CN116211840A - 一种含有雷沙吉兰或其药用盐的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种含有雷沙吉兰或其药用盐的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含有雷沙吉兰或其药用盐的药物组合物及其制备方法。雷沙吉兰是第二代不可逆、选择性B型单胺氧化酶(MAO‑B)抑制剂，上市片剂安齐来目前的使用方式是一日一次，暂无替代的长效制剂产品。本发明的药物组合物能够明显减少给药次数，避免忘记用药及频繁的口服给药过程，大大提高了患者的顺应性，同时该药物组合物能够于体内维持平稳的血药浓度及较小的血药浓度波动，在发挥药效的同时具备避免临床常见的“开关效应”造成的运动障碍的潜力，具有广阔的临床应用前景。

Description

一种含有雷沙吉兰或其药用盐的药物组合物及其制备方法
本公开要求2021年12月02日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111511156.2，发明名称为“一种含有雷沙吉兰或其药用盐的药物组合物及其制备方法”以及2022年01月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210110574.9，发明名称为“一种含有雷沙吉兰或其药用盐的药物组合物及其制备方法”的中国专利申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本公开中。
技术领域
本公开涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种药物组合物及其制备方法，更具体地，涉及一种含有雷沙吉兰或其药用盐的药物组合物及其制备方法。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经***变性疾病，PD的发病率和患病率均随年龄的增高而增加。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，随着帕金森病病情发展，药物治疗窗收窄，因血药浓度波动而常发生“开关效应”。当抗帕金森药物浓度波动于其治疗窗之上或之下时，都会导致严重的运动障碍。临床上常用到1/8片剂来调整剂量，或用侵入式连续给药控制病情，表示有强烈的稳定血中药物浓度的临床需求。
雷沙吉兰是第二代不可逆、选择性B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂。单胺氧化酶是一种参与脑内多巴胺代谢性降解的酶，该酶受抑后，减少多巴胺的过度降解，有更多的多巴胺进入脑内产生作用。该药的片剂安齐来于2005年1月获准在以色列上市，随后获欧盟、英国和美国的上市批准；于2017年在中国上市。安齐来目前的使用方式是一日一次，暂无替代的长效制剂产品。
原位凝胶植入剂是将药物与聚合物溶于适宜的溶剂中，局部皮下注射，在给药部位，其物理形态迅速转变，形成半固体或固体状态的药物贮库。原位凝胶体系能够很好地将所载药物束缚其中，具有缓控释的潜力。相比口服片而言，该制剂减少了给药频率，提高了患者的顺应性，避免了血药浓度较大波动引起的副作用。
然而，在大多数情况下，原位凝胶制剂在前期释放突释过高和停滞期过长、中期爆发释放、后期释放缓慢甚至不释放，严重影响了体内血药浓度稳态的维持。
发明内容
针对目前无替代的雷沙吉兰长效制剂产品以及原位凝胶药物释放不均匀导致血药浓度非稳态的技术问题，本公开提供了一种含有雷沙吉兰或其药用盐的组合物及其制备方法。
一方面，本公开提供了一种含有雷沙吉兰或其药用盐的组合物，包含雷沙吉兰或其药用盐、可降解聚合物和溶剂，所述的可降解聚合物选自PLGA或PLA。
在一些实施方案中，所述的组合物还含有抗酸剂。
在一些实施方案中，所述的PLGA为酯封端的PLGA。
在一些实施方案中，当可降解聚合物选自PLGA时，所述的PLGA为酯封端的PLGA，所述的组合物还含有抗酸剂。
在一些实施方案中，所述的PLA的重均分子量在1万Da以上。
在一些实施方案中，所述的PLA的重均分子量在1万至4万Da之间。
在一些实施方案中，所述的PLA的重均分子量在1万至3万Da之间。
在一些实施方案中，所述的PLGA的重均分子量在1万Da以上。
在一些实施方案中，所述的PLGA的重均分子量在1万至4万Da之间。
在一些实施方案中，所述的PLGA中LA的摩尔百分比在75％以上。
在一些实施方案中，所述的PLGA中LA和GA的摩尔比是75/25、85/15、90/10或95/5。
在一些实施方案中，所述的PLGA中LA和GA的摩尔比是75/25。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐10-1000份，可降解聚合物400-2000份，溶剂100-10000份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐10-1000份，可降解聚合物1000-2000份，溶剂100-10000份。
在一些实施方案中，所述的组合物还包含抗酸剂1-800份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐50-600份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐50-100份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含可降解聚合物400-1500份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含可降解聚合物600-1500份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含可降解聚合物1000-1500份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含可降解聚合物700-1200份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含溶剂350-6000份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含溶剂350-1500份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含抗酸剂5-400份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含抗酸剂5-200份。
在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含抗酸剂5-150份。
在一些实施方案中，所述的雷沙吉兰药用盐选自甲磺酸雷沙吉兰、盐酸雷沙吉兰、单宁酸雷沙吉兰或雷沙吉兰双羟萘酸盐。
在一些实施方案中，所述的雷沙吉兰药用盐选自甲磺酸雷沙吉兰。
在一些实施方案中，所述的PLGA选自PLGA RG 752S、PLGA RG 753S、PLGA RG752H、PLGA RG 753H、PLGA RG 503、PLGA RG 502、PLGA RG 503H或PLGA RG 502H中的一种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述的PLGA选自PLGA RG 752S或PLGA RG 753S中的一种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述的PLA选自PLA RG 202H、PLA RG 203H、PLA RG 202S、PLARG 203S中的一种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述的PLA选自PLA RG 202H或PLA RG 203H中的一种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述的抗酸剂选自氢氧化镁、氢氧化铝、氧化镁、磷酸氢二钠或磷酸钙中的一种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述的抗酸剂选自氢氧化镁、氢氧化铝中的一种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯或四氢呋喃聚乙二醇醚中的一种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯甲醇中的一种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
在一些实施方案中，所述组合物通过与水、体液或其他水性介质接触而原位转化为固体植入物。
在一些实施方案中，所述的组合物为注射型原位凝胶植入剂。
在一些实施方案中，所述的组合物皮下或肌肉注射施用。
本公开还提供了一种试剂盒，其包含：(a)第一容器，其包含组合物，所述组合物包含可降解聚合物和溶剂；和(b)第二容器，其包含雷沙吉兰或其药用盐。
在一些实施方案中，所述的试剂盒还包含抗酸剂，所述的抗酸剂放置在第一容器或第二容器中。
在一些实施方案中，所述第一容器是第一注射器，所述第二容器是第二注射器。
在一些实施方案中，所述第一容器与所述第二容器能够彼此直接连通。
在一些实施方案中，将第一容器和第二容器中的物质混合均匀形成权利要求1所述组合物进行注射施用。
在一些实施方案中，所述的试剂盒还包含(c)第三容器，其包含抗酸剂。
在一些实施方案中，所述第三容器是第三注射器。
在一些实施方案中，所述第一容器、所述第二容器与所述第三容器三者之间能够彼此直接连通。
在一些实施方案中，将第一容器、第二容器和第三容器中的物质混合均匀形成权利要求1所述组合物进行注射施用。
另一方面，本公开还提供了一种含有雷沙吉兰或其药用盐的组合物的制备方法，包括以下步骤：
称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解。
在一些实施方案中，所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解；
(2)将处方量的抗酸剂加入上述溶液中，搅拌、剪切或均质，混合分散均匀。
在一些实施方案中，所述的制备方法，还包括使用容器进行混合的步骤。
在一些实施方案中，所述的容器是指双腔注射器。
在一些实施方案中，所述的容器包含第一注射器和第二注射器，所述第一注射器和第二注射器能够彼此直接连通。
在一些实施方案中，所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解；
(2)将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的抗酸剂，来回推动使充分混匀，即得。
在一些实施方案中，所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解；
(2)将上述溶液吸入第一容器，于第二容器加入处方量的抗酸剂，来回推动使充分混匀，即得，所述第一容器和第二容器能够彼此直接连通。
另一方面，提供一种治疗患有医学病况的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用药物组合物，其包含有效量的雷沙吉兰或其药用盐、可降解聚合物和溶剂，所述的可降解聚合物选自PLGA或PLA，其中，所述医学病况包括帕金森病。
另一方面，提供所述药物组合物在制备治疗患有医学病况的患者的药物中的用途，其中，所述医学病况包括帕金森病。
另一方面，提供一种所述药物组合物在制备治疗患有医学病况的患者的药物中的用途，包括向所述患者施用药物组合物，其包含有效量的雷沙吉兰或其药用盐、可降解聚合物和溶剂，所述的可降解聚合物选自PLGA或PLA，其中，所述医学病况包括帕金森病。
在一些实施方案中，所述组合物还包含抗酸剂。
与现有技术相比，本公开的药物组合物具有以下有益效果：
(1)与雷沙吉兰口服片剂相比，本公开的药物组合物能够明显减少给药次数(以一个月释放周期的处方为例，仅需每个月给药一次)，避免忘记用药及频繁的口服给药过程，大大提高了患者的顺应性。
(2)本公开的药物组合物具有前期突释低，中期和后期相对匀速且缓慢释药的优势，能够在体内平稳地维持血药浓度30天及以上。并且该药物组合物在体内具有较小的血药浓度波动，具备始终维持于抗帕金森病药治疗窗之内的潜力，在发挥药效的同时能够避免临床常见的“开关效应”造成的运动障碍，具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1所示的是，本公开实施例1的组合物的体外累积释放曲线。
图2所示的是，本公开实施例2的组合物的体外累积释放曲线。
图3所示的是，本公开实施例3的组合物的体外累积释放曲线。
图4所示的是，本公开实施例4的组合物的体外累积释放曲线。
图5所示的是，本公开实施例5的组合物的体外累积释放曲线。
图6所示的是，本公开实施例6的组合物的体外累积释放曲线。
图7所示的是，本公开实施例7的组合物的体外累积释放曲线。
图8所示的是，本公开实施例8的组合物的体外累积释放曲线。
图9所示的是，本公开实施例9的组合物的体外累积释放曲线。
图10所示的是，本公开实施例10的组合物的体外累积释放曲线。
图11所示的是，本公开实施例11的组合物的体外累积释放曲线。
图12所示的是，本公开实施例12的组合物的体外累积释放曲线。
图13所示的是，本公开实施例13的组合物的体外累积释放曲线。
图14所示的是，本公开实施例14的组合物的体外累积释放曲线。
图15所示的是，本公开实施例15的组合物的体外累积释放曲线。
图16所示的是，本公开实施例16的组合物的体外累积释放曲线。
图17所示的是，本公开实施例17的组合物的体外累积释放曲线。
图18所示的是，本公开试验例2的大鼠体内血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
除非本公开另外定义，与本公开相关的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员所理解的含义。
下面结合具体实施例来进一步描述本公开，本公开的优点和特点将会随着描述而更为清楚。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本公开实施例仅是范例性的，并不对本公开的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本公开的精神和范围下可以对本公开技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本公开的保护范围内。
本公开所述的“以雷沙吉兰游离碱含量计”指的是经换算，含有的雷沙吉兰游离碱的含量。例如，当组合物中含有99mg甲磺酸雷沙吉兰，换算成雷沙吉兰游离碱含量为63.5mg，即以雷沙吉兰游离碱含量计，组合物中含有63.5mg雷沙吉兰。
本公开所述PLGA或PLA可以为赢创特种化学有限公司(Evonik)的PLGA RG 502H、PLGA RG 503H、PLGA RG 752H、PLGA RG 753H、PLGA RG 502、PLGA RG 503、PLGA RG 752S、PLGA RG 753S、PLA RG 202H、PLA RG 203H、PLA RG 202S或PLA RG 203S，该聚合物特征如下表所示：
聚合物 LA:GA摩尔比 重均分子量 封端
PLGA RG 502H 50：50 14kDa 未封端
PLGA RG 503H 50：50 32kDa 未封端
PLGA RG 752H 75：25 15kDa 未封端
PLGA RG 753H 75：25 34kDa 未封端
PLGA RG 502 50：50 15kDa 酯封端
PLGA RG 503 50：50 36kDa 酯封端
PLGA RG 752S 75：25 13kDa 酯封端
PLGA RG 753S 75：25 33kDa 酯封端
PLA RG 202H 100：0 16kDa 未封端
PLA RG 203H 100：0 26kDa 未封端
PLA RG 202S 100：0 16kDa 酯封端
PLA RG 203S 100：0 26kDa 酯封端
实施例1含有雷沙吉兰药用盐的组合物的制备
表1含有雷沙吉兰药用盐的组合物的处方
处方组分 1-1 1-2
甲磺酸雷沙吉兰 99mg 99mg
PLGA RG 752S 1143mg 1143mg
NMP 1143mg 1143mg
氢氧化铝 11.4mg
氢氧化镁 11.4mg
称取如表1所示的处方量PLGA，加入处方量的NMP及甲磺酸雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例2含有雷沙吉兰药用盐的组合物的制备
表2含有雷沙吉兰药用盐的组合物的处方
处方组分 2-1
甲磺酸雷沙吉兰 99mg
PLGA RG 753S 1143mg
NMP 1143mg
氢氧化镁 11.4mg
称取如表2所示的处方量PLGA，加入处方量的NMP及甲磺酸雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例3含有雷沙吉兰药用盐的组合物的制备
表3含有雷沙吉兰药用盐的组合物的处方
处方组分 3-1 3-2
甲磺酸雷沙吉兰 99mg 99mg
PLA RG 202H 1143mg 1143mg
NMP 1143mg 1143mg
氢氧化铝 11.4mg
氢氧化镁 11.4mg
称取如表3所示的处方量PLA，加入处方量的NMP及甲磺酸雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例4含有雷沙吉兰的组合物的制备
表4含有雷沙吉兰的组合物的处方
处方组分 4-1 4-2
雷沙吉兰 63.5mg 63.5mg
PLA RG 202H 1143mg 1143mg
NMP 1143mg 1143mg
氢氧化铝 11.4mg
氢氧化镁 11.4mg
称取如表4所示的处方量PLA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例5含有雷沙吉兰药用盐的组合物的制备
表5含有雷沙吉兰药用盐的组合物的处方
Figure BDA0003974439460000061
Figure BDA0003974439460000071
称取如表5所示的处方量PLA，加入处方量的NMP及甲磺酸雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例6含有雷沙吉兰的组合物的制备
表6含有雷沙吉兰的组合物的处方
处方组分 6-1 6-2 6-3 6-4
雷沙吉兰 63.5mg 63.5mg 63.5mg 63.5mg
PLA RG 202H 1143mg 1143mg 1143mg 1143mg
NMP 800mg 800mg 800mg 800mg
氢氧化铝 11.4mg 57.2mg
氢氧化镁 11.4mg 57.2mg
称取如表6所示的处方量PLA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例7含有雷沙吉兰的组合物的制备
表7含有雷沙吉兰的组合物的处方
处方组分 7-1 7-2 7-3 7-4
雷沙吉兰 63.5mg 63.5mg 63.5mg 63.5mg
PLA RG 203H 1143mg 1143mg 1143mg 1143mg
NMP 1143mg 1143mg 1143mg 1143mg
氢氧化铝 11.4mg 57.2mg
氢氧化镁 11.4mg 57.2mg
称取如表7所示的处方量PLA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例8含有雷沙吉兰的组合物的制备
表8含有雷沙吉兰的组合物的处方
处方组分 8-1 8-2 8-3
雷沙吉兰 63.5mg 63.5mg 63.5mg
PLGA RG 752S 1143mg
PLGA RG 753S 1143mg
PLA RG 202H 1143mg
NMP 1143mg 1143mg 1143mg
称取如表8所示的处方量PLGA或PLA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解，即得。
实施例9含有雷沙吉兰药用盐的组合物的制备
表9含有雷沙吉兰药用盐的组合物的处方
处方组分 9-1 9-2 9-3
甲磺酸雷沙吉兰 99mg 99mg 99mg
PLGA RG 752S 1143mg
PLGA RG 753S 1143mg
PLA RG 202H 1143mg
NMP 1143mg 1143mg 1143mg
称取如表9所示的处方量PLGA或PLA，加入处方量的NMP及甲磺酸雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解，即得。
实施例10含有雷沙吉兰的组合物的制备
表10含有雷沙吉兰的组合物的处方
处方组分 10-1 10-2 10-3
雷沙吉兰 63.5mg 63.5mg 63.5mg
PLGA RG 752H 1143mg 1143mg 1143mg
NMP 1143mg 1143mg 1143mg
氢氧化铝 57mg
氢氧化镁 57mg
称取如表10所示的处方量PLGA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。对于含有氢氧化铝或氢氧化镁的处方，将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例11含有雷沙吉兰药用盐的组合物的制备
表11含有雷沙吉兰药用盐的组合物的处方
处方组分 11-1 11-2 11-3
甲磺酸雷沙吉兰 99mg 99mg 99mg
PLGA RG 752H 1143mg 1143mg 1143mg
NMP 1143mg 1143mg 1143mg
氢氧化铝 57mg
氢氧化镁 57mg
称取如表11所示的处方量PLGA，加入处方量的NMP及甲磺酸雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。对于含有氢氧化铝或氢氧化镁的处方，将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例12含有雷沙吉兰的组合物的制备
表12含有雷沙吉兰的组合物的处方
Figure BDA0003974439460000081
Figure BDA0003974439460000091
称取如表12所示的处方量PLGA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例13含有雷沙吉兰药用盐的组合物的制备
表13含有雷沙吉兰药用盐的组合物的处方
处方组分 13-1 13-2
甲磺酸雷沙吉兰 99mg 99mg
PLGA RG 752H 1143mg 1143mg
NMP 1143mg 1143mg
氢氧化铝 11.4mg
氢氧化镁 11.4mg
称取如表13所示的处方量PLGA，加入处方量的NMP及甲磺酸雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝或氢氧化镁，来回推动使充分混匀，即得。
实施例14含有雷沙吉兰的组合物的制备
表14含有雷沙吉兰的组合物的处方
处方组分 14-1 14-2 14-3
雷沙吉兰 63.5mg 63.5mg 63.5mg
PLA RG 202H 381mg 381mg 381mg
NMP 267mg 267mg 267mg
氢氧化铝 3.8mg 19.1mg 38.1mg
称取如表14所示的处方量PLA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝，来回推动使充分混匀，即得。
实施例15含有雷沙吉兰的组合物的制备
表15含有雷沙吉兰的组合物的处方
处方组分 15-1 15-2 15-3
雷沙吉兰 63.5mg 63.5mg 63.5mg
PLA RG 202H 762mg 762mg 762mg
NMP 533mg 533mg 533mg
氢氧化铝 7.6mg 38.1mg 76.2mg
称取如表15所示的处方量PLA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝，来回推动使充分混匀，即得。
实施例16含有雷沙吉兰的组合物的制备
表16含有雷沙吉兰的组合物的处方
处方组分 16-1
雷沙吉兰 63.5mg
PLA RG 202H 1143mg
NMP 800mg
氢氧化铝 114.3mg
称取如表16所示的处方量PLA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝，来回推动使充分混匀，即得。
实施例17含有雷沙吉兰的组合物的制备
表17含有雷沙吉兰的组合物的处方
处方组分 17-1 17-2 17-3 17-4
雷沙吉兰 63.5mg 63.5mg 63.5mg 63.5mg
PLA RG 202H 762mg 826mg 889mg 953mg
NMP 533mg 578mg 622mg 667mg
氢氧化铝 12.5mg 12.5mg 12.5mg 12.5mg
称取如表17所示的处方量PLA，加入处方量的NMP及雷沙吉兰，涡旋混合溶解，若溶解缓慢可适当超声促进溶解。将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的氢氧化铝，来回推动使充分混匀，即得。
试验例1含有雷沙吉兰或其药用盐的组合物的体外释放考察
(1)取实施例1-7、实施例12-17的组合物加入到透析袋(3500Da)中，以雷沙吉兰游离碱含量计，使每个透析袋约含12.7mg雷沙吉兰，平行三份。将透析袋置于试管中，加入5mL的PBS(pH7.4)作为释放介质。而后于37℃水浴，100rpm条件下振摇，于特定时间点取出全部释放介质称重，并补充等量的空白介质，而后通过HPLC进行含量测定并计算药物的累积释放量。
(2)取实施例8-11的组合物加入到透析袋(3500Da)中，以雷沙吉兰游离碱含量计，使每个透析袋约含12.7mg雷沙吉兰，平行三份。将透析袋置于试管中，加入5mL的PBS(pH7.4)作为释放介质。而后于37℃水浴，100rpm条件下振摇，于特定时间点取出释放介质1mL，并补充等量的空白介质，而后通过HPLC进行含量测定并计算药物的累积释放量。
由图1-17可知，本公开的药物组合物具有合理的调节释放曲线的降解速率的能力，且能够减少前期突释与改善后期释放，能够很好地维持体内血药浓度曲线的稳态及缓释周期时长，对于长效制剂具有重要的临床价值。
试验例2大鼠体内药代动力学考察
使用本公开处方5-1、5-3、6-1、6-3制备的含雷沙吉兰或其药用盐的组合物进行大鼠体内药代动力学考察。每组试验采用SD全雄、SPF级大鼠3只，无需禁食，自由饮水。四组制剂的给药剂量为30mg/kg(以雷沙吉兰游离碱含量计)。另外给予一组甲磺酸雷沙吉兰的生理盐水溶液，给药剂量为30mg/kg(以雷沙吉兰游离碱含量计)。给药方式为皮下注射，单次给药。于预定时间点进行颈静脉采血，每次采血不少于100μL，血浆样品于-80℃冻存。大鼠血浆样品于室温融化，使用乙酸乙酯萃取，涡旋，离心，取上清液氮气吹干，复溶进样分析，测定各样品的雷沙吉兰血药浓度，大鼠药代动力学结果如表18-21和图18所示。
表18甲磺酸雷沙吉兰溶液于大鼠皮下注射后药动学参数
Figure BDA0003974439460000111
表19含雷沙吉兰或其药用盐的组合物于大鼠皮下注射后药动学参数
Figure BDA0003974439460000112
表20甲磺酸雷沙吉兰溶液于大鼠皮下注射后血药浓度
Figure BDA0003974439460000113
表21含雷沙吉兰或其药用盐的组合物于大鼠皮下注射后血药浓度
Figure BDA0003974439460000114
Figure BDA0003974439460000121
由表18-21和图18可知，本公开的药物组合物能够很好地维持30天内的血药浓度稳态，这对于发挥药效及减小副作用极其重要，且本公开的药物组合物能够有效减少前期突释，药时曲线更加平稳。

Claims (31)

1.一种含有雷沙吉兰或其药用盐的组合物，其特征在于，包含雷沙吉兰或其药用盐、可降解聚合物和溶剂，所述的可降解聚合物选自PLGA或PLA。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还含有抗酸剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的PLGA为酯封端的PLGA。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的PLA的重均分子量在1万Da以上；优选地，所述的PLA的重均分子量在1万至4万Da之间；进一步优选地，所述的PLA的重均分子量在1万至3万Da之间。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的PLGA的重均分子量在1万Da以上，优选地，所述的PLGA的重均分子量在1万至4万Da之间。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的PLGA中LA的摩尔百分比在75％以上；优选地，所述的PLGA中LA和GA的摩尔比是75/25、85/15、90/10或95/5；进一步优选地，所述的PLGA中LA和GA的摩尔比是75/25。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐10-1000份，可降解聚合物400-2000份，溶剂100-10000份。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还包含抗酸剂1-800份；优选地，所述的组合物包含抗酸剂5-400份；进一步优选地，所述的组合物包含抗酸剂5-200份；更进一步优选地，所述的组合物包含抗酸剂5-150份。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐50-600份；优选地，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐50-100份。
10.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，以重量份数计，所述的组合物包含可降解聚合物400-1500份；优选地，所述的组合物包含可降解聚合物600-1500份；进一步优选地，所述的组合物包含可降解聚合物700-1200份。
11.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，以重量份数计，所述的组合物包含溶剂350-6000份；优选地，所述的组合物包含溶剂350-1500份。
12.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的雷沙吉兰药用盐选自甲磺酸雷沙吉兰、盐酸雷沙吉兰、单宁酸雷沙吉兰或雷沙吉兰双羟萘酸盐；优选地，所述的雷沙吉兰药用盐选自甲磺酸雷沙吉兰。
13.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的PLGA选自PLGA RG 752S、PLGARG 753S、PLGA RG 752H、PLGARG 753H、PLGARG 503、PLGA RG 502、PLGA RG503H或PLGA RG502H中的一种或多种的组合；优选地，所述的PLGA选自PLGA RG 752S或PLGA RG 753S中的一种或多种的组合。
14.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的PLA选自PLA RG 202H、PLA RG203H、PLA RG 202S、PLA RG 203S中的一种或多种的组合；优选地，所述的PLA选自PLA RG202H或PLA RG 203H中的一种或多种的组合。
15.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的抗酸剂选自氢氧化镁、氢氧化铝、氧化镁、磷酸氢二钠或磷酸钙中的一种或多种的组合；优选地，所述的抗酸剂选自氢氧化镁、氢氧化铝中的一种或多种的组合。
16.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯或四氢呋喃聚乙二醇醚中的一种或多种的组合；优选地，所述的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇中的一种或多种的组合；进一步优选地，所述的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮。
17.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物通过与水、体液或其他水性介质接触而原位转化为固体植入物。
18.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为注射型原位凝胶植入剂，优选地，所述的组合物皮下或肌肉注射施用。
19.一种试剂盒，其特征在于，包含：(a)第一容器，其包含组合物，所述组合物包含可降解聚合物和溶剂；和(b)第二容器，其包含雷沙吉兰或其药用盐。
20.根据权利要求19所述的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒还包含抗酸剂，所述的抗酸剂放置在第一容器或第二容器中。
21.根据权利要求19所述的试剂盒，其特征在于，所述第一容器是第一注射器，所述第二容器是第二注射器。
22.根据权利要求19所述的试剂盒，其特征在于，所述第一容器与所述第二容器能够彼此直接连通。
23.根据权利要求19所述的试剂盒，其特征在于，将所述的第一容器和所述的第二容器中的物质混合均匀形成权利要求1所述的组合物进行注射施用。
24.根据权利要求19所述的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒还包含(c)第三容器，其包含抗酸剂；将所述的第一容器、所述的第二容器和所述的第三容器中的物质混合均匀形成权利要求1所述的组合物进行注射施用。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其特征在于，所述第三容器是第三注射器。
26.根据权利要求24所述的试剂盒，其特征在于，所述第一容器、所述第二容器与所述第三容器三者之间能够彼此直接连通。
27.一种权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解；
(2)将处方量的抗酸剂加入上述溶液中，搅拌、剪切或均质，混合分散均匀。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解；
(2)将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的抗酸剂，来回推动使充分混匀，即得。
30.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解；
(2)将上述溶液吸入第一容器，于第二容器加入处方量的抗酸剂，来回推动使充分混匀，即得，所述第一容器和第二容器能够彼此直接连通。
31.权利要求1所述药物组合物在制备治疗患有医学病况的患者的药物中的用途，其中，所述医学病况包括帕金森病。
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