2CO3 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 28 (8 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 552.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45-8.42 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (br, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.32 (br, 1H), 6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 7: 2-(6-(6-((6-(푸란-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 29)
단계 1: 6-(푸란-2-일) 니코틴알데히드(29b)
둥근 바닥 플라스크에 29a (312 mg), 1h (200 mg), Na2CO3 (341 mg,), Pd(PPh3)4 (62 mg), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5mL)을 연속적으로 첨가하고 질소 보호하에 95 ℃로 가열하여 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA = 87% : 13%)로 분리 및 정제하여 화합물 29b (150mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 174.2 [M + H]+.
단계 2: 2-(6-(6-((6-(푸란-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1] 헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 29)의 제조
화합물 1g (30 mg) 및 화합물 29b (21 mg)를 DMA (1 mL)에 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 NaBH(OAc)3 (70 mg)를 첨가하고 16 시간 동안 실온에서 반응을 계속하도록 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 분리하고 Prep-HPLC로 직접 정제하여 화합물 29 (30 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 520.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.2, 0.4 Hz, 1H), 6.83 (br, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (br, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 3.65-3.47 (m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 8: 2-(4-플루오로-1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일) 아미노) 피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일) 프로판-2-올의 푸마레이트(화합물 30-A)
단계 1: 4-플루오로-3-요오도-1H-피라졸(30b)
화합물 30a(3.0 g)를 클로로포름(50mL)에 용해한 후 NIS(8.36 g)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 질소 보호 하에 밤새 반응하도록 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(60 mL)을 첨가하여 반응을 담금질시키고, 반응 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과, 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=7:1)로 분리 및 정제하여 화합물 30b(720 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 213.0 [M+H]+.
단계 2: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(4-플루오로-3-요오도-1H-피라졸-1-일) 피리딘(30C)
화합물 16a(705 mg) 및 화합물 30b(500 mg)를 DMF(10 mL)에 용해한 후, Cs2CO3 (1.75 g)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 보호 하에 16시간 동안 반응하도록 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (60 mL)을 첨가하여 반응을 담금질시킨 후, 반응 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=9:1)로 분리 및 정제하여 화합물 30c(720 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 361.9 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실레이트(30d)
화합물 30c(250 mg)를 DCM(15 mL)에 용해한 후 MeONa(160 mg), 메틸 포르메이트(721 mg) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (83 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 가열하고 질소 보호 하에 2시간 동안 반응하도록 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 직접 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)로 분리 및 정제하여 화합물 30d(150 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 294.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(1-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-4-플루오로-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올(30e)
화합물 30d(180mg)를 건조 THF(15mL)에 용해하고 -78℃의 드라이 아이스 에탄올 욕조에서 15분 동안 냉각한 다음 에테르(3N, 0.95mL) 중 MeMgBr 용액을 천천히 적가하였다. 그 후, 반응을 15분 동안 유지한 후 실온으로 데워 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 염화암모늄 포화 수용액(1mL)을 첨가하여 반응을 담금질시키고, 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 EA(30mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 조 화합물 30e(145 mg)를 얻었으며, 이 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응 단계에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 294.2 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일)니코틴알데히드(30f)
화합물 30e (300 mg)를 THF (5mL)에 용해시킨 다음 염산(2N, 15mL)을 첨가하였다. 혼합물이 아이스 욕조에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. 그런 다음, 반응 혼합물에 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고 EA(30mL x 3)로 혼합물을 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 분리 및 정제하여 화합물 30f(200mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 250.1 [M+H]+.
단계 6: 2-(4-플루오로-1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올(화합물 30)
화합물 1g(46 mg)과 화합물 30f(45 mg)를 DMA(1mL)에 용해하고 질소 보호 하에 실온에서 1시간 동안 반응하도록 하였다. 그런 다음 NaBH(OAc)3 (101 mg)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후 물 (60 mL)을 첨가하여 반응을 담금질시키고 반응 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 30(10mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 596.3 [M+H]+.
단계 7: 2-(4-플루오로-1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올의 푸마레이트(화합물 30-A)
화합물 30(117 mg, 0.19 mmol)을 THF(4.0 mL)에 용해한 다음 푸마르산(46 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소의 보호하에 실온에서 밤새 교반하면서 반응하도록 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고 THF로 세척하고 진공에서 건조하여 115mg의 푸마레이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (br, 2H), 9.66 (br, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (br, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.30 (br, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 4H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H).
실시예 9: 2-(6-(6-((5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 31)
단계 1: 2-(6-(6-((5-클로로피라진-2-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1] 헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(31b)
화합물 1g (150 mg) 및 화합물 31a (71 mg)를 DMAC (5mL)에 용해시켜 실온에서 1 시간 동안 반응시킨 다음 NaBH(OAc)3 (351 mg)를 첨가하고 반응이 12 시간 동안 실온에서 계속되도록 하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 K2CO3 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 Prep-TLC(DCM:MeOH=15:1)로 분리 및 정제하여 화합물 31b(110 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 489.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(6-(6-((5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(화합물 31)
화합물 31b (30 mg) 및 화합물 30a (106 mg)를 DMF (1.5mL)에 용해시키고, Cs2CO3 (60 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃로 가열하여 1 시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 31(30 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 539.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.99 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (br, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.33 (br, 1H), 3.87-3.75 (m, 6H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
분리 방법:
실시예 6의 화합물 28은 Biotage MPLC를 사용하여 분리 및 정제했다는 점을 제외하고, 다른 실시예의 화합물의 Prep-HPLC 정제를 컬럼 온도 25 ℃, 검출 파장 각각 214nm, 254nm 또는 280nm에서 Aglient 1260, Waters 2489 또는 GeLai 3500 HPLC를 사용하여 수행하였으며, 다른 분리 조건은 아래 표에 나타나 있다:
생물학적 평가
실험예 1: RET 억제 실험
실험 방법: 본 개시의 화합물이 약물 내성 돌연변이 RET 효소(RET-G810R, RET-G810S 및 RET-G810C)의 활성에 대한 억제 효과를 HTRF KinEASE-TK 키트(Cisbio)의 지침에 따라 측정하였다. 세 가지 약물 내성 돌연변이 RET 효소는 각각 다른 농도의 시험 화합물로 사전 배양하였다(화합물의 억제율 시험에서: RET-G810R 및 RET-G810C의 경우 화합물 농도는 300 및 1,000 nM, RET-G810S의 경우 화합물 농도는 30 및 300 nM였고, 화합물의 IC50 시험에서: RET-G810R 및 RET-G810C의 경우 화합물 농도는 1-10,000 nM, RET-G810S의 경우 화합물 농도는 0.1-10,000 nM였으며, 각 경우에서 농도는 9였다). 실온에서 30분간 사전 배양한 후 기질과 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 첨가하여 반응을 시작하였다. RET-G810R 및 RET-G810S의 경우 실온에서 90분간 배양하였고, RET-G810C의 경우 실온에서 120분간 배양하였다. TK 항체-크립테이트와 스트렙타비딘-XL665를 첨가하고 실온에서 60분간 배양한 후 시험을 수행하였다. 용매군(DMSO)을 음성 대조군으로, 완충군(RET 효소 미함유)을 블랭크 대조군(blank control)으로 하여 농도가 다른 화합물들의 상대적 억제 활성 백분율(즉, 억제율)을 다음 공식에 따라 계산하였다:
상대적 억제 활성 백분율 = 1 - (농도가 다른 화합물군 - 블랭크 대조군) / (음성 대조군 - 블랭크 대조군) * 100%
농도가 다른 화합물들의 상대적 억제 활성 백분율을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 다음 공식에 따라 IC50 값을 계산하기 위해 4-파라미터 모델에 따라 곡선을 피팅했다:
y = min + (max - min) / (1 + (x/IC50)^(-Hillslope))
여기서 y는 상대적 억제 활성 백분율이고, max는 피팅 곡선(fitted curve)의 최대값이고, min은 피팅 곡선의 최소값이고, x는 화합물의 로그 농도이고, Hillslope는 곡선의 기울기이다.
실험 결과는 표 1-7에 나타나 있다.
표 1. 돌연변이 RET-G810R 효소의 활성에 대한 300 nM 농도에서 본 개시의 화합물의 억제율
표 2. 본 개시의 화합물에 의한 RET-G810R 효소의 억제에 대한 IC50 (nM)
표 1 및 표 2에서 알 수 있듯이, 본 개시의 화합물은 RET-G810R 효소에 대해 유의한 억제 효과를 나타냈다.
표 3. 돌연변이 RET-G810S 효소의 활성에 대한 300 nM 농도에서 본 개시 화합물의 억제율
표 4. 본 개시 화합물에 의한 RET-G810S 효소의 억제에 대한 IC50 (nM)
표 3 및 표 4에서 알 수 있듯이, 본 개시의 화합물은 RET-G810S 효소에 대해 유의한 억제 효과를 나타냈다.
표 5. 돌연변이 RET-G810C 효소의 활성에 대한 300 nM 농도에서 본 개시 화합물의 억제율
표 6. 본 개시 화합물에 의한 RET-G810C 효소의 억제에 대한 IC50 (nM)
표 5 및 표 6에 알 수 있듯이, 본 개시 화합물은 RET-G810C 효소에 대해 유의한 억제 효과를 나타냈다.
표 7. 본 개시 화합물에 의한 RET 돌연변이 효소의 억제에 대한 IC50 (nM)
표 7에서 알 수 있듯이, 본 개시의 화합물 1-A는 RET-G810R 효소, RET-G810S 효소 및 RET-G810C 효소를 현저하게 저해하였다.
실시예 2: 3개 RET(G810) 돌연변이의 증식에 대한 화합물의 억제 효과
실험 목적: 시험관 내에서 3개의 BaF3 세포주(Ba/F3 KIF5B-RETG810R, Ba/F3 KIF5B-RETG810S, Ba/F3 KIF5B-RETG810C)의 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 평가하기 위한 것.
실험 방법: 로그 상에 있는 3개의 Ba/F3 세포주(Ba/F3 KIF5B-RETG810R, Ba/F3 KIF5B-RETG810S, Ba/F3 KIF5B-RETG810C)를 각각 수집하여 96웰 플레이트에 2000 세포/95 μl/웰로 접종하였다. 96웰 플레이트에 각각 5μl의 BLU-667, Loxo-292 및 화합물 1-A의 용액을 첨가하였다(최종 농도: 1.52-10000 nM). 또한 음성 대조 웰(시험 화합물 미첨가)과 블랭크 대조 웰(세포 미첨가)을 설정하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 에서 3일간 배양한 후 세포 역가 글로(Cell Titer Glo) 시약을 50 μl/웰에 첨가하여 세포를 용해시키고, 마이크로플레이트 리더로 발광 신호 값을 검출하고 억제율 %를 계산하였다.
억제율 % = [1 - (화합물군의 평균 신호 값 - 블랭크 대조군의 평균 신호 값) / (음성 대조군의 평균 신호 값 - 블랭크 대조군의 평균 신호 값)] * 100%; 억제율 %는 GraphPad Prism 6.0의 4-파라미터 방정식 "로그(작용제) 대 반응 변수 기울기(4 파라미터)"("log(agonist) vs response-variable slope (four parameters)")를 사용하여 피팅하였고, IC50 는 계산을 통해 얻었다.
실험 결과: 표 8 참조. 다음 결과는 화합물 1-A가 Ba/F3 KIF5B-RETG810R, Ba/F3 KIF5B-RETG810S, Ba/F3 KIF5B-RETG810C 세포의 증식을 억제하는 데 있어 BLU-667 및 Loxo-292보다 우수하다는 것을 보여준다.
표 8. 3개 세포주의 증식에 대한 화합물의 억제 IC50 (nM)
실시예 3: 마우스에서 화합물의 효능 시험
실험 목적: Ba/F3 KIF5B-RETG810R 피하 종양이 있는 BALB/c 누드 마우스 모델에서 화합물의 생체 내 효능을 연구하기 위한 것.
약물 제조: 화합물 1-A, BLU-667 및 Loxo-292를 각각 용매로서 0.5% 메틸 셀룰로오스(MC)와 혼합하여 투여용 균질 현탁액(PO (IG), BID)을 제조하였다.
종양 측정: 종양 직경은 버니어 캘리퍼로 일주일에 두 번 측정하였다. 종양 부피의 계산 공식은 다음과 같다: V = 0.5 x a x b2, 여기서 a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 나타낸다. 화합물의 항종양 효과는 TGI(%)로 평가하였다. TGI(%)는 종양 성장 억제율을 나타낸다. TGI(%) = [(1-(치료군에서 투여 종료 시 평균 종양 부피 - 치료군에서 투여 시작 시 평균 종양 부피)]/(용매 대조군에서 치료 종료 시 평균 종양 부피 - 용매 대조군에서 치료 시작 시 평균 종양 부피)] x 100%. 그 결과는 표 9와 도 1에 나타낸다.
통계 분석: 실험 종료 시 상대적 종양 부피를 기준으로 Prism Graphpad 8.0 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 두 그룹과 여러 그룹 간의 비교는 이원변량 분석(two-way ANOVA)으로 분석했으며, p<0.05는 유의한 차이를 의미하였다.
실험 결과: 실험에서 사망한 마우스는 없었다. Ba/F3 KIF5B-RETG810R 모델에서, 동일한 용량인 30 mg/kg에서 화합물 1-A와 대조군 화합물 BLU-667 및 Loxo-292의 종양 성장 억제율(TGI(%))은 각각 72.37%, 29.78% 및 2.69%였고, 이는 화합물 1-A의 종양 억제 효과가 대조군 화합물 BLU-667 및 Loxo-292의 종양 억제 효과보다 우수함을 나타내며 두 경우 모두에서 p<0.05였다.
표 9. Ba/F3 KIF5B-RETG810R 종양 보유 마우스 모델에 대한 화합물의 효능 분석(종양 부피 기준)
참고: VP-1: 투여 하루 전 종양 부피, VP12: 투여 12일째 종양 부피.
상기 실시예들은 본 개시의 실시예를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 본 명세서에 기재된 것들 외에도, 본 개시의 다양한 변형은 전술한 설명에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시에서 인용된 참고문헌(모든 특허, 특허 출원, 저널 논문, 서적 및 기타 출판물 포함)은 본 명세서에 원용에 의해 그 전문이 포함된다.
Claims (17)
- 개체에서 RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 보조 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물(eutecticum), 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 용도로서,
화학식 I
여기서,
R1 은 4-10원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴 중에서 선택되며, 각각은 선택적으로 하이드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2 은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 4-10원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 하이드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3 은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
X1, X2 및 X3 는 각각 CH 및 N에서 독립적으로 선택되는, 용도. - 제1항에 있어서,
상기 RET 약물 내성 돌연변이와 관련된 질병 또는 상태는 약물 내성 질환, 바람직하게는 약물 내성 암 또는 종양 또는 과민성 장 증후군이고; 암 또는 종양은 예를 들어 진행성 암 또는 종양 또는 전이성 암 또는 종양이며; 암 또는 종양은 바람직하게는 폐암(예: 비소세포 폐암), 유방암, 두경부암, 직장암, 간암, 림프종, 갑상선암(예: 갑상선 수질암 또는 갑상선 유두암), 대장암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 뇌종양 또는 육종이고;
바람직하게는, 상기 약물 내성 질환은 셀퍼카티닙(Selpercatinib) 및/또는 프랄세티닙(Pralsetinib)에 내성이 있는 질환이며;
바람직하게는, 상기 약물 내성 질환은 셀퍼카티닙 및/또는 프랄세티닙에 내성이 있는 비소세포 폐암(예: RET 융합-양성(fusion-positive) 비소세포 폐암), 갑상선 수질암(예: 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암) 또는 갑상선암(예: 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암)인, 용도. - RET 약물 내성 돌연변이(예를 들어, G810R, G810S, G810C, Y806C, Y806N 및 V738A로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 돌연변이)와 관련된 비정상적인 RET 활성의 조절(예를 들어, 감소 또는 억제)용 약물의 제조에 있어서, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 입체이성질체와 호변이성질체의 혼합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 공융혼합물, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 안정한 동위원소 유도체, 대사산물 또는 프로드럭의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 RET 약물 내성 돌연변이는 810 돌연변이와 같은 RET 용매 전면 돌연변이(RET solvent front mutation)이고, 바람직하게는 G810 돌연변이인, 용도. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 RET 약물 내성 돌연변이는 G810R, G810S 및 G810C로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이인, 용도. - 제5항에 있어서,
상기 RET 약물 내성 돌연변이는 G810R 돌연변이인, 용도. - 제5항에 있어서,
상기 RET 약물 내성 돌연변이는 G810S 돌연변이인, 용도. - 제5항에 있어서,
상기 RET 약물 내성 돌연변이는 G810C 돌연변이인, 용도. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 은 5-10원 헤테로아릴이며, 선택적으로 하이드록실, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
바람직하게는, R1 은 5-6원 헤테로아릴이며, 선택적으로 할로겐, C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
바람직하게는, R1 은 피라졸릴이며, 선택적으로 할로겐, C1-3 알킬(예, 메틸) 및 C3-6 사이클로알킬(예, 사이클로프로필)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
바람직하게는, R1 은 메틸로 치환된 피라졸릴(예, 5-메틸-1H-피라졸-3-일 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일) 또는 사이클로프로필로 치환된 피라졸릴(예, 5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)인, 용도. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 은 할로겐(예, Cl), C1-6 알킬(예, 메틸) 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
바람직하게는, R2 은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 5-6원 헤테로아릴이며;
바람직하게는, R2 은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이고;
바람직하게는, R2 은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐 또는 티아졸릴이며, 선택적으로 F, Cl, 메틸, , 사이클로프로필 및 -O-사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 용도. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R3 은 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는, R3 은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
바람직하게는 R3 은 H 또는 메틸인, 용도. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
X1 는 CH 또는 N이고, 바람직하게는 X1 는 N이고;
X2 는 CH 또는 N이고, 바람직하게는 X2 는 CH이고; 및/또는
X3 는 CH 또는 N이고, 바람직하게는 X3 는 N인, 용도. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 I-A 또는 화학식 I-B로 표시되는 구조를 가지며,
화학식 I-A 또는 화학식 I-B
여기서, R1 , R2 , R3 , X1 및 X2 는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은, 용도. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도 - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 염은 푸마레이트인, 용도. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이
인, 용도. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 염이
인, 용도.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110316525 | 2021-03-24 | ||
| CN202110316525.6 | 2021-03-24 | ||
| CNPCT/CN2022/074619 | 2022-01-28 | ||
| CN202210109766.8 | 2022-01-28 | ||
| CN2022074619 | 2022-01-28 | ||
| CN202210109766 | 2022-01-28 | ||
| PCT/CN2022/081890 WO2022199503A1 (zh) | 2021-03-24 | 2022-03-21 | 杂环化合物治疗与激酶耐药突变相关的疾病的用途和方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230159367A true KR20230159367A (ko) | 2023-11-21 |
Family
ID=83396096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237025273A KR20230159367A (ko) | 2021-03-24 | 2022-03-21 | 키나아제 약물 내성 돌연변이와 관련된 질병의 치료에있어서의 헤테로사이클릭 화합물의 용도 및 그 방법 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4316490A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024511389A (ko) |
| KR (1) | KR20230159367A (ko) |
| CN (1) | CN116801882A (ko) |
| AU (1) | AU2022242476A1 (ko) |
| WO (1) | WO2022199503A1 (ko) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2706852B1 (en) * | 2011-05-10 | 2018-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors |
| US10227329B2 (en) * | 2016-07-22 | 2019-03-12 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds useful for treating disorders related to RET |
| US20220144847A1 (en) | 2019-02-19 | 2022-05-12 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound, pharmaceutical composition comprising same, preparation method therefor, and use thereof |
| BR112021023282A2 (pt) * | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Voronoi Inc | Composto, método para preparar um composto de fórmula química 1, e, composição farmacêutica |
| KR20220042293A (ko) * | 2019-08-05 | 2022-04-05 | 베이징 즈지엔진루이 셩우이야오 커지 요우시엔공스 | 질소 함유 다환 축합 고리계 화합물, 이의 약학 조성물, 제조 방법 및 용도 |
-
2022
- 2022-03-21 KR KR1020237025273A patent/KR20230159367A/ko unknown
- 2022-03-21 WO PCT/CN2022/081890 patent/WO2022199503A1/zh active Application Filing
- 2022-03-21 EP EP22774164.2A patent/EP4316490A1/en active Pending
- 2022-03-21 CN CN202280011390.5A patent/CN116801882A/zh active Pending
- 2022-03-21 JP JP2023557142A patent/JP2024511389A/ja active Pending
- 2022-03-21 AU AU2022242476A patent/AU2022242476A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022199503A1 (zh) | 2022-09-29 |
| JP2024511389A (ja) | 2024-03-13 |
| CN116801882A (zh) | 2023-09-22 |
| EP4316490A1 (en) | 2024-02-07 |
| AU2022242476A1 (en) | 2023-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3935049A1 (en) | Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists | |
| JP2022523274A (ja) | Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用 | |
| WO2022132914A1 (en) | Prmts inhibitors | |
| EA026115B1 (ru) | Замещенные 6,6-конденсированные азотсодержащие гетероциклические соединения и их применение | |
| AU2013272701A2 (en) | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors | |
| EP3270926B1 (en) | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors | |
| EP3784671B1 (en) | Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy | |
| KR102111570B1 (ko) | 신규 이미다조피리다진 화합물 및 그의 용도 | |
| JP6283688B2 (ja) | カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン | |
| EP3929198A1 (en) | Heterocyclic compound, pharmaceutical composition comprising same, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN111484479B (zh) | 氮杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2015075665A1 (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors | |
| KR20230159367A (ko) | 키나아제 약물 내성 돌연변이와 관련된 질병의 치료에있어서의 헤테로사이클릭 화합물의 용도 및 그 방법 | |
| CA3210109A1 (en) | Use of heterocyclic compound in treating diseases related to kinase drug-resistant mutation and method therefor | |
| CN112250666B (zh) | 取代的嘧啶类化合物及其用途 | |
| WO2024022186A1 (zh) | 甲基吡唑化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN117126140A (zh) | 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2024032598A1 (zh) | TGF-β抑制剂化合物及其用途 | |
| EP4141003A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof | |
| TW202220988A (zh) | 雜芳環類化合物及其用途 | |
| WO2023083299A1 (zh) | 作为hpk1抑制剂的稠环化合物 | |
| CN117466917A (zh) | 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途 |