CN116283798B - 一种乌拉地尔的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乌拉地尔1的制备新方法，该方法以1,3‑二甲基‑6‑氨基脲嘧啶化合物2、氧杂环丁烷化合物3为原料，在催化剂作用下反应得到中间体6‑(3‑羟丙基氨基)‑1,3‑二甲基脲嘧啶4，再将中间体4与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应得到活性中间体6‑[3‑(对甲苯磺酰氧基)丙基氨基]‑1,3‑二甲基脲嘧啶5，5与1‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪化合物6发生N‑烷基化反应得到目标产物1。本发明的制备方法2与3发生加成反应，生成羟丙基化产物4，反应条件温和，克服了其他路线制备4发生脱氨消去反应需要高温、副产物多、产物分离困难，收率低、操作不便的缺点；4与TsCl的反应使用无溶剂球磨法，对环境友好，合成操作与后处理简单；4活化得到中间体5的活性高，与6的反应变得容易，缩短了反应时间，提高了目标产物乌拉地尔的纯度和收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种乌拉地尔的制备新方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
乌拉地尔(Urapidil),化学名为6-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，分子式：C20H29N5O3，分子量为387.476，其结构式如下所示：
乌拉地尔有外周和中枢双重降血压作用，原因在于乌拉地尔不仅对突触后膜α1受体具有阻断作用，还对突触前外周α2受体的阻断作用，同时对5-羟色胺ⅠA受体有激活作用，对中枢交感负反馈来降低血压，确保了降血压的有效性。乌拉地尔降血压作用迅速，易于控制，临床少见低血压休克现象，主要用于治疗重症高血压和高血压危象以及手术麻醉中血压的控制，此外对充血性心衰和急性左心衰也有较好的疗效。
到目前为止，国内外文献报道乌拉地尔的合成主要有5条路线。
路线一：文献Arzneim.-Forsch.27(Ⅱ)(1977)10,1895-1897与《中国医药杂志》，2000，31(7)：294-295、专利CN114057653报道了一种乌拉地尔的合成方法。路线一中2和9的反应是无溶剂反应，反应时混合物的粘度很高，难以搅拌充分，会发生局部温度过高，产生较多副产物，难以分离纯化，当工业化大生产时，这个缺点尤为明显，导致后处理困难且收率很低。专利PL162859B1对这一步反应进行了改进，降低了合成温度，但仍然需要120℃～160℃；由4合成10这一步需要使用SOCl2，对设备的腐蚀性很大；10和6的反应，用水作为溶剂，反应温度为100℃，由于底物位阻较大，反应时间很长，反应副产物多，收率不高。
路线一
路线二和路线三：专利US3957786(路线二)和专利IN2011MU01217(路线三)公开了两种乌拉地尔的合成路线，两条路线都使用11作为原料，反应时间长，产物收率较低，且使用价格不便宜的KI作催化剂。路线二中10和6的反应是多相反应，反应时间长、杂质多、收率低。专利CN104262264使用Pd盐昂贵催化剂进行改进10和6的反应，后处理繁琐，收率低。路线三中需使用到NaH，工业化大量储存与使用对环境中水分要求高，存在较高风险。
路线二
路线三
路线四和路线五：专利US3957786(路线四)和专利CN109516960(路线五)公开了两种乌拉地尔的合成路线。路线四中使用的NaN(CHO)2不易获得，中间体13的合成步骤多；路线四与路线五合成15使用的POCl3、路线五合成10使用的SOCl2均有腐蚀性，对设备要求高，不利于工业化生产。
路线四
路线五
综上所述，现有合成方法还存在诸多技术问题，难于适合工业化生产。
发明内容
为克服现有合成方法中工艺复杂、反应条件苛刻、原料昂贵、设备腐蚀、收率低等技术问题，本发明提供了一种乌拉地尔新的制备方法。该方法操作工艺简单，反应条件温和，收率高，引入无溶剂球磨反应，对环境友好，适用于工业化生产。
本发明提供一种乌拉地尔新的制备方法，步骤如下：
(1)2与3溶解在溶剂中，在催化剂作用下发生反应。
(2)在步骤(1)反应结束后，用36％氨水溶液稀释，并用CHCl3萃取，萃取后的有机层溶液，依次用饱和食盐水洗涤，固体干燥剂干燥。
(3)将步骤(2)中得到的干燥有机层溶液减压蒸去溶剂，得到中间体4。
(4)将步骤(3)中得到的中间体4与TsCl、K2CO3无溶剂球磨反应。
(5)在步骤(4)反应完后，加入固体KOH球磨，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤后减压蒸馏，得到中间体5。
(6)将步骤(5)得到的中间体5加入乙腈中，搅拌下加入6，加热回流反应。
(7)在步骤(6)反应完后，加水析晶，抽滤，收集滤饼，得到乌拉地尔粗品。
(8)将步骤(7)得到的乌拉地尔粗品加入溶剂，加热回流至完全溶解，活性炭脱色，趁热抽滤，滤液自然降温至0～10℃，过滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，真空干燥得到1。
本发明的制备方法，在合成路线方面，独创性的使用3作为原料合成关键中间体4，反应在室温条件下进行，可明显降低能量消耗，减少副产物生成，提高中间体4的收率。此外，合成活性中间体5使用无溶剂球磨法，相较于传统的合成方法，具有反应时间短、操作简单、收率高和对环境友好的优点。活性中间体5中对甲苯磺酰氧基是很好的离去基团，与6的反应更容易进行，反应时间缩短，副产物少，收率高；该路线在工艺上容易实现，适合工业化生产。
合成路线如下：
合成路线
在步骤(1)中，反应使用的溶剂为非质子溶剂，优选DMF，催化剂选自Zn(OTf)2、Ln(OTf)3、Yb(OTf)3、Gd(OTf)3、Nd(OTf)3和LiBF4中的一种或几种的组合，优选LiBF4，2与3、LiBF4的摩尔比为1.0﹕1.0～1.5﹕0.1～1.1，温度为10～80℃，时间为10～12h。
在步骤(2)中，固体干燥剂选自无水硫酸钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁和活性氧化铝中的一种或几种的组合，优选无水硫酸钠。
在步骤(4)中，4与TsCl、K2CO3的反应摩尔比为1.0﹕1.0～3.0﹕1.0～4.0，时间为1～6h。
在步骤(6)中，5与6的反应摩尔比为1﹕1.0～2.0，反应溶剂为乙腈，反应温度为70～85℃，时间为4～6h。
在步骤(8)中，所使用的溶剂为乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种的组合，优选乙酸乙酯。真空干燥的温度为40～50℃。
本发明中乌拉地尔的制备方法，优点在于反应步骤较少，反应条件温和，操作简单，能耗低，对环境友好，产物收率、纯度高，适合工业化生产。
有益效果
第一，这是一条新的乌拉地尔制备路线；本发明独创性的使用步骤(1)中的3作为原料合成关键中间体4，相较于现有的制备方法，收率提升26％以上；使用无溶剂球磨法合成活性中间体5，相较于传统的合成方法，时间缩短了1h以上，收率提高了5％以上；活性中间体5与6的反应，时间缩短6h以上；
第二，整条路线的合成过程简单，对反应设备要求低，绿色环保；
第三，路线中对反应中间体的后处理方法不需要使用色谱分离的方法，有利于工业化生产；
第四，相较于现有的制备路线，目标产物的总收率提升了18％～30％左右。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，但不以任何方式限制本发明权力要求保护范围。
实施例
实施例1
步骤1，中间体4的合成
在250ml干燥的反应瓶中加入50ml DMF，加入7.8g(0.05mol)2和3.2g(0.055mol)3，搅拌均匀，然后迅速加入4.7g(0.05mol)LiBF4，25℃反应12h。反应结束后用36％的氨水溶液(100.0ml)稀释，然后用CHCl3(3×100ml)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到9.9g中间体4，收率93％。
步骤2，中间体5的合成
将20.73g(0.15mol)K2CO3、11.44g(0.06mol)TsCl和8.5g(0.04mol)中间体4混合均匀后，球磨1h，加入27.64g(0.2mol)固体KOH继续球磨30min以除去过量的TsCl。反应混合物经过乙酸乙酯(3×100ml)萃取后水洗，有机层减压蒸馏，得到13.52g中间体5，收率92％。
步骤3，乌拉地尔的合成
在250ml干燥的反应瓶中加入100ml乙腈，加入11.02g(0.03mol)5，搅拌下加入5.77g(0.03mol)6，加热回流4h。加入40mL水析出固体，抽滤，收集滤饼，得到10.23g乌拉地尔粗品，用乙酸乙酯重结晶得到9.1g乌拉地尔1，收率78％。
m.p.157～159℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.06-6.85(m,4H),4.78(s,1H),3.87(s,3H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.18(dd,J＝9.6,5.6Hz,2H),3.09(s,4H),2.75(s,4H),2.66(t,2H),1.94-1.86(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.16(s),153.44(s),152.29(s),152.02(s),140.56(s),123.51(s),121.14(s),118.14(s),111.39(s),74.93(s),58.86(s),55.43(s),53.86(s),50.37(s),44.68(s),30.15(s),27.69(s),22.50(s).
实施例2
与实施例1的不同仅在于：步骤1，中间体4的合成投料比不同
在250ml干燥的反应瓶中加入50ml DMF，加入7.8g(0.05mol)2和4.4g(0.075mol)3，搅拌均匀，然后迅速加入4.7g(0.05mol)LiBF4，25℃反应12h。反应结束后用36％的氨水溶液(100.0ml)稀释，然后用CHCl3(3×100ml)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到9.7g中间体4，收率91％。
其余步骤与实施例1相同。
实施例3
与实施例1的不同仅在于：步骤1，中间体4的合成催化剂不同
在250ml干燥的反应瓶中加入50ml DMF，加入7.8g(0.05mol)2和3.2g(0.055mol)3，搅拌均匀，然后迅速加入18.18g(0.05mol)Zn(OTf)2，25℃反应12h。反应结束后用36％的氨水溶液(100.0ml)稀释，然后用CHCl3(3×100ml)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到9.6g中间体4，收率90％。
其余步骤与实施例1相同。
实施例4
与实施例1的不同仅在于：步骤2，中间体5的合成投料比不同
将20.73g(0.10mol)K2CO3、11.44g(0.05mol)TsCl和8.5g(0.04mol)中间体4混合均匀后，球磨1h。对甲苯磺酰化完成后加入27.64g(0.2mol)固体KOH继续球磨30min以除去过量的TsCl。反应混合物经过乙酸乙酯(3×100ml)萃取后水洗，有机层减压蒸馏，得到13.23g中间体5，收率90％。
其余步骤与实施例1相同。
对比例1
与实施例1相比，步骤1，中间体4的合成投料比不同
在250ml干燥的反应瓶中加入50ml DMF，加入7.8g(0.05mol)2和6.4g(0.10mol)3，搅拌均匀，然后迅速加入9.4g(0.10mol)LiBF4，25℃反应12h。反应结束后用36％的氨水溶液(100.0ml)稀释，然后用CHCl3(3×100ml)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到7.5g中间体4，收率70％。
其余步骤与实施例1相同。
对比例2
与实施例1相比，步骤1，中间体4的合成温度不同
在250ml干燥的反应瓶中加入50ml DMF，加入7.8g(0.05mol)2和3.2g(0.055mol)3，搅拌均匀，然后迅速加入4.7g(0.05mol)LiBF4，90℃反应12h。反应结束后用36％的氨水溶液(100.0ml)稀释，然后用CHCl3(3×100ml)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到6.9g中间体4，收率65％。
其余步骤与实施例1相同。
Claims (5)
1.一种乌拉地尔的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)2与3溶解在溶剂中，在催化剂作用下发生反应；
(2)在步骤(1)反应结束后，用36％氨水溶液稀释，并用CHCl3萃取，萃取后的有机层溶液，依次用饱和食盐水洗涤，固体干燥剂干燥；
(3)将步骤(2)中得到的干燥有机层溶液减压蒸去溶剂，得到中间体4；
(4)将步骤(3)中得到的中间体4与TsCl、K2CO3无溶剂球磨反应；
(5)在步骤(4)反应完后，加入固体KOH球磨，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤后减压蒸馏，得到中间体5；
(6)将步骤(5)得到的中间体5加入乙腈中，搅拌下加入6，加热回流反应；
(7)在步骤(6)反应完后，加水析晶，抽滤，收集滤饼，得到乌拉地尔粗品；
(8)往步骤(7)得到的乌拉地尔粗品中加入溶剂，加热回流至完全溶解，活性炭脱色，趁热抽滤，滤液自然降温至0～10℃，过滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，真空干燥得到1；
合成路线如下：
合成路线
中间体4的合成具体操作为：在250ml干燥的反应瓶中加入50ml DMF、7.8g 2和3.2g 3，搅拌均匀，然后迅速加入4.7g LiBF4，25℃反应12h，反应结束后用36％的氨水溶液100.0ml稀释，然后用CHCl33×100ml萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到9.9g中间体4；或者为：在250ml干燥的反应瓶中加入50ml DMF、7.8g 2和4.4g 3，搅拌均匀，然后迅速加入4.7g LiBF4，25℃反应12h，反应结束后用36％的氨水溶液100.0ml稀释，然后用CHCl33×100ml萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到9.7g中间体4；或者为：在250ml干燥的反应瓶中加入50ml DMF，加入7.8g 2和3.2g 3，搅拌均匀，然后迅速加入18.18g Zn(OTf)2，25℃反应12h，反应结束后用36％的氨水溶液100.0ml稀释，然后用CHCl3 3×100ml萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到9.6g中间体4。
2.根据权利要求1所述的乌拉地尔制备方法，其特征是，在步骤(2)中，固体干燥剂选自无水硫酸钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁和活性氧化铝中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的乌拉地尔制备方法，其特征是，在步骤(4)中，4与TsCl、K2CO3的反应摩尔比为1﹕1.0～3.0﹕1.0～4.0，时间为1～6h。
4.根据权利要求1所述的乌拉地尔制备方法，其特征是，在步骤(6)中，5与6的反应摩尔比为1﹕1.0～2.0，反应溶剂为乙腈，反应温度为70～85℃，时间为4～6h。
5.根据权利要求1所述的乌拉地尔制备方法，其特征是，在步骤(8)中，所使用的溶剂为乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种的组合，真空干燥的温度为40～50℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310283900.0A CN116283798B (zh) | 2023-03-22 | 一种乌拉地尔的制备新方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| CN116283798A CN116283798A (zh) | 2023-06-23 |
| CN116283798B true CN116283798B (zh) | 2024-06-25 |
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Chemoselective and scalable preparation of alkyl tosylates under solvent-free conditions;Foad Kazemi et al.;《Tetrahedron》;20071231;第63卷;5083-5087 * |
| Looking for a 5-HT7 radiotracer for positron emission tomography;Julien Andriès et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20101231;第20卷;3730–3733 * |
| Mild LiBFePromoted Aminolysis of Oxetanes;Marco Chini et al.;《Tetrahedron Letters》;19941231;第35卷(第5期);761-764 * |
| 乌拉地尔的合成;许佑君 等;《中国医药工业杂志》;20001231;第31卷(第7期);294-296 * |
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