CN116251059A - 一种地高辛注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地高辛注射液的制备方法。该制备方法通过将地高辛溶解于80%体积浓度的乙醇水溶液中，之后与其他辅料混合制备，获得地高辛注射液。本发明提供的制备工艺，由于地高辛在80%体积浓度乙醇中溶解时间短，能快速溶解处方量的地高辛，溶解时间小于1分钟，并且通过加入丙二醇可以进一步提高地高辛注射液的稳定性和地高辛在混合溶剂体系中的溶解度，有利于后续地高辛注射液的制备。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，更具体地，涉及到一种地高辛注射液的制备方法。
背景技术
地高辛，化学名称：3β-[[O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1,4)-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1,4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基]氧代]-12β,14β-二羟基-5β-心甾-20(22)烯内酯，分子式：C41H64O14，分子量：780.9。地高辛能有效地加强心肌收缩力，减慢心率，抑制心脏传导。临床上广泛用于治疗各种急性和慢性心功能不全，用于控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率及室上性心动过速。
地高辛为无色或白色结晶性粉末，在吡啶中易溶，在稀醇中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在水或***中不溶。使地高辛快速溶解，有利于提高生产效率，更为重要的是有利于保证注射液中地高辛含量的稳定性。而注射液中一般不得添加吡啶，因此对地高辛的溶解提出了更高的要求。CN14053222A报道了一种地高辛注射液及其制备方法，该发明中地高辛先均匀分散在乙醇和1,2-丙二醇混合溶剂中，然后加入注射用水即可完全溶解，最短溶解时间4分钟。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种地高辛注射液的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供一种地高辛注射液的制备方法，包括地高辛溶解于80%体积浓度的乙醇水溶液中，之后与其他辅料混合制备得到地高辛注射液。
本发明提供的地高辛注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将缓冲剂和pH调节剂溶解于水中备用，得到缓冲剂溶液；
2)将地高辛加入到80%体积浓度的乙醇水溶液中搅拌至完全溶解，然后再加入丙二醇，得到地高辛溶液；
3)将步骤1的缓冲剂溶液与步骤2的地高辛溶液混合，按比例补加水，然后过滤，灌封，灭菌，即得地高辛注射液。
在一些实例中，所述步骤2）中地高辛用量为0.24～0.26 g/L，80%体积浓度的乙醇水溶液用量为78.9～87.3 g/L，
在一些实例中，所述步骤2）中丙二醇用量为389.5～430.5 g/L。
在一些实例中，所述步骤1）中缓冲剂为无水磷酸氢二钠，pH调节剂为枸橼酸。
在一些实例中，所述步骤1）中缓冲剂用量为1.68～1.72 g/L，pH调节剂用量为0.74～0.94 g/L。
在一些实例中，所述步骤1）中的溶解温度为25～35℃。
在一些实例中，所述步骤3）中的过滤步骤为先经过孔径为0.22μm的微孔过滤器进行循环过滤，再进行除菌过滤。
在一些实例中，所述微孔过滤器选自聚醚砜微孔过滤器、聚偏二氟乙烯微孔过滤器、聚四氟乙烯微孔过滤器中的任意一种。
在一些实例中，所述步骤3）中的灭菌温度为115～125℃。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种地高辛注射液的制备工艺，能快速溶解地高辛，溶解时间小于1分钟。由于乙醇具有挥发性，地高辛在80%体积浓度乙醇中溶解时间短，且足够溶解处方量的地高辛，并且加入丙二醇可以进一步提高地高辛注射液的稳定性和地高辛在混合溶剂体系中的溶解度。
具体实施方式
下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本发明的不同方案。
不同有机溶剂下地高辛的溶解度和溶解时间对比
将有机溶剂（选自100%体积浓度甲醇、100%体积浓度乙醇、丙二醇、100%体积浓度乙醇、80%体积浓度乙醇水溶液、60%体积浓度乙醇水溶液、40%体积浓度乙醇水溶液、20%体积浓度乙醇水溶液、10%体积浓度乙醇水溶液、80%体积浓度甲醇水溶液中的任意一种）加入容器中，然后加入地高辛，搅拌至完全溶解；观察并记录不同有机溶剂中溶解地高辛所需要的时间，并检测地高辛在不同溶剂中的溶解度，具体如表1所示。
表1
由表1可知，出人意料地，虽然地高辛在乙醇中的溶解时间长，在水中不溶，但是地高辛在80%乙醇水溶液中溶解时间最短，且具有最大的溶解度，能够充分溶解处方量的地高辛，因此，使用80%乙醇水溶液有利于更快、更多地溶解地高辛，有利于后续地高辛注射液的制备。
实施例1
1、地高辛注射液的配方如表2所示：
表2
2、制备方法如下：
（1）将注射用水加入容器1中，然后加入无水磷酸氢二钠和枸橼酸，温度控制在25～35℃，搅拌至完全溶解，待用；
（2）将80%乙醇加入容器2中，然后加入地高辛，搅拌至完全溶解；
（3）将丙二醇加入步骤（2）获得的溶剂中，搅拌至完全溶解；
（4）将步骤（1）所获溶液加入至步骤（3）所获溶液中，搅拌均匀，取样，pH检测合格（6.7～7.3）后，补加注射用水至配液总量；
（5）将步骤（4）所获药液通过一级0.22μm聚偏二氟乙烯过滤器（滤芯10英寸），搅拌循环过滤10～15分钟；
（6）将步骤（5）所获药液通过0.22μm聚偏二氟乙烯过滤器（滤芯5英寸）进行终端除菌过滤；
（7）将步骤（6）所获药液进行灌封，灌封时安瓿内需通入N2；
（8）将步骤（7）获得的药液在121℃下灭菌12分钟，即获得地高辛注射液。
3、实验组1～4地高辛注射液的性能测试结果，见表3。
表3
药液在pH值6.7～7.3范围内，质量均稳定。在加速试验中，pH值6.7和6.9的药液杂质增长高于7.2和7.3，但低于4%的总杂要求，表明本发明提供的地高辛注射液稳定性高。
实施例2
1、配制地高辛注射液，配方见表4。
表4
2、制备方法
本实施例制备方法与实施例1一致。
3、实验组5～6地高辛注射液的性能测试结果，见表5。可见在本发明限定范围内，乙醇用量对地高辛的性状及杂质几乎没有影响。
表5
对比例1
本对比例提供的配方与实施例1中实验组1配方一致，具体制备方法如下：
（1）将注射用水加入容器1中，然后加入无水磷酸氢二钠和枸橼酸，温度控制在25～35℃，搅拌至完全溶解，待用；
（2）向容器2中依次加入注射用水、部分处方量丙二醇和处方量乙醇，此时乙醇:丙二醇:水=5:5:2（v/v/v），搅拌至完全溶解；
（3）将地高辛加入步骤（2）获得的溶剂中，搅拌至完全溶解。然后加入剩余处方量丙二醇，搅拌至完全溶解；
（4）将步骤（1）所获溶液加入至步骤（3）所获溶液中，搅拌均匀，取样，pH检测合格（6.7～7.3）后，补加注射用水至配液总量，搅拌均匀；
（5）将步骤（4）所获药液经循环过滤、除菌过滤、灌封、灭菌，即得地高辛注射液。
实施例1～2和对比例1制备地高辛注射液过程中，观察并记录溶解地高辛所需要的时间，具体如表6所示。
表6
由表6可知，地高辛在80%乙醇中可迅速溶解，且乙醇用量不影响地高辛的溶解速度，提高了地高辛注射液的工业生产效率。
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种地高辛注射液的制备方法，其特征在于，地高辛溶解于80%体积浓度的乙醇水溶液中，之后与其他辅料混合制备得到地高辛注射液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将缓冲剂和pH调节剂溶解于水中备用，得到缓冲剂溶液；
将地高辛加入到80%体积浓度的乙醇水溶液中搅拌至完全溶解，然后再加入丙二醇，得到地高辛溶液；
将步骤1的缓冲剂溶液与步骤2的地高辛溶液混合，按比例补加水，然后过滤，灌封，灭菌，即得地高辛注射液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中地高辛用量为0.24～0.26 g/L，80%体积浓度的乙醇水溶液用量为78.9～87.3 g/L。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中丙二醇用量为389.5～430.5 g/L。
5.根据权利要求2～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中缓冲剂为无水磷酸氢二钠，pH调节剂为枸橼酸。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中缓冲剂用量为1.68～1.72 g/L，pH调节剂用量为0.74～0.94 g/L。
7.根据权利要求2～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的溶解温度为25～35℃。
8.根据权利要求2～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中的过滤步骤为先经过孔径为0.22μm的微孔过滤器进行循环过滤，再进行除菌过滤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述微孔过滤器选自聚醚砜微孔过滤器、聚偏二氟乙烯微孔过滤器、聚四氟乙烯微孔过滤器中的任意一种。
10.根据权利要求2～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中的灭菌温度为115～125℃。
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- 2023-03-29 CN CN202310320859.XA patent/CN116251059A/zh active Pending
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