CN116283948A - 一种依折麦布中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依折麦布中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。为了解决提高产物收率的问题，提供一种依折麦布中间体的合成方法，该方法包括将氟苯与戊二酸酐在催化剂作用下发生傅‑克酰化反应，生成式5化合物，在有机溶剂中，式5化合物在催化剂作用下与乙二硫醇发生反应，生成式4化合物，在有机溶剂中，使式4化合物与(S)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮在碱性环境下反应，生成式3化合物，在有机溶剂中，将对氟苯胺与对羟基苯甲醛反应生成式2化合物，并接上羟基保护基，在有机溶剂中，将式3化合物与式2化合物生成式1化合物；本发明具有产物收率高、副产物生成较少等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种依折麦布中间体的合成方法，属于药物中间体制备领域。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe Tablets)，是一种胆固醇吸收抑制剂，由美国默沙东公司与先灵葆雅公司联合研制开发，与其他降脂药物不同，通过与他汀类药物联合应可用于治疗原发性高胆固醇血症，同时不会增加胆汁分泌，也不抑制胆固醇在肝脏中的合成，且持续时间长，是理想的降血脂药物，从问世开始就占据了市场重要位置，前景广阔。
式1化合物即依折麦布中间体化学名为1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺，其化学结构式如下所示：
在专利WO2000034240中，使用氟苯与环戊二酸酐反应得到4-(4-氟苯甲酰基)丁酸，再将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸与4-苯基-2-唑烷酮反应得(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，使用噁唑硼烷催化还原将化合物中的其中一个羰基还原成羟基，再与亚胺衍生物进行羟醛缩合生成依折麦布开环物，再在双三甲基硅基乙酰胺和四丁基氟化铵的催化下环合，脱保护基后生成依折麦布，该反应路线中采用先反应后再将羰基还原的方法，导致反应容易产生副产物，使收率偏低。其合成路线如下所示：
在专利CN104892537B中，公开了依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法，将化合物1与化合物2同时加上保护基得到式3化合物与式4化合物制成料液，再加入催化剂使式3化合物与式4化合物反应生成式5化合物，该反应路线中先将化合物添加保护基团后在进行反应能够减少副产物的生成，然而化合物1与化合物2处于同一反应体系中容易导致保护基团上错位产生额外的副产物，降低反应收率。其合成路线如下所示：
从以上文献中可以看出当前依折麦布中间体生产制备过程中的缺点是反应过程中容易产生副产物、反应收率较低等。
因此，目前亟需寻找一种副产物生成少、产物收率高、生产成本较低的合成方法。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种依折麦布中间体的合成方法，解决的问题是如何实现增加产物收率、减少副产物生成的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种依折麦布中间体的合成方法，该方法包括以下步骤：
S1：将氟苯与戊二酸酐在催化剂作用下发生傅-克酰化反应，生成式5化合物；
S2：在有机溶剂中，式5化合物在催化剂作用下与乙二硫醇发生反应，生成式4化合物；
S3：在有机溶剂中，使式4化合物与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮在碱性环境下反应，生成式3化合物；
S4：在有机溶剂中，将对氟苯胺与对羟基苯甲醛反应生成式2化合物，并接上羟基保护基；
S5：在有机溶剂中，将式3化合物与式2化合物生成式1化合物。
式1化合物合成路线为：
本发明中先将氟苯与戊二酸酐合成式5化合物4-(4-氟苯甲酰基)丁酸，再将式5化合物与乙二醇反应将羰基转换为缩醛，从而对羰基进行保护，保证反应缩合位置的准确性，再与4-苯基-2-唑烷酮反应生成式3化合物，再与接上保护基的式3化合物反应得到最终产物依折麦布中间体，可根据需要是否还原二氧戊环保护基用于合成依折麦布，相较于加上保护基保护羰基，缩醛能够适应更多的反映环境，避免保护基脱落生成其他副产物，进而提升了产物收率，降低了生产成本。
在上述依折麦布的合成方法中，作为优选，所述步骤S1中催化剂选用氯化铝、氯化铁或三氟化硼其中一种。作为最优选，选用氯化铝作为催化剂时反应，反应收率最大。
在上述依折麦布的合成方法中，作为优选，所述步骤S2中有机溶剂选用甲苯或二氯甲烷其中一种。作为最优选，使用甲苯作为反应溶剂时反应较为稳定。
在上述依折麦布的合成方法中，作为优选，所述步骤S2中催化剂选用对甲苯磺酸或三氟甲磺酸其中一种。作为最优选，使用对甲苯磺酸作为催化剂时反应速率最大。
在上述依折麦布的合成方法中，作为优选，所述步骤S2中加入原甲酸三甲酯去除反应体系中的水。
在上述依折麦布的合成方法中，作为优选，所述步骤S3中有机溶剂选用四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯其中一种。作为最优选，使用四氢呋喃作为反应溶剂时反应速率最大。
在上述依折麦布的合成方法中，作为优选，所述步骤S3中添加的碱可选用吡啶、甲醇钠或三乙胺其中一种。作为最优选，使用吡啶调节反应环境能够减少副产物的生成。
在上述依折麦布的合成方法中，作为优选，所述步骤S3中催化剂选用3,3-二甲基丁酰氯或特戊酰氯其中一种。作为最优选，使用3,3-二甲基丁酰氯作为催化剂时能够减少对环境的污染。
在上述依折麦布的合成方法中，作为优选，所述步骤S4中有机溶剂选用乙醇或***其中一种。作为最优选，使用乙醇作为反应溶剂时产率最大。
在上述依折麦布的合成方法中，作为优选，所述步骤S5中有机溶剂选用二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯其中一种。作为最优选，使用二氯甲烷作为反应溶剂时反应较为稳定。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明中先将式5化合物羰基保护后再与4-苯基-2-唑烷酮反应，能够确保反应中缩合位置的准确，减少反应过程中的副产物生成，提高反应收率；
2.本发明中采用将羰基转换为缩醛的方式进行保护，反应过程中不容易脱落影响保护效果同时产生副产物，缩醛能够适应更多的反应环境，确保反应稳定且准确地进行。
附图说明
图1为本发明总合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在三颈烧瓶中放入96.1ml氟苯，加入66.67gAlCl3，控温0～5℃，向烧瓶中加入含有72g戊二酸酐的144.15ml氟苯悬浮溶液，搅拌反应直至原料耗尽，升温至10℃，缓慢向混合物中加入500mL浓度为4％的HCl水溶液，去除反应体系中剩余的AlCl3，反应完成后加入氢氧化钠溶液淬灭，将混合物倒入冰水中静置分层，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，加入200ml的NaHCO3饱和水溶液，蒸汽加热1h，过滤，将滤液冷却至室温，向滤液中滴加HCl调节溶液pH为1～2进行结晶，脱溶液，用冰水冲洗，过滤，真空干燥1h，得到91.17g式5化合物，产物收率为86.8％，产物纯度为98.9％。
实施例2
烧瓶中加入300ml甲苯，加入34.44g的对甲苯磺酸和14ml的HCl，加入53.06ml原甲酸三甲酯，加入42.01g式5化合物与31.02g乙二醇，升温至110℃，回流反应6小时，加入10g吡啶，淬灭反应。静置分层，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸钠干燥，得到48.27g式4化合物，产物收率为95％，产物纯度为97.4％。
实施例3
在密封容器中加入50.82g式4化合物，加入300ml四氢呋喃，加入50ml吡啶，控温-20℃～-10℃，滴加30ml3,3-二甲基丁酰氯与50ml四氢呋喃的混合物，反应2h。加入6.5g无水氯化锂，搅拌反应2h，加入32.63g4-苯基-2-噁唑烷酮，搅拌反应6h，减压脱溶，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸镁干燥，得到76.16g式3化合物，产物收率为95.4％，产物纯度为98.5％。
实施例4
烧杯中加入24.42g对羟基苯甲醛，加入200ml乙醇，升温至85℃，搅拌30min，将溶液澄清后，缓慢向溶液中加入对氟苯胺，持续2h，保温搅拌反应1h，冷却至室温继续搅拌2h。加入HCl水溶液淬灭反应，减压脱溶，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，真空干燥3h，得41.94式2化合物，产物收率为97.5％，产物纯度为98.2％。
三口烧瓶中加入200ml二氯甲烷，加入43.04g式2化合物，控温-5℃，滴加28.72mlDIPEA，30min滴完，继续滴加24ml三甲基氯硅烷，30min滴完，升温至45℃继续搅拌3h，加入HCl水溶液淬灭反应，静置分层，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸镁干燥，得中间化合物54.83g，产物收率为95.5％，产物纯度为97.3％。
实施例5
烧杯中加入300ml二氯甲烷，79.83g式3化合物、30ml二异丙基乙胺，降温至-5至0℃，滴加含有18.97g四氯化钛的二氯甲烷溶液50ml，滴毕，升温至20至25℃反应1h，降温至-40至-30℃，加入57.42g式2化合物，保温反应1h，加入30ml异丙醇搅拌30min，加入HCl水溶液淬灭反应，抽溶液，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水冲洗有机相，使用乙醇重结晶，过滤，烘干得119.27g式1化合物，产物收率为86.9％，产物纯度为99.2％。
实施例6
在三颈烧瓶中放入96.1ml氟苯，加入81.1gFeCl3，控温0～5℃，向烧瓶中加入含有72g戊二酸酐的144.15ml氟苯悬浮溶液，搅拌反应直至原料耗尽，升温至10℃，缓慢向混合物中加入500mL浓度为4％的HCI水溶液，去除反应体系中剩余的FeCI3，反应完成后加入氢氧化钠溶液淬灭，将混合物倒入冰水中静置分层，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，加入200ml的NaHCO3饱和水溶液，蒸汽加热1h，过滤，将滤液冷却至室温，向滤液中滴加HCl调节溶液pH为1～2进行结晶，脱溶液，用冰水冲洗，过滤，真空干燥1h，得到87.18g式5化合物，产物收率为83％，产物纯度为98.5％。
实施例7
在三颈烧瓶中放入96.1ml氟苯，加入33.9g三氟化硼，控温0～5℃，向烧瓶中加入含有72g戊二酸酐的144.15ml氟苯悬浮溶液，搅拌反应直至原料耗尽，升温至10℃，缓慢向混合物中加入500mL浓度为4％的HCI水溶液，去除反应体系中剩余的三氟化硼，反应完成后加入氢氧化钠溶液淬灭，将混合物倒入冰水中静置分层，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，加入200ml的NaHCO3饱和水溶液，蒸汽加热1h，过滤，将滤液冷却至室温，向滤液中滴加HCl调节溶液pH为1～2进行结晶，脱溶液，用冰水冲洗，过滤，真空干燥1h，得到88.86g式5化合物，产物收率为84.6％，产物纯度为98.4％。
实施例8
烧瓶中加入300ml二氯甲烷，加入30.01g的三氟甲磺酸和14ml的HCl，加入53.06ml原甲酸三甲酯，加入42.01g式5化合物与31.02g乙二醇，升温至110℃，回流反应6小时，加入10g吡啶，淬灭反应。静置分层，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸钠干燥，得到46.4g式4化合物，产物收率为94.3％，产物纯度为97.7％。
实施例9
在密封容器中加入50.82g式4化合物，加入300ml二氯甲烷，加入35g甲醇钠，控温-20℃～-10℃，滴加27ml特戊酰氯与50ml二氯甲烷的混合物，反应2h。加入6.5g无水氯化锂，搅拌反应2h，加入32.63g4-苯基-2-噁唑烷酮，搅拌反应6h，减压脱溶，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸镁干燥，得到70.81g式3化合物，产物收率为88.7％，产物纯度为97.9％。
实施例10
在密封容器中加入50.82g式4化合物，加入300ml乙酸乙酯，加入80ml三乙胺，控温-20℃～-10℃，滴加27ml特戊酰氯与50ml乙酸乙酯的混合物，反应2h。加入6.5g无水氯化锂，搅拌反应2h，加入32.63g4-苯基-2-噁唑烷酮，搅拌反应6h，减压脱溶，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸镁干燥，得到68.97g式3化合物，产物收率为86.4％，产物纯度为98.1％。
实施例11
烧杯中加入24.42g对羟基苯甲醛，加入200ml***，升温至85℃，搅拌30min，将溶液澄清后，缓慢向溶液中加入对氟苯胺，持续2h，保温搅拌反应1h，冷却至室温继续搅拌2h。加入HCl水溶液淬灭反应，减压脱溶，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，真空干燥3h，得40g式2化合物，产物收率为93％，产物纯度为97.5％。
三口烧瓶中加入200ml二氯甲烷，加入43.04g式2化合物，控温-5℃，滴加28.72mlDIPEA，30min滴完，继续滴加24ml三甲基氯硅烷，30min滴完，升温至45℃继续搅拌3h，加入HCl水溶液淬灭反应，静置分层，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶，过滤，加入10g无水硫酸镁干燥，得中间化合物54.83g，产物收率为95.5％，产物纯度为97.3％。
实施例12
烧杯中加入300ml四氢呋喃，79.83g式3化合物、30ml二异丙基乙胺，降温至-5至0℃，滴加含有18.97g四氯化钛的四氢呋喃溶液50ml，滴毕，升温至20至25℃反应1h，降温至-40至-30℃，加入57.42g式2化合物，保温反应1h，加入30ml异丙醇搅拌30min，加入HCl水溶液淬灭反应，抽溶液，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水冲洗有机相，使用乙醇重结晶，过滤，烘干得117.62g式1化合物，产物收率为84.7％，产物纯度为98.6％。
实施例13
烧杯中加入300ml乙酸乙酯，79.83g式3化合物、30ml二异丙基乙胺，降温至-5至0℃，滴加含有18.97g四氯化钛的乙酸乙酯溶液50ml，滴毕，升温至20至25℃反应1h，降温至-40至-30℃，加入57.42g式2化合物，保温反应1h，加入30ml异丙醇搅拌30min，加入HCl水溶液淬灭反应，抽溶液，加入200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水冲洗有机相，使用乙醇重结晶，过滤，烘干得115.57g式1化合物，产物收率为84.2％，产物纯度为97.8％
对比例
本实施例为已公开专利CN104513187B的实施例
化合物(1)(10g，81.90mmol)和对氟苯胺(9g，81.00mmol)溶于异丙醇(75ml)中，加热至50℃，搅拌1h，降至室温，抽滤，加异丙醇(10ml)淋洗，得到浅黄色固体，即化合物(2)(14.2g，80％收率)。
化合物(2)(6g，27.88mmol)、TBDMSCl(5.04g，33.44mmol)和咪唑(3.8g，55.80mmol)溶于DMF(12ml)中，加热至60℃，搅拌4h，降至室温，加入水(60ml)，加乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，有机相加水(20ml×2)洗，有机相加MgSO4干燥，浓缩得到浅黄色固体，即化合物(3a)(9.0g,97.5％收率)。
化合物(4)(30g，142.72mmol)、三乙胺(26g，256.91mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，降温至5至10℃，滴加特戊酰氯(17.3g，142.62mmol)，体系有放热，30min滴毕，5至10℃保温反应2h，向反应体系中加入(S)-4-苯基-2-恶唑烷酮(23.3g，142.76mmol)，DMAP(2.4g，19.63mmol)，DMF(15ml)，放热，温度升至15℃，升温至45℃回流反应3h，降至室温，加二氯甲烷(150ml)，有机相依次用水(60ml)洗，1N盐酸(120ml)洗，水(60ml)洗，2.5％氢氧化钠水溶液(180ml)洗，加水(50ml)洗，有机相浓缩干，加异丙醇(60ml)，搅拌24h，抽滤，加异丙醇(10ml)淋洗，得到白色固体，即化合物(5)(34.4g，68％收率)。
例4-1：硼烷二甲硫醚(34ml，10M，34mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，降温至-10至-5℃，滴加(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(14ml，1M，14mmol)，滴毕，-10至-5℃保温15min，降温至-15至-10℃，滴加化合物(5)(10g，28mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，20min滴毕，-10至-5℃保温反应20min，-10至0℃下滴加甲醇(50ml)，放热，-10至0℃下滴加双氧水(30％，40ml)，放热，-10至10℃下滴加稀盐酸(1M，50ml)，放热剧烈，滴毕，将体系中有机溶剂浓缩掉，加乙酸乙酯(100ml)萃取，依次用水(10ml)洗，5％NaHSO3水溶液(20ml)洗，浓缩得到浅黄色油状物，即化合物(6)(9.0g，90％收率)。
例5-1：化合物(6)(5.2g，14.5mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.6g，17.5mmol)和咪唑(1.9g,29.0mmol)溶于DMF(10.5ml)中，将体系升温至60℃反应1至2h，降温至室温，加入水(20ml)，乙酸乙酯(40ml)萃取，乙酸乙酯层加水(10ml×2)洗，有机相加MgSO4干燥，浓缩得到无色透明液体7(4.2g，61％收率)。
化合物(7)(800mg，1.7mmol)、二异丙基乙胺(1534mg，11.8mmol)溶于二氯甲烷(19ml)中，降温至-5至0℃，滴加四氯化钛二氯甲烷溶液(6.1ml，1M，6.1mmol)，滴毕，升温至20至25℃反应5至10min，降温至-40至-30℃，滴加化合物(3a)(1340mg，4.1mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液，滴毕，-40至-30℃保温反应20min，依次滴加水(10ml)，二氯甲烷(10ml)，分液，有机相加水(10ml)洗，有机相过硅胶抽滤，浓缩，加乙醇(5ml)，搅拌1h，抽滤得到白色固体，即化合物(8a)(694mg，51％收率)。
对比本发明中的制备方法，此实施例中收率较低，不利于大规模生产。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于，所述制备方法包括：
S1：将氟苯与戊二酸酐在催化剂作用下发生傅-克酰化反应，生成式5化合物；
S2：在有机溶剂中，式5化合物在催化剂作用下与乙二硫醇发生反应，生成式4化合物；
S3：在有机溶剂中，使式4化合物与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮在碱性环境下反应，生成式3化合物；
S4：在有机溶剂中，将对氟苯胺与对羟基苯甲醛反应生成式2化合物，并接上羟基保护基；
S5：在有机溶剂中，将式3化合物与式2化合物生成式1化合物。
2.根据权利要求1所述的一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中催化剂选用氯化铝、氯化铁或三氟化硼其中一种。
3.根据权利要求1所述的一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中有机溶剂选用甲苯或二氯甲烷其中一种。
4.根据权利要求1所述的一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中催化剂选用对甲苯磺酸或三氟甲磺酸其中一种。
5.根据权利要求1所述的一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中加入原甲酸三甲酯去除反应体系中的水。
6.根据权利要求1所述的一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中有机溶剂选用四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯其中一种。
7.根据权利要求1所述的一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中添加的碱可选用吡啶、甲醇钠或三乙胺其中一种。
8.根据权利要求1所述的一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中催化剂选用3,3-二甲基丁酰氯或特戊酰氯其中一种。
9.根据权利要求1所述的一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S4中有机溶剂选用乙醇或***其中一种。
10.根据权利要求1所述的一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S5中有机溶剂选用二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯其中一种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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