CN116120347A - 芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用。所述晶型包括：晶型I、晶型III，使用X射线衍射法，分别在约8.4°、10.0°、13.6°、16.4°、19.7°处；在约8.2°、9.8°、17.2°、26.8°处有特征衍射峰；芳杂环类化合物加适宜的溶剂搅拌，过滤，干燥，得到晶型I或III；晶型I或晶型III在制备预防或治疗JAK‑STAT信号通路异常导致的疾病的药物中的应用。其用于自身免疫性疾病、癌症、骨髓增长性疾病。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种Janus激酶(JAK)抑制活性的芳杂环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是负责转导许多炎症相关细胞因子信号从细胞因子膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸蛋白激酶。JAK/STAT信号转导异常与许多疾病有关，参与免疫炎症相关的疾病如器官移植排斥反应、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎和鼻炎、皮疹等；也有报道和实体和血液恶性肿瘤以及骨髓增生障碍(包括肺癌、乳腺癌、慢性自发性骨髓纤维变性、红细胞增多症、特发性血小板增多症等)的发生发展密切相关。
JAK3主要表达于各造血组织细胞中，包括骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞等，其生理效应仅源于常见的γ细胞因子受体家族的信号转导过程，因此高选择性作用于JAK3激酶可以避免不必要的副作用。因此提高JAK3激酶抑制剂的活性和选择性，能够进一步提高JAK3激酶抑制剂的临床使用效果，相较于目前临床应用的Pan-JAK抑制剂和选择性JAK1、JAK2抑制剂具有显著的临床优势。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，不同晶型会导致稳定性、吸收和生物利用度的差异，从而影响药物临床疗效。因此该芳杂环化合物的晶型及其制备技术对该药物应用具有非常重要的意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种芳杂环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用。该芳杂环化合物晶型可作为JAK激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、癌症、骨髓增长性疾病及其他疾病。
本发明提供了一种芳杂环化合物的结构式为：
所述的芳杂环化合物可存在多种不同的结晶形态。
一种芳杂环化合物的晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在约8.4°、10.0°、13.6°、16.4°、19.7°处有特征衍射峰。
一种芳杂环化合物的晶型II，使用X射线衍射法，2θ角在约7.6°、9.9°、15.1°、16.1°、19.7°处有特征衍射峰。
一种芳杂环化合物的晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在约8.2°、9.8°、17.2°、26.8°处有特征衍射峰。
一种芳杂环化合物的晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角在约7.9°、9.4°、15.7°、19.2°处有特征衍射峰。
一种芳杂环化合物的晶型V，使用X射线衍射法，2θ角在约12.8°、13.0°、17.2°、22.8°处有特征衍射峰。
一种芳杂环化合物的晶型VI，使用X射线衍射法，2θ角在约7.7°、9.2°、19.7°处有特征衍射峰。
一种芳杂环化合物的晶型VII，使用X射线衍射法，2θ角在约7.9°、8.3°、9.9°处有特征衍射峰。
一种芳杂环化合物的晶型VIII，使用X射线衍射法，2θ角在约8.0°、9.6°、18.8°、19.2°处有特征衍射峰。
一种芳杂环化合物的晶型IX，使用X射线衍射法，2θ角在约8.1°、9.6°处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为±0.2°。
进一步的，所述晶型I，使用X射线衍射法，2θ角还在约15.2°、18.1°、24.1°、26.9°处有特征衍射峰；所述晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角还在约16.6°、18.6°处有特征衍射峰；所述晶型V，使用X射线衍射法，2θ角还在约18.6°、20.2°处有特征衍射峰；所述晶型VII，使用X射线衍射法，2θ角还在约19.7°、25.1°、33.5°处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为±0.2°。
进一步的，晶型I具有图1A所示的X射线衍射图特征；晶型II具有图2A所示的X射线衍射图特征；晶型III具有图3A所示的X射线衍射图特征；晶型IV具有图4A所示的X射线衍射图特征；晶型V具有图5A所示的X射线衍射图特征；晶型VI具有图6A所示的X射线衍射图特征；晶型VII具有图7A所示的X射线衍射图特征；晶型VIII具有图8A所示的X射线衍射图特征；晶型IX具有图9A所示的X射线衍射图特征；
进一步，晶型I的熔点约为196℃。晶型II的熔点约为184.4℃。晶型II的熔点约为201℃。晶型IV的熔点约为202℃。晶型V的熔点约为223℃。晶型VI的熔点约为202℃。晶型VII的熔点约为194℃。晶型VIII的熔点约为204℃。
本发明的另一目的在于提供一种芳杂环化合物晶型的组合，可作为JAK激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病、癌症及其他疾病。
一种芳杂环化合物晶型的组合物，包括所述晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一种或两种以上的组合；且所述晶型I或/和晶型III占晶体组合物重量在50％以上。作为优选，所述组合物包括所述晶型I、晶型III中的一种或两种；且所述晶型I或/和晶型III占组合物重量在50％以上。
本发明的另一目的在于提供一种芳杂环化合物晶型的组合，可作为JAK激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病、癌症及其他疾病。
一种芳杂环化合物晶型的组合物，包括所述晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一种或两种以上的组合；且所述晶型I或/和晶型III占晶体组合物重量在80％以上。作为优选，所述组合物包括所述晶型I、晶型III中的一种或两种；所述晶型I或/和晶型III占组合物重量在80％以上。
本发明的另一目的在于提供一种芳杂环化合物晶型的组合，可作为JAK激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病、癌症及其他疾病。
一种芳杂环化合物晶型的组合物，包括所述晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一种或两种以上的组合；且所述晶型I和/或晶型III占晶体组合物重量在90％以上。作为进一步优选，所述组合物包括所述晶型I、晶型III中的一种或两种；所述晶型I或/和型III占组合物重量在90％以上。
本发明的另一目的在于提供一种含有上述晶型的药物组合物用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病、癌症及其他疾病。
一种药物组合物，含有所述的晶型I和/或晶型III，及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一目的在于提供一种晶型I的制备方法，向所述芳杂环类化合物中加入溶剂形成混悬液，室温搅拌，过滤，烘干，得白色固体。
进一步的，制备晶型I时，所述溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或者两种以上的组合，所述有机溶剂的用量为芳杂环类化合物重量的3～50倍。
作为优选，一种晶型I的制备方法，向所述芳杂环类化合物中加入溶剂形成混悬液，室温搅拌，过滤，烘干，得白色固体晶型I；所述溶剂选自水、乙醇。1mg芳杂环类化合物，需要的溶剂体积为0.01～0.2mL。
本发明的另一目的在于提供一种晶型I的制备方法，向所述芳杂环类化合物中加入溶剂中溶清，挥发干。
进一步的，所述溶剂为丙酮、氯仿、乙醇、四氢呋喃、1、4-二氧六环、水中的一种或者两种以上的组合。
本发明的另一目的在于提供一种晶型I的制备方法，向所述芳杂环类化合物中加入第一有机溶剂，加热溶解，再加入第二有机溶剂；再搅拌析晶；再过滤，干燥。
进一步的，所述第一种有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或者两种以上的组合；进一步优选为甲醇。所述第一种有机溶剂的用量为芳杂环类化合物重量的10～50倍。所述第二有机溶剂为异丙醚、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、水中的一种或者两种以上的组合；进一步优选为异丙醚。所述第二有机溶剂的用量为芳杂环类化合物重量的10～50倍。第一种有机溶剂选择甲醇时，1mg芳杂环类化合物需要的甲醇的体积为0.1～0.3mL；第二有机溶剂为异丙醚时，1mg芳杂环类化合物需要的异丙醚的体积为0.5～1.3mL。异丙醚与甲醇的体积比为4～7:1，进一步优选为5～6:1。
本发明的另一目的在于提供一种晶型III的制备方法，向所述芳杂环类化合物中加入第一有机溶剂，加热溶解，再加入第二有机溶剂；再搅拌析晶；再过滤，干燥。
进一步的，制备晶型III时，所述第一种有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1、4-二氧六环、乙腈中的一种或者两种以上的组合。所述第一种有机溶剂的用量为芳杂环类化合物重量的10～50倍。所述第二有机溶剂为水、乙酸乙酯中的一种或者两种以上的组合，所述第二有机溶剂的用量为芳杂环类化合物重量的10～50倍。
作为更进一步优选，制备晶型III时，所述第一有机溶剂选自乙醇、甲醇；所述第二有机溶剂选自水。1mg芳杂环类化合物，需要第一有机溶剂的体积为0.1～0.3mL；需要第二有机溶剂的体积为0.5～1.6mL；第二有机溶剂与第一有机溶剂的体积比为4～7：1；进一步优选为5～6:1。
本发明的另一目的在于提供一种上述晶型在制备预防或治疗JAK-STAT信号通路异常导致的疾病的药物中的应用。该药物可用于自身免疫性疾病、癌症、骨髓增长性疾病。
进一步的，所述自身免疫性疾病选自斑秃、狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、因器官移植导致的并发症、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、干燥综合征、白癜风、自身免疫性肾损伤、自身免疫性肝损伤、慢性阻塞性肺病中的一种或多种；所述癌症选自结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头颈癌、***癌、胰腺癌、CNS(中枢神经***)的癌症、恶性胶质瘤中的一种或多种；所述骨髓增长性疾病选自慢性粒单细胞白血病、不典型慢性粒细胞白血病、幼年型粒单细胞白血病中的一种或多种。
本发明所述的芳杂环类化合物存在多种晶型，研究人员在使用热台XRPD研究化合物晶型的时候发现155℃时样品转变另一种热力学更稳定性无水晶型，我们将该晶型定义为晶型I，同时发现了晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX其他共8种晶型，其中晶型I和晶型III为无水晶型。由此可见，本发明申请的芳杂环化合物具有多晶型现象，多数晶型为溶剂化物或水合物，多数制备条件下均无法获得无水晶型，因此无水晶型I和III的制备具有较大的技术难度。溶剂化物或水合物在保存过程中存在容易脱溶剂发生晶型转变的问题，不同保存时间下化合物的晶型组成比例不同，会导致化合物质量不稳定，本本发明提供的晶型I、III为无水晶型，保存过程中不会发生晶型转变，能够克服化合物的上述缺陷。
研究人员通过热台XRPD、TG、DSC、DVS等手段对上述9晶型进行了比较。通过热台XRPD分析发现几乎所有的晶型的150～170℃都会转化为晶型I，同时TG、DSC分析也发现晶型I在加热过程中最稳定。DVS和等温曲线显示晶型I在脱附和吸附条件下的结构稳定。
同时研究人员进行上述晶型在水和乙醇中的竞争性试验，考察各种晶型在溶剂中稳定和转化情况。晶型竞争实验表明晶型I、III在水中具有良好的晶型稳定性，其他晶型在水中不稳定。水为药物制剂中最常用溶剂，固体粉末暴露在空气中也容易吸水，因此本专利提供的晶型I、III在药物应用领域中具有良好的稳定性，适宜作为药用晶型开发。晶型I在乙醇存在的条件下具有良好的晶型稳定性。乙醇在药物溶剂和药物制剂生产过程中具有广泛的应用，上述实验表明晶型I在有乙醇存在的药物制剂开发中具有显著的稳定性优势
研究人员对晶型I的进行15天高温、高湿试验，并进行长期、加速3个月试验，试验结果显示均为晶型I，进一步说明了晶型I在储存中的稳定性。
同时研究人员对晶型I在不同pH值下的溶解度试验，试验结果显示随着pH值降低溶解度有显著的提升，说明了样品进入人体胃中能够快速的溶解。
附图说明
图1A为本发明中的晶型I的X射线衍射图。
图1B为本发明中的晶型I的X射线衍射峰数据图。
图1C为本发明中的晶型I的TG图。
图1D为本发明中的晶型I的DSC图。
图1E为本发明中的晶型I的DVS图。
图1F为本发明中的晶型I的等温曲线图。
图1G为本发明中的晶型I的PLM图。
图2A为本发明中的晶型II的X射线衍射图。
图2B为本发明中的晶型II的X射线衍射峰数据图。
图2C为本发明中的晶型II的TG图。
图2D为本发明中的晶型II的DSC图。
图2E为本发明中的晶型II的DVS图。
图2F为本发明中的晶型II的等温曲线图。
图2G为本发明中的晶型II的PLM图。
图2H为本发明中的晶型II的热台XRPD图。
图2I为本发明中的晶型II的热台1H-NMR图。
图3A为本发明中的晶型III的X射线衍射图。
图3B为本发明中的晶型III的X射线衍射峰数据图。
图3C为本发明中的晶型III的TG图。
图3D为本发明中的晶型III的DSC图。
图3E为本发明中的晶型III的DVS图。
图3F为本发明中的晶型III的等温曲线图。
图3G为本发明中的晶型III的PLM图。
图3H为本发明中的晶型III的热台XRPD图。
图4A为本发明中的晶型IV的X射线衍射图。
图4B为本发明中的晶型IV的X射线衍射峰数据图。
图4C为本发明中的晶型IV的TG图。
图4D为本发明中的晶型IV的DSC图。
图5A为本发明中的晶型V的X射线衍射图。
图5B为本发明中的晶型V的X射线衍射峰数据图。
图5C为本发明中的晶型V的TG图。
图5D为本发明中的晶型V的DSC图。
图5E为本发明中的晶型V的PLM图。
图5F为本发明中的晶型V的热台1H-NMR图。
图6A为本发明中的晶型VI的X射线衍射图。
图6B为本发明中的晶型VI的X射线衍射峰数据图。
图6C为本发明中的晶型VI的TG图。
图6D为本发明中的晶型VI的DSC图。
图6E为本发明中的晶型VI的PLM图。
图6F为本发明中的晶型VI的热台XRPD图。
图6G为本发明中的晶型VI的热台1H-NMR图。
图7A为本发明中的晶型VII的X射线衍射图。
图7B为本发明中的晶型VII的X射线衍射峰数据图。
图7C为本发明中的晶型VII的TG图。
图7D为本发明中的晶型VII的DSC图。
图7E为本发明中的晶型VII的DVS图。
图7F为本发明中的晶型VII的等温曲线图。
图7G为本发明中的晶型VII的PLM图。
图7H为本发明中的晶型VII的热台XRPD图。
图7I为本发明中的晶型VII的热台1H-NMR图。
图8A为本发明中的晶型Ⅷ的X射线衍射图。
图8B为本发明中的晶型Ⅷ的X射线衍射峰数据图。
图8C为本发明中的晶型Ⅷ的TG图。
图8D为本发明中的晶型Ⅷ的DSC图。
图8E为本发明中的晶型Ⅷ的DVS图。
图8F为本发明中的晶型Ⅷ的等温曲线图。
图8G为本发明中的晶型Ⅷ的PLM图。
图8H为本发明中的晶型Ⅷ的热台XRPD图。
图8I为本发明中的晶型Ⅷ的热台1H-NMR图。
图9A为本发明中的晶型IX的X射线衍射图。
图9B为本发明中的晶型IX的X射线衍射峰数据图。
图9C为本发明中的晶型IX的TG图。
图9D为本发明中的晶型IX的DSC图。
图9E为本发明中的晶型IX的PLM图。
图9F为本发明中的晶型IX的热台XRPD图。
图9G为本发明中的晶型IX的热台1H-NMR图。
图10A为本发明中的晶型I高温15天的X射线衍射图。
图10B为本发明中的晶型I高温15天的X射线衍射峰数据图。
图11A为本发明中的晶型I高湿15天的X射线衍射图。
图11B为本发明中的晶型I高湿15天的X射线衍射峰数据图。
图12A为本发明中的晶型I长期3个月的X射线衍射图。
图12B为本发明中的晶型I长期3个月的X射线衍射峰数据图。
图13A为本发明中的加速3个月的X射线衍射图。
图13B为本发明中的加速3个月的X射线衍射峰数据图。
图14为晶型I样品在不同pH值下的溶解度曲线。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明所有数值指定(例如温度、时间、浓度及重量等，包括其中每一者的范围)通常可是适当以0.1或1.0的增量改变(+)或(-)的近似值。所有数值指定均可理解为前面有术语“约”。
实施例1(对比实施例)：芳杂环化合物
进行芳杂环化合物的制备：
步骤一：将中间体SM1(150g,0.50mol)、钠氢(25g,1.04mol)、碘甲烷(73g,0.52mol)依次加入装有1000mL DMF的2000mL三颈瓶中，反应体系置于0℃充分搅拌反应2小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化得黄色固体100g中间体IM1，收率63.3％。
步骤二：在氮气保护下，将中间体IM1(100g,0.32mol)、四(三苯基磷)钯(38g,33mmol)、中间体SM3(121g,0.5mol)和碳酸钾(137g,0.99mol)依次加入装有1000mL 1,4-二氧六环的2000ml三颈瓶中，反应体系置于95℃充分搅拌反应过夜。反应完毕冷却至室温，将反应液倒入1000mL水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化得浅黄色固体50g中间体IM2，收率44.3％。
步骤三：将中间体IM2(50g,0.14mol)溶于二氯甲烷中，加入等体积三氟乙酸，室温反应过夜、反应完毕后，调节pH为8-9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化得白色固体20g中间体IM3，收率56.4％。
步骤四：将中间体IM3(20g，78.9mmol)溶于4000ml二氯甲烷中，再加入三乙胺(24.5g，243mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(8.66g,95mmol)，室温下反应3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷洗萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用展开剂二氯甲烷和甲醇过硅胶柱层析，纯化得白色固体15g目标化合物，收率62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.10–7.03(m,1H),7.00(d,J＝4.7Hz,1H),6.95–6.85(m,1H),6.13(d,J＝15.1Hz,1H),5.73(d,J＝12.3Hz,1H),4.81(d,J＝14.2Hz,2H),3.91(d,J＝5.2Hz,2H),3.83(s,3H),2.83(s,2H)ESI(M+H)+＝308.14959。
所得白色固体X射线衍射图中显示，2θ角在8.11°、9.62°处有特征衍射峰(见图9A、9B)；TGA显示130℃前失重4.2％，130℃～210℃前失重3.7％，样品在361℃分解(见图9C)；DSC显示脱溶剂峰在20℃-140℃，在171℃吸热峰，熔点为199.8℃(见图9D)。PLM显示样品为片状晶体(见图9E)；热台XRPD显示在155℃转晶为晶型I，降至室温仍为晶型I(分别见图9F标注为155℃和降至RT的2条XRD图谱)(图中，Form1为晶型I，实施例4制备得到)；1H-NMR图显示标峰处为水峰和甲醇峰(见图9G)，为水合物；上述制备方法得到的1-(1-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮为晶型IX。
由此可见，晶型IX不是无水晶型，在保存过程中容易出现转晶的情况，长期保存存在质量不稳定的情况。
实施例2
称取实施例1制备的芳杂环化合物20mg，加入4ml甲醇和2ml氯仿，超声溶清，置于室温下敞口挥发干；得固体。
所得固体X-射线衍射图显示为晶型IX。
实施例3
称取实施例1制备的芳杂环化合物10mg，加入4ml甲醇，超声溶清，置于室温下敞口挥发干；得固体。
所得固体X-射线衍射图显示为晶型IX。
实施例4
称取实施例1制备的芳杂环化合物20mg，加入2ml水，形成混悬液，室温搅拌4天，离心，所得固体在45℃干燥，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图中显示，2θ角在8.39°、9.96°、13.58°、15.21°、16.38°、18.11°、19.73°、24.09°、26.93°处有特征衍射峰(见图1A、1B)；TGA显示150℃前失重0.93％，样品在354℃分解(见图1C)，为无水物；DSC显示熔点为196℃左右(见图1D)。DVS和等温曲线显示引湿约为2.4％(见图1E、1F)，脱附和吸附的曲线几乎重合，表明结构前后无变化；PLM显示样品为细小颗粒(见图1G)；上述制备方法得白色固体为晶型I。
实施例5
称取实施例1制备的芳杂环化合物20mg、丙酮4ml搅拌溶清，过滤；将14ml正庚烷滴加入滤液中，降温至4℃搅拌析晶过夜，离心，所得固体在45℃干燥，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图中显示，2θ角在6.68°、26.86°、7.59°、9.91°、15.06°、16.15°、19.08°、19.71°处有特征衍射峰(见图2A、2B)；TGA显示60℃前失重0.7％，60℃-200℃失重8.02％，样品在355℃分解(见图2C)；DSC显示脱溶剂峰在20℃-70℃、70℃-160℃，熔点为184.4℃左右(见图2D)。DVS和等温曲线显示引湿约为2.4％(见图2E、2F)；PLM显示样品为片状晶体(见图2G)；热台XRPD显示在150℃转晶为晶型I，降至室温仍为晶型I(见图2H)；1H-NMR图显示标峰处为水峰(见图2I)，为水合物；上述制备方法得白色固体为晶型II。
实施例6
称取实施例1制备的芳杂环化合物20mg、乙醇3ml搅拌溶清，过滤；将16ml水滴加入滤液中，降温至4℃搅拌析晶过夜，离心，所得固体在45℃干燥，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图中显示，2θ角在8.18°、9.76°、17.18°、26.81°处有特征衍射峰(见图3A、3B)，TGA显示125℃失重2.38％，样品在359℃分解(见图3C)；DSC显示脱溶剂峰在20℃-140℃，在190℃有吸热峰，熔点201℃左右(见图3D)。DVS和等温曲线显示引湿约为2.2％(见图3E、3F)；PLM显示样品为细小颗粒(见图3G)；热台XRPD显示在140℃未转晶(见图3H)；上述制备方法得白色固体为晶型III。
实施例7
称取实施例1制备的芳杂环化合物20mg、甲醇3ml搅拌溶清，过滤；将16ml水滴加入滤液中，降温至4℃搅拌析晶过夜，离心，所得固体在45℃干燥，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图显示为晶型III。
实施例8
称取实施例1制备的芳杂环化合物50mg、二氯甲烷10ml搅拌溶清，过滤；滤液减压浓缩至干，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图中显示，2θ角在7.88°、9.44°、15.71°、19.24°处有特征衍射峰(见图4A、4B)；TGA显示160℃失重11.97％，样品在350℃分解，样品中含有0.5份二氯甲烷溶剂化物(见图4C)；DSC显示脱溶剂峰在40℃-170℃，熔点202℃左右(见图4D)。所得白色固体X-射线衍射图显示为晶型IV。
实施例9
称取实施例1制备的芳杂环化合物10mg，加入1，4-二氧六环4ml，超声溶清，过滤，滤液置于40℃温度下敞口挥发干，研磨，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图中显示，2θ角在8.49°、11.44°、12.79°、12.97°、17.20°、18.59°、20.19°、21.90°、22.78°、25.39°、28.52°处有特征衍射峰(见图5A、5B)；TGA显示125℃前失重9.65％，样品在354℃分解(见图5C)；DSC显示脱溶剂峰在85℃-140℃，熔点为223℃左右(见图5D)。PLM显示样品为细小颗粒(见图5E)；1H-NMR图显示标峰处为1,4-二氧六环峰(见图5F)，为0.5份1，4-二氧六环溶剂化物；上述制备方法得白色固体为晶型V。
实施例10
称取实施例1制备的芳杂环化合物20mg，加入3ml甲醇溶清，加入16ml异丙醚析出固体，离心，所得固体在45℃干燥，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图显示为晶型I。
实施例11
称取实施例1制备的芳杂环化合物10mg，加入4ml正丁醇和5ml二氯甲烷，超声溶清，过滤，滤液置于40℃温度下敞口挥发干，研磨，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图中显示，2θ角在7.66°、9.18°、19.66°处有特征衍射峰(见图6A、6B)；TGA显示150℃前失重10.9％，样品在357℃分解(见图6C)；DSC在105℃～155℃脱溶剂峰，熔点为202℃左右(见图6D)。PLM显示样品为块状晶体(见图6E)；热台XRPD显示在150℃转晶为晶型I，降至室温仍为晶型I(见图6F)；1H-NMR图显示标峰处为正丁醇峰(见图6G)，为0.5份正丁醇溶剂化物；上述制备方法得白色固体为晶型VI。
实施例12
称取实施例1制备的芳杂环化合物10mg，加入4ml四氢呋喃中，超声溶清，过滤，滤液置于50℃温度下敞口挥发干，研磨，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图中显示，2θ角在7.88°、8.28°、9.92°、19.66°、25.09°、33.45°处有特征衍射峰(见图7A、7B)；TGA显示200℃前失重6.0％，样品在358℃分解(见图7C)；DSC在20℃～145℃脱溶剂峰，熔点为194℃左右(见图7D)。DVS和等温曲线显示引湿约为1.3％(见图7E、7F)；PLM显示样品为片状晶体(见图7G)；热台XRPD显示在150℃转晶为晶型I，降至室温仍为晶型I(见图7H)；1H-NMR图显示标峰处为水峰(见图7I)，为1水合物；上述制备方法得白色固体为晶型VII。
实施例13
称取实施例1制备的芳杂环化合物10mg，加入4ml乙腈中，超声溶清，过滤，滤液置于40℃温度下敞口挥发干，研磨，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图中显示，2θ角在8.03°、9.59°、18.78°、19.22°处有特征衍射峰(见图8A、8B)；TGA显示125℃前失重2.5％，125℃～145℃前失重4.0％，样品在362℃分解(见图8C)；DSC在15℃～130℃、130℃～170℃脱溶剂峰，在181℃一个吸热峰，熔点为204℃左右(见图8D)。DVS和等温曲线显示引湿约为1.3％(见图8E、8F)；PLM显示样品为块状晶体(见图8G)；热台XRPD显示在150℃大部分转晶为晶型I(见图8H)；1H-NMR图显示标峰处为水峰和溶剂乙腈峰(见图8I)，为水合物；上述制备方法得白色固体为晶型VIII。
实施例14
称取实施例1制备的芳杂环化合物30mg，加入2ml乙醇形成混悬液，室温搅拌4天，离心，所得固体在45℃干燥，得白色固体。
所得白色固体X-射线衍射图显示为晶型I。
实施例15
称取实施例1制备的芳杂环化合物10g，加入100ml乙醇形成混悬液，室温搅拌24天，过滤，烘干，得白色固体8.9g收率89％。
所得白色固体X-射线衍射图显示为晶型I。
实施例16
称取晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX的芳杂环化合物各2mg(共18mg)，加入3ml水形成混悬液，室温搅拌4天和7天，分别在第4天和第7天取样进行X-射线衍射检测，结果显示为晶型I、晶型III，第4天和第7天没有明显变化。
上述为晶型竞争实验，表明晶型I、III在水中具有良好的晶型稳定性，其他晶型在水中不稳定。水为药物制剂中最常用溶剂，固体粉末暴露在空气中也容易吸水，因此本专利提供的晶型I、III在药物应用领域中具有良好的稳定性，适宜作为药用晶型开发。
实施例17
称取晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型Ⅷ和晶型IX的芳杂环化合物各2mg，加入3ml无水乙醇形成混悬液，室温搅拌4天，取样进行X-射线衍射检测，结果显示为晶型I，其他晶型的特征峰消失。
上述为晶型竞争实验(乙醇刺激)，表明晶型I在乙醇存在的条件下具有良好的晶型稳定性。乙醇在药物溶剂和药物制剂生产过程中具有广泛的应用，上述实验表明晶型I在有乙醇存在的药物制剂开发中具有显著的稳定性优势。
实施例18
取实施例15制备的晶型I样品，称取每个50mg共15个样品，用铝箔袋密封。将上述样品分别在高温(60±2℃)、高湿(RH90％±5％)、长期试验(25℃±2℃，RH 60％±5％)、加速试验(40℃±2℃，RH 75％±5％)条件下进行晶型的稳定性研究。试验结果表明在高温、高湿试验15天晶型稳定，高温、高湿试验15天XRD图详见图10、11。长期、加速3个月晶型稳定，长期、加速3个月XRD图详见图12、13。影响因素和稳定性试验结果充分说明晶型I能够稳定储存。
影响因素试验晶型检测结果
稳定性试验晶型检测结果
实施例19
取不同pH值的溶液10mL，加入过量的晶型I样品，置32℃恒温摇床中以100rpm的转速，振摇24小时后的饱和溶液(底部有固体未溶解)，离心过滤后在含量项下测定不同浓度的线性溶液(用对照品配制)和不同pH值下的饱和溶液，用标准曲线计算样品在不同pH值下的溶解度结果如下，详见图14。
试验结果显示随着pH值降低溶解度有显著的提升，尤其是晶型I在pH1.0条件下的溶解度达到了14531.36μg/ml，说明了样品进入人体胃中能够快速的溶解，晶型I适宜作为口服固体制剂开发。
Claims (13)
1.一种芳杂环类化合物的晶型，其特征在于：所述芳杂环类化合物的结构式为：
所述晶型为：
晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在8.4°、10.0°、13.6°、16.4°、19.7°处有特征衍射峰；
晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在8.2°、9.8°、17.2°、26.8°处有特征衍射峰；
其中，2θ角的误差范围为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：
所述晶型I，使用X射线衍射法，2θ角还在15.2°、18.1°、24.1°处有特征衍射峰；
其中，2θ角的误差范围为±0.2°。
3.一种组合物，其特征在于：所述组合物包括权利要求1或2中所述晶型I、晶型III中的一种或两种；且所述晶型I或/和晶型III占组合物总重量的百分比在50％以上。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述晶型I或/和晶型III占组合物总重量的百分比在80％以上。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述晶型I或/和晶型III占组合物总重量的百分比在90％以上。
6.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述晶型I和晶型III中的一种或两种，及药学上可接受的载体或赋形剂。
7.一种权利要求1或2中所述晶型I的制备方法，其特征在于：向所述芳杂环类化合物中加入溶剂中形成混悬液，室温搅拌，过滤，烘干，得晶型I；所述溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或者两种以上的组合；
或，向所述芳杂环类化合物中加入第一有机溶剂，加热溶解，再加入第二有机溶剂；搅拌析晶；过滤，干燥得晶型I；所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或者两种以上的组合；所述第二有机溶剂为异丙醚、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、水中的一种或者两种以上的组合。
8.一种权利要求1中所述晶型III的制备方法，其特征在于：向所述芳杂环类化合物中加入第一有机溶剂，加热溶解，再加入第二有机溶剂；再搅拌析晶；再过滤，干燥；所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1、4-二氧六环、乙腈中的一种或者两种以上的组合，所述第二有机溶剂为水、乙酸乙酯中的一种或者两种以上的组合。
9.一种权利要求1或2所述的晶型在制备预防或治疗JAK-STAT信号通路异常导致的疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述JAK-STAT信号通路异常是指JAK3激酶过度激活或者过度表达。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疾病选自自身免疫性疾病、癌症、骨髓增长性疾病中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病选自斑秃、狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、因器官移植导致的并发症、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、干燥综合征、白癜风、自身免疫性肾损伤、自身免疫性肝损伤、慢性阻塞性肺病中的一种或多种；所述癌症选自结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头颈癌、***癌、胰腺癌、CNS(中枢神经***)的癌症、恶性胶质瘤中的一种或多种；所述骨髓增长性疾病选自慢性粒单细胞白血病、不典型慢性粒细胞白血病、幼年型粒单细胞白血病中的一种或多种。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病为放射性肺损伤，所述肺损伤是指急性放射性肺炎和放射性肺纤维化。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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