CN116041395A - 一种抗病毒药物与苯甲酸的共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗病毒药物与苯甲酸的共晶及其制备方法，属于药物化学领域。所述共晶具有较好的稳定性和低引湿性，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种抗病毒药物与苯甲酸的共晶及其制备方法。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)，CAS：1809249-37-3，是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，2020年10月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
瑞德西韦结构如下式(1)所示：
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于生产或利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
目前没有文献对瑞德西韦的共晶进行相关报道。
本发明通过对瑞德西韦化合物进行大量实验研究，得到了该化合物的共晶，该共晶稳定性好，引湿性低，便于药品的长期储存，具有较高的开发价值。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供瑞德西韦与苯甲酸的共晶及其制备方法，该共晶晶型具有良好的稳定性、水溶解性和低引湿性。
根据本发明的一个方面，本发明提供了瑞德西韦与苯甲酸的共晶：称为晶型A。
对本发明所述晶型A进行研究，发现晶型A在稳定性、引湿性等方面具有良好的性能，可用于制备药物制剂。
所述晶型A，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.2,8.4,14.8,15.2,16.1,16.9和23.3。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.2,8.4,14.8,15.2,16.1,16.9,18.1,18.7,18.9,19.7,21.9,22.3,23.3,24.2,25.5和26.5。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.2,5.8,8.4,9.9,12.7,13.0,14.8,15.2,16.1,16.9,17.2,18.1,18.7,18.9,19.7,21.0,21.3,21.9,22.3,23.3,24.2,25.5,26.5,26.8,27.5和29.7。
在一些实施例中，瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的X-射线粉末衍射图中，在2θ为5.2度的峰的相对强度大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
在一些实施例中，瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施例中，瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在110℃-130℃具有吸热峰。在一些实施例中，瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在115℃-125℃具有吸热峰，吸热峰的峰值温度在122℃。
在一些实施例中，所述晶型A具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在30℃-110℃间略有失重，失重量低于0.5％。在一些实施例中，所述晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在30℃-110℃间有失重，失重量约为0.38％。
在一些实施例中，所述晶型A具有基本上如图3所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
相对于瑞德西韦与苯甲酸的共晶，在一些实施例中，所述晶型A的纯度至少为70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。在一些实施例中，相对于瑞德西韦与苯甲酸的共晶，所述晶型A的纯度至少为85％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。
所述瑞德西韦与苯甲酸的共晶，瑞德西韦与苯甲酸的摩尔比为1:1。
本发明所述的瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A，可用于治疗病毒感染相关疾病如新型冠状肺炎等疾病。
本发明的另一个目的在于提供包含治疗有效量的瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A和药学上可接受的辅料或赋形剂的药物组合物。所述药物组合物或制剂可以是以制药领域中熟知的方式进行制备的。所述药物组合物或制剂可以用于治疗病毒感染相关如新型冠状肺炎等疾病。
本发明提供的一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-10％的所述晶型A。本发明提供一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-5％的所述晶型A。本发明提供一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-1％的所述晶型A。在一些实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其含有至少为组合物的总重量的0.1％-0.5％的所述晶型A。
本发明提供的一种药物组合物，含有瑞德西韦与苯甲酸的共晶，按照瑞德西韦质量比计，其中至少80％的瑞德西韦与苯甲酸的共晶为所述晶型A。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有瑞德西韦与苯甲酸的共晶，按照瑞德西韦质量比计，其中至少90％的瑞德西韦与苯甲酸的共晶为所述晶型A。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有瑞德西韦与苯甲酸的共晶，按照瑞德西韦质量比计，其中至少95％的瑞德西韦与苯甲酸的共晶为所述晶型A。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有瑞德西韦与苯甲酸的共晶，按照瑞德西韦质量比计，其中至少99％的瑞德西韦与苯甲酸的共晶为所述晶型A。
相对于瑞德西韦与苯甲酸的共晶，在一些实施方式中，所述药物组合物中，晶型A的纯度至少80％。在一些实施方式中，相对于瑞德西韦与苯甲酸的共晶，所述药物组合物中，晶型A的纯度至少85％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。
本发明所述的含有瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的药物组合物，可用于制备病毒感染相关如新型冠状肺炎等的药物制剂。本发明所述的含有瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的药物组合物，可用于治疗病毒感染相关如新型冠状肺炎等疾病的方法中。
本发明提供的晶型A，具有好的稳定性和低引湿性，不易在高湿条件下潮解，方便药物长期贮存放置，能很好的避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，具有很强的经济价值。
根据本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前面所述的瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的方法。
一种制备瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的方法包括：将瑞德西韦溶于良溶剂中，加入苯甲酸，一定温度条件反应，然后除去溶剂，再加入不良溶剂，于打浆温度下搅拌打浆，然后过滤，干燥，得到晶型A。
所述的良溶剂选自醇溶剂和酮溶剂中的至少一种。在一些实施方式中，所述的良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和正丁酮中的至少一种。在一些实施方式中，所述的良溶剂为丙酮。
所述的不良溶剂选自醚溶剂中的一种。在一些实施方式中，所述的不良溶剂选自***、丙醚和异丙醚中的至少一种。在一些实施方式中，所述的不良溶剂为异丙醚。
所述的温度条件为25℃-80℃，优选30℃-60℃。所述反应的反应时间为8小时-24小时。在一些实施方式中，所述反应的反应时间优选为12小时。
所述瑞德西韦质量以克(g)计算，良溶剂体积以毫升(mL)计算时，所述瑞德西韦与良溶剂的质量体积比可以为1:5-1:40，或者1:10-1:25，或者1:12-1:22。
所述瑞德西韦质量以克(g)计算，不良溶剂体积以毫升(mL)计算时，所述瑞德西韦与不良溶剂的质量体积比为1:10～1:80，或者1:15-1:70。
所述的打浆温度为20℃-45℃。所述的打浆时间可以控制为0.1小时-12小时，或者1小时-8小时。
在一些实施方式中，一种制备瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的方法包括：将瑞德西韦、苯甲酸和烷烃类溶剂混合，在20℃～80℃搅拌24h～72h，然后过滤，干燥，得到所述晶型A。
所述的烷烃类溶剂选自正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种。在一些实施方式中，所述的烷烃类溶剂优选为正庚烷。
在一些实施方式中，所述瑞德西韦质量以克(g)计算，溶剂体积以毫升(mL)计算时，所述瑞德西韦与烷烃类溶剂的质量体积比为1:10～1:80，或者1:15-1:55。
在一些实施方式中，一种制备瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的方法包括：将瑞德西韦、苯甲酸和正庚烷混合，在20℃～80℃搅拌8h～72h，然后过滤，干燥，得到所述晶型A；其中，瑞德西韦与正庚烷的质量体积比为1g:15ml-1g:55ml。
前述方法中，所述的瑞德西韦与苯甲酸的投料摩尔比可以为1:1～1:2。
本发明所述“晶型”可以以0.0001％-100％存在于样品中，因此，只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001％，大于0.001％，大于0.001％或者大于0.01％的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现±1％，±2％，或±5％等差异。
所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差，并受样品的干燥程度有轻微影响，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.5％，因此所述TGA的失重量数值不能视为绝对的。
在本发明中“RH”为相对湿度。
在本发明中，室温在20℃-40℃范围。
附图说明
图1：瑞德西韦与苯甲酸共晶的晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2：瑞德西韦与苯甲酸共晶的晶型A的差示扫描量热(DSC)曲线图；
图3：瑞德西韦与苯甲酸共晶的晶型A的热重分析(TGA)曲线图；
图4：瑞德西韦与苯甲酸共晶的晶型A的稳定性研究实验XRPD检测结果；
图5：CN110636884A中马来酸盐晶型Ⅰ的等温吸附平衡(DVS)曲线图；
图6：瑞德西韦与苯甲酸共晶的晶型A的等温吸附平衡(DVS)曲线图；
以上附图中，Intensity(counts)表示强度(计数)，2Theta(°)表示2θ(度)，Temperature表示温度，HeatFlow(W/g)表示热流量(瓦/克)，Weight(％)表示失重量(％)，Target RH表示目标相对湿度，Change In Mass(％)表示质量变化(％)，Cycle 1Sorp表示吸附循环1，Cycle 1Desorp表示解吸附循环1。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的制备方法
将300mg瑞德西韦与92mg苯甲酸加入25mL圆底烧瓶中，再加入15mL正庚烷，75℃混悬打浆24h；过滤，干燥得到白色固体320mg；经检测，确认为瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致；1H NMR(CD3OD)δ7.99–7.90(m,3H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.25–7.12(m,3H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.83(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(s,1H),6.03(dd,J＝12.7,10.3Hz,1H),5.37(s,1H),4.65(s,1H),4.34–4.18(m,2H),4.16–4.03(m,1H),3.96(dd,J＝10.8,5.8Hz,2H),3.91–3.75(m,2H),1.42(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),1.32–1.15(m,7H),0.89–0.69(m,6H)。
实施例2瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的制备方法
将30.0mg瑞德西韦与6.1mg苯甲酸加入4mL EP管中，再加入0.5mL正庚烷溶剂，30℃混悬打浆72h；过滤，干燥，得到白色固体28mg；经检测，确认为瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例3瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的制备方法
将30.0mg瑞德西韦溶于0.5mL丙酮中，加入6.1mg苯甲酸，50℃下反应12小时；然后在室温下缓慢挥发完溶剂，加入异丙醚2mL，25℃打浆至析出固体；过滤，干燥，得到白色固体29mg；经检测，确认为瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例4瑞德西韦与苯甲酸的共晶晶型A的制备方法
将100mg瑞德西韦溶于2mL丙酮中，加入20.4mg苯甲酸，50℃下反应12小时；然后在室温下缓慢挥发完溶剂，加入异丙醚1.5mL，40℃打浆至析出固体；过滤，干燥，得到白色固体130mg，经检测，确认为苯甲酸共晶晶型A，其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例5稳定性研究实验
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对瑞德西韦的苯甲酸共晶进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察不同因素/条件下晶型的稳定性情况，XRPD检测结果如图4所示。根据稳定性研究实验结果，可以看出，本发明提供的瑞德西韦的苯甲酸共晶晶型A在高温高湿光照等条件下具有较好的稳定性。
1)高温试验
取瑞德西韦与苯甲酸共晶样品适量，平铺置称量瓶中，在60℃±5℃、RH 75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品，采用X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况。实验结果如下表1和参见图4。
表1晶型A稳定性研究
上述结果显示：晶型A样品在高温60℃(温度偏差±5℃)/75％相对湿度(湿度偏差±5％)条件放置15天后，晶型不变，稳定性良好。
2)高湿试验
取瑞德西韦的苯甲酸共晶样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃、RH 92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品，采用X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况。实验结果如下表2和参见图4。
表2晶型A稳定性研究
上述结果显示：晶型A样品在25℃/92.5％相对湿度(湿度偏差±5％)条件放置15天后，晶型不变，稳定性良好。
3)光照试验
取瑞德西韦的苯甲酸共晶晶型A样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500Lux±500Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱(25℃、RH 60％±5％)条件下放置，然后分别于5、10和15天取上述样品，采用X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况。实验结果如下表3和参见图4。
表3晶型A稳定性研究
上述结果显示：样品在可见光4500Lux±500Lux、紫外光1.7W*h/m2的恒温恒湿箱(25℃、RH60±5％)条件下放置15天后，晶型不变，稳定性良好。
实施例6瑞德西韦与苯甲酸的共晶的溶解度实验
将瑞德西韦的苯甲酸共晶晶型A与专利CN110636884A中游离碱混晶Ⅱ和Ⅳ分别在纯水、pH4.5缓冲溶液和pH6.8缓冲溶液中在37℃条件下配制成饱和溶液；分别在平衡1小时，5小时和24小时后用水系滤膜过滤取滤液，采用紫外可见分光光度计(Cary 60，Agilent，美国)测定饱和溶液中样品的浓度(以瑞德西韦计)；溶解度测量结果如表4和表5所示。
表4瑞德西韦的溶解度
表5苯甲酸共晶晶型A的溶解度
由上表可知：在37℃纯水、pH4.5缓冲溶液和pH6.8缓冲溶液中平衡1小时、4小时和24小时后，本发明的瑞德西韦苯甲酸共晶晶型A的溶解度相对比瑞德西韦均有较大幅度的提高。
实施例7引湿性研究分析
分别取约10mg本发明的瑞德西韦的苯甲酸共晶晶型A与专利申请CN110636884A中所述马来酸盐晶型Ⅰ进行动态水分吸附(DVS)测试，结果如表6所示，瑞德西韦马来酸盐晶型Ⅰ的DVS图如图5所示，苯甲酸共晶晶型A的DVS图如图6所示。
表6瑞德西韦的苯甲酸共晶晶型A与马来酸盐晶型Ⅰ的DVS数据
| 共晶/盐形式 | 25℃/80％相对湿度下的增重 | 25℃/95％相对湿度下的增重 |
| 马来酸盐晶型Ⅰ(对照) | 0.9710 | 2.234 |
| 苯甲酸共晶晶型Ⅰ | 0.1819 | 0.3902 |
由上表可知：本发明的瑞德西韦的苯甲酸共晶晶型A在80％相对湿度下增重0.1819％，在95％相对湿度下增重0.3902％，引湿性较低；而马来酸盐晶型Ⅰ在80％相对湿度下增重0.9710％，在95％相对湿度下增重2.234％，引湿性较高。这表明本发明的苯甲酸共晶晶型A具有更低的引湿性，有利于药品长时间的贮存。
测试仪器及方法
(1)X-射线粉末衍射(XRPD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
1.540598；Kα2
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0168°的扫描步长在3～40°2θ范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为DataCollector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
采用上述条件，分别对实施例制备的晶型进行XRPD检测。
(2)差示扫描量热法(DSC)分析
DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA UniversalAnalysis分析和展示。
(3)热重分析(TGA)分析
TGA测量在TA InstrumentsTM型号Q500中进行。操作步骤为空坩埚去皮，取固体样品约10mg、于去皮空坩埚内，铺匀即可。待仪器运行稳定后，在氮气吹扫下，室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据，记录图谱。
(4)动态蒸汽吸附分析仪DVS
DVS测试等温吸附平衡曲线测试方法，仪器：DVS-INTRINSIC，25.0℃条件下随着相对湿度(0％-95.0％-0％)的变化，从0％相对湿度开始，以10％的相对湿度阶梯变化到达95％相对湿度，然后再以10％的相对湿度阶梯变化到达0％相对湿度。处于某一特定相对湿度条件下单位时间样品重量变化dm/dt的绝对值小于0.1％时认为达到平衡，则进入下一个相对湿度。检测样品在(0％-95.0％-0％)相对湿度循环条件下的引湿性变化情况，得到各晶型的DVS图。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录药物引湿性试验指导原则，实验条件：25±0.2℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
(5)紫外可见分光光度计测试样品浓度的方法
首先扫描得到瑞德西韦在不同测试溶剂体系中的特征吸收波长，并保证在该波长下苯甲酸无紫外吸收峰；其次，在瑞德西韦的特征吸收波长下利用浓度和吸收强度的关系绘制浓度-吸光度的标准曲线；最后，依据标准曲线和实际测试吸光度来计算瑞德西韦及其共晶在纯水或缓冲溶液中的溶解度；每个样品平行测量3次，取平均值。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.瑞德西韦与苯甲酸的共晶的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X-射线粉末衍射光谱，其X-射线粉末衍射图中在2θ为5.2,8.4,14.8,15.2,16.1,16.9和23.3度的位置有衍射峰。
2.权利要求1所述的晶型A，晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.2,8.4,14.8,15.2,16.1,16.9,18.1,18.7,18.9,19.7,21.9,22.3,23.3,24.2,25.5和26.5度的位置有衍射峰；或者晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.2,5.8,8.4,9.9,12.7,13.0,14.8,15.2,16.1,16.9,17.2,18.1,18.7,18.9,19.7,21.0,21.3,21.9,22.3,23.3,24.2,25.5,26.5,26.8,27.5和29.7度的位置有衍射峰；或晶型A的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.权利要求1或2所述的晶型A，晶型A的差示扫描量热曲线显示在115℃～125℃具有吸热峰；和/或晶型A的热重分析曲线显示在30℃～110℃间有失重，失重量为0.38％。
4.一种制备权利要求1-3任一所述的晶型A的方法，包括：将瑞德西韦溶于良溶剂中，加入苯甲酸，在一定温度条件反应，然后除去溶剂，再加入不良溶剂，于打浆温度下搅拌打浆，然后过滤，干燥，得到晶型A；其中，所述的良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和正丁酮中的至少一种；所述的不良溶剂选自***、丙醚和异丙醚中的至少一种。
5.权利要求4所述的方法，其包括以下条件中的至少之一：
所述的温度条件为25℃～80℃；
所述的打浆温度为20℃～45℃；
所述瑞德西韦与良溶剂的质量体积比为1g:5ml～1g:40ml；
所述瑞德西韦与不良溶剂的质量体积比为1g:10ml～1g:80ml；
反应时间为8小时～24小时；和
所述的打浆时间为0.1小时～12小时。
6.一种制备权利要求1-3任一所述的晶型A的方法，包括：将瑞德西韦、苯甲酸和烷烃类溶剂混合，在20℃～80℃搅拌24h～72h，然后过滤，干燥，得到所述晶型A；其中，所述的烷烃类溶剂选自正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种，所述瑞德西韦与烷烃类溶剂的质量体积比为1g:10ml～1g:80ml。
7.权利要求4-6任一所述的方法，瑞德西韦与苯甲酸的投料摩尔比为1:1～1:2。
8.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-3任一所述的晶型A及药学上可接受的辅料；按照瑞德西韦的质量比计，至少80％的瑞德西韦与苯甲酸的共晶为所述晶型A。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述晶型A至少为组合物的总重量的0.1％～10％。
10.权利要求1-3任一所述的晶型A或权利要求8-9任一所述的组合物在制备治疗病毒感染相关疾病的药物中的用途。
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