CN116999433A - 一种布立西坦药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布立西坦药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。布立西坦药物组合物，原料包括布立西坦、醋酸钠、冰醋酸、氯化钠及溶液稳定剂，其中溶液稳定剂的用量百分比为0.01％～0.02％。其制备方法包括以下步骤：注射用水中依次加入氯化钠、醋酸钠和溶液稳定剂，搅拌溶解，使用冰醋酸溶液调节药液pH值至6.5‑7.5；再加入布立西坦，搅拌溶解后，将药液转移至容量瓶中，冰醋酸调节药液pH值至6.5‑7.5，注射用水定容；过滤，灌装，灭菌。本发明通过加入溶液稳定剂，拓展了布立西坦药物的pH耐受范围，有利于产品后续的稳定性，有效保证了布立西坦药物组合物的药效。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种布立西坦药物组合物及其制备方法。
背景技术
布立西坦(Brivaracetam)，又名布瓦西坦，是左乙拉西坦的衍生物。布立西坦能够与中枢突触囊泡蛋白2A(SV2A)进行较强的选择性、可逆性结合，通过影响突触功能发挥抗癫痫作用；以及抑制电压依赖性钠离子通道，减少痫性放电的持续时间和频率，从而减少癫痫的发作。布立西坦化学名称为:(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基)]丁酰胺，结构式为:
布立西坦是一种活性物质，外观性状呈白色至灰白色的不吸湿结晶固体，在生理酸碱度范围内极易溶于水介质，也溶于极性有机溶剂，具有高渗透性，因此被标记为BCSⅠ类药物。布瓦西坦结构中含有酰胺键，易被水解，因此理论上药物溶液的稳定性有待进一步提高。
专利文献CN113908120A公开了一种布立西坦药物溶液，含有布立西坦、缓冲对和水，缓冲对为苹果酸和苹果酸钠，或者为醋酸钠和冰醋酸。通过控制布立西坦和缓冲对的重量比保证布立西坦溶液中降解产物稳定的情况下溶液颜色长期不变。该方法虽然对溶液的缓冲对种类进行了进一步筛选，但未对药物溶液体系的酸碱度进一步限定，其酸碱度对药液的稳定性影响较大。专利文献CN115364048A公开了一种布立西坦注射液的制备方法，其步骤为1)注射用水冷却，持续向溶液中通入氮气；2)溶解搅拌磷酸二氢钠和氯化钠；3)加入布立西坦搅拌溶解；4)磷酸或氢氧化钠调节pH至5.0-6.0；5)补加注射用水过滤灌装，灌装前后均氮幕吹扫；6)湿热灭菌即得。该方法利用充氮减少溶液中的含氧量从而抑制布立西坦的氧化，磷酸或氢氧化钠使药液在pH为5.0-6.0具有稳定性；然而使用氮气易发生安全隐患而且已知酰胺键在强碱存在下可水解成胺从而造成药液有效性和稳定性降低，因此有必要开发一个安全完善的处方和制备方法确保布立西坦组合物具有良好稳定性和药效性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布立西坦药物组合物及其制备方法，其通过向溶液中添加特定的溶液稳定剂降低伯酰胺的水解速率，以解决制备方法不够安全，药物溶液不够稳定的问题。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种布立西坦药物组合物，包括布立西坦、醋酸钠、氯化钠、溶液稳定剂和注射用水；其中，所述溶液稳定剂为焦硫酸钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种，所述布立西坦、醋酸钠、氯化钠及溶液稳定剂的用量质量百分比分别为1％、0.164％、0.9％、0.01％-0.02％。
本发明提供的一种布立西坦药物组合物的制备方法包括以下步骤：
S1.配液：室温(25-30℃)搅拌条件下，向烧杯中加入注射用水，依次加入氯化钠、醋酸钠和溶液稳定剂，搅拌溶解，使用冰醋酸溶液调节药液pH值；再加入布立西坦，搅拌溶解后，将药液转移至容量瓶中，冰醋酸调节药液pH值；注射用水反复三次清洗烧杯，将清洗液转移至容量瓶中，注射用水定容至刻度，摇匀备用；
S2.过滤：使用0.22μm聚醚砜滤膜过滤药液；
S3.灌装：将药液灌装至安瓿瓶中。
S4.灭菌：将灌装完毕的样品置于灭菌柜中，设定121℃15min的灭菌参数(F0＞12)。
进一步的，所述S1中冰醋酸溶液浓度为1mo l/L。
进一步的，所述S1中调节药液pH值至6.5-7.5。
本发明的有益效果：
1.本发明通过在布立西坦药物组合物中加入溶液稳定剂，降低布立西坦结构中伯酰胺的水解速率，拓宽布立西坦药物的pH耐受范围至6.5-7.5，有效控制了布立西坦的稳定性，充分发挥药物的高药效性。
2.本发明制备方法简单安全，杂质较少，有效缩短了制备时间，从而降低了生产成本。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种布立西坦药物组合物，每1000mL布立西坦药物组合物处方组成：
布立西坦：10g
醋酸钠：1.64g
氯化钠：9g
焦亚硫酸钠:0.15g
注射用水：至1000mL
本实施例布立西坦药物组合物的制备方法：
S1.配液：室温搅拌条件下，向烧杯中加入800mL注射用水，依次加入9g氯化钠、1.64g醋酸钠和0.15g焦亚硫酸钠，搅拌溶解，使用1mo l/L冰醋酸溶液调节药液pH值至7.0；再加入10g布立西坦，搅拌溶解后，将药液转移至1000mL容量瓶中，冰醋酸调节药液pH值至7.0；注射用水反复三次清洗烧杯，将清洗液转移至容量瓶中，注射用水定容至1000mL，摇匀备用；
S2.过滤：使用0.22μm聚醚砜滤膜过滤药液；
S3.灌装：将药液灌装至安瓿瓶中。
S4.灭菌：将灌装完毕的样品置于灭菌柜中，设定121℃15min的灭菌参数(F0＞12)。
实施例2
本实施例提供一种布立西坦药物组合物，每1000mL布立西坦药物组合物处方组成：
布立西坦：10g
醋酸钠：1.64g
氯化钠：9g
焦亚硫酸钠:0.10g
注射用水：至1000mL
本实施例布立西坦药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种布立西坦药物组合物，每1000mL布立西坦药物组合物处方组成：
布立西坦：10g
醋酸钠：1.64g
氯化钠：9g
焦亚硫酸钠:0.20g
注射用水：至1000mL
本实施例布立西坦药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例4
本实施例提供一种布立西坦药物组合物，每1000mL布立西坦药物组合物处方组成：
布立西坦：10g
醋酸钠：1.64g
氯化钠：9g
焦硫酸钠:0.15g
注射用水：至1000mL
本实施例布立西坦药物组合物的制备方法：
S1.配液：室温搅拌条件下，向烧杯中加入800mL注射用水，依次加入9g氯化钠、1.64g醋酸钠和0.15g焦硫酸钠，搅拌溶解，使用1mo l/L冰醋酸溶液调节药液pH值至7.0；再加入10g布立西坦，搅拌溶解后，将药液转移至1000mL容量瓶中，冰醋酸调节药液pH值至7.0；注射用水反复三次清洗烧杯，将清洗液转移至容量瓶中，注射用水定容至1000mL，摇匀备用；
S2.过滤：使用0.22μm聚醚砜滤膜过滤药液；
S3.灌装：将药液灌装至安瓿瓶中。
S4.灭菌：将灌装完毕的样品置于灭菌柜中，设定121℃15min的灭菌参数(F0＞12)。
实施例5
本实施例提供一种布立西坦药物组合物，每1000mL布立西坦药物组合物处方组成：
布立西坦：10g
醋酸钠：1.64g
氯化钠：9g
硫代硫酸钠:0.15g
注射用水：至1000mL
本实施例布立西坦药物组合物的制备方法：
S1.配液：室温搅拌条件下，向烧杯中加入800mL注射用水，依次加入9g氯化钠、1.64g醋酸钠和0.15g硫代硫酸钠，搅拌溶解，使用1mo l/L冰醋酸溶液调节药液pH值至7.0；再加入10g布立西坦，搅拌溶解后，将药液转移至1000mL容量瓶中，冰醋酸调节药液pH值至7.0；注射用水反复三次清洗烧杯，将清洗液转移至容量瓶中，注射用水定容至1000mL，摇匀备用；
S2.过滤：使用0.22μm聚醚砜滤膜过滤药液；
S3.灌装：将药液灌装至安瓿瓶中。
S4.灭菌：将灌装完毕的样品置于灭菌柜中，设定121℃15min的灭菌参数(F0＞12)。
实施例6
本实施例提供一种布立西坦药物组合物，每1000mL布立西坦药物组合物处方组成：
布立西坦：10g
醋酸钠：1.64g
氯化钠：9g
焦亚硫酸钠:0.15g
注射用水：至1000mL
本实施例布立西坦药物组合物的制备方法：
S1.配液：室温搅拌条件下，向烧杯中加入800mL注射用水，依次加入9g氯化钠、1.64g醋酸钠和0.15g焦亚硫酸钠，搅拌溶解，使用1mo l/L冰醋酸溶液调节药液pH值至6.5；再加入10g布立西坦，搅拌溶解后，将药液转移至1000mL容量瓶中，冰醋酸调节药液pH值至6.5；注射用水反复三次清洗烧杯，将清洗液转移至容量瓶中，注射用水定容至1000mL，摇匀备用；
S2.过滤：使用0.22μm聚醚砜滤膜过滤药液；
S3.灌装：将药液灌装至安瓿瓶中。
S4.灭菌：将灌装完毕的样品置于灭菌柜中，设定121℃15min的灭菌参数(F0＞12)。
实施例7
本实施例提供一种布立西坦药物组合物，每1000mL布立西坦药物组合物处方组成：
布立西坦：10g
醋酸钠：1.64g
氯化钠：9g
焦亚硫酸钠:0.15g
注射用水：至1000mL
本实施例布立西坦药物组合物的制备方法：
S1.配液：室温搅拌条件下，向烧杯中加入800mL注射用水，依次加入9g氯化钠、1.64g醋酸钠和0.15g焦亚硫酸钠，搅拌溶解，使用1mo l/L冰醋酸溶液调节药液pH值至7.5；再加入10g布立西坦，搅拌溶解后，将药液转移至1000mL容量瓶中，冰醋酸调节药液pH值至7.5；注射用水反复三次清洗烧杯，将清洗液转移至容量瓶中，注射用水定容至1000mL，摇匀备用；
S2.过滤：使用0.22μm聚醚砜滤膜过滤药液；
S3.灌装：将药液灌装至安瓿瓶中。
S4.灭菌：将灌装完毕的样品置于灭菌柜中，设定121℃15min的灭菌参数(F0＞12)。
对比例1：
本对比例提供一种布立西坦药物组合物，每1000mL布立西坦药物组合物处方组成：
布立西坦：10g
醋酸钠：1.64g
氯化钠：9g
注射用水：至1000mL
本对比例布立西坦药物组合物的制备方法：
S1.配液：室温搅拌条件下，向烧杯中加入800mL注射用水，依次加入9g氯化钠、1.64g醋酸钠，搅拌溶解，使用1mo l/L冰醋酸溶液调节药液pH值至5.5；再加入10g布立西坦，搅拌溶解后，将药液转移至1000mL容量瓶中，冰醋酸调节药液pH值至5.5；注射用水反复三次清洗烧杯，将清洗液转移至容量瓶中，注射用水定容至1000mL，摇匀备用；
S2.过滤：使用0.22μm聚醚砜滤膜过滤药液；
S3.灌装：将药液灌装至安瓿瓶中。
S4.灭菌：将灌装完毕的样品置于灭菌柜中，设定121℃15min的灭菌参数(F0＞12)。
对实施例1-7样品和对比例1样品均在加速条件(40℃±2℃/75％±5％RH)进行稳定性测试，结果如表1和表2所示：
表1
表2
单杂为除了杂质A-E之外的其他未知结构杂质，杂质D始终未检出。杂质ABCDE结构及CAS号见表3：
表3
由表1表2可以看出，实施例1-7样品在pH为6.5-7.5具有良好稳定性，且在加速3个月内药物组合物中总杂含量增加幅度明显低于对比例1，说明本发明实施例样品采用的溶液稳定剂对制备的样品稳定性优于对比例样品，适合于布立西坦药物组合物的长期存储。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种布立西坦药物组合物，其特征在于，包括以下原料：布立西坦、醋酸钠、氯化钠及溶液稳定剂，其用量质量百分比分别为1％、0.164％、0.9％、0.01％-0.02％。
2.根据权利要求1所述的一种布立西坦药物组合物，其特征在于，所述溶液稳定剂为焦硫酸钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种布立西坦药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.配液：室温搅拌条件下，注射用水中依次加入氯化钠、醋酸钠和溶液稳定剂，搅拌溶解，使用冰醋酸溶液调节药液pH值；再加入布立西坦，搅拌溶解后，将药液转移至容量瓶中，冰醋酸调节药液pH值，定容；
S2.过滤：使用0.22μm聚醚砜滤膜过滤药液；
S3.灌装：将药液灌装至安瓿瓶中；
S4.灭菌：灌装完毕的样品置于灭菌柜，湿热灭菌121℃15min，F0＞12。
4.根据权利要求3所述的一种布立西坦药物组合物的制备方法，其特征在于，所述S1中冰醋酸溶液浓度为1mo l/L。
5.根据权利要求3所述的一种布立西坦药物组合物的制备方法，其特征在于，所述S1中调节药液pH值至6.5-7.5。
Priority Applications (1)
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| CN202311210489.0A CN116999433A (zh) | 2023-09-19 | 2023-09-19 | 一种布立西坦药物组合物及其制备方法 |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| CN116999433A true CN116999433A (zh) | 2023-11-07 |
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Family Applications (1)
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2023
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