CN117327083A - 呋喃并咪唑并吡啶类化合物的合成方法、呋喃并咪唑并吡啶类化合物的晶型及其盐的晶型 - Google Patents

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Abstract

提供了一种作为选择性Jak1/TYK2激酶抑制剂的化合物2‑[(2R,5S)‑5‑[2‑[(R)‑1‑羟乙基]呋喃并[3,2‑b]咪唑并[4,5‑d]吡啶‑1‑基]四氢吡喃‑2‑基]乙腈的合成方法，该化合物以7‑氯‑6‑硝基呋喃并[3,2‑b]吡啶为起始原料，经亲核取代、钯炭还原、环合反应制备得到。该合成方法反应条件温和、产品收率高、纯度高、适合工业化生产。还提供了该化合物的晶型、其盐的晶型以及它们的制备方法，所述化合物的晶型、其盐的晶型具有良好的理化性质，适合药物开发。

Description

呋喃并咪唑并吡啶类化合物的合成方法、呋喃并咪唑并吡啶 类化合物的晶型及其盐的晶型
本申请是申请号为202080036439.3、申请日为2020年4月30日、发明名称为“呋喃并咪唑并吡啶类化合物的合成方法、呋喃并咪唑并吡啶类化合物的晶型及其盐的晶型”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及作为选择性Jak1/TYK2激酶抑制剂的化合物2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-羟乙基]呋喃并[3,2-b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1-基]四氢吡喃-2-基]乙腈(以下可简称为化合物I)的合成方法。本发明还涉及化合物I的晶型、其盐的晶型以及它们的制备方法。另外，本发明还涉及包含化合物I的晶型和/或其盐的晶型的药物组合物和药物制剂，以及化合物I的晶型及其盐的晶型在治疗与Jak1/TYK2相关的疾病和病状的用途。
背景技术
蛋白激酶代表了在调节多种细胞过程和维持细胞功能中发挥重要作用的一大家族的蛋白质。这些激酶至少包括：非受体酪氨酸激酶，如Janus激酶家族(Jak1、Jak2、Jak3和TYK2)；受体酪氨酸激酶，如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGFR)；和丝氨酸/苏氨酸激酶，如b-RAF。
Janus激酶家族包含4个已知的家族成员：Jak1、Jak2、Jak3和酪氨酸激酶2(TYK2)。这些细胞质酪氨酸激酶与膜细胞因子受体(例如常见的γ-链受体和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白)相关(Murray,J.Immunol.178(5):2623-2629,2007)。几乎40种细胞因子受体通过这4种Jak家族成员及其7种下游底物的组合发出信号：转录(STAT)家族成员的信号转导激活剂(Ghoreschi等,ImmunolRev.228(l):273-287,2009)。与其受体结合的细胞因子经由相互和自身磷酸化启动Jak激活。Jak家族激酶反过来使细胞因子受体残基磷酸化，为含有肉瘤同源性2(SH2)的蛋白质(如STAT因子和其他调节剂)产生结合位点，随后由Jak磷酸化激活。活化的STAT进入细胞核，开始促进白细胞细胞运输的存活因子、细胞因子、趋化因子和分子的表达(Schindler等,J.Biol.Chem.282(28):20059-20063,2007)。Jak激活还经由磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B介导的途径导致细胞增殖。
Jak3和Jak1是常见γ-链细胞因子受体复合物的组分，并且这两者任一种的阻断抑制炎性细胞因子(白细胞介素(IL)-2,4,7,9,15和21)的信号传导(Ghoreschi等,Immunol.Rev.228(l):273-287,2009)。相比之下，其他病理上相关的细胞因子(如IL-6)仅依赖于Jak1。因此，Jak1阻断抑制了许多促炎细胞因子的信号传导(Guschin et al,EMBOJ.14(7):1421-1429,1995)。观察到IL-6受体中和抗体—托珠单抗在类风湿性关节炎(RA)中的临床疗效(Maini等,Arthritis Rheum.54(9):2817-2829,2006)。
国际专利申请WO2018067422A1公开了作为选择性Jak1激酶抑制剂的1H-呋喃并[3,2-b]咪唑并[4,5-d]吡啶衍生物及其制备方法，其中公开了化合物I及其制备方法。合成路线如下：
生物测试结果表明，化合物I是有效的选择性Jak1抑制剂，并显示出对IL-6诱导的STAT3磷酸化的选择性抑制，而不显示出对血小板生成素诱导的STAT3磷酸化的选择性抑制。然而，国际专利申请WO2018067422A1没有公开其TYK2的生物活性，而且公开的化合物I的制备方法中反应温度偏高，杂质偏多，产品收率低，不适合工业化生产。因此，有必要开发一条反应条件温和、产品收率高、纯度高、适合工业化生产的化合物I的制备方法。
目前，现有技术尚无化合物I的晶型及其盐的晶型的报道。药物研发中进行全面***的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。基于此，有必要进一步进行化合物I的晶型及其盐的晶型筛选，开发出稳定性好、引湿性低、适合工业化生产的晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、产品收率高、纯度高、适合工业化生产的制备式I化合物(即，化合物I)的方法，该方法的合成路线如下：
该方法包括以下步骤：
步骤1：
向反应容器中加入乙醇、式IV化合物、式V化合物和DIPEA，开启搅拌；
加热升温至65～90℃，保温搅拌过夜；
停止反应，将体系温度降至15～30℃；
向体系中滴加水，继续搅拌；
过滤，洗涤滤饼；
将滤饼干燥，得到式III化合物；
步骤2：
向反应容器中加入四氢呋喃、步骤1得到的式III化合物及钯炭；
将体系用氮气置换，再用氢气置换；
在0.1至1.0MPa的氢气压力下及20-35℃温度下，保温搅拌16-120小时；
反应结束后，将反应液过滤，洗涤滤饼；
合并滤液并浓缩，得到式II化合物浓缩物；
步骤3：
向第一反应容器中加入四氢呋喃、(R)-乳酰胺及Et3O-BF4，开启搅拌，溶解待用；
向第二反应容器中加入所述式II化合物浓缩物和乙醇，将第二反应容器中物料加热到40-85℃；
将第一反应容器中物料滴加到第二反应容器中，滴加结束，将第二反应容器中的混合物料在40-85℃下保温反应0.5-6小时；
反应结束后，将体系的pH值调至1-3，用有机溶剂萃取，有机相弃去，用无机碱水溶液调水相pH至9-10，过滤，将滤饼干燥，得到式I化合物。
在优选的实施方案中，在上述步骤1中：
乙醇与式IV化合物的体积质量比(mL/g)为5:1至20:1，优选10:1；
式IV化合物、式V化合物和DIPEA的摩尔比为1:1～1.1:2～3，优选1:1.01:2.2；
开启搅拌后，氮气保护下，加热升温至65～90℃，优选70～90℃，更优选70～80℃，保温搅拌5-16小时，优选10-16小时；
停止反应后将体系温度降至15～25℃；
向体系中滴加的水与式IV化合物的体积质量比(mL/g)为10:1至20:1，优选15:1；
向体系滴加水后在0-30℃下，优选在5-15℃下，更优选在5-10℃下，搅拌2-6小时，优选搅拌4小时；
洗涤滤饼是用乙醇水溶液淋洗，乙醇水溶液中乙醇与水的体积比(mL/mL)为1:1至1:2，优选1:1.5至1:2；乙醇水溶液与式IV化合物的体积质量比(mL/g)为2:1至10:1，优选2:1至5:1，更优选2:1至3:1；
滤饼在45-55℃，优选50℃下真空干燥或鼓风干燥。
在优选的实施方案中，在上述步骤2中：
四氢呋喃与式III化合物的体积质量比(mL/g)为10:1至70:1，优选20:1至70:1；
钯炭为5％Pd/C,50％湿钯炭，钯炭与式III化合物的质量比(g/g)为0.15:1至0.16:1，优选0.15:1；
在0.5-1.0MPa的氢气压力下在25-35℃下，保温搅拌24-96小时；
洗涤滤饼是用四氢呋喃洗涤，合并滤液并浓缩得到的式II化合物浓缩物为式II化合物的四氢呋喃溶液，其中洗涤所用的四氢呋喃与式II化合物的体积质量比(mL/g)为2:1至4:1，优选2:1至3:1(步骤2按100％收率折算后得到的式II化合物的质量)；优选地，将式II化合物的四氢呋喃溶液用乙醇置换得到式II化合物的乙醇溶液，其中乙醇与式II化合物的体积质量比(mL/g)为2:1至5:1，优选2:1至4:1，更优选2:1至3:1(步骤2按100％收率折算后得到的式II化合物的质量)。
在优选的实施方案中，在上述步骤3中：
四氢呋喃与式II化合物浓缩物的体积质量比(mL/g)为6:1至12:1；
式II化合物浓缩物、(R)-乳酰胺和Et3O-BF4的摩尔比为1:4-5:4-5；
乙醇与式II化合物浓缩物的体积质量比(mL/g)为10:1至16:1，优选14:1；
向第二反应容器中加入所述式II化合物浓缩物和乙醇之后，氮气保护下，将第二反应容器中物料加热到40-85℃，优选45-70℃，更优选45-50℃；
将第二反应容器中的混合物料在45-70℃，优选45-50℃下保温反应2-5小时，优选3小时；
反应结束后，用盐酸将体系的pH值调至1-3，盐酸为1M HCl或12M HCl，优选12MHCl；无机碱水溶液为饱和碳酸钠水溶液或饱和碳酸钾水溶液，优选饱和碳酸钾水溶液；
反应结束后，萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；
将滤饼在50～55℃下真空干燥或鼓风干燥。
在优选的实施方案中，对上述步骤3得到的式I化合物进行柱层析分离纯化，其中洗脱剂为乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(VEA:VEtOH＝100:1至30:1，mL/mL)。
本发明的另一目的在于提供一种式I化合物的晶型，在本文中将其称为式I化合物晶型1。
本发明的式I化合物晶型1的X射线粉末衍射图谱在2theta值为8.5°±0.2°、14.8°±0.2°、16.1°±0.2°处具有特征峰。
在优选的实施方案中，本发明的式I化合物晶型1的X射线粉末衍射图谱在2theta值为8.5°±0.2°、14.8°±0.2°、16.1°±0.2°、17.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.6°±0.2°处具有特征峰。
在进一步优选的实施方案中，本发明的式I化合物晶型1的X射线粉末衍射图谱在2theta值为8.5°±0.2°、14.8°±0.2°、16.1°±0.2°、17.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.6°±0.2°、23.8°±0.2°、25.3°±0.2°、26.1°±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，本发明的式I化合物晶型1的X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1
非限制性地，本发明的式I化合物晶型1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示。
非限制性地，本发明的式I化合物晶型1的差示扫描量热(DSC)图谱如图2A所示。DSC图谱显示，本发明的式I化合物晶型1的初熔点为160.76℃，在91.85℃较宽的吸热峰为脱水的溶剂峰。
非限制性地，本发明的式I化合物晶型1的热失重分析(TGA)图谱如图3所示。TGA图谱显示，本发明的式I化合物晶型1从25℃加热到133℃有5.353％的台阶失重，对应失去一分子水的重量百分比。
非限制性地，本发明的式I化合物晶型1的动态水分吸附(DVS)图谱如图4所示。DVS图谱显示，本发明的式I化合物晶型1从0％RH～95％RH吸湿增重5.2％，表明该样品吸湿，但解吸附过程中并不能完全脱去水份(2％剩余)。
本发明提供了式I化合物晶型1的制备方法，具体如下：
方法一：
将式I化合物溶解于溶剂中，室温搅拌，向上述式I化合物的溶液中加入水，搅拌，过滤，干燥，得到式I化合物晶型1。
在优选的实施方案中，所述溶剂选自丙酮、甲醇、水中的一种或多种；所述溶剂优选为丙酮，或者甲醇与水的混合溶剂，或丙酮与水的混合溶剂，其中甲醇与水的混合溶剂中甲醇与水的体积比(mL/mL)为30:1至1:1，优选9:1，丙酮与水的混合溶剂中丙酮与水的体积比(mL/mL)为6:1至1:1，优选4:1。
在优选的实施方案中，所述溶剂与式I化合物的体积质量比(mL/g)为20:1至45:1，向上述式I化合物的溶液中加入的水与式I化合物的体积质量比(mL/g)为20:1至90:1。
在优选的实施方案中，将式I化合物在50-60℃下溶解于溶剂中。
在优选的实施方案中，在将式I化合物溶解于溶剂中之后，室温搅拌0.5-24小时。
在优选的实施方案中，在向所述式I化合物的溶液中加入水之后，室温搅拌0.5-24小时，再降温至5-15℃搅拌1-4小时。
方法二：
向式I化合物中加入溶剂，超声得到式I化合物的混悬液，将所述式I化合物的混悬液避光并搅拌，离心，收集固体，得到式I化合物晶型1。
在优选的实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、水、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙醇中的一种或多种。
在优选的实施方案中，所述式I化合物的混悬液在室温下搅拌，或者在45-55℃，优选50℃下搅拌。
在优选的实施方案中，将所述式I化合物的混悬液避光并搅拌6-10天。
方法三：
向式I化合物中加入溶剂，在50-60℃下搅拌溶解，得到式I化合物的溶液，趁热将所述式I化合物的溶液过滤，滤液在-20-10℃下冷却析晶，离心，收集固体，得到式I化合物晶型1。
在优选的实施方案中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
在优选的实施方案中，在趁热将所述式I化合物的溶液过滤之后，以6℃/h的速率缓慢降温至室温，再在-20-10℃，优选2-8℃下冷却析晶。
方法四：
向式I化合物中加入第一溶剂，超声得到式I化合物的过饱和溶液，过滤，向滤液中加入第二溶剂并搅拌，离心，收集固体，得到式I化合物晶型1。
在优选的实施方案中，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、异丙醇中的一种或多种，所述第二溶剂选自水、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种。
在优选的实施方案中，所述第一溶剂与第二溶剂的体积比(mL/mL)为1:5至1:20，优选1:10。
本发明的另一目的在于提供式I化合物盐的晶型，具体为式I化合物盐酸盐的晶型、硫酸盐的晶型、氢溴酸盐的晶型、磷酸盐的晶型，在本文中分别将其称为式I化合物盐酸盐晶型A、硫酸盐晶型B、氢溴酸盐晶型C、磷酸盐晶型D。
本发明的式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在2theta值为6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、14.2°±0.2°、19.0°±0.2°处具有特征峰。
在优选的实施方案中，本发明的式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在2theta值为6.4°±0.2°、8.5°±0.2°、11.6°±0.2°、12.8°±0.2°、14.2°±0.2°、17.1°±0.2°、19.0°±0.2°处具有特征峰。
在进一步优选的实施方案中，本发明的式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在2theta值为6.4°±0.2°、8.5°±0.2°、11.6°±0.2°、12.8°±0.2°、14.2°±0.2°、17.1°±0.2°、19.0°±0.2°、19.7°±0.2°、21.3°±0.2°、24.5°±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，本发明的式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
非限制性地，本发明的式I化合物盐酸盐晶型A的XRPD图谱如图5所示。
非限制性地，本发明的式I化合物盐酸盐晶型A的DSC图谱如图6所示。
本发明提供了式I化合物盐酸盐晶型A的制备方法，具体如下：
将式I化合物溶解于溶剂中，得到式I化合物的溶液，在搅拌下向所述式I化合物的溶液中加入盐酸的乙醇溶液，继续搅拌，离心，收集固体，干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型A。
在优选的实施方案中，将式I化合物超声加热溶解于溶剂中。
在优选的实施方案中，所述溶剂为乙醇、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种。
在优选的实施方案中，所述盐酸的乙醇溶液的浓度为30-60mg/mL，优选50mg/mL。
在优选的实施方案中，在加入盐酸的乙醇溶液之后，在室温下继续搅拌4-24小时。
本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在2theta值为12.2°±0.2°、17.1°±0.2°、18.4°±0.2°、20.1°±0.2°处具有特征峰。
在优选的实施方案中，本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在2theta值为12.2°±0.2°、17.1°±0.2°、18.4°±0.2°、19.6°±0.2°、20.1°±0.2°、20.6°±0.2°、22.1°±0.2°处具有特征峰。
在进一步优选的实施方案中，本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在2theta值为12.2°±0.2°、17.1°±0.2°、18.4°±0.2°、19.6°±0.2°、20.1°±0.2°、20.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.5°±0.2°、26.8°±0.2°、29.3°±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3
非限制性地，本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的XRPD图谱如图7所示。
非限制性地，本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的DSC图谱如图8所示。
非限制性地，本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的TGA图谱如图9所示。
非限制性地，本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的DVS图谱如图10所示。
本发明提供了式I化合物硫酸盐晶型B的制备方法，具体如下：
将式I化合物溶解于溶剂中，得到式I化合物的溶液，在搅拌下向所述式I化合物的溶液中加入硫酸的乙醇溶液，继续搅拌，离心，收集固体，干燥，得到式I化合物硫酸盐晶型B。
在优选的实施方案中，将式I化合物超声加热溶解于溶剂中。
在优选的实施方案中，所述溶剂为乙醇、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种。
在优选的实施方案中，所述硫酸的乙醇溶液的浓度为30-60mg/mL，优选50mg/mL。
在优选的实施方案中，在加入硫酸的乙醇溶液之后，在室温下继续搅拌4-24小时。
本发明的式I化合物氢溴酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱在2theta值为6.3°±0.2°、12.6°±0.2°、18.9°±0.2°处具有特征峰。
在优选的实施方案中，本发明的式I化合物氢溴酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱在2theta值为6.3°±0.2°、8.5°±0.2°、12.6°±0.2°、18.9°±0.2°、21.3°±0.2°、24.4°±0.2°、25.2°±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，本发明的式I化合物氢溴酸盐晶型C的X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4
非限制性地，本发明的式I化合物氢溴酸盐晶型C的XRPD图谱如图11所示。
非限制性地，本发明的式I化合物氢溴酸盐晶型C的DSC图谱如图12所示。
本发明提供了式I化合物氢溴酸盐晶型C的制备方法，具体如下：
将式I化合物溶解于溶剂中，得到式I化合物的溶液，在搅拌下向所述式I化合物的溶液中加入氢溴酸的乙醇溶液，继续搅拌，离心，收集固体，干燥，得到式I化合物氢溴酸盐晶型C。
在优选的实施方案中，将式I化合物超声加热溶解于溶剂中。
在优选的实施方案中，所述溶剂为乙醇、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种。
在优选的实施方案中，所述氢溴酸的乙醇溶液的浓度为30-60mg/mL，优选50mg/mL。
在优选的实施方案中，在加入氢溴酸的乙醇溶液之后，在室温下继续搅拌4-24小时。
本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的X射线粉末衍射图谱在2theta值为6.1°±0.2°、10.9°±0.2°、12.2°±0.2°处具有特征峰。
在优选的实施方案中，本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的X射线粉末衍射图谱在2theta值为6.1°±0.2°、10.9°±0.2°、11.7°±0.2°、12.2°±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5
非限制性地，本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的XRPD图谱如图13所示。
非限制性地，本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的DSC图谱如图14所示。
非限制性地，本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的TGA图谱如图15所示。
非限制性地，本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的DVS图谱如图16所示。
本发明提供了式I化合物磷酸盐晶型D的制备方法，具体如下：
将式I化合物溶解于第一溶剂中，得到式I化合物的溶液，在搅拌下向所述式I化合物的溶液中加入磷酸的乙醇溶液，继续搅拌，离心，收集固体，向收集的固体中加入第二溶剂，搅拌，离心，收集固体，干燥，得到式I化合物磷酸盐晶型D。
在优选的实施方案中，将式I化合物超声加热溶解于第一溶剂中。
在优选的实施方案中，所述第一溶剂为乙醇、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种，所述第二溶剂为丙酮与水的混合溶剂，其中丙酮与水的体积比(mL/mL)为7:1-9:1。
在优选的实施方案中，所述磷酸的乙醇溶液的浓度为30-60mg/mL，优选50mg/mL。
在优选的实施方案中，在加入磷酸的乙醇溶液之后，在室温下继续搅拌4-24小时；在加入所述第二溶剂之后，在室温下搅拌过夜。
本发明还提供了包含式I化合物晶型1、式I化合物盐酸盐晶型A、式I化合物硫酸盐晶型B、式I化合物氢溴酸盐晶型C和/或式I化合物磷酸盐晶型D的药物组合物，以及包含式I化合物晶型1、式I化合物盐酸盐晶型A、式I化合物硫酸盐晶型B、式I化合物氢溴酸盐晶型C和/或式I化合物磷酸盐晶型D的药物制剂。
本发明还提供了式I化合物晶型1、式I化合物盐酸盐晶型A、式I化合物硫酸盐晶型B、式I化合物氢溴酸盐晶型C和/或式I化合物磷酸盐晶型D在制备用于治疗与Jak1/TYK2相关的疾病或病状的药物中的用途，其中所述疾病或病状可以是自身免疫性疾病或障碍，例如类风湿性关节炎或炎症性疾病或障碍，以及癌症或肿瘤增殖性疾病或障碍。
附图说明
图1为本发明的式I化合物晶型1的XRPD图谱。
图2A为本发明的式I化合物晶型1的DSC图谱。
图2B为本发明的式I化合物晶型1的另一DSC图谱。
图3为本发明的式I化合物晶型1的TGA图谱。
图4为本发明的式I化合物晶型1的DVS图谱。
图5为本发明的式I化合物盐酸盐晶型A的XRPD图谱。
图6为本发明的式I化合物盐酸盐晶型A的DSC图谱。
图7为本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的XRPD图谱。
图8为本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的DSC图谱。
图9为本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的TGA图谱。
图10为本发明的式I化合物硫酸盐晶型B的DVS图谱。
图11为本发明的式I化合物氢溴酸盐晶型C的XRPD图谱。
图12为本发明的式I化合物氢溴酸盐晶型C的DSC图谱。
图13为本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的XRPD图谱。
图14为本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的DSC图谱。
图15为本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的TGA图谱。
图16为本发明的式I化合物磷酸盐晶型D的DVS图谱。
图17为本发明的式I化合物晶型1在高温和加速条件下放置2周的XRPD叠图。
图18为本发明的式I化合物磷酸盐晶型D在高温和加速条件下放置2周的XRPD叠图。
图19为本发明的式I化合物晶型1在高温和加速条件下放置2周的DSC叠图。
图20为本发明的式I化合物磷酸盐晶型D在高温和加速条件下放置2周的DSC叠图。
具体实施方式
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
本发明中使用的设备信息及使用条件如下：
本发明中使用的原料和试剂的信息如下：
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实施例
式III化合物的制备
实施例1式III化合物的制备
向25mL的三口瓶中加入乙醇(4mL)、式IV化合物(0.20g，1.0eq)、式V化合物(0.18g，1.0eq)和DIPEA(0.39g，3.0eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到回流(70-80℃)，并在回流温度下搅拌过夜；将体系降温至室温(15-20℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(4mL)，将体系在室温下(15-20℃)搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(2mL，V/V，1:1)淋洗；将滤饼在45-50℃下真空干燥16小时；共得到黄色固体约0.21g，LC-MS纯度96.4％(214nm)，收率69％。
MS-ESI:[M+1]+:303.1
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.238(s,1H),8.400(d,1H),7.968(d,1H),6.987(d,1H),4.537-4.613(m,1H),4.305-4.350(m,1H),3.661-3.722(m,1H),3.313-3.366(m,1H),2.590-2.699(m,2H),2.407-2.454(m,1H),1.815-2.035(m,1H),1.688-1.806(m,2H).
实施例2式III化合物的制备
向250mL三口瓶中加入乙醇(120mL,20V)、式IV化合物(6.0g,1.0eq)、式V化合物(5.4g，1.01eq)和DIPEA(11.7g，3.0eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到70～80℃(内温)并保温搅拌8小时；将体系降温至室温(15-20℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(120mL，20V)，将体系在室温下(10-15℃)搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(30mL,1:1)淋洗；将滤饼在50℃下真空干燥16小时；共得到黄色固体约7.7g，HPLC纯度95.5％，收率84.3％。
MS-ESI和1HNMR数据与实施例1一致。
实施例3式III化合物的制备
向25mL三口瓶中加入乙醇(5mL，10V)、式IV化合物(0.50g，1.0eq)、式V化合物(0.45g，1.01eq)和DIPEA(0.98g，3.0eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到70～80℃，回流搅拌5小时；将体系降温至室温(15-20℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(5mL，10V)，将体系在室温下(10-15℃)搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(1:1)(1.5mL,3V)淋洗；将滤饼在50℃下真空干燥16小时；共得到棕色固体约0.54g，HPLC纯度95.4％，收率71％。
MS-ESI和1HNMR数据与实施例1一致。
实施例4式III化合物的制备
向25mL三口瓶中加入乙醇(5mL，10V)、式IV化合物(0.50g，1.0eq)、式V化合物(0.45g，1.01eq)和DIPEA(0.72g，2.2eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到70～80℃，回流搅拌5小时；将体系降温至室温(15-20℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(7.5mL，15V)，将体系在室温下(10-15℃)搅拌1小时；将体系冷却至5-10℃，继续搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(1:1)(1.5mL,3V)淋洗；将滤饼在50℃下真空干燥16小时；共得到棕色固体约0.57g，HPLC纯度91.4％，收率75％。
MS-ESI和1HNMR数据与实施例1一致。
实施例5式III化合物的制备
向250mL三口瓶中加入乙醇(50mL，10V)、式IV化合物(5.0g，1.0eq)、式V化合物(4.5g，1.01eq)和DIPEA(7.2g，2.2eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到70～80℃，回流搅拌5小时；将体系降温至室温(15-20℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(75mL，15V)，将体系在室温下(10-15℃)搅拌1小时；将体系冷却至5-10℃，继续搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(1:1,15mL)淋洗；将滤饼在50℃下真空干燥16小时；共得到黄色固体约6.6g，HPLC纯度94.2％，收率86.7％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例1一致。
实施例6式III化合物的制备
向500mL的三口烧瓶中加入乙醇(180mL，10V)、式IV化合物(17.8g，1.0eq)、式V化合物(16.0g，1.01eq)和DIPEA(25.7g，2.2eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到70～80℃，回流搅拌5小时；将体系降温至室温(15-20℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(270mL，15V)，将体系在室温下(10-15℃)搅拌1小时；将体系冷却至5-10℃，继续搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(乙醇:水＝1:1.5，v/v，40mL)淋洗；将滤饼在50℃下真空干燥16小时；共得到棕色固体约23.0g，HPLC纯度95.3％，收率85.2％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例1一致。
实施例7式III化合物的制备
向3000mL的三口烧瓶中加入乙醇(1000mL，10V)、式IV化合物(100g，1.0eq)、式V化合物(89.9g，1.01eq)和DIPEA(143.2g，2.2eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到85～90℃(内温：约75℃)，回流搅拌10小时；将体系降温至室温(15-20℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(1500mL，15V)，将体系在室温下(10-15℃)搅拌1小时；将体系冷却至5-10℃，继续搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(1:1.5,v/v,200mL)淋洗；将滤饼在50℃下鼓风干燥16小时；共得到红棕色固体130g，HPLC纯度94.2％，收率85.5％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例1一致。
实施例8式III化合物的制备
向5000mL的三口烧瓶中加入乙醇(2000mL,10V)、式IV化合物(200g,1.0eq)、式V化合物(179.7g，1.01eq)和DIPEA(286.4g，2.2eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到70～80℃(内温：约65～70℃)，回流搅拌16小时；将体系降温至室温(15-20℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(3000mL，15V)，将体系在室温下(10-15℃)搅拌1小时；将体系冷却至5-10℃，继续搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(1:1.5,v/v,400mL)淋洗；将滤饼在50℃下鼓风干燥16小时；共得到红棕色固体251g，HPLC纯度93.4％，含量94.7％，含量收率78.1％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例1一致。
实施例9式III化合物的制备
向20000mL的三口烧瓶中加入乙醇(5000mL,10V)、式IV化合物(500g,1.0eq)、式V化合物(450g，1.01eq)和DIPEA(723g，2.2eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到80-90℃(内温：约70～80℃)，回流搅拌16小时；将体系降温至室温(25-30℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(7500mL，15V)，将体系在室温下(25-30℃)搅拌1小时；将体系冷却至10-15℃，继续搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(1:1.5,v/v,1000mL)淋洗；将滤饼用真空烘箱在50-55℃下，真空烘料24h；共得到623g产品，HPLC纯度93.7％，乙醇溶残为0.5％，含量93.1％，含量收率76.2％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例1一致。
实施例10式III化合物的制备
向500mL的三口烧瓶中加入乙醇(100mL,10V)、式IV化合物(10.0g,1.0eq)、式V化合物(9.0g，1.01eq)和DIPEA(14.3g，2.2eq)，开启搅拌；将体系加热到70～80℃，回流搅拌16小时；将体系降温至室温(20-30℃)，降温过程中有固体析出；向体系中加水(150mL，15V)，将体系在室温下(20-30℃)搅拌2小时；将体系冷却至5-10℃，继续搅拌2小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(1:1.5,v/v,25mL)淋洗；将滤饼用真空烘箱在50-55℃下干燥，真空烘料16h；共得到13.7g产品，HPLC纯度93.7％，收率90％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例1一致。
实施例11式III化合物的制备
向R0462反应釜中加入乙醇(17Kg,10V)、式IV化合物(2.2Kg,1.0eq)、式V化合物(1.98Kg，1.01eq)和DIPEA(3.19Kg，2.2eq)，开启搅拌；氮气保护下，将体系加热到75～80℃(内温：约70～80℃)，搅拌16小时；将体系降温至室温(15-25℃)，降温过程中有固体析出；向体系中滴加水(33Kg，15V)，将体系在室温下(10-15℃)搅拌2小时；将体系冷却至5-10℃，继续搅拌4小时；过滤，滤饼用乙醇水溶液(乙醇:水＝1:2,v/v,6.2Kg)淋洗；将滤饼在夹套温度45～55℃，真空抽至≤-0.08MPa烘干16小时；共得到棕色固体2.64Kg，HPLC纯度94.0％，含量93.4％，含量收率79.04％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例1一致。
式II化合物的制备
实施例12式II化合物的制备
向100mL不锈钢加压釜中依次加入式III化合物(5.0g)、THF(50mL，10V)及钯炭(0.75g，10％Pd/C，50％湿)；将体系用氮气置换5次，氢气置换5次；将体系用氢气加压至0.50MPa，加热至25-35℃保温搅拌24小时；将反应溶液用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(20mL)淋洗；将滤液浓缩至干，得到4.2g棕色固体，HPLC纯度94.9％，收率93.3％。
MS-ESI:[M+1]+:273.1
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.988(s,1H),7.688(d,1H),6.805(d,1H),4.190-4.338(m,3H),3.584-3.648(m,1H),3.147-3.206(t,1H),2.594-2.651(d,2H),2.318-2.364(m,1H),1.917-1.974(m,1H),1.633-1.738(m,1H),1.456-1.525(m,1H).
实施例13式II化合物的制备
向5000mL不锈钢加压釜中依次加入式III化合物(120.0g)、THF(2400ml，20V)及钯炭(18g，10％Pd/C，50％湿)；将体系用氮气置换5次，氢气置换5次；将体系用氢气加压至0.50MPa，加热至25-35℃保温搅拌24小时；将反应液铺硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(600mL)淋洗(直到TLC显示几乎无荧光)；将滤液浓缩得到130g黑色半油状固体，HPLC纯度91.7％，收率120.26％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例12一致。
实施例14式II化合物的制备
向5L不锈钢加压釜中依次加入式III化合物(100.0g)、THF(2000ml，20V)及钯炭(15.0g，10％Pd/C，50％湿)；将体系用氮气置换5次，氢气置换5次；将体系用氢气加压至0.5-1.0MPa，设定夹套温度30℃，保温搅拌16小时；将反应液铺硅藻土过滤，滤饼用THF(1000mL)洗涤；共得到式II化合物的THF溶液3877g。
后处理一：取上述滤液(1820g，按100％收率折算约含40g式II化合物)，用旋转蒸发仪将其浓缩至(2-3V，80-120mL)；将体系用乙醇(150mL×2)置换至(2-3V，80-120mL)；共得到式II化合物的乙醇溶液78g，含量为47.25％，含量收率92.14％。
后处理二：取上述滤液(450g，按100％收率折算约含10g式II化合物)，用旋转蒸发仪将其浓缩至干；共得到10.5g棕红色固体。
后处理三：取上述滤液(450g，折算约10g式II化合物)至烧瓶中；用旋转将其浓缩至约30-40mL(3-4V)；用乙醇(50mL×2)将浓缩剩余置换至约30-40mL(3-4V)；得到黑色油状浓缩剩余，该浓缩剩余直接投入下一步反应。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例12一致。
实施例15式II化合物的制备
向500mL三颈烧瓶中依次加入四氢呋喃(240mL，20V)、式III化合物(12.0g)及钯炭(1.8g，5％Pd/C，50％湿)；将体系用氮气置换5次，氢气置换5次；将体系在氢气压力(大概0.1MPa)下及室温(25-30℃)，保温搅拌48小时；将反应液过滤，滤饼用四氢呋喃(60mL)洗涤；将合并的滤液用旋蒸浓缩至20-30mL；用乙醇(60mL×2)置换至20-30mL；共得到24g式II化合物的乙醇溶液，该溶液直接用于下一步反应。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例12一致。
实施例16式II化合物的制备
向5000mL三颈烧瓶中依次加入四氢呋喃(1500mL，15V)、式III化合物(100g)及钯炭(15g，5％Pd/C，50％湿)；将体系用氮气置换5次，氢气置换5次；将体系在氢气压力(大概0.1MPa)下及室温(20-25℃)，保温搅拌48小时；将反应液过滤，滤饼用四氢呋喃(200mL)洗涤；将合并的滤液用旋蒸浓缩至200-300mL；共得到185.6g式II化合物的THF溶液，HPLC纯度94.2％含量43.2％，含量收率94.0％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例12一致。
实施例17式II化合物的制备
向20000mL三颈烧瓶中依次加入四氢呋喃(12400mL，20V)、式III化合物(620g)及钯炭(93g，5％Pd/C，50％湿)；将体系用氮气置换5次，氢气置换5次；将体系在氢气压力(大概0.1MPa)下及室温(30-35℃)，保温搅拌48小时；将反应液铺硅藻土(200g)过滤，滤饼用四氢呋喃(1200mL)洗涤；将合并的滤液用旋蒸浓缩至1200-1800mL；共得到式II化合物的四氢呋喃溶液1664g，HPLC纯度93.8％，含量34.57％，含量收率110.6％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例12一致。
实施例18式II化合物的制备
向250mL高压反应釜中加入THF(140ml，70V)、式III化合物(2.0g)和钯炭(0.3g，5％Pd/C，50％湿)；盖上釜盖，拧紧螺帽；用氮气置换三次，氢气置换三次；向反应釜内用氢气充入0.50±0.05M Pa左右的压力，关闭进气阀门；开启搅拌装置，转速500r/min；反应釜在25-35℃下保持氢气压力在0.5±0.05M Pa，搅拌反应进行96h；将反应液铺硅藻土(10g)过滤，滤饼用四氢呋喃(60mL)洗涤；将合并的滤液用旋蒸浓缩至干得1.8g半油状固体，HPLC纯度为91.2％。收率99.9％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例12一致。
实施例19式II化合物的制备
向500L高压反应釜中加入THF(167Kg，70V)，式III化合物(2.64Kg)和钯炭(0.4Kg，5％Pd/C，50％湿)；用氮气置换五次，氢气置换五次；向反应釜内用氢气充入0.50±0.05MPa左右的压力，关闭进气阀门；开启搅拌装置；反应釜在25-35℃下保持氢气压力在0.5±0.05M Pa，搅拌反应进行120h；压滤，滤饼用四氢呋喃(13Kg)洗涤；将合并的滤液减压蒸馏(减压蒸馏到2V～3V)得式II化合物的四氢呋喃溶液:11Kg；HPLC纯度90.7％，含量18.5％；含量收率91.9％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例12一致。
实施例20式II化合物的制备
向100mL不锈钢加压釜中依次加入加入四氢呋喃(60mL，12V)、式III化合物(5.0g)及钯炭(0.75g，5％Pd/C，50％湿)；将体系用氮气置换5次，氢气置换5次；将体系用氢气加压至0.5-1.0MPa，设定夹套温度为30℃，保温搅拌42小时；反应结束，将反应液铺硅藻土过滤，滤饼用THF(100mL)洗涤；共得到式II化合物的THF溶液197.8g；溶液用旋转蒸发仪将其浓缩至(2-3V，10-15mL)；将体系用乙醇(25mL×2)置换至(2-3V，10-15mL)；得到的式II化合物乙醇溶液直接用于下一步反应。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例12一致。
式I化合物的制备
实施例21式I化合物的制备
向250mL三颈烧瓶1#中加入THF(60mL，12V)、(R)-乳酰胺(6.6g，4.0eq)及Et3O-BF4(13.9g，4.0eq)，开启搅拌；将三颈烧瓶1#中物料在氮气保护下搅拌待用；向另外一个250mL三口瓶2#中加入式II化合物(5.0g，1.0eq)及乙醇(80mL，16V)；氮气保护下，将体系加热到70±5℃；将三口瓶1#中物料用注射器在10-20min滴加到三口瓶2#中；氮气保护下，将体系加热至85±5℃(内温72-75℃)下反应2h；将体系降温至室温；将反应液用旋蒸浓缩至基本无馏分流出；将1M HCl(80mL)加入到浓缩剩余液中，pH试纸测pH约为1；将体系用DCM萃取4次(50mL×4)；水相用饱和碳酸氢钠溶液调至pH：7-8；室温搅拌0.5h；过滤，滤饼用水(60mL)和EA(10mL)分别淋洗；将滤饼在50℃下真空干燥16小时；得到4.3g淡黄色固体，纯度为95.0％；将固体用甲醇(30mL)溶解；加入硅基金属消除剂4.1g和活性炭1.0g，将体系加热至50℃搅拌1h；冷却，过滤，用甲醇(30mL)淋洗；滤液用旋蒸浓缩至基本无馏分流出；残余物中加入甲醇(10mL)和MTBE(25mL)，将体系加热至50℃搅拌0.5h；冷却，将体系降温至10±5℃搅拌0.5h；过滤，滤饼用MTBE(25mL)淋洗；将滤饼在50℃下真空干燥16小时，得到3.2g淡黄色固体，纯度为97.9％。
MS-ESI:[M+1]+:327.6
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.988(s,1H),7.922(d,1H),7.175(d,1H),5.200-5.265(m,1H),4.859-4.942(m,1H),4.350-4.406(t,1H),4.020-4.108(m,2H),3.067(d,1H),2.619-2.779(m,3H),2.108-2.269(m,2H),1.790-1.895(m,3H).
实施例22式I化合物的制备
向1000mL三颈烧瓶1#中加入THF(650mL，12V)、(R)-乳酰胺(70.6g，4.0eq)及Et3O-BF4(150.6g，4.0eq)，开启搅拌；将1#中物料在氮气保护下搅拌待用；向另外一个2000mL三口瓶2#中加入式II化合物(54g，1.0eq)及乙醇(860mL，16V)；氮气保护下，将体系加热到70±5℃；将三口瓶1#中物料在1h内缓慢滴加到三口瓶2#中；氮气保护下，将体系加热至85±5℃(内温72-75℃)下反应2h；将体系降温至室温；将反应液用旋蒸浓缩至基本无馏分流出；将1M HCl(450mL)加入到浓缩剩余液中，pH试纸测pH约为1；将体系用DCM萃取4次(270mL×4)；水相用饱和碳酸氢钠溶液调至pH：7-8；室温搅拌0.5h；过滤，滤饼用水(540mL)淋洗；向滤饼中加入MTBE(270mL)，常温搅拌0.5h；过滤，滤饼用MTBE(108mL)淋洗；将滤饼在50℃下真空干燥16小时；得到49.2淡黄色固体，HPLC纯度94.2％；将固体用甲醇(380mL)溶解；加入硅基金属消除剂(44g)和活性炭(5.4g)，将体系加热至50℃搅拌1h；冷却，过滤，用甲醇(430mL)淋洗；滤液用旋蒸浓缩至(80-110mL，1.5V-2V)；残余物中加入MTBE(540mL)，将体系加热至50℃搅拌1h；冷却，将体系降温至10±5℃搅拌0.5h；过滤，滤饼用MTBE(270mL)淋洗；得到滤饼42.4g，HPLC纯度为96.9％；将滤饼在50℃下真空干燥16小时，得到41.0g淡黄色固体，HPLC纯度96.7％，收率63.3％。
式I化合物的精制：
将式I化合物(41g)用甲醇溶解；向溶液中加入硅胶(50g)，然后将体系浓缩至干待用；向层析柱中加入硅胶(200g)，用空气泵压实；将拌过硅胶的式I化合物装入层析柱中，并用空气泵；用洗脱剂(VMeOH:VDCM＝1:100至1:30)洗脱层析柱；收集合格组分，并浓缩至干；将产品在50℃下真空烘料16小时；共得到36g类白色固体，HPLC纯度98.5％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例21一致。
实施例23式I化合物的制备
向100mL三口瓶1#中加入THF(60mL，6V)、(R)-乳酰胺(13.2g，4.0eq)及Et3O-BF4(27.9g，4.0eq)，开启搅拌；将1#中物料在氮气保护下搅拌待用；向另外一个250mL三口瓶2#中加入式II化合物(10g，1.0eq)及乙醇(100mL，10V)；氮气保护下，将体系加热到70±5℃；将三口瓶1#中物料在20min内缓慢滴加到三口瓶2#中；氮气保护下，将体系加热至80±5℃(内温72-75℃)下反应0.5h；将体系降温至室温20-30℃；将反应液用旋转蒸发仪在30-40℃下浓缩至约50mL-80mL；向体系中加入水(100mL，10V)，然后用旋转蒸发仪在30-40℃将体系浓缩至基本无馏分流出；将体系降温至20-30℃；控制体系温度在20-30℃，用12M HCl(5.5g)将体系的pH值调至2-3；将体系用乙酸乙酯(50mL×2，5V×2)萃取；将有机相弃去，将水相转移至烧瓶中；控制体系温度在20-30℃，用饱和碳酸钾溶液(23g)将体系pH至调至8-9；控制体系温度在20-25℃，将体系搅拌2h；过滤，滤饼用水(50mL)及MTBE(50mL)洗涤；将滤饼用鼓风风箱在50℃下烘料24h，得到土黄色固体18g，HPLC纯度为93.5％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例21一致。
实施例24式I化合物的制备
向250mL三颈烧瓶1#中加入THF(120mL，12V)、(R)-乳酰胺(13.2g，4.0eq)及Et3O-BF4(27.8g，4.0eq)，开启搅拌；将1#中物料在氮气保护下搅拌待用；向另外一个500mL三口瓶2#中加入式II化合物(10g，1.0eq)及乙醇(140mL，14V)；氮气保护下，将体系加热到40-45℃(内温)；将三口瓶1#中物料在约1h内滴加到三口瓶2#中；氮气保护下，将保温40-45℃(内温)下反应4.5h；体系冷却至室温，加入水(20mL，2V)；用旋转蒸发仪在30-40℃将体系浓缩至基本无馏分流出；将体系降温至20-30℃；控制体系温度在20-30℃，用12M HCl(3mL)将体系的pH值调值2-3；将体系用乙酸乙酯(50mL×2,5V×2)萃取；将有机相弃去，将水相转移至烧瓶中；控制体系温度在20-30℃，用50％碳酸钾溶液(15mL)将体系pH至调至8-9；控制体系温度在20-25℃，将体系搅拌2h；过滤，滤饼用水(50mL)及丙酮(50mL)洗涤；将粗品用水(50mL)在20-25℃下，打浆搅拌1h；过滤，滤饼用水(50mL)及丙酮(50mL)洗涤；将滤饼用鼓风风箱在50℃下烘料24h，得到土黄色固体17.8g，HPLC纯度95.3％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例21一致。
实施例25式I化合物的制备
向250mL三颈烧瓶1#中加入THF(60mL，12V)、(R)-乳酰胺(6.6g，4.0eq)及Et3O-BF4(13.9g，4.0eq)，开启搅拌；将1#中物料在氮气保护下搅拌待用；向另外一个250mL三口瓶2#中加入式II化合物(5g，1.0eq)及乙醇(70mL，14V)；氮气保护下，将体系加热到40-45℃(内温)；将三口瓶1#中物料在约20min内滴加到三口瓶2#中；氮气保护下，将保温40-45℃(内温)下反应3h；将体系冷却至室温；过滤，滤饼用THF(10mL)淋洗；向滤液中加入水(10mL，2V)；将滤液用旋蒸浓缩至10-20mL(2V-4V)；用乙酸乙酯(25mL×2)置换浓缩剩余至10-20mL(2V-4V)；向浓缩剩余中加入水(50mL，10V)；控制内温在20-25℃，将体系用12M HCl(4.1g)调pH至1-2；向体系中加入活性碳(0.5g)，并将体系在室温下搅拌2h；过滤，滤饼用水(10mL淋洗)，1M HCl(10mL)淋洗；将合并的滤液用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，有机相弃去；控制内温在20-25℃，将体系饱和碳酸钾溶液(15g)调pH至9-10；控制内温在15-20℃，将体系搅拌1h；过滤，滤饼水(10mL)淋洗；将滤饼用丙酮水溶液(50mL，V/V＝1:1)打浆1小时；过滤，滤饼用丙酮水溶液(10mL，V/V＝1:1)淋洗；将滤饼用鼓风风箱在50℃烘料24h；得到5.0g浅灰色固体，HPLC纯度95.6％，收率83.5％；
式I化合物的精制：
将所得固体5.0g及甲醇(40mL)加入到烧瓶中，室温搅拌10分钟，物料基本溶清；向体系中加入活性碳(0.5g)及硅胶(4.0g)；将体系加热至50-55℃，并保温搅拌2小时；铺硅胶(5g)过滤，滤饼用甲醇(50mL)淋洗；将滤液用旋转浓缩至5-10mL；向浓缩剩余中加入MTBE(50mL)；将体系加热至回流，并回流1h；将体系降温至5-10℃，保温搅拌1h；过滤，滤饼用MTBE淋洗；将滤饼用真空干燥箱50℃下烘料16小时；得到类白色固体3.0g，收率60％，纯度97.9％；将滤液浓缩至干，共得到黄色固体1.4g。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例21一致。
实施例26式I化合物的制备
向250mL三颈烧瓶1#中加入THF(55mL，12V)、(R)-乳酰胺(5.9g，4.0eq)及Et3O-BF4(12.6g，4.0eq)，开启搅拌；将1#中物料在氮气保护下搅拌待用；向另外一个250mL三口瓶2#中加入由实施例20制备得到的式II化合物(4.5g，实施例20投5.0g式III化合物按100％收率计算)及乙醇(70mL，15.5V)；氮气保护下，将体系加热到回流；将三口瓶1#中物料一次性滴入到三口瓶2#中；氮气保护下，加热到85±5°(内温74-76℃)下反应1h；将体系冷却至室温；过滤，滤饼用THF(10mL)淋洗；向滤液中加入水(10mL，2V)；将滤液用旋蒸浓缩至10-20mL(2V-4V)；用乙酸乙酯(25mL×2)置换浓缩剩余至10-20mL(2V-4V)；向浓缩剩余中加入水(50mL，10V)；控制内温在20-25℃，将体系用12M HCl(3.6g)调pH至1-2；向体系中加入活性碳(0.5g)，并将体系在室温下搅拌2h；过滤，滤饼用水(10mL淋洗)，1M HCl(10mL)淋洗；将合并的滤液用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，有机相弃去；控制内温在20-25℃，将体系饱和碳酸钾溶液(15g)调pH至9-10；控制内温在15-20℃，将体系搅拌1h；过滤，滤饼水(10mL)淋洗；将滤饼用丙酮水溶液(50mL，V/V＝1:1)打浆1h；过滤，滤饼用丙酮水溶液(10mL，V/V＝1:1)淋洗；将滤饼用鼓风风箱在50℃烘料16h；得到4.9g浅灰色固体，HPLC纯度为94.5％。
式I化合物的精制：
将所得固体(4.9g)及乙醇(100mL)加入到烧瓶中，室温搅拌10分钟，物料基本溶清；向体系中加入硅胶(5.0g，1X)；将体系用旋转浓缩至干待用；将拌了硅胶的式I化合物粗品过硅胶柱(40g，8X)，用乙酸乙酯和乙醇的混合溶液洗脱(VEA:VEtOH＝100:1至30:1)；用TLC检测组分，收集含有产品的组分并浓缩至干；得到0.5g纯度为95.0％的白色产品及2.9g纯度为98.7％的浅黄色产品；向含有2.9g产品的烧瓶中加入乙酸乙酯(30mL)及乙醇(3mL)；将体系加热至回流，并回流1h；将体系降温至5-10℃，保温搅拌1h；过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)淋洗；将滤饼用真空干燥箱50℃下烘料16h；得到浅黄色至类白色固体2.3g，HPLC纯度为99.6％，没有>0.1％的杂质，第二步及第三步两步总收率为42.7％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例21一致。
实施例27式I化合物的制备
向250mL三颈烧瓶1#中加入THF(120mL，12V)、(R)-乳酰胺(13.2g，4.0eq)及Et3O-BF4(27.8g，4.0eq)，开启搅拌；将1#中物料在氮气保护下搅拌待用；向另外一个500mL三口瓶2#中加入实施例14后处理三得到的浓缩剩余(含约10g式II化合物)及乙醇(140mL,14V)；氮气保护下，将体系加热到45±2℃；将三口瓶1#中物料一次性滴加到三口瓶2#中；氮气保护下，加热至45±5℃(内温45℃)下反应6h；将体系冷却至室温；过滤，滤饼用THF(20mL)淋洗；向滤液中加入水(20mL，2V)；将滤液用旋蒸浓缩至20-40mL(2V-4V)；用乙酸乙酯(50mL×2)置换浓缩剩余至20-40mL(2V-4V)；向浓缩剩余中加入水(90mL，10V)；控制内温在20-25℃，将体系用12M HCl(8.0g)调pH至1-2；向体系中加入活性碳(1.0g)，并将体系在室温下搅拌2h；过滤，滤饼用水(20mL淋洗)，1M HCl(20mL)淋洗；将合并的滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相弃去；控制内温在20-25℃，将体系饱和碳酸钾溶液(28g)调pH至9-10；控制内温在15-20℃，将体系搅拌1h；过滤，滤饼水(20mL)淋洗；将滤饼用丙酮水溶液(100mL，V/V＝1:1)打浆1h；过滤，滤饼用丙酮水溶液(20mL，V/V＝1:1)淋洗；将滤饼用鼓风风箱在50℃烘料16h，得到15.0g浅灰色固体，纯度为92.4％。
式I化合物的精制：
将所得固体(10g)及乙醇(100mL)加入到烧瓶中；将体系加热至50-60℃，并在50-60℃搅拌30分钟，物料基本溶清；向体系中加入硅胶(20.0g，2X)；将体系用旋转浓缩至干待用；将拌了硅胶的式I化合物粗品过硅胶柱(100g，10X)，用乙酸乙酯洗脱柱子至基本无前杂(约用1.5L)然后用乙酸乙酯和乙醇的混合溶液洗脱(VEA:VEtOH＝100:1至30:1，VEA:VEtOH＝100:1：0.5L，VEA:VEtOH＝30:1，1.5L)；用TLC检测组分，收集还有产品的组分；将旋蒸合格组分浓缩至(50mL，5V)；用乙酸乙酯(50mL×2)置换溶剂至(50mL，5V)；将体系降温至5-10℃，并在5-10℃下搅拌2h；过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)淋洗；母液浓缩至干得到0.6g产品；将滤饼用真空干燥箱50℃下烘料16小时；得到类白色固体4.6g，纯度为98.1％，第二步和第三步总收率为：57.6％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例21一致。
实施例28式I化合物的制备
向1000mL三颈烧瓶1#中加入THF(660mL，12V)、(R)-乳酰胺(72g，4.0eq)及Et3O-BF4(153.5g，4.0eq)，开启搅拌；将1#中物料在氮气保护下搅拌待用；取由实施例16制备的式II化合物的四氢呋喃溶液(127.3g，折算后为55g式II化合物)至烧瓶中，用EtOH(280mL×2)置换浓缩至约120-180mL，将浓缩剩余转移至2000mL三口瓶2#中，并加入乙醇(770mL,14V)，氮气保护下，将体系加热到45-50℃(内温)；将三口瓶1#中物料在约1h内滴加到三口瓶2#中；氮气保护下，将保温45-50℃(基本保持在45摄氏度)下反应3h；将体系冷却至室温；过滤，滤饼用THF(60mL)淋洗；向滤液中加入水(110mL，2V)；将滤液用旋蒸浓缩至110-220mL(2V-4V)；用乙酸乙酯(280mL×2)置换浓缩剩余至110-220mL(2V-4V)；向浓缩剩余中加入水(550mL，10V)；控制内温在20-25℃，将体系用12M HCl(35g)调pH至1-2；向体系中加入活性碳(5.5g)，并将体系在室温下搅拌2h；过滤，滤饼用水(110mL淋洗)，1M HCl(110mL)淋洗；将合并的滤液用乙酸乙酯(280mL×2)萃取，有机相弃去；控制内温在20-25℃，将体系用50％碳酸钾溶液(180g)调pH至9-10；控制内温在15-20℃，将体系搅拌2h；过滤，滤饼水(110mL)淋洗；将滤饼用丙酮水溶液(550mL，V/V＝1:1)打浆2h；过滤，滤饼用丙酮水溶液(110mL，V/V＝1:1)淋洗；将滤饼用鼓风风箱在50℃烘料16h；得到80g浅灰色固体，HPLC纯度为96.4％，含量为50.32％，含量收率为61.1％。
式I化合物的精制：
将所得固体(80g)、硅胶(160g，2X)及乙醇(800mL)加入到烧瓶中；将体系加热至50-60℃，并在50-60℃搅拌30分钟；将体系用旋转浓缩至干待用；将拌了硅胶的式I化合物粗品过硅胶柱(800g，10X)，用乙酸乙酯洗脱柱子至基本无前杂，然后用乙酸乙酯和乙醇的混合溶液洗脱(VEA:VEtOH＝100:1至30:1)；用TLC检测组分，收集TLC显示基本无杂质的组分；将合格组分旋蒸浓缩至(～200mL)；将浓缩剩余用甲醇(～200mL)置换2次；将浓缩剩余用MTBE(～200mL)置换2次；向浓缩剩余中加入MTBE(～300mL)；将体系加热至回流，并回流1h；将体系降温至5-10℃，并在5-10℃下搅拌2h；过滤，滤饼用MTBE(30mL)淋洗；将滤饼用真空干燥箱50℃下烘料16小时；得到浅黄色固体39g，HPLC纯度为99.7％且无>0.1％杂质。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例21一致。
实施例29式I化合物的制备
向100L反应釜1#中加入THF(11Kg，12V)、(R)-乳酰胺(1.64Kg，5.0eq)及Et3O-BF4(3.50Kg，5.0eq)，开启搅拌；将1#中物料在氮气保护下搅拌待用；取实施例19制备得到的式II化合物的四氢呋喃溶液(5.4Kg)加乙醇4.2Kg×2置换两次，加乙醇(11.2Kg，14V)转移至100L反应釜2#中；氮气保护下，将体系加热到45-50℃(内温)；将反应釜1#中物料在约1h内滴加到反应釜2#中；氮气保护下，将体系在45-50℃下保温反应3h；向5L烧杯中加入THF(1.0Kg，12V)、(R)-乳酰胺(0.16Kg，0.50eq)及Et3O-BF4(0.35Kg，0.50eq)，搅拌溶解；溶液滴加入反应釜2#中保温反应2小时；将体系冷却至室温；过滤，滤饼用THF(1.0Kg)淋洗；向滤液中加入水(2Kg，2V)；将滤液用旋蒸浓缩至3L(2V-4V)；用乙酸乙酯(4Kg×2)置换浓缩剩余至3L(2V-4V)；向浓缩剩余中加入水(10Kg，10V)；控制内温在20-25℃，将体系用12M HCl调pH至1-2；向体系中加入活性碳(0.1Kg)，并将体系在室温下搅拌2h；过滤，滤饼用水(2Kg淋洗)，1M HCl(2Kg)淋洗；将合并的滤液用乙酸乙酯(3.90Kg×2)萃取，有机相弃去；控制内温在20-25℃，将体系用50％碳酸钾溶液调pH至9-10；控制内温在15-20℃，将体系搅拌2h；过滤，滤饼水(2Kg)淋洗；将滤饼用丙酮水溶液(8.9Kg，V/V＝1:1)在25-30℃打浆2h；将体系降温至5-10℃，继续打浆2h；过滤，滤饼用丙酮水溶液(1.86Kg，V/V＝1:2)淋洗；滤饼在50～55℃下抽真空烘干，得到1.3Kg，含量为39.9％，HPLC纯度为97.1％的固体。
式I化合物的精制：
将上述固体(1.3Kg)及乙醇(6.50Kg)加入到旋转瓶中；将体系加热至45-55℃，并在45-55℃搅拌30分钟，物料基本溶清；旋转瓶内加入硅胶(2.60kg)，在50～60℃水浴中，减压浓缩至基本无馏分流出为止；用乙酸乙酯(6.50Kg)置换至基本无馏分流出，待用；准备并清洗层析柱，然后将硅胶(13.00Kg，200-300目)加入到硅胶柱中；用乙酸乙酯(26.0Kg，)将硅胶柱压实；将准备好的样品加入到硅胶柱中，铺平；用乙酸乙酯(52.0Kg)洗脱柱子，然后用乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(VEA:VEtOH＝100:1，65.6Kg，)洗脱柱子，乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(VEA:VEtOH＝80:1，64.7Kg)洗脱柱子，乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(VEA:VEtOH＝50:1，123.1Kg)洗脱柱子，乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(VEA:VEtOH＝30:1，64.8Kg)洗脱柱子；收集HPLC显示纯度≥99.0％的组分；将HPLC显示纯度≥99.0％组分抽入反应釜中浓缩至最小搅拌体积；反应釜中抽入4.0Kg甲醇，浓缩至最小搅拌体积；反应釜中抽入6.50Kg×5MTBE，浓缩至最小搅拌体积；反应釜中抽入6.50Kg MTBE；将体系加热至回流，并回流1h；将体系降温至5-10℃，并在5-10℃下搅拌2h；过滤，滤饼用MTBE(1.3Kg)淋洗；得到湿品260g；将滤饼用真空干燥箱50-55℃下烘料16小时；出烘，共得到0.250Kg产品，HPLC纯度为100.0％。
MS-ESI和1H NMR数据与实施例21一致。
以下制备式I化合物晶型1、式I化合物盐酸盐晶型A、硫酸盐晶型B、氢溴酸盐晶型C、磷酸盐晶型D的实施例均以式I化合物作为原料。
式I化合物晶型1的制备
实施例30
式I化合物(172.6g)、丙酮(2705g，～3500mL)加入到5000mL三颈烧瓶中；加热至50-60℃，并在50-60℃搅拌2小时；将体系降温到室温(25-30℃)；在室温下(25-30℃)搅拌24小时；减压蒸馏，瓶内料液体积蒸馏至约0.8-0.9L；料液温度降至15-25℃，加纯化水约4.3Kg；室温下搅拌2h，然后降温至5-10℃，继续搅拌2h；抽滤，滤饼用水淋洗；将滤饼用鼓风风箱在50-55℃下烘料16h；共得到158.8g类白色固体，收率92.0％。经检测，该类白色固体为式I化合物晶型1，其XRPD、DSC、TGA和DVS图谱分别如图1、图2A、图3和图4所示。
实施例31
式I化合物(100mg)用丙酮(2mL)在50-55℃下溶清，降至室温搅拌约16小时，加入水2mL，室温搅拌2h，降温至10-15℃，继续搅拌2h，过滤，收集固体。经检测，该固体为式I化合物晶型1，其XRPD图谱与图1一致。
实施例32
式I化合物(200mg)用9mL甲醇/水(9:1)在室温下基本溶清，加入5mg式I化合物晶型1的晶种，固体析出，室温下搅拌过夜，加入水(18mL)，室温搅拌4h，降至5～10℃搅拌1h，抽滤，真空烘料(约50℃)得180mg类白色固体。经检测，该类白色固体为式I化合物晶型1，其XRPD图谱与图1一致。
实施例33
采用与实施例32相同的结晶方法，将结晶溶剂替换为丙酮/水(4:1)来制备式I化合物晶型1，其XRPD图谱与图1一致。
式I化合物晶型1还可通过以下方法制备。
室温打浆析晶
实施例34
称取约20mg式I化合物到玻璃瓶中，加入适量四氢呋喃，超声五分钟制得混悬液，样品瓶用锡箔纸包裹避光并置于Labquaker旋转器上在室温下360度旋转；在10天时取混悬液样品离心处理，收集底部固体残渣，挥干溶剂后，得到类白色固体。经检测，该类白色固体为式I化合物晶型1，其XRPD图谱与图1一致。
实施例35-实施例40
采用与实施例34相同的结晶方法，将结晶溶剂分别替换为甲基叔丁基醚、水、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙醇来制备式I化合物晶型1。结果如下表6所示。
表6
实施例35-实施例40制得的式I化合物晶型1的XRPD图谱与图1一致。
50℃打浆析晶
实施例41
称取约20mg式I化合物到玻璃瓶中，加入适量四氢呋喃，超声五分钟制得混悬液，样品瓶用锡箔纸包裹避光并置于放入50℃恒温培养摇床中打浆，在10天时取混悬液样品离心处理，收集底部固体残渣，挥干溶剂后，得到类白色固体。经检测，该类白色固体为式I化合物晶型1，其XRPD图谱与图1一致。
实施例42-实施例45
采用与实施例41相同的结晶方法，将结晶溶剂分别替换为甲基叔丁基醚、水、丙酮、异丙醇来制备式I化合物晶型1。结果如下表7所示。
表7
实施例编号 结晶溶剂 式I化合物晶型
42 甲基叔丁基醚 晶型1
43 水 晶型1
44 丙酮 晶型1
45 异丙醇 晶型1
实施例42-实施例45制得的式I化合物晶型1的XRPD图谱与图1一致。
实施例46
采用与实施例41相同的结晶方法，将结晶溶剂替换为甲醇来制备式I化合物晶型，得到的晶体XRPD与图1一致，为式I化合物晶型1，但DSC在约151℃处有一额外的峰，如图2B所示。
饱和溶液加热-快速冷却析晶
实施例47
称取约30mg式I化合物到小瓶中，往小瓶中加入适量丙酮，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，控制水浴温度为50±2℃，转速为200rpm，加热促进样品溶解，样品溶解后保温15min，趁热将过饱和溶液用0.45μm滤膜过滤，续滤液转移到新的小瓶中，将小瓶立即放到-20℃冰箱中，过夜后将析出固体的溶剂体系离心后收集固体，自然挥干溶剂后得类白色固体。经检测，该固体为式I化合物晶型1，其XRPD图谱与图1一致。
实施例48
采用与实施例47相同的结晶方法，将结晶溶剂替换为四氢呋喃来制备式I化合物晶型1。制得的式I化合物晶型1的XRPD图谱与图1一致。
饱和溶液加热-慢速冷却析晶
实施例49
称取约30mg式I化合物到小瓶中，往小瓶中加入适量丙酮，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，控制水浴温度为50±2℃，转速为200rpm，加热促进样品溶解，样品溶解后保温15min，趁热将过饱和溶液用0.45μm滤膜过滤，续滤液转移到新的小瓶中，再以6℃/h的速率缓慢降温至室温，第二天再放入冰箱冷藏约24小时(2～8℃)，将析出固体的溶剂体系离心后收集固体，自然挥干溶剂后得类白色固体。经检测，该类白色固体为式I化合物晶型1，其XRPD图谱与图1一致。
实施例50
采用与实施例49相同的结晶方法，将结晶溶剂替换为二氯甲烷来制备式I化合物晶型1。制得的式I化合物晶型1的XRPD图谱与图1一致。
反溶剂析晶
实施例51-实施例62
分别称取约30mg式I化合物至小瓶中，加入一定体积的良溶剂，室温下，超声促使样品分散均匀，若溶液已澄清，则添加一定量的固体样品，继续超声促溶，得到样品在良溶剂中的过饱和溶液，用0.45μm滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液转移到新的小瓶中，在搅拌状态下往小瓶中缓慢滴加良溶剂的约10倍体积的反溶剂并保持50rpm转速下搅拌，将析出固体的溶剂体系离心处理，得类白色固体。经检测，实施例51-实施例62制得的类白色固体均为式I化合物晶型1，其XRPD图谱与图1一致。结果如下表8所示。
表8
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式I化合物盐酸盐晶型A的制备
实施例63
称取约200mg式I化合物到小瓶中，加入4mL乙醇，超声加热直至样品完全溶解，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，磁力搅拌并缓慢滴加1.32ml盐酸的乙醇溶液(盐酸的乙醇溶液浓度为50mg/mL)，有白色沉淀析出，室温下盖紧瓶盖继续搅拌1天，然后将混悬反应液离心，将收集的固体在40℃下真空干燥过夜，得到式I化合物盐酸盐固体。经检测，该固体为式I化合物盐酸盐晶型A，其XRPD、DSC图谱分别如图5和图6所示。
实施例64
称取约50mg式I化合物到小瓶中，加入1mL乙醇，超声加热直至样品完全溶解，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，磁力搅拌并缓慢滴加0.33ml盐酸的乙醇溶液(盐酸的乙醇溶液浓度为50mg/mL)，有白色沉淀析出，室温下盖紧瓶盖继续搅拌1天，然后将混悬反应液离心，将收集的固体在40℃下真空干燥过夜，得到式I化合物盐酸盐固体。经检测，该固体为式I化合物盐酸盐晶型A，其XRPD图谱与图5一致。
式I化合物硫酸盐晶型B的制备
实施例65
称取约200mg式I化合物到小瓶中，加入4ml乙醇，超声加热直至样品完全溶解，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，磁力搅拌并缓慢滴加1.4ml硫酸的乙醇溶液(硫酸的乙醇溶液浓度为50mg/ml)，有白色沉淀析出，室温下盖紧瓶盖继续搅拌1天，然后将混悬反应液离心，将收集的固体在40℃下真空干燥过夜，得到式I化合物硫酸盐固体。经检测，该固体为式I化合物硫酸盐晶型B，其XRPD、DSC、TGA和DVS图谱分别如图7-图10所示。
实施例66
称取约50mg式I化合物到小瓶中，加入1ml乙醇，超声加热直至样品完全溶解，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，磁力搅拌并缓慢滴加0.35ml硫酸的乙醇溶液(硫酸的乙醇溶液浓度为50mg/ml)，有白色沉淀析出，室温下盖紧瓶盖继续搅拌1天，然后将混悬反应液离心，将收集的固体在40℃下真空干燥过夜，得到式I化合物硫酸盐固体。经检测，该固体为式I化合物硫酸盐晶型B，其XRPD图谱与图7一致。
式I化合物氢溴酸盐晶型C的制备
实施例67
称取约200mg式I化合物到小瓶中，加入4ml乙醇，超声加热直至样品完全溶解，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，磁力搅拌并缓慢滴加2.4ml氢溴酸的乙醇溶液(氢溴酸的乙醇溶液浓度为50mg/ml)，有白色沉淀析出，室温下盖紧瓶盖继续搅拌1天，然后将混悬反应液离心，将收集的固体在40℃下真空干燥过夜，得到式I化合物氢溴酸盐固体。经检测，该固体为式I化合物氢溴酸盐晶型C，其XRPD、DSC图谱分别如图11、图12所示。
实施例68
称取约50mg式I化合物到小瓶中，加入1ml乙醇，超声加热直至样品完全溶解，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，磁力搅拌并缓慢滴加0.60ml氢溴酸的乙醇溶液(氢溴酸的乙醇溶液浓度为50mg/ml)，有白色沉淀析出，室温下盖紧瓶盖继续搅拌1天，然后将混悬反应液离心，将收集的固体在40℃下真空干燥过夜，得到式I化合物氢溴酸盐固体。经检测，该固体为式I化合物氢溴酸盐晶型C，其XRPD图谱与图11一致。
式I化合物磷酸盐晶型D的制备
实施例69
称取约200mg式I化合物到小瓶中，加入4ml乙醇，超声加热直至样品完全溶解，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，磁力搅拌并缓慢滴加1.56ml磷酸的乙醇溶液(磷酸的乙醇溶液浓度为50mg/ml)，有白色沉淀析出，室温下盖紧瓶盖继续搅拌1天，然后将混悬反应液离心，将收集的固体转移到另外一小瓶中，加入3-4ml混合溶剂：丙酮/水(9/1,V/V)并在室温下磁力搅拌过夜，离心，并收集固体在40℃下真空干燥过夜，得到式I化合物磷酸盐固体。经检测，该固体为式I化合物磷酸盐晶型D，其XRPD、DSC、TGA和DVS图谱分别如图13-图16所示。
实施例70
称取约50mg式I化合物到小瓶中，加入1ml乙醇，超声加热直至样品完全溶解，将样品瓶置于磁力加热搅拌器上，磁力搅拌并缓慢滴加0.39ml磷酸的乙醇溶液(磷酸的乙醇溶液浓度为50mg/ml)，有白色沉淀析出，室温下盖紧瓶盖继续搅拌1天，然后将混悬反应液离心，将收集的固体转移到另外一小瓶中，加入0.75～1ml混合溶剂：丙酮/水(9/1,V/V)并在室温下磁力搅拌过夜，离心，并收集固体在40℃下真空干燥过夜，得到式I化合物磷酸盐固体。经检测，该固体为式I化合物磷酸盐晶型D，其XRPD图谱与图13一致。
实验部分
实验例1固态表征
对式I化合物盐酸盐晶型A、式I化合物硫酸盐晶型B、式I化合物氢溴酸盐晶型C和式I化合物磷酸盐晶型D进行DSC、TGA和DVS测试。
DSC测试结果表明，式I化合物硫酸盐晶型B(图8)和式I化合物磷酸盐晶型D(图14)具有单一且较高的熔点，表明其热稳定性相对较好。而式I化合物盐酸盐晶型A(图6)和式I化合物氢溴酸盐晶型C(图12)的热力学行为复杂，且结晶度较低，故仅对式I化合物硫酸盐晶型B和式I化合物磷酸盐晶型D进行进一步的DVS和TGA表征。
DVS测试结果表明，式I化合物硫酸盐晶型B(图10)和式I化合物磷酸盐晶型D(图16)有一定的引湿性，从0％RH～95％RH吸湿增重分别是9.4％和4.7％，DVS测试前后两种盐的晶型都没有发生显著变化。
TGA测试结果表明，式I化合物磷酸盐晶型D(图15)从44℃到120℃失重2.862％。
综合上述四种盐的晶型的表征结果，与式I化合物晶型1对比如下表所示。
表9
“-”表示未检测
综上，式I化合物盐酸盐晶型A和式I化合物氢溴酸盐晶型C的熔程宽，熔点不明显；式I化合物硫酸盐晶型B引湿性较式I化合物磷酸盐晶型D强，式I化合物晶型1和式I化合物磷酸盐晶型D结晶度好，熔点单一，吸湿性相对低。
实验例2溶解度测试
称取适量式I化合物晶型1和式I化合物磷酸盐晶型D各4份，至4mL透明玻璃瓶中，分别加入1mL水、模拟胃液(SGF)、模拟禁食肠液(FaSSIF)和模拟进食肠液(FeSSIF)，得到样品的混悬液并将其快速放入摇床(37℃,200rpm)中震荡，5分钟之后观察样品，适量补加样品或者介质来得到轻微的混悬液，再分别于30min、2h、4h和24h时间点取样，并用离心机12000rpm离心10分钟，取上清液，适当稀释之后进高效液相测试，色谱条件见表10。
表10溶解度测试的高效液相色谱条件
根据外标法计算样品浓度。测试结果如表11所示。
表11
结果表明，式I化合物晶型1和式I化合物磷酸盐晶型D在FaSSIF和FeSSIF中平衡溶解度(24h)没有明显区别；在水和模拟胃液(SGF)中，式I化合物磷酸盐晶型D的平衡溶解度(24h)分别是1.8mg/mL和30.18mg/mL，即分别是式I化合物晶型1的平衡溶解度(24h)的10倍和2倍。本发明的式I化合物晶型1和式I化合物磷酸盐晶型D的溶解度均符合药用要求。
实验例3稳定性测试
分别称取约1mg式I化合物晶型1和式I化合物磷酸盐晶型D样品，至40mL透明玻璃瓶中，各样品分别放置于加速条件(40℃/75％RH，敞口)和高温(60℃，密封)稳定箱中。敞口的样品，去瓶盖并用扎有针孔的铝箔纸盖住瓶口来避免交叉污染；闭口的样品，加盖密封。分别于1周，2周时间点取样，用稀释剂(乙腈/水(1/1)(v/v))稀释后，按照表12的色谱条件进液相测试样品纯度。
表12
根据面积归一化法计算样品纯度。测试结果如表13所示。
表13
结果显示，式I化合物晶型1和式I化合物磷酸盐晶型D在2周内样品的外观未发生改变，为类白色粉末，纯度无显著差异，总有关物质未增加。XRPD和DSC检测(图17-图20)显示两个样品的晶型和初熔点与0天对比无显著差异，表明式I化合物晶型1和式I化合物磷酸盐晶型D在高温(60℃)和加速(40℃/75％RH)条件下，2周的物理和化学稳定性良好。
实验例4TYK2生物化学测试
称取适量式I化合物进行TYK2生物化学测试。
测定由Reaction Biology Corp，Malvern，PA进行(Anastassiadis et al.NatBiotechnol.2011；29(11):1039-45)。该步骤简要描述如下。
试剂：
基本反应缓冲液；20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO。分别向每个激酶反应添加所需的辅因子。
反应步骤：
1.在新制备的基本反应缓冲液中制备指定的底物；
2.将所需的辅因子送入上述基质溶液；
3.将指定的激酶送入底物溶液并轻轻混匀；
4.通过Acoustic技术(Echo550；纳升范围)将DMSO中的式I化合物送入激酶反应混合物中，在室温下培养20分钟；
5.向反应混合物中送入33P-ATP(比活性10μCi/μl)以引发反应；
6.在室温下培养激酶反应2小时；
7.反应被点绘在P81离子交换纸上；
8.通过过滤结合法检测激酶活性。
测试结果表明，式I化合物也是很强的TYK2抑制剂，其IC50小于10nM。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (9)

1.一种式I化合物磷酸盐晶型D，
其X射线粉末衍射图谱在2theta值为6.1°±0.2°、10.9°±0.2°、12.2°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的式I化合物磷酸盐晶型D，其X射线粉末衍射图谱在2theta值为6.1°±0.2°、10.9°±0.2°、11.7°±0.2°、12.2°±0.2°处具有特征峰。
3.一种如权利要求1或2所述的式I化合物磷酸盐晶型D的制备方法，包括：
将式I化合物溶解于第一溶剂中，得到式I化合物的溶液，在搅拌下向所述式I化合物的溶液中加入磷酸的乙醇溶液，继续搅拌，离心，收集固体，向收集的固体中加入第二溶剂，搅拌，离心，收集固体，干燥，得到式I化合物磷酸盐晶型D。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，
将式I化合物超声加热溶解于第一溶剂中；
所述第一溶剂为乙醇、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种；所述第二溶剂为丙酮与水的混合溶剂，其中丙酮与水的体积比为7:1-9:1；
所述磷酸的乙醇溶液的浓度为30-60mg/mL；
在加入磷酸的乙醇溶液之后，在室温下继续搅拌4-24小时；在加入所述第二溶剂之后，在室温下搅拌过夜。
5.一种包含权利要求1或2所述的式I化合物磷酸盐晶型D的药物组合物。
6.一种包含权利要求1或2所述的式I化合物磷酸盐晶型D的药物制剂。
7.权利要求1或2所述的式I化合物磷酸盐晶型D在制备用于治疗与Jak1/TYK2相关的疾病或病状的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病或病状是自身免疫性疾病或障碍，或者癌症或肿瘤增殖性疾病或障碍。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫性疾病或障碍是类风湿性关节炎或炎症性疾病或障碍。
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