CN116265442A - 一种依托咪酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是一种依托咪酯的制备方法，S1将(+)‑1‑[(1R)‑(α‑甲苄基)]‑2‑巯基‑1H‑咪唑‑5‑羧酸乙酯溶于碱性水溶液中，与氧化剂混合，控温反应；S2反应结束后，淬灭反应，调pH至碱性，有机溶剂萃取，减压浓缩，得依托咪酯粗品；本发明在氧化脱巯基反应过程中不使用有机试剂，更加安全环保，更适合于工业化生产；本发明使用水作反应溶剂，相较于使用有机试剂，反应过程中产生的副反应杂质明显减少，更加有利于产品的纯化，整体收率更高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是一种依托咪酯的工业化制备方法。
背景技术
依托咪酯(Etomidate，结构式如式I所示)，其化学名为R-(+)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，CAS号为33125-97-2，又称甲苄咪唑，属于咪唑类衍生物。依托咪酯是一种速效、持续时间短的静脉***，其特点是高效低毒，对心血管及呼吸***影响轻微。
迄今为止，已有文献报道了多种制备依托咪酯的方法。专利US3354173A、US3991072A、WO2014048568A1报道了以R(+)-α-甲基苄胺为原料，经缩合、N酰化、C酰化、环合、脱巯基共5步反应制得目标产物依托咪酯的方法。
现有方法均采用硝酸或双氧水进行氧化脱巯基，使用二氯甲烷、四氢呋喃等有机试剂作为反应溶剂。氧化反应属于高危反应，而有机试剂的使用更增加了反应过程中的危险性。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种反应过程安全性高、产品收率高纯度高的适用于工业化生产的依托咪酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种依托咪酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1将(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯溶于碱性水溶液中，与氧化剂混合，控温反应；
S2反应结束后，淬灭反应，调pH至碱性，有机溶剂萃取，减压浓缩，得依托咪酯粗品。
进一步的，所述步骤S1中与氧化剂混合具体为：将氧化剂滴加入(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯碱性水溶液中或将(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯碱性水溶液滴加入氧化剂中，滴加期间控温不超过60℃。
进一步的，所述步骤S1中碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氨水的任意一种或组合。
进一步的，所述步骤S1中碱性水溶液中碱的用量为(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的1.0-5.0倍摩尔当量。
进一步的，所述氧化剂与(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的摩尔比为(3-7):1。
进一步的，所述氧化剂为双氧水或硝酸。
进一步的，所述双氧水的浓度为30％，所述硝酸的浓度为50％-70％。
进一步的，所述步骤S1中的反应温度为5～60℃。
进一步的，所述步骤S2中pH值为7～10。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
(1)本发明在氧化脱巯基反应过程中不使用有机试剂，更加安全环保，更适合于工业化生产。
(2)本发明使用水作反应溶剂，相较于使用有机试剂，反应过程中产生的副反应杂质明显减少，更加有利于产品的纯化，整体收率更高。
附图说明
图1为本发明实施例1所得的依托咪酯精制品的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1所得的依托咪酯粗品的高效液相色谱图。
图3为本发明实施例1所得的依托咪酯精制品的高效液相色谱图。
图4为本发明对比实施例1所得的依托咪酯粗品的高效液相色谱图。
图5为本发明对比实施例1所得的依托咪酯精制品的高效液相色谱图。
图6为本发明对比实施例2所得的依托咪酯粗品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明中的依托咪酯的工业化制备方法作进一步说明。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：
称取氢氧化钠0.75g、纯化水8.00g加入到反应瓶中，搅拌溶清。称取(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯5.00g加入反应瓶中，搅拌溶解。滴加30％过氧化氢8.23g滴加过程中控温不超过50℃。滴毕，保温25℃左右反应1h。反应结束后，降温，滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液25ml，用饱和碳酸钠水溶液调pH至9，加入二氯甲烷萃取2次(15ml×2)，取有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、洗涤，减压浓缩至干，得依托咪酯粗品3.99g，收率90.3％，纯度97.197％。
将上述所得依托咪酯粗品3.00g、异丙醚5ml加入反应瓶中，升温至65℃左右，搅拌溶解，降温，10～15℃保温析晶2小时，抽滤，洗涤；将所得滤饼加入反应瓶中，加入异丙醚4ml，升温至65℃左右，搅拌溶解，降温，10～15℃保温析晶2小时，抽滤，洗涤，干燥，得依托咪酯2.36g，收率78.7％，纯度99.925％。
产物表征：
(1)对实施例1制备的依托咪酯进行核磁分析：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(2H，d)，7.20-7.32(5H，m)，6.38(1H，q)，4.28(2H，m)，1.87(3H，d)，1.33(3H，t)。制备的依托咪酯的核磁氢谱如图1所示，核磁氢谱上氢质子的数目和化学位移与依托咪酯结构一致。
(2)对实施例1制备的依托咪酯进行HPLC检测，检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Diamonsil 5μm C18，4.6×250mm)；以甲醇-0.062％醋酸铵溶液(40:60)为流动相A，以甲醇-0.062％醋酸铵溶液(80:20)为流动相B；检测波长为210nm；柱温为35℃。
检测过程为：取本品适量，加乙醇-水(50:50)溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，用乙醇-水(50:50)稀释至刻度，摇匀；再精密量取上述溶液1mL，置20ml量瓶中，用乙醇-水(50:50)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。
本实施例中的依托咪酯粗品的高效液相色谱图见图2。
本实施例中的依托咪酯精制品的高效液相色谱图见图3。
实施例2
称取氢氧化钾1.00g、纯化水5.00g加入到反应瓶中，搅拌溶清。称取(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯5.00g加入反应瓶中，搅拌溶解。称取30％过氧化氢7.20g、纯化水5.00g至另一反应瓶中，滴加(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯氢氧化钾水溶液，滴加过程中控温不超过60℃。滴毕，控温35℃左右反应3h。反应结束后降温，滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液20ml，用饱和碳酸钠水溶液调pH至7，加入甲苯萃取2次(20ml×2)，取有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、洗涤，减压浓缩至干，得依托咪酯粗品4.16g，收率94.1％，纯度97.311％。
实施例3
称取氨水2.63g、纯化水15g、(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯5.00g加入反应瓶中，搅拌溶解。滴加硝酸10.00g，滴加过程中控温不超过60℃。滴毕，升温至40℃左右反应1h。反应结束后，降温，滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液30ml，用饱和碳酸钠水溶液调pH至10，加入二氯甲烷萃取2次(20ml×2)，取有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、洗涤，减压浓缩至干，得依托咪酯粗品4.08g，收率92.3％，纯度97.003％。
对比实施例1
称取(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯5.00g加入反应瓶中，量取乙酸10ml，搅拌溶解。称取30％过氧化氢8.23g、纯化水5.00g至另一反应瓶中，滴加(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯四氢呋喃溶液，滴加过程中控温不超过60℃。滴毕，升温至30℃反应2h。反应结束后降温，滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液25ml，用饱和碳酸钠水溶液调pH至8。分液，水相再用二氯甲烷15ml萃取一次。合并有机相，取有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、洗涤，减压浓缩至干，得依托咪酯粗品3.77g，收率85.3％，纯度93.169％。
将上述所得依托咪酯粗品3.00g、异丙醚5ml加入反应瓶中，升温至65℃左右，搅拌溶解，降温，10～15℃保温析晶2小时，抽滤，洗涤；将所得滤饼加入反应瓶中，加入异丙醚4ml，升温至65℃左右，搅拌溶解，降温，10～15℃保温析晶2小时，抽滤，洗涤，干燥，得依托咪酯2.16g，收率72.0％，纯度99.014％。
本实施例中的依托咪酯粗品的高效液相色谱图见图4。
本实施例中的依托咪酯精制品的高效液相色谱图见图5。
对比实施例2
称取(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯5.00g加入反应瓶中，量取二氯甲烷10ml，搅拌溶解。滴加30％过氧化氢8.23g，滴加过程中控温不超过40℃。滴毕，控温30℃左右反应2h。反应结束后降温，滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液25ml，用饱和碳酸钠水溶液调pH至8。分液，水相再用二氯甲烷15ml萃取一次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤、洗涤，减压浓缩至干，得依托咪酯粗品3.68g，收率83.3％，纯度92.936％。
本实施例中的依托咪酯粗品的高效液相色谱图见图6。
表1实施例1～3和对比实施例1～2依托咪酯粗品的纯度检测结果
由上表可知，实施例1～3所得依托咪酯粗品与对比实施例1～2比较，无论是纯度还是收率均较优。采用实施例1所得依托咪酯粗品，经两次精制即可得符合标准要求的依托咪酯；而采用对比实施例1所得依托咪酯粗品，经两次精制后所得产品仍无法满足标准要求。
应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的权利方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，任何方法或过程权利要求中所述的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中提出的顺序。本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (9)
1.一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
S1将(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯溶于碱性水溶液中，与氧化剂混合，控温反应；
S2反应结束后，淬灭反应，调pH至碱性，有机溶剂萃取，减压浓缩，得依托咪酯粗品。
2.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中与氧化剂混合具体为：将氧化剂滴加入(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯碱性水溶液中或将(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯碱性水溶液滴加入氧化剂中，滴加期间控温不超过60℃。
3.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氨水的任意一种或组合。
4.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中碱性水溶液中碱的用量为(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的1.0-5.0倍摩尔当量。
5.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述氧化剂与(+)-1-[(1R)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的摩尔比为(3-7):1。
6.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为双氧水或硝酸。
7.根据权利要求6所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述双氧水的浓度为30％，所述硝酸的浓度为50％-70％。
8.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的反应温度为5～60℃。
9.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中pH值为7～10。
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