CN104721155A - 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种替莫唑胺冻干粉制剂，其中活性成分为替莫唑胺或其药学上可接受的盐，冻干前溶液中还含有赋形剂、润湿剂、缓冲剂、渗透压调节剂、pH调节剂、注射用水和有机溶剂，其中所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、丁酮、仲丁醇、甲醇之一或任意组合，优选乙醇。本发明的替莫唑胺冻干粉制剂质量稳定，复溶速度快，有机溶剂残留低。本发明还提供一种制备上述制剂的方法，本发明的工艺制备过程简便，生产环节易于控制，有机溶剂占料液总体积较少，减少了有机溶剂对生产设备和环境的污染，适合规模化生产。

Description

一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种质量稳定、复溶速度快的替莫唑胺冷冻干燥粉针制剂及其制备方法。

背景技术

替莫唑胺(temozolomide)化学名：3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，l-d]-l，2，3，5-四嗪-8-酰胺，为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的垸化剂，化学结构式如下：

本品是先灵-葆雅(Schering-Plough)公司生产的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的药物。国内替莫唑胺上市制剂为硬胶囊，口服制剂使用方便，口服后可被完全吸收，生物利用度高达98％，主要的副作用为恶心、呕吐、乏力、便秘和轻度的骨髓抑制，其中重度恶心、呕吐等副反应常见。这常常造成药物吸收的波动，从而影响生物利用度。一些患者恶心、呕吐反应过于严重而难以通过口服给药，并且在临床上有很多患者吞咽困难，不能通过口服给药，临床急需能够静脉给药的替莫唑胺制剂。但是替莫唑胺在pH<7下稳定，pH>7时易分解，替莫唑胺作为前体药物，在水溶液中易降解为活性产物，制备成为常规的静脉注射液不能保证长期稳定性，因此考虑将其通过冷冻干燥固化而制备成为无菌冻干粉，使用前用注射用的水性稀释剂重建，得到替莫唑胺注射剂，是替莫唑胺制剂的一个突破。

为实现替莫唑胺的非胃肠道给药，美国专利US6251886中公开了一种以微粒化的悬浮液给药的替莫唑胺制剂，但是，悬浮制剂并不理想，它可以导致血管堵塞。考虑到替莫唑胺在水溶液中不稳定的特性，因此将其通过冷冻干燥固化而制备成为无菌冻干粉，临用前将其使用注射用的水性稀释剂重建得到能够非胃肠道给药的替莫唑胺注射剂，是一个很好的策略。

由于替莫唑胺在水中溶解度较差，大约3.1mg/ml，并且溶解速度较慢，造成配料时间过长，产品有关物质较高。采用普通处方和工艺配料速度慢，不利于保证产品质量，最终制备的冻干粉复溶性较差，给临床使用带来不便和风险，同时使医生和患者对产品质量产生怀疑，不利于临床应用。

中国专利CN100588399中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂通过调节pH和加热超声使替莫唑胺溶解，配料时间较长，加热产生大量水解产物，不利于溶液稳定。另外，其制剂复溶性较差，临床使用前需较长时间才能复溶完全。较长的复溶时间带来三方面风险：一方面如果产品在没有全部溶解的基础上静脉输注将产生严重的临床用药风险，另一方面，较长时间没有复溶可能使医生和患者对产品质量产生怀疑，不利于临床应用；第三方面，较长的复溶时间不利于料液稳定，影响产品质量。

中国专利CN 102949350中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其采用烟酰胺、缩二脲或混合物作为增溶剂用以提高复溶速度。但这两种增溶剂随制剂注入人体后具有一定的药理作用，剂量较大时不能保证制剂临床安全性。

中国专利CN 101172104中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其中使用了增溶剂，包括脲、L-苏氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或其混合物。其配料速度慢，搅拌至少2小时原料才能够溶解，较长的配料时间不利于产品质量保证。

中国专利CN 102949351中公开了一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法，其中采用了叔丁醇/水的混合溶剂体系，其工艺配料速度慢，不利于放大生产，所采用的有机溶剂为叔丁醇不属于《中国药典》2010年版规定的低毒类有机溶剂，其在处方中用量普遍较大，不利于安全和环境保护。叔丁醇凝固点较高，冷冻干燥过程中不易去除，导致其在制剂中残留浓度较高，不利于用药安全性。

目前替莫唑胺粉针剂在制备过程中普遍存在的问题是：1、配料时间长，产生水解杂质，不利于产品质量的保证；2、产品复溶性差，不利于临床配制和使用，有临床使用风险。3、为了改善产品复溶性，添加了额外的物质作为增溶剂，而这些增溶剂具有部分药理作用，不利于临床用药的安全性。4、所采用的有机溶剂用量大，不利于安全性和环境保护，有机溶剂在制剂中残留较高，不利于用药安全性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种能够快速配料、质量稳定、复溶速度快、方便临床使用、降低临床用药风险的替莫唑胺冻干粉针制剂及其制备方法。

本发明的一种替莫唑胺冻干粉制剂，活性成分为替莫唑胺或其药学上可接受的盐，冻干前溶液中还含有赋形剂、润湿剂、缓冲剂、渗透压调节剂、pH调节剂、注射用水和有机溶剂，其中所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、丁酮、仲丁醇、甲醇之一或任意组合。

在本发明的一个优选实施例中，所述有机溶剂为乙醇。

在本发明的优选实施例中，所述有机溶剂占冻干前溶液总体积的0.01％～10％，优选0.05％～5％，最优选0.1％～4.5％。

在本发明的优选实施例中，替莫唑胺在冻干前溶液中的质量百分比为0.1～2％。

在本发明的优选实施例中，在所述替莫唑胺冻干粉制剂中，替莫唑胺的质量百分比含量为1％～50％。

本发明的替莫唑胺冻干粉制剂中，赋形剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为30％～90％，所述赋形剂选自葡萄糖、白蛋白、氯化钠、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖酐、海藻酸钠之一或任意组合；

润湿剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为0％～50％，所述润湿剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐、卵磷脂、聚乙二醇之一或任意组合；

缓冲剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为1％～50％，所述缓冲剂选自柠檬酸盐、乳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐之一或任意组合，优选枸橼酸盐；

所述pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸之一或任意组合；

渗透压调节剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为1％～50％，所述渗透压调节剂选自甘油、氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、山梨醇之一或任意组合

在本发明的一个优选实施例中，赋形剂为甘露醇，润湿剂为聚山梨酯80，缓冲剂为枸橼酸钠，pH调节剂为盐酸，渗透压调节剂为氯化钠。

在本发明的优选实施例中，冻干前溶液的pH范围为2～7。

本发明的替莫唑胺冻干粉制剂，质量稳定，复溶速度快，临床使用方便，安全。

本发明还提供一种上述替莫唑胺冻干粉制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)称取处方量的赋形剂、润湿剂、缓冲剂、渗透压调节剂搅拌溶解在注射用水中；

2)采用pH调节剂将步骤1)中所得料液的pH值调节至2-7；

3)称取处方量的替莫唑胺或其可药用盐，将其分散在有机溶剂中，将分散液加入步骤2)所得料液中，搅拌溶解；

4)将料液定容至总体积，过滤除菌后分装到玻璃瓶；

5)进行冷冻干燥，即得最终产品替莫唑胺冻干粉制剂。

优选的，在上述制备方法中，步骤3)所述分散在有机溶剂中的方法为采用高剪切分散乳化机分散的方式。采用高剪切分散乳化机进行分散的方式分散速度快，比普通的搅拌分散方式节约时间，且分散效果好。

本发明人试验过程中发现，原料在水溶液中不稳定，配料温度越高、原料与水接触时间越长，杂质增长越显著。而替莫唑胺原料属难溶性药物，温度较低时在水溶液中溶解速度缓慢，从而导致配料时间较长，配料过程中产生大量杂质，升高温度能够在一定程度上缩短原料溶解时间，但是原料在高温水溶液中短时间内同样产生大量杂质，不利于产品质量保证。因此在不升高配料温度的前提下，缩短配料时间才能从根本上保证产品质量。

本发明人发现，在不升高配料温度前提下，配料工艺中引入有机溶剂能够达到缩短配料时间的目的，本发明创新之处在于，所选的有机溶剂均为替莫唑胺的不良溶剂，替莫唑胺在这些有机溶剂中几乎不溶。溶液中引入这种不良溶剂会降低原料的溶解速度，但是发明人发现，如果将原料首先分散在有机溶剂中，然后再加入水性溶液中搅拌可以显著加快药物溶解速度。这种在制备工艺中引入药物不良溶剂而达到增快药物溶解速度的效果是意想不到的。

本发明人发现，本发明所选用的有机溶剂凝固点较低，但由于在处方中用量较少，因此不影响产品冷冻干燥。制剂处方中在没有增溶剂的前提下引入有机溶剂，有机溶剂最终通过冷冻干燥被去除，最终制备的制剂复溶速度显著加快，引入的有机溶剂能够改变冷冻干燥过程中药物的结晶行为，生成复溶速度快的药物晶型，从而从根本上加快了制剂复溶速度，这种通过引入低沸点的原料不良溶剂，改变药物冷冻干燥过程中的结晶行为，从而加快制剂复溶速度是意想不到的。

本发明所选择的有机溶剂均为《中国药典》2010年版中规定的第二类或第三类有机溶剂，这两类有机溶剂毒性较低，同时有机溶剂在处方中所占比例较小，因此对环境的污染和设备的损害较小，并且在制剂中的最终残留均符合《中国药典》2010年版要求，因此能够保证产品安全性。

综上，发明人惊喜的发现，本品制备工艺中引入有机溶剂，对制剂有两方面的好处，能够解决替莫唑胺冻干制剂目前存在的主要问题：

第一：在不升高配料温度前提下，能够显著缩短原料溶解时间，从根本上保证产品质量。

第二：①处方中没有额外加入增溶剂，但得到的制剂复溶速度同样令人满意，降低了临床使用过程中由于复溶不完全导致的用药风险，减少了增溶剂带来的不良反应；②所采用的有机溶剂均为低毒性有机溶剂，制剂中有机残留较低，符合《中国药典》2010年版要求，有机溶剂用量较少，毒性较低，对环境污染小，产品质量稳定，适合规模化生产。

本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，易于工业放大，保证了产品可工业放大的要求；缩短了配料时间，节约了成本，降低了产品杂质，保证了产品安全性和有效性；制备的制剂复溶性好，降低了临床用药风险，方便临床使用，保证了临床用药的安全性。

具体实施方式

以下的具体实施例进一步说明本发明。本发明的实施例中方法只是用于说明本发明，并不以任何方式限制本发明要求保护的范围。

实施例1

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g

氯化钠	4g
		盐酸	适量
乙醇	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、4g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml乙醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全后，定容到4000ml，料液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例2

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钠	5g
		盐酸	适量
乙醇	180ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.0。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到180ml乙醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例3

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	15g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钠	5g
		盐酸	适量
乙醇	10ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、15g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到4.5。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到10ml乙醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例4

替莫唑胺	10g
		甘露醇	80g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钠	5g
		盐酸	适量
丙酮	15ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将80g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到2.0。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到15ml丙酮中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例5

替莫唑胺	10g
		甘露醇	50g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	25g
氯化钠	5g
		盐酸	适量
异丙醇	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将50g甘露醇、12g聚山梨酯80、25g枸橼酸钠、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到6.0。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml异丙醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例6

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钠	5g
		盐酸	适量
正丙醇	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到7.0。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml正丙醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例7

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	10g
		枸橼酸钠	23.5g
盐酸	适量
		氯化钠	5g
丁酮	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、10g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml丁酮中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例8

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钠	5g
		盐酸	适量
仲丁醇	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml仲丁醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例9

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钠	5g
		盐酸	适量
甲醇	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml甲醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例10

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钠	5g
		盐酸	适量
乙醇	20ml
		丙酮	20ml
注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到20ml乙醇和20ml丙酮组成的混合溶液中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例11

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钠	5g
		盐酸	适量
甲醇	10ml
		乙醇	10ml
丙酮	10ml
		异丙醇	10ml
注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、5g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇各10ml组成的混合溶剂中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全，定容到4000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例12

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
甘油	16g
		盐酸	适量
乙醇	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、16g甘油依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml乙醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全后，定容到4000ml，料液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例13

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
葡萄糖	26g
		盐酸	适量
乙醇	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、26g葡萄糖依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml乙醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全后，定容到4000ml，料液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例14

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g

山梨醇	26g
		盐酸	适量
乙醇	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、26g山梨醇依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml乙醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全后，定容到4000ml，料液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

实施例15

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钾	4g
		盐酸	适量
乙醇	40ml
		注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、4g氯化钾依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。采用高剪切分散乳化机将替莫唑胺分散到40ml乙醇中得到分散液，将分散液加入上述水溶液中，搅拌溶解完全后，定容到4000ml，料液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

对照例1(未加入有机溶剂的冷冻干燥处方)

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯80	12g
		枸橼酸钠	23.5g
氯化钠	4g
		盐酸	适量
注射用水	加至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯80、23.5g枸橼酸钠、4g氯化钠依次加入注射用水中，搅拌溶解完全，采用盐酸调节pH到3.7。将替莫唑胺加入上述水溶液中，搅拌溶解完全后，定容到4000ml，料液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

对照例2(参照中国专利CN100588399)

称取20g氯化钠，加入注射用水中，室温下搅拌使完全溶解，加入1g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解并混合均匀，加入注射用水至400ml，用盐酸调节pH值到3.0，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装40ml/瓶于100ml冻干瓶中，冷冻干燥。

对照例3(中国专利CN 101172104实施例2)

称取15.00g甘露醇，3.00g聚山梨酯-80，4.00gL-苏氨酸，5.88g枸橼酸钠二水合物，1.48g盐酸加入800mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，加入2.5g替莫唑胺，搅拌溶解完全后，加水至1000mL，用0.22微米微孔滤膜过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

对照例4(中国专利CN 102949351实施例5)

称取1000ml叔丁醇置于容器中，加入注射用水3200ml，加入60g甘露醇、12g聚山梨酯-80、24g枸橼酸钠、16g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌溶解完全，加入注射用水补足到4000ml，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到100ml西林瓶中，每瓶40ml，冷冻干燥制得替莫唑胺冻干粉针制剂。

对实施例1-15和对比例1-4在配料过程中的原料溶解时间、最终制剂有机残留进行测定，结果如下：

表1 实施例与对照例的原料溶解时间对比、溶剂残留检测结果

类别	原料溶解时间(min)	溶剂残留(％)
			实施例1	20	0.08
实施例2	14	0.06
			实施例3	18	0.08
实施例4	20	0.09
			实施例5	24	0.05
实施例6	26	0.06
			实施例7	18	0.07
实施例8	20	0.06
			实施例9	22	0.07
实施例10	25	0.04
			实施例11	22	0.05
实施例12	20	0.06
			实施例13	20	0.05
实施例14	21	0.05
			实施例15	20	0.04
对照1	180	\
			对照2	180	\
对照3	120	\
			对照4	200	0.26

结果表明，采用有机溶剂分散原料后再溶解的配料方法能够显著降低原料溶解时间，而所采用的有机溶剂在冷冻干燥中能够被去除，最终制剂的有机残留较低，均符合《中国药典》2010年版对溶剂的残留限度要求。而对照例4原料溶解时间较长，且有机残留明显较高。

对实施例和对比例制备的冻干品，进行25℃条件下1个月稳定性考察，考察指标包括复溶速度(每瓶中加入40ml灭菌注射用水，轻微摇晃，灯检仪下观察复溶情况)、有关物质，结果如下：

表2 实施例与对照例复溶时间、稳定性对比

结果表明，本发明中实施例1-15中冻干粉在复溶速度方面明显优于对照组1和2，说明根据本专利制备的样品能够显著提高产品复溶速度，降低由于复溶不完全而导致的临床用药风险，方便临床使用，同时由于配料速度快，本专利制备的冻干粉有关物质低于对照组1、2、3和4，并且稳定性良好，能够保证产品的安全性、稳定性和有效性。

Claims (10)

1.一种替莫唑胺冻干粉制剂，活性成分为替莫唑胺或其药学上可接受的盐，其特征在于，冻干前溶液中还含有赋形剂、润湿剂、缓冲剂、渗透压调节剂、pH调节剂、注射用水和有机溶剂，其中所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、丁酮、仲丁醇、甲醇之一或任意组合。

2.根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。

3.根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述有机溶剂占冻干前溶液总体积的0.01％～10％，优选0.05％～5％，最优选0.1％～4.5％。

4.根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，替莫唑胺在冻干前溶液中的质量百分比为0.1～2％。

5.根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，在所述替莫唑胺冻干粉制剂中，替莫唑胺的质量百分比为1％～50％。

6.根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，赋形剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为30％～90％，所述赋形剂选自葡萄糖、白蛋白、氯化钠、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖酐、海藻酸钠之一或任意组合；

润湿剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为0％～50％，所述润湿剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐、卵磷脂、聚乙二醇之一或任意组合；

缓冲剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为1％～50％，所述缓冲剂选自柠檬酸盐、乳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐之一或任意组合，优选枸橼酸盐；

所述pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸之一或任意组合；

渗透压调节剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为1％～50％，所述渗透压调节剂选自甘油、氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、山梨醇之一或任意组合。

7.根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，赋形剂为甘露醇，润湿剂为聚山梨酯80，缓冲剂为枸橼酸钠，pH调节剂为盐酸，渗透压调节剂为氯化钠。

8.根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述冻干前溶液的pH范围为2～7。

9.权利要求1-8中任一项所述替莫唑胺冻干粉制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)称取处方量的赋形剂、润湿剂、缓冲剂、渗透压调节剂搅拌溶解在注射用水中；

2)采用pH调节剂将步骤1)所得料液的pH值调节至2-7；

3)称取处方量的替莫唑胺或其可药用盐，将其分散在有机溶剂中，将分散液加入步骤2)所得料液中，搅拌溶解；

4)将料液定容至总体积，过滤除菌后分装到玻璃瓶；

5)进行冷冻干燥，即得最终产品替莫唑胺冻干粉制剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述原料分散在有机溶剂中的方法为采用高剪切分散乳化机的方式。