PT545413E - Novos analogos de trans-ciclopentanil-purina uteis como imunossupressores - Google Patents

Description

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Descrição “Novos análogos de trans-ciclopentanil-purína úteis como imunossupressores” A presente invenção refere-se a determinados análogos de trans-ciclopentanil-purina que são úteis como imunossupressores. A imunidade está relacionada com o reconhecimento e a disposição de material antigénico exógeno que esteja presente no corpo. De forma típica os antigénios estão sob a forma de material constituído por partículas muito pequenas (isto é, células, bactérias, etc.) ou de moléculas grandes de proteínas ou polissacáridos que são reconhecidas pelos sistema imunitário como sendo “alienígenas”, isto é, detectavelmente estranhas ou diferentes dos constituintes próprios dos animais. Há diversas substâncias que podem ser antigénios potenciais, sendo muitas vezes proteínas, que estão muito frequentemente localizadas nas superfícies exteriores das células. Por exemplo, é possível encontrar antigénios potenciais em grãos de pólen, enxertos de tecidos, parasitas de animais, vírus e bactérias. A partir do momento em que o material antigénico é reconhecido como “alienígena” pelo sistema imunitário, pode ocorrer o desencadeamento de respostas imunitárias naturais (não específicas) e/ou adaptativas que podem ser mantidas pela acção de células imunitárias específicas, dos anticoipos e do sistema do complemento. Sob determinadas condições, designadamente em determinadas doenças, o sistema imunitário de um animal pode reconhecer os seus próprios constituintes como “alienígenas” e desencadear uma resposta imunitária contra o seu “próprio” material. A resposta imunitária pode ser levada a cabo pelo sistema imunitário através de mecanismos naturais ou adaptativos, cada um dos quais é constituído por elementos humorais e

elementos em que as células intervêm indirectamente. Os mecanismos naturais para as respostas imunitárias são aqueles que estão implicados em reacções imunitárias essencialmente não específicas que envolvem o sistema do complemento e as células mielóides por si sós, tais como os macrófagos, os mastócitos e os leucócitos polimorfonucleares (PMN), ao reagirem com determinadas bactérias, vírus, lesões teciduais e outros antigénios. Estes mecanismos naturais proporcionam aquilo que se designa por imunidade natural. Os mecanismos adaptativos para as respostas imunitárias são aqueles em que intervêm indirectamente os linfócitos (células T e B) e os anticorpos que podem responder selectivamente a milhares de materiais diferentes reconhecidos como “alienígenas”. Estes mecanismos adaptativos proporcionam aquilo que se designa por imunidade adaptativa e dão origem a uma memória específica e a um padrão peimanentemente alterado de resposta na adaptação ao ambiente próprio do animal. A imunidade adaptativa pode ser proporcionada pelos linfócitos e pelos anticorpos por si sós ou então, mais normalmente, pode ser proporcionada pela interacção dos linfócitos e anticorpos com o sistema do complemento e as células mielóides dos mecanismos naturais de imunidade. Os anticorpos constituem o elemento humoral da resposta imunitária adaptativa e as células T constituem o elemento da resposta imunitária adaptativa, em que as células intervêm indirectamente.

Os mecanismos naturais de respostas imunitárias implicam a fagocitose realizada pelos macrófagos e pelos PMN, pelo que o material exógeno ou antigénio é tragado e descartado por estas células. Além disso, os macrófagos podem aniquilar algumas células exógenas através dos seus efeitos citotóxicos. O sistema do complemento, que também está implicado na imunidade natural, é constituído por diversos péptidos e enzimas que podem fixar-se ao 7% material exógeno ou antigénio e assim favorecer a fagocitose realizada pelos macrófagos e PMN, ou então podem facilitar a citólise ou a ocorrência de efeitos inflamatórios.

Os mecanismos adaptativos da resposta imunitária implicam as acções contra antigénios específicos de anticorpos segregados pelos linfócitos B (ou células B) e também as acções de diversos linfócitos T (ou células T) sobre um antigénio específico, sobre as células B, sobre outras células T ou sobre macrófagos.

Os anticorpos, que são responsáveis pelo aspecto humoral da imunidade adaptativa, são globulinas séricas segregadas pelas células B com um largo espectro de especificidade para antigénios diferentes. Os anticorpos são segregados em resposta ao reconhecimento de antigénios específicos e providenciam diversas respostas protectoras. Os anticorpos podem ligar-se a toxinas bacterianas e neutralizá-las e também podem ligar-se à superfície de vírus, bactérias ou outras células reconhecidas como “alienígenas”, favorecendo assim a fagocitose realizada pelos PMN e pelos macrófagos. Além disso, os anticoipos podem activar o sistema do complemento, o que vai aumentar ainda mais a resposta imunitária contra o antigénio específico.

Os linfócitos são células pequenas existentes no sangue e que transitam deste para os tecidos e de novo para o sangue através do sistema linfático. Existem duas subpopulações principais de linfócitos, designadas por células B e células T. As células B e as células T derivam ambas da mesma célula linfóide progenitora, ocorrendo a diferenciação das células B na medula óssea e a das células T no timo. Os linfócitos possuem determinados receptores restritos que permitem que cada célula responda a um antigénio específico. Isto constitui a base para a es-pecificidade da resposta imunitária adaptativa. Além do mais, os linfócitos têm um período de vida relativamente longo e possuem a capacidade de proliferar por via clonal pi depois de receberem o sinal adequado. Esta propriedade constitui a base para o aspecto memorial da resposta imunitária adaptativa.

As células B são os linfócitos responsáveis pelo aspecto humoral da imunidade adaptativa. Em resposta ao reconhecimento de um antigénio exógeno específico há uma célula B que irá segregar um anticorpo específico que se liga a esse antigénio específico. O anticorpo neutraliza o antigénio, no caso das toxinas, ou então favorece a fagocitose, no caso dos outros antigénios. Os anticorpos também estão implicados na activação do sistema do complemento, o que vai intensificar ainda mais a resposta imunitária contra o antigénio invasor.

As células T são os linfócitos responsáveis pelo aspecto da imunidade adaptativa mediada pelas células (estas intervêm indirectamente). Existem três tipos principais de células T, isto é, as células T citotóxicas, as célula T auxiliares e as células T supressoras. As células T cito-tóxicas detectam e destroem células infectadas com um antigénio virai específico. As células T auxiliares têm diversas funções de regulação. As células T auxiliares, após a identificação de um antigénio específico, podem favorecer ou aumentar a resposta de anticorpos ao antigénio pela célula B adequada e também podem favorecer ou aumentar a fagocitose do antigénio pelos macrófagos. As células T supressoras têm o efeito de suprimir uma resposta imunitária dirigida contra um determinado antigénio. A resposta imunitária mediada pelas células é controlada e verificada pelas células T através de diversos compostos mensageiros reguladores segregados pelas células mielóides e pelas células linfocíticas. Através da secreção destes compostos mensageiros reguladores, as células T podem regular a proliferação e a activação de outras células imunitárias, tais como as células B, os macrófagos, os PMN e outras células T. Por exemplo, depois de se ligar a um antigénio alienígena, um macrófago ou outra célula que apresente antigénios pode segregar

interleucina-1 (IL-1) que vai activar as células T auxiliares. Por sua vez, as células T segregam determinadas linfoquinas, incluindo a interleucina-2 (IL-2) e o interferão γ, possuindo cada uma delas diversos efeitos reguladores na resposta imunitária em que as células intervêm indi-rectamente. As linfoquinas são uma grande família de moléculas produzidas pelas células T (e às vezes pelas células B), incluindo a IL-2, que favorece a proliferação clonal de células T; o FAM ou factor de activação dos macrófagos, que aumenta muitas das funções dos macrófagos, por exemplo, a fagocitose, o extermínio intracelular e a segregação de diversos factores citotóxicos; o FAN ou factor de activação dos neutrófilos, que aumenta muitas das funções dos PMN, por exemplo, a fagocitose, a produção dos radicais oxigénio, o extermínio bacteriano, uma quimiotaxia aperfeiçoada e o aumento da produção de citoquinas; o FMM ou factor da migração dos macrófagos, que ao restringir o movimento dos macrófagos vai concentrá-los na vizinhança da célula T; o interferão γ, que é produzido pelas células T activadas e é capaz de produzir uma grande diversidade de efeitos sobre muitas células, incluindo a inibição da replicação virai, a indução da expressão de moléculas da histocompatibilidade de classe Π, permitindo que estas células se tomem activas na ligação e apresentação do antigénio, a activação de macrófagos, a inibição do crescimento celular e a indução da diferenciação de várias linhagens de células mielóides.

Os macrófagos e os PMN activados, que proporcionam uma resposta imunitária aumentada enquanto parte da imunidade adaptativa em que as células intervêm indirectamente, são caracterizados por terem uma produção elevada de intermediários reactivos ao oxigénio.

Esta produção elevada de intermediários reactivos ao oxigénio, ou eclosão respiratória, é conhecida por “desencadeamento”. Determinadas linfoquinas, tais como o interferão γ, desencadeiam esta eclosão respiratória de intermediários reactivos ao oxigénio nos macrófagos e nos PMN. Assim, as linfoquinas, tais como o interferão γ, que são segregadas pelas células T, proporcionam uma activação destes macrófagos e PMN, daí resultando uma melhor resposta imunitária mediada pelas células. A resposta imunitária pode proporcionar um tipo de resposta imediata ou retardada. A hipersensibilidade de tipo retardado é uma reacção inflamatória que ocorre nos pacientes imunorreactivos decorridas 24 a 48 horas após o estímulo com antigénio e é fundamentalmente o resultado de uma resposta imunitária mediada pelas células. Em contraste, a hipersensibilidade se tipo imediato, tal como a que se observa em reacções de Arthus ou anafiláticas, é uma reacção inflamatória que ocorre em pacientes imunorreactivos decorrido um período entre alguns minutos a algumas horas após o estímulo com o antigénio e é fundamentalmente o resultado da resposta imunitária humoral mediada pelos anticorpos. A capacidade do sistema imunitário, em particular do sistema imunitário em que intervêm as células, para efectuar a discriminação entre antigénios “próprios” e “alienígenas” é vital para o funcionamento do sistema imunitário, enquanto defesa específica contra os microrganismos invasores. Os antigénios “alienígenas” são os antigénios ou substâncias corporais que são detectavelmente estranhas ou diferentes dos constituintes próprios dos animais. Os antigénios “próprios” são aqueles que não são detectavelmente estranhos ou diferentes dos constituintes genuínos dos animais. Embora a resposta imunitária seja uma das principais defesas contra substâncias estranhas que podem provocar doenças, não consegue efectuar a distinção entre substâncias benéficas e maléficas estranhas, destruindo ambas. 7# 7 Há determinadas situações, tais como os casos de transplantes alógenos ou de “reacção do hospedeiro ao enxerto”, em que seria extremamente útil suprimir a resposta imunitária, por forma a evitar a rejeição do tecido ou dos órgãos estranhos benéficos. Os tecidos e os órgãos alógenos são tecidos e órgãos de um membro da mesma espécie geneticamente diferente. A reacção do paciente ao enxerto ocorre nos casos em que o tecido transplantado, por exemplo, num transplante da medula óssea, contém células T alógenas do dador que vão provocar uma resposta imunitária contra os próprios tecidos do receptor. Embora tanto as respostas humorais como aquelas em que intervêm as células desempenhem uma função na rejeição de tecidos e órgãos alógenos, o mecanismo primário para tal é a resposta imunitária mediada pelas células.

Assim, a supressão da resposta imunitária, particularmente a supressão da resposta imunitária mediada pelas células, seria útil para evitar tal rejeição de tecidos e órgãos de aloenxertos. Por exemplo, a ciclosporina A é vulgarmente utilizada como agente imunossupressor no tratamento de pacientes que recebam transplantes alógenos e na “reacção do paciente ao enxerto”. Há alturas em que as respostas imunitárias de um indivíduo provocam mais danos ou desconforto do que os microrganismos invasores ou o material exógeno, tal como sucede no caso das reacções alérgicas. Nestes casos, seria desejável suprimir a resposta imunitária.

Ocasionalmente, os mecanismos imunitários tomam-se sensíveis a uma determinada parte do corpo do indivíduo provocando interferências com essa parte ou mesmo destruindo-a. A capacidade para efectuar a distinção entre “próprio” e “alienígena” é comprometida e o corpo começa a destruir-se a si mesmo. Isto pode originar doenças autoimunitárias, tais como artrite reumatóide, diabetes mellitus dependente da insulina (envolvendo a destruição auto-imunitária das células β dos ilhéus de Langerhans que são responsáveis pela secreção da insulina), determinadas anemias hemolíticas, febre reumática, tiróidite, colite ulcerativa, miastenia δ grave, glomerulonefrite, encefalomielite alérgica, destruição progressiva dos nervos e do fígado que às vezes se segue à hepatite virai, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistémico. Algumas formas de autoimunidade surgem como resultado de traumas de uma zona que normalmente não está exposta aos linfócitos, tal como o tecido neural ou o cristalino do olho. Quando os tecidos destas zonas são expostos aos linfócitos, as suas proteínas superficiais podem actuar como antigénios e desencadear a produção de anticorpos e respostas celulares imunitárias que começam então a destruir esses tecidos. Há outras doenças autoimunitárias que se desenvolvem após a exposição do indivíduo a antigénios que são antigenicamente idênticos a tecidos do próprio indivíduo, isto é, são interreactivos com esses tecidos. A febre reumática constitui um exemplo deste tipo de doença em que o antigénio da bactéria estrepto-cócica que provoca a febre reumática inteireage com partes do coração humano. Os anticorpos não conseguem efectuar a distinção entre os antigénios bacterianos e os antigénios dos músculos cardíacos, podendo as células com qualquer um destes antigénios ser destruídas. A supressão do sistema imunitário nestas doenças autoimunitárias é útil para minimizar ou eliminar os efeitos da doença. Há determinadas doenças autoimunitárias, por exemplo, a diabetes mellitus dependente da insulina, a esclerose múltipla e a artrite reumatóide, que são atribuídas a uma resposta autoimunitária mediada pelas células, admitindo-se que são devidas à acção das células T [ver Sinha et al. Science 248,1380 (1990)]. Há outras doenças, tais como a miastema grave e o lúpus eritematoso sistémico, que são atribuídas a uma resposta autoimunitária humoral [Id.].

Sendo assim, a supressão da resposta imunitária poderia ser útil para o tratamento de pacientes que padecem de doenças autoimunitárias. Mais particularmente, a supressão da resposta imunitária mediada pelas células poderia ser útil para o tratamento de pacientes que 9 sofrem de doenças autoimunitárias devidas à acção das células T, tais como a diabetes mellitus dependente da insulina, a esclerose múltipla e a artrite reumatóide. A supressão da resposta imunitária humoral seria útil para o tratamento de pacientes que sofrem de doenças autoimunitárias independentes das células T, tais como a miastenia grave e o lúpus eritematoso sistémico.

Os documentos EP-A-0 479 411 e EP-A-0 465 297, documentos estes de acordo com o parágrafo 3 do art 54a do EPC, descrevem análogos de puiina, úteis como imunossupressores. O documento EP-A-0 369 409 descreve nucleósidos e nucleótidos carbocíclicos úteis para o tratamento de doenças virais e de doenças de origem microbiana e bem assim de doenças infecciosas e de tumores. O documento US-A-4 038 479 descreve derivados de purina, sobre os quais se admite serem úteis como imunossupressores e como agentes antivirais, que possuem um substituinte β-D-arabinofúranosilo na posição 9. O documento FR-A-2 347 367 descreve triazolopirimidinas que são úteis para o tratamento da psoríase. A presente invenção proporciona compostos de fórmula estrutural (1)

(D o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico, 7% 10 cada um dos símbolos Y3, Y5, Y7, Yg e Y9 representa independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH, 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil(Ci-C7)-acilo ou aril-acilo, 0 símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2, e o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, desde que nem todos os símbolos Y3, Y5, Y7, Y8 e Y9 representem um grupo CH, e em que 0 radical arilo é um núcleo de benzeno que pode ser substituído com 0 máximo de três substituintes seleccionados entre átomos de Cl, Br, F e I e grupos alquilo(CrC4), -NH2 ou -OH.

Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém uma quantidade imunossupressora eficaz de um composto de fórmula estrutural (1) misturado com um ou vários veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ou de qualquer outro modo a eles associado.

As composições farmacêuticas são úteis especificamente para a supressão da imunidade adaptativa num paciente que necessite disso.

Tal como aqui utilizados, o termo “halogénio” refere-se a radicais monovalentes de iodo, bromo, cloro ou flúor, 0 termo “azoto” refere-se a um radical trivalente de azoto e a expressão “grupo CH” refere-se a um radical metilideno.

Tal como aqui utilizado, o termo “alquil(CrC7)-acilo” refere-se a um grupo constituído por um substituinte acilo combinado com um substituinte alquilo(Ci-C7). O termo “acilo” refere-se a um radical de um ácido carboxílico criado pela remoção do hidróxido a partir do grupo carboxi [-C(O)-]. O termo “alquilo(Ci-C7)” refere-se a um radical hidrocarbonado que pode derivar 11 de um alcano que possua entre 1 e 7 átomos de carbono numa configuração de cadeia linear ou de cadeia ramificada. A combinação do radical alquilo(Ci-C7) com o radical acilo dá origem ao termo alquil(Ci-C7)-acilo. Incluídos nas significações do termo alquil(Ci-C7)-acilo estão os grupos metil-acilo CH3-C(0)-, etíl-adlo CH3CHrC(0)-, n-propil-acilo CH3CH2CH2-C(0)-, isopropil--acilo (CH3)2CH2-C(0)-, n-butil-acilo CH3(CH2)-C(0)-, sec-butil-acilo CH3(CH2)5-C(0)-, n--octil-acilo CH3(CH2)9-C(0)- e não só. O termo “aril-acilo” refere-se ao radical constituído por um substituinte acilo e um substituinte arilo. O termo “acilo” refere-se a um radical de um ácido carboxílico criado pela remoção do ião hidróxido a partir do grupo carboxilo [-C(0)-]. O termo “arilo” refere-se a um grupo que permanece após a remoção conceptual de um átomo de hidrogénio a partir de uma posição de um núcleo de benzeno ou de um núcleo de benzeno substituído. O núcleo de benzeno pode ser facultativamente substituído com um máximo de 3 substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por átomos de Cl, Br, F e I ou grupos alquilo(Ci-C4), NH2 ou OH. Incluídos nas significações deste termo estão os grupos benzoílo C6H5-C(0)-, p-clorobenzoílo C6H4C1-C(0)-, 4-flúor-benzoílo C6H4F-C(0)-, o-toluílo CH3C6H4-C(0)- e semelhantes.

Tal como aqui utilizado, o teimo “alquil(Ci-C4) refere-se a um radical hidrocarbilo saturado, de cadeia linear ou ramificada e que possua entre 1 e 4 átomos de carbono, incluindo os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo e não só.

Tal como aqui utilizada, a expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais de adição de ácidos dos compostos de fórmula estrutural (1) em que a toxicidade do composto não é maior comparativamente com o composto não salino. Como exemplos representativos de sais farmaceuticamente aceitáveis, obtidos por tratamento dos compostos de fórmula estrutural (l) com os correspondentes ácidos, refere-se os ácidos bromídrico, 12 clorídrico, sulfurico, fosfórico, nítrico, fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, a-cetoglutárico, glutâmico, aspártico, maleico, hidroxi-maleico, pirúvico, fenil-acético, benzóico, para-aminobenzóico, antranílico, para-hidroxi-benzóico, salicílico, para-amino-salicílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, hidroxietano--sulfónico, etileno-sulfónico, halobenzeno-sulfónico, tolueno-sulfónico, naftaleno-sulfónico e sulfanílico. O cloridrato é o sal fannaceuticamente aceitável preferido entre os compostos de fórmula estrutural (1).

Faz-se observar que os substituintes no anel ciclopentanilo dos compostos de fórmula estrutural (1) possuem a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico. Faz-se observar também que os compostos de fórmula estrutural (1) podem existir em configurações estereoisoméricas. Os compostos de fórmula estrutural (1) abrangem e incluem tanto os estereoisómeros individuais como as mistura racémicas.

No esquema A seguinte está ilustrado um procedimento geral de síntese para preparar compostos de fórmula estrutural (1) em que o símbolo Y9 representa um átomo de azoto. 13

(2)

Esquema A

(3) Q -> Passo b

> Passo c facultativo

Q Q

(la) (6) L = grupo removível R’ = alquil(Ci-C8)-acilo ou aril-acilo

No passo a do esquema A transforma-se o grupo 1-hidroxi do cis-3-acetoxicicIopentano-l--ol com um grupo removível adequado (L). O grupo removível particular pode ser qualquer um dos muitos que são bem conhecidos e consagrados na especialidade. Como exemplos 14 representativos de grupos removíveis adequados refere-se os seleccionados entre brosilo, tosilo e mesilato. O grupo removível preferido para o passo a é o mesilato.

No passo b o grupo removível do derivado de ciclopentano, formado no passo a, é deslocado com a base nucleosídica desejada, formando o análogo nucleosídico trans-carbocíclico. A base preferida para utilização no passo b é a adenina. No caso de se desejar o análogo de grupo 3-acetoxi, então é possível isolar o produto do passo b ou convertê-lo no sal adequado, recorrendo para tal a procedimentos bem conhecidos e consagrados na especialidade.

No passo c é possível efectuar a hidrólise do grupo acetoxi com uma base, tal como o carbonato de potássio, para se obter um álcool, em conformidade com procedimentos bem conhecidos e consagrados na especialidade. Por exemplo, no caso de se desejar o derivado de grupo benzoílo, então é possível fazer reagir o nucleósido 3-hidroxicarbocíclico com cloreto de benzoílo, na presença de uma base, para formar o análogo de grupo 3-benzoílo. O exemplo seguinte apresenta uma síntese típica, tal como ilustrada no esquema A. Este exemplo pretende ser apenas ilustrativo. Os termos seguintes possuem as significações indicadas: “g” significa gramas; “mmol” significa milimoles; “mL” significa mililitros; “DMF” significa dimetilformamida; “°C” significa graus Celsius; “mg” significa miligramas; “N” significa normalidade; “pH” refere-se ao logaritmo negativo do ião hidrónio. EXEMPLO 1 CLORIDRATO DE (lR,3RVTRANS-l-(9-ADENILVCICLOPENTANO-3-OL Passo a: (lS,3R)-cis-l-metano-sulfoniloxi-3-acetoxiciclopentano

Adiciona-se 1,21 g (12,0 mmol) de trietilamina, gota a gota, a uma solução agitada constituída por 1,44 g (10,0 mmol) de (lS,3R)-cis-3-acetoxiciclopentano-l-ol e 1,29 g (11,0 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo em 20 mL de cloreto de metileno à temperatura

15 de 0°C. Depois de se completar a adição remove-se o banho de gelo. Agita-se a solução durante 20 minutos à temperatura ambiente e depois extrai-se a solução com 30 mL de água e com 30 mL de salmoura. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se a solução para se obter um óleo amarelo; obtém-se 2,1 g de produto (rendimento de 94%). Utiliza-se este produto imediatamente na reacção seguinte, sem mais purificação. RMN-lH (CDCI3, TMS): 5,09 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,4, 1,9 (m, 9H).

Passo b: (1R,3 R)-trans-1 -(9-adenil)-3-acetoxiciclopentano A uma suspensão agitada de 4,1 g (30,0 mmol) de adenina em 50 mL de DMF adiciona-se 1,0 g (30,0 mmol) de hidreto de sódio (a 60%). Aquece-se a mistura à temperatura de 55°G durante 2 horas. Adiciona-se uma solução de 2,0 g (9,1 mmol) de (lS,3R)-cis-l-metano--sulfoniloxi-3-acetoxiciclopentano em 20 mL de DMF à solução e agita-se durante 24 a 48 horas à temperatura de 55°C. Filtra-se a solução e depois evapora-se a DMF. Retoma-se o resíduo com 100 mL de cloreto de metileno. Extrai-se com água (2 x 200 mL) e com 20 mL de salmoura. Seca-se a solução sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Retoma-se 0 resíduo com cloreto de metileno e aplica-se a uma coluna com 40 g de gel de sílica. Efectua-se a eluição do produto com uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno/etanol. Recolhe-se a fracçao que contém 0 produto e concentra-se até à secura; 1,32 g de produto (rendimento de 56%). UV (MeOH; 261,5 nm); [a]365 = -29,40 (c 1,7 mg/mL, MeOH); RMN-‘H (CDC13, TMS): 8,35 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 2,55-1,8 (m, 9H).

Passo c: Π R, 3 RVtrans-1 -(9-adenil)-3 -hidroxiciclopentano

Adiciona-se 600 mg (2,26 mmol) de (lR,3R)-trans-l-(9-adenil)-3-acetoxiciclopentano e 500 mg (3,6 mmol) de carbonato de potássio a uma solução constituída por 25 mL de

metanol e 5 mL de água. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Remove-se por filtração o carbonato de potássio no estado sólido e concentra-se o filtrado até à secura. Retoma-se o resíduo com etanol (contendo metanol a 10%), depois mantém-se à temperatura ambiente durante 30 minutos e remove-se por filtração o precipitado entretanto formado. Ajusta-se o valor do pH do filtrado para 3 com HC16N e concentra-se até à secura. Dissolve-se novamente o material em água e liofiliza-se para se obter um pó branco; (540 mg, rendimento de 93%). UV (MeOH; 261 nm); [a]365 = -40,0° (c 0,6 mg/mL, MeOH); RMN-1H (DMSO-ds, TMS): 8,20 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 2,4-2,1 (m, 4H), • 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H).

De um modo geral, no caso de se desejar sintetizar o correspondente enantiómero (1S,3S) dos compostos de fórmula estrutural (1), é possível recorrer a procedimentos idênticos aos descritos antes, utilizando os materiais de partida adequados. O exemplo seguinte apresenta uma síntese típica, tal como ilustrado no esquema A. Faz-se observar que este exemplo é apenas ilustrativo e não pretende limitar de modo algum o âmbito da invenção. EXEMPLO 2 CLORIDRATQ DE (1 S.3 Sl-TRANS- l-(9-ADENIU-CICLOPENTANO-3-OL Passo a: (IR.3S)-cis-1 -metano-sulfoniloxi-3-acetoxiciclopentano

Adiciona-se 1,21 g (12,0 mmol) de trietilamina, gota a gota, a uma solução agitada constituída por 1,44 g (10,0 mmol) de (lR,3S)-cis-3-acetoxiciclopentano-l-ol e 1,29 g (11,0 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo em 20 mL de cloreto de metileno à temperatura de 0°C. Depois de se completar a adição remove-se o banho de gelo. Agita-se a solução 17 durante 20 minutos à temperatura ambiente e depois extrai-se a solução com 30 mL de água e com 30 mL de salmoura. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se a solução para se obter um óleo amarelo; 2,1 g de produto (rendimento de 94%). Utiliza-se este produto imediatamente na reacção seguinte, sem mais purificação. RMN-lH (CDCI3, TMS): 5,09 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,4, 1,9 (m, 9H).

Passo b: (lS,3S)-trans-l-(9-adenil)-3-acetoxiciclopentano A uma suspensão agitada de 4,1 g (30,0 mmol) de adenina em 50 mL de DMF adiciona-se 1.0 g (30,0 mmol) de hidreto de sódio (a 60%). Aquece-se a mistura à temperatura de 55°C durante 2 horas. Adiciona-se uma solução de 2,0 g (9,1 mmol) de (lR,3S)-cis-l-metano--sulfoniloxi-3-acetoxiciclopentano em 20 mL de DMF à solução e agita-se durante 24 a 48 horas à temperatura de 55°C. Filtra-se a solução e depois evapora-se a DMF. Retoma-se 0 resíduo com 100 mL de cloreto de metileno. Extrai-se com água (2 x 200 mL) e com 20 mL de salmoura. Seca-se a solução sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo com cloreto de metileno e aplica-se a uma coluna com 40 g de gel de sílica Efectua-se a eluição do produto com uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno/etanol. Recolhe-se a ffacção que contém o produto e concentra-se até à secura; obtém-se 1,2 g de produto (rendimento de 46%). UV (MeOH; 261,5 nm); [a]365 = +29,4 (c 1,7 mg/mL, MeOH); RMN-!H (CDC13, TMS): 8,34 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,09 (p, 1H), 2,5-1,8 (m, 9H).

Passo c: (1 S.3S)-trans-1 -(9-adenil)-3-hidroxiciclopentano

Adiciona-se 1,2 g (4,6 mmol) de (lS,3S)-trans-l-(9-adenil)-3-acetoxiciclopentano e 1.0 g (7,2 mmol) de carbonato de potássio a uma solução constituída por 25 mL de metanol e 18' 5 mL de água. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Remove-se por filtração o carbonato de potássio no estado sólido e concentra-se o filtrado até à secura. Retoma-se o resíduo com etanol (contendo metanol a 10%), depois mantém-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, remove-se por filtração o precipitado entretanto formado e concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo com cloreto de metileno e depois aplica-se a uma coluna com 75 g de gel de sílica. Efectua-se a eluição do produto com uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno/etanol. Recolhe-se a fracção que contém o produto e concentra-se até à secura. Adiciona-se H20, ajusta-se o valor do pH para 3 com HC1 6N e concentra-se até à secura. Dissolve-se novamente o material em água e liofiliza-se para se obter um pó branco; (900 mg, rendimento de 76%). UV (MeOH; 261 nm); [a]365 = +40,0° (c 0,6 mg/mL, MeOH); RMN-1H (DMSO-dé, TMS): 8,20 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 5,11 (p, 1H), 4,44 (m, 1H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H). EXEMPLO 3 (1R.3RVTRANS- l-f9-(2.6-DIAMINOVPURlNAl-CICLOPENTANO-3-OL Passo b: (lR,3R)-trans-l-f9-(2,6-diamino)-purina1-3-acetoxiciclopentano A uma solução agitada de 15,96 g (60,0 mmol) de sulfato de 2,6-diaminopurina em 150 mL de DMF adiciona-se 5,79 g (180,0 mmol) de hidreto de sódio (a 60%) e depois aquece-se a mistura à temperatura de 55°C durante 2 horas. Adiciona-se uma solução de 4,44 g (20,0 mmol) de (lS,3R)-cis-l-metano-sulfoniloxi-3-acetoxi-ciclopentano em 50 mL de DMF à solução e agita-se durante 48 horas à temperatura de 60°C. Depois remove-se a DMF e extrai-se com água e salmoura. Seca-se a solução com sulfato de sódio, a seguir concentra-se até à secura, retoma-se o resíduo com cloreto de metileno, aplica-se a uma coluna de gel de sílica e efectua-

19 -se a eluição do produto com uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno/etanol. Recolhe-se a fracção que contém o produto e concentra-se até à secura para se obter 2,3 g de produto (rendimento de 42%). [α]589 = +9,1° (c 0,002, MeOH); RMN-lH (CDC13, TMS): 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 2H, exD20), 5,85 (s, 2H, exD20), 5,31 (m, 1H), 4,89 (p, 1H), 2,5-1,8 (m, 9H).

Passo c: (IR3RVtrans-1 -Γ9-(2.6-diamino)-purinal-ciclopentano-3-ol

Adiciona-se 1,8 g (6,5 mmol) de (lR,3R)-trans-l-[9-(2,6-diamino)-purina]-3-acetoxi-ciclopentano e 2,6 g (1,9 mmol) de carbonato de potássio a 250 mL de metanol e 5 mL de água, remove-se por filtração o carbonato de potássio no estado sólido e concentra-se o filtrado até à secura. Purifíca-se o sólido através de gel de sílica, utilizando uma mistura de cloreto de metileno/metanol a 4:1, para se obter 1,3 g de produto (rendimento de 86%). UV (EtOH; 257 nm e 283 nm); [a]365 = -16,7° (c 0,002, MeOH); RMN-lH (DMSO-de, TMS): 7,79 (s, 1H), 6,56 (s, 2H, exD20), 5,76 (s, 2H, exD20), 4,86 (p, 1H), 4,7 (s lr, 1H, exD20), 4,34 (m, 1H), 2,3-1,8 (m, 5H), 1,56 (m, 1H).

Os compostos a seguir indicados podem ser preparados por procedimentos análogos aos descritos antes no exemplo 1, utilizando para tal materiais de partida facilmente disponíveis. A configuração espacial pode ser (1R3R) ou (1S,3S) ou uma mistura racémica destas configurações: cloridrato de trans-l-[9-(3-desaza-adenil)]-3-hidroxi-ciclopentano cloridrato de trans-l-[9-(7-desaza-adenil)]-3-hidroxi-ciclopentano cloridrato de trans-l-[9-purinil]-3-hidroxi-ciclopentano cloridrato de trans-l-[9-(8-aza-adenil)]-3-hidroxi-ciclopentano 20 cloridrato de trans-l-[9-(2-ammopurmil)]-3-hidroxi-ciclopentano cloridrato de trans-l-[9-(2-amino-6-cloropuriiiil)]-3-hidroxi-ciclopentano cloridrato de trans-l-[9-(6-cloropurinil)]-3-hidroxi-ciclopentano.

Os materiais de partida para o esquema de síntese descrito antes, incluindo os compostos (lS,3R)-cis-3-acetoxi-ciclopentano-l-ol, adenina, 7-desaza-adenina, purina, 8-aza-adenina, 2--aminopurina, 2,6-diammopurina e 2-amino-6-cloropurina, estão facilmente disponíveis ou então podem ser preparados em conformidade com procedimento e técnicas convencionais, bem conhecidos e consagrados na especialidade. A estereoquímica do produto final é controlada pela selecção de um material de partida com a configuração adequada.

No esquema B está ilustrado um procedimento geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula estrutural (1) em que cada um dos símbolos Y8 e Y9 representa um grupo CH.

21 Esquema B

B = grupo de bloqueio R’ = alquil(Ci-C8)-acilo ou aril-acilo

No passo a faz-se reagir o derivado de ciclopentano (7) com o anião sódio do metilsulfmil-metil-sulfiireto de metilo para se obter o correspondente derivado (8) que é 1,3-substituido.

No passo b faz-se reagir o anião sódio do composto (8) com o derivado adequado de pirimidina ou piridina, tal como a 5-amino-4,6-dicloropirimidina, seguindo-se a hidrólise para se obter o correspondente derivado de cetona (9).

No passo c converte-se o derivado de cetona (9) no correspondente éter enólico (10), fazendo reagir o composto (9) com o reagente de Wittig adequado, tal como o <j>3P=CH2OCH3 [cloreto de metoximetil-trifenilfosfilidina], na presença de n-butil-lítio.

No passo d efectua-se a ciclização do enolato (10) na presença de um ácido, tal como o HCL, e remove-se o grupo de bloqueio 3-hidroxi, em conformidade com técnicas convencionais bem conhecidas e consagradas na especialidade, para se obter o análogo (11) nucleosídico carbocíclico substituído na posição 6.

No passo e modifica-se o análogo (11) nucleosídico carbocíclico substituído na posição 6 para formar o derivado alquil-acilado ou arilacilado, conforme descrito no passo e do esquema A, para se obter o derivado (lb) nucleosídico substituído na posição 9. No caso de o análogo (11) nucleosídico carbocíclico substituído na posição 9 suportar um átomo de cloro na posição 6, então o derivado 6-clorado pode ser convertido no derivado 6-aminado ou 6-hidrogenado, em conformidade com técnicas convencionais bem conhecidas e consagradas na especialidade. O exemplo seguinte descreve uma síntese típica, tal como ilustrado no esquema B. Faz-se observar que este exemplo é apenas ilustrativo e não pretende limitar de modo algum o âmbito da invenção. EXEMPLO 4

Cloridrato de (1 R,3 RVtrans-1 -Γ9-(9-desaza-adenil)1-3-hidroxiciclopentano Passo a: (lRJRVtrans-3-t-butil-dimetilsililoxi-l-r( 1-metilsulfínil-l-metil-sulfureto) de metilol--ciclopentano A uma solução agitada de 1,2 equivalentes de sulfureto de metilsulfínilmetilo em THF à temperatura de 0°C adiciona-se 1,2 equivalentes de n-butil-lítio e agita-se durante 15 minutos. Ao longo de um período de 15 minutos adiciona-se gota a gota uma solução de 1 equivalente de (1 S,3 R)-cis-1 -metano-sulfoniloxi-3-t-butil-dimetilsililoxi-ciclopentano em THF e agita-se durante várias horas a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C. Dilui-se a mistura de reacção com água e extrai-se com acetato de etilo ou com cloreto de metileno. Lava-se a camada orgânica com água e salmoura e depois seca-se sobre sulfato de sódio. Concentra-se a solução até à secura para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um produto impuro.

Passo b: (lR,3R)-trans-3-t-butil-dimetilsililoxi-l-rcarbonil-(4-r5-ammo-6-cloropirimidinal)l--ciclopentano A uma solução agitada constituída por 1 equivalente de (lR,3R)-trans-3-t-butil-dimetil-sihloxi-1-[( 1-metilsulfmil- l-metil-sulfureto) de metilo]-ciclopentano em THF, à temperatura de 0°C, adiciona-se n-butil-lítio e a agitação prossegue durante 15 minutos. Ao longo de um período de 15 minutos adiciona-se gota a gota uma solução de 1,1 equivalentes de 5-amino-4,6--dicloropirimidina em THF e agita-se a mistura de reacção durante 24 horas à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura de reacção com água e extrai-se com acetato de etilo ou com cloreto de metileno. Lava-se a camada orgânica com água e salmoura e depois seca-se sobre sulfato de sódio. Concentra-se a solução até à secura para se obter o composto em epígrafe 2'4 sob a forma de um produto impuro. Purifica-se o composto em epígrafe utilizando para tal uma coluna de gel de sílica e efectuando a eluição com uma mistura de acetato de etilo/ /hexano.

Passo c: (lR,3R)-trans-3-t-butil-dimetilsililoxi- 1-Γetileno-l-(4-f5-amino-6-cloropirimidinal)--2-metoxíl-ciclopentano A uma suspensão agitada constituída por 1,2 equivalentes de cloreto de metoximetil--trifenilfosfilidina em THF, à temperatura de 0°C, adiciona-se 1,2 equivalentes de n-butil-lítio e agita-se durante 1 hora. Ao longo de um período de 15 minutos adiciona-se 1 equivalente de (lR,3R)-trans-3-t-butil-dimetilsililoxi-l-[carbonil-(4-[5-ammo-6-cloropirimidma])]-ciclo-pentano em THF e agita-se à temperatura de 0°C de um dia para o outro. Concentra-se a mistura de reacção até à secura e dissolve-se o resíduo em éter dietílico. Faz-se arrefecer para 0°C durante 1 hora e remove-se o precipitado por filtração (cloreto de lítio e óxido de trifenilfosfina). Concentra-se o filtrado para se obter o composto em epígrafe. Purifica-se o composto em epígrafe utilizando para tal uma coluna de gel de sílica e efectuando a eluição com uma mistura de acetato de etilo/hexano.

Passo d: cloridrato de (lR.3R)-trans-l-r9-(9-desaza-adenil)l-3-hidroxiciclopentano

Dissolve-se (lR,3R)-trans-3-t-butil-dimetilsililoxi-l-[etileno-l-(4-[5-amino-6-cloropi-rimidina])-2-metoxi]-ciclopentano numa solução aquosa de metanol com uma quantidade suficiente de HC1 6N e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Neutraliza-se o produto com hidróxido de sódio e concentra-se a mistura de reacção até à secura para se obter (1 R,3R)-trans-3-t-butil-dimetilsililoxi- l-[9-(6-cloro-9-desaza-purinil)]-ciclopentano. Purifica- 25 se o produto utilizando para tal uma coluna de gel de sílica e efectuando a eluição com uma mistura de cloreto de metileno/etanol. Introduz-se o composto (lR,3R)-trans-3-t-butil-dimetil-sililoxi-l-[9-(6-cloro-9-desaza-purinil)]-ciclopentano num recipiente fechado estanquemente, o qual contém metanol e uma solução aquosa de amónia, durante 24 horas, aplicando-lhe calor, se necessário. Remove-se o solvente e aplica-se o produto a uma coluna ‘Dowex 50W™’, efectuando a eluição com hidróxido de amónio diluído. Concentra-se o eluído até à secura, retoma-se com água, acidifica-se com HC1 6N e agita-se durante 4 horas. Concentra-se a solução até à secura para se obter o composto em epígrafe.

No esquema C está ilustrado um procedimento geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula estrutural (1) em que o símbolo Y9 representa um grupo CH e o símbolo Y8 representa um átomo de azoto.

Esquema C

B-0 (9) de) (12)

No passo a efectua-se a conversão do derivado de cetona (9), preparado conforme descrito no esquema B, no correspondente derivado oxima e depois efectua-se a ciclização para gerar 0 correspondente derivado nucleosídico 8-aza-9-desaza-6-substituído, fazendo reagir a oxima com azodicarboxilato de dietilo (DEAD) e trifenilfosflna. Além disso, remove-se o grupo de bloqueio 3-hidroxi do composto (9), em conformidade com técnicas convencionais bem conhecidas e consagradas na especialidade.

No passo b é possível efectuar a conversão do derivado alquil-acilo ou aril-acilo nucleosídico 8-aza-9-desaza-6-substituído, conforme descrito no passo e do esquema A. No caso de o derivado nucleosídico carbocíclico 8-aza-9-desaza-6-substituído (lc) suportar um átomo de cloro na posição 6, então o derivado 6-clorado pode ser convertido no derivado 6-aminado ou 6-hidrogenado, em conformidade com técnicas convencionais bem conhecidas e consagradas na especialidade. EXEMPLO 5

Cloridrato de (lR,3R)-trans-l-r9-(8-aza-9-desaza-adenil)1-3-hidroxiciclopentano Passo a: cloridrato de (1 RJ RVtrans-1 - Γ9-(8-aza-9-desaza-adenil)l-3 -hidroxiciclopentano A uma solução de 1 equivalente de (lR,3R)-trans-3-t-butil-dimetilsililoxi-l-[carbonil-(4--[5-amino-6-cloropiriinidina])-ciclopentano e 1,2 equivalentes de cloridrato de hidroxilamina em metanol anidro adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio (1,2 equivalentes). Ao fim de 2 horas, adiciona-se água, recolhe-se o sólido assim formado (intermediário oxima) e seca--se. Dissolve-se o intermediário oxima (1 equivalente) em cloreto de metileno, seguindo-se a adição de 1,2 equivalentes de DEAD e 1,1 equivalentes de trifenilfosfina. Deixa-se a mistura reagir durante 2 horas para se obter (lR,3R)-cis-3-t-butil-dimetilsililoxi-l-[9-[8-aza-6-clor-9--desaza-purinil])-ciclopentano. Extrai-se a mistura de reacção com água e depois com salmoura. Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura e adiciona-se éter dietílico para fazer precipitar o óxido de trifenilfosfina. Remove-se por filtração o precipitado

e purifica-se o produto através de uma coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano.

Introduz-se o composto (lR,3R)-trans-3-t-butil-dimetilsililoxi-l-[9-(8-aza-6-cloro-9--desaza-purinil)]-ciclopentano num recipiente fechado estanquemente, o qual contém metanol e uma solução aquosa de amónia, durante 24 horas, aplicando-lhe calor, se necessário. Remove--se o solvente e aplica-se o produto a uma coluna ‘Dowex 50W ’, efectuando a eluição com hidróxido de amónio diluído. Concentra-se o eluído até à secura, retoma-se com água, acidifica-se com HC16N e agita-se durante 4 horas. Concentra-se a solução até à secura para se obter o composto em epígrafe.

De um modo geral, no caso de se pretender sintetizar o correspondente enantiómero (1S,3S) dos compostos de fórmula estrutural (1), é possível recorrer a procedimentos idênticos ao descritos antes, utilizando os materiais de partida adequados. A presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula estrutural (1). Estas composições são úteis para realizar a imunossupressão e mais especificamente para suprimir a imunidade adaptativa num paciente que necessite disso.

Tal como aqui utilizado, o termo “paciente” refere-se a um animal de sangue quente, tal como um mamífero, que padeça de uma doença, tal como uma doença autoimunitária, ou em que haja uma reacção do paciente ao enxerto ou que esteja em risco de rejeitar um tecido ou órgão alógeno transplantado. Faz-se observar que os seres humanos, os murganhos e os ratos estão incluídos nas significações do termo “paciente”. A administração de uma composição farmacêutica que contenha um composto de fórmula estrutural (1) a um paciente origina um efeito imunossupressor nesse paciente. Mais

especificamente, a administração de uma composição farmacêutica que contenha um composto de fórmula estrutural (1) a um paciente origina a supressão da imunidade adaptativa do paciente. Por outras palavras, ao efectuar o tratamento de um paciente com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, a resposta imunitária adaptativa desse paciente é inibida ou suprimida comparativamente com a que existe na ausência de tratamento.

Um paciente necessita de tratamento com um agente imunossupressor, tal como um composto de fórmula estrutural (1), no caso de sofrer de uma doença imunitária ou de nele ter lugar uma reacção ao enxerto ou para evitar a rejeição de tecidos ou órgãos alógenos transplantados. A expressão “doença autoimunitária” refere-se às doenças e estados patológicos em que a resposta imunitária do paciente é dirigida contra os constituintes do próprio paciente, daí resultando um estado indesejável e muitas vezes terrivelmente debilitante.

Os pacientes que sofrem de doenças autoimunitárias, tais como artrite reumatóide, diabetes mellitus dependente da insulina, determinadas anemias hemolíticas, febre reumática, tiróidite, síndroma do choque séptico, colite ulcerativa, miastenia grave, glomerulonefrite, encefalomielite alérgica, destruição progressiva dos nervos e do fígado que às vezes se segue à hepatite virai, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistémico, necessitam de tratamento com um agente imunossupressor, tal como um composto de fórmula estrutural (1). A artrite reumatóide, a diabetes mellitus dependente da insulina e a esclerose múltipla são atribuídas a uma resposta autoimunitária em que intervêm as células, admitindo-se que se devem à acção das células T A miastenia grave e o lúpus eritematoso sistémico são atribuídas a uma resposta autoimunitária humoral. Assim sendo, o tratamento de pacientes que sofram destas doenças, por administração de um composto de fórmula estrutural (1), será particularmente vantajoso para evitar uma maior deterioração ou o agravamento do estado de saúde do paciente. O f tratamento de um paciente numa fase inicial de uma doença autoimunitária, tal como a artrite reumatóide, a diabetes mellitus dependente da insulina, a esclerose múltipla, a miastenia grave ou o lúpus eritematoso sistémico, é particularmente eficaz para evitar uma maior deterioração da doença para um estado mais grave. Por exemplo, a diabetes mellitus dependente da insulina (DMDI) é uma doença autoimunitária sobre a qual se admite que seja o resultado da resposta autoimunitária dirigida contra as células β dos ilhéus de Langerhans que segregam insulina. O tratamento de um paciente que sofra de DMDI numa fase inicial, antes da destruição completa das células β dos ilhéus de Langerhans, poderia ser particularmente útil para evitar a progressão da doença, uma vez que seria evitada ou inibida maior destruição das células β restantes que segregam insulina. Faz-se observar que o tratamento de um paciente que sofra de uma doença autoimunitária na sua fase inicial é também particularmente útil para evitar ou inibir a progressão natural da doença para estados mais graves.

Os pacientes que receberam ou que estão prestes a receber um transplante de um tecido ou órgão alógeno, tal como um rim, um fígado, um coração, pele ou uma medula óssea alógenos, também são pacientes que necessitam de um tratamento profilático com um agente imunossupressor, tal como um composto de fórmula estrutural (1). Um agente imunossupressor irá evitar a resposta imunitária adaptativa do receptor, em termos de rejeição do tecido ou órgão alógeno do dador. De igual modo, os pacientes em que haja rejeição ao enxerto são pacientes que necessitam de tratamento com um agente imunossupressor, tal como um composto de fórmula estrutural (1). Um agente imunossupressor irá evitar a resposta imunitária adaptativa do tecido ou órgão transplantado, em termos de rejeição do tecido ou órgão alógeno, por parte do receptor. 30

Com base em experiências e procedimentos clínicos e laboratoriais convencionais, é possível a um médico assistente, enquanto especialista na matéria, identificar facilmente os pacientes que necessitam de tratamento com um agente imunossupressor, tal como um composto de fórmula estrutural (1). A quantidade imunossupressora eficaz de um composto de fórmula estrutural (1) é a quantidade que é eficaz, por administração de doses únicas ou múltiplas a um paciente, para proporcionar um efeito imunossupressor ou mais particularmente uma supressão da resposta imunitária adaptativa. Um efeito imunossupressor significa que é atenuada, interrompida, inibida ou evitada maior expressão da resposta imunitária adaptativa. A quantidade imunossupressora eficaz de um composto de fórmula estrutural (1) é facilmente determinada pelo médico assistente, enquanto especialista na matéria, recorrendo a técnicas conhecidas e observando os resultados obtidos em circunstâncias análogas. Para determinar a quantidade ou dose eficaz, o médico assistentes tem de tomar em consideração determinados factores, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação: a espécie de mamífero; o seu tamanho, idade e estado geral de saúde; a doença específica que se pretende tratar; a resposta de cada paciente; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem seleccionado; a utilização de medicação concomitante; outras circunstâncias relevantes.

Estima-se que uma quantidade imunossupressora eficaz de um composto de fórmula estrutural (1) varie entre cerca de 0,1 miligrama por quilograma de massa corporal por dia (mg/kg/dia) e cerca de 500 mg/kg/dia. As quantidades preferidas variam entre cerca de 1 mg/kg/dia e cerca de 50 mg/kg/dia.

As composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula estrutural (1) podem ser administradas sob qualquer forma e de qualquer modo que faça com que o composto fique biodisponível em quantidades eficazes, incluindo as vias oral e parentética. Por exemplo, é possível efectuar a administração por via oral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal e não só. De um modo geral, a via oral é preferível. Um especialista na preparação de formulações pode seleccionar facilmente a forma e o modo adequados de administração, em função das características particulares do composto seleccionado, da doença que se pretende tratar, da fase da doença e de outras circunstâncias relevantes.

Os compostos podem ser administrados por si sós ou sob a forma de uma composição farmacêutica em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, cujas proporção e natureza são determinadas pela solubilidade e pelas propriedades químicas do composto seleccionado, pela via de administração escolhida e pela prática farmacêutica convencional. Os compostos da presente invenção, embora sendo eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis, tendo em vista a estabilidade, a conveniência da cristalização, uma solubilidade elevada e não só.

De acordo com outra variante, a presente invenção proporciona composições que contém o composto de fórmula estrutural (1) misturado ou de qualquer outro modo associado com um ou vários veículos inertes. Estas composições são úteis, por exemplo, como padrões de ensaio, como meios convenientes para o transporte a granel ou como composições farmacêuticas. Uma quantidade mensurável de um composto de fórmula estrutural (1) é uma quantidade que se pode medir facilmente através de procedimentos de ensaio normalizados e técnicas bem conhecidas e dominadas pelos especialistas na matéria. De um modo geral, as 32 quantidades mensuráveis de um composto de fórmula estrutural (1) variam entre cerca de 0,001% e cerca de 75% da composição, relativamente ao peso. Os veículos inertes podem ser quaisquer materiais que não degradem um composto de fórmula estrutural (1) ou que com ele não reajam de forma covalente. Como exemplos de veículos inertes adequados refere-se a água; tampões aquosos, tais como os que são úteis, de um modo geral, na análise por Cromatografia em Líquido de Elevada Resolução (CLER); solventes orgânicos, tais como acetonitrilo, acetato de etilo, hexano e semelhantes; e veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De forma mais particular, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que incorporam uma quantidade imunossupressora eficaz de um composto de fórmula estrutural (1) misturado ou de outro modo associado com um ou vários veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas são preparadas de um modo bem conhecido na especialidade farmacêutica. O veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que possa actuar como um veículo ou meio para o ingrediente activo. Os veículos ou excipientes adequados são bem conhecidos na especialidade. E possível adaptar a composição farmacêutica para utilização oral ou parentérica, incluindo a utilização tópica, podendo ser administrada a um paciente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões ou formulações semelhantes. É possível administrar os compostos da presente invenção por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo edível. E possível incorporá-los em cápsulas de gelatina ou em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral é possível incorporar os compostos com excipientes e utilizá-los sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas, gomas de mascar e semelhantes. Estas preparações 33 devem conter pelo menos 4% do composto da invenção, que constitui o ingrediente activo, mas essa proporção pode variar em função da forma particular e pode constituir convenientemente entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade do composto presente nas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada para administração. As composições preferidas são preparadas de modo a que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 5,0 mg e 300 mg de um composto da invenção.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes também podem conter um ou vários dos seguintes adjuvantes: aglutinantes, tais como celulose microcristalina, goma de alcatira ou gelatina; excipientes, tais como amido ou lactose; agentes desintegradores, tais como ácido algmico, ‘Primogel’, amido de milho e semelhantes; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou ‘Sterotex’; agentes de deslizamento, tais como dióxido de silício coloidal; ainda é possível adicionar agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina, ou agentes aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. No caso de a forma unitária de dosagem ser uma cápsula, então esta pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido, tal como um polietileno-glicol ou um óleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter diversos materiais diferentes que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim, é possível revestir os comprimidos ou as pílulas com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos da presente invenção, sacarose, enquanto agente edulcorante, e certos conservantes, pigmentos, corantes e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas diversas composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para fins de administração parentérica, incluindo a administração tópica, é possível incorporar os compostos da presente invenção numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de um composto da invenção, mas essa proporção pode variar entre 0,1% e cerca de 50% do seu peso. A quantidade do composto da invenção presente nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas, de acordo com a presente invenção, são preparadas por forma a que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 5,0 e 100 miligramas do composto da invenção.

As soluções ou suspensões também podem incorporar um ou vários dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis, tais como água para injecções, soluções salinas, óleos estáveis, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos, tais como álcool benzfiico ou metil-parabeno; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etileno-diamina-tetracético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a toxicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas, feitos de vidro ou plástico.

Tal como sucede com qualquer grupo de compostos estruturalmente afins que possuam uma utilidade genérica particular, são preferíveis determinados grupos e configurações para os compostos de fórmula estrutural (1) na sua aplicação final. De um modo geral, são preferíveis os compostos de fórmula estrutural (1) em que o símbolo Y3 representa um átomo de azoto. De um modo geral, são preferíveis os compostos de fórmula estrutural (1) em que o símbolo Y5 representa um átomo de azoto. São geralmente preferíveis os compostos de fórmula estrutural (1) em que o símbolo Yy representa um átomo de azoto. De um modo geral, são preferíveis os compostos de fórmula estrutural (1) em que o símbolo Yg representa um grupo CH. De um 35 modo geral, são preferíveis os compostos de fórmula estrutural (1) em que o símbolo Y9 representa um átomo de azoto. Além disso, são geralmente preferíveis os compostos de fórmula estrutural (1) em que 0 símbolo Q representa um grupo NH2 e o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos específicos de fórmula estrutural (1) seguintes são especialmente preferíveis: cloridrato de (lR,3R)-trans-l-(9-adenil)-3-hidroxi-ciclopentano cloridrato de (lS,3S)-trans-l-(9-adenil)-3-hidroxi-ciclopentano.

Os estudos seguintes ilustram a utilidade dos compostos de fórmula estrutural (1). Faz-se observar que estes estudos são apenas ilustrativos. Tal como aqui utilizados, os termos a seguir explicitados possuem as significações indicadas: “μΜ” significa concentração micromolar; “Unidades” designa a medição de proteínas intemacionalmente aceite; “D.P.” significa desvio padrão; “nmol” significa nanomoles; “ng” significa nanogramas. REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO DO CHP DE CLASSE Π Utilizando o método de Edwards (J. of Cell Biochemisíry 5E, 155 (1991)), é possível medir a capacidade de um composto de fórmula estrutural (1) para reduzir os níveis do antigénio de classe Π do complexo de histocompatibilidade principal (CHP) nos macrófagos (Μφ) obtidos a partir de ratos tratados contra M. tuberculosis. As células obtidas a partir dos ratos tratados foram colocadas em placas de culturas de tecidos durante um período de 4 horas para purificar as células aderentes e depois efectuou-se o tratamento com concentrações de fármaco cada vez maiores durante um período de 18 horas. Decorrido este período de incubação, as células foram raspadas das placas e procedeu-se à sua marcação, recorrendo à 36 análise por citometria de fluxo com diversos anticorpos monoclonais, tais como o OX-6, que é um anticorpo monoclonal específico para os antigénios de classe Π do CHP, e o OX-42, que é um anticorpo monoclonal específico para os macrófagos de ratos. Os resultados obtidos indicaram que o cloridrato de (lR,3R)-trans-l-(9-adenil)-ciclopentano-3-ol (10 μΜ) reduz a expressão do antigénio Π do CHP nos macrófagos dos ratos in viíro quase 33% (macrófagos duplamente positivos a 39%OX-6/OX-42) comparativamente com os macrófagos de ratos de contraprova positivos obtidos a partir de ratos tratados contra a tuberculose (macrófagos duplamente positivos a 59%OX-6/OX-42).

REGULAÇÃO DA FORMA COMO SE APRESENTAM OS ANTIGÉNIOS CONTRA O HIBRIDOMA DAS CÉLULAS T DE RATOS Utilizando o método de Ku (Cellular Immunology L30 (1990)) e um hibridoma das células T de ratos da estirpe Lewis (LEW/N), reactivo com a albumina metilada do soro de bovino (AmSB, o mesmo que mBSA), é possível medir a capacidade de um composto de fórmula estrutural (1) para regular a forma como se apresentam os antigénios Μφ in vitro. Os macrófagos obtidos a partir de ratos da estirpe LEW/N são colocados em cultura de tecidos e tratados com 100 μg de AmSB e fármaco. De um modo idêntico, prepara-se uma contraprova. Decorridas 18 horas, efectua-se a lavagem das células e procede-se à sua incubação com o hibridoma das células T durante mais 12 horas. Obtém-se os sobrenadantes destas culturas e mede-se o seu conteúdo em interleucina-2, uma linfoquina derivada das células T que é produzida por células T activadas. Os resultados obtidos indicam que o cloridrato de (lR,3R)-trans-l-(9-adenil)-ciclo-pentano-3-ol inibe a activação das células T. A forma como se apresentam os antigénios dos macrófagos de ratos e a subsequente produção de interleucina-2 são inibidas quando o 37 fáimaco é administrado numa concentração compreendida no intervalo entre 0,1 μΜ e 100 μΜ, conforme ilustrado no quadro seguinte. % de Inibição 7,6 30,9 48,7 55,3

Concentração in vitro 0,1 μΜ 1,0 μΜ 10,0 μΜ 100,0 μΜ REGULAÇÃO DA LETALIDADE DAS ENDOTOXINAS Recorrendo ao método de Silverstein (J. Exp. Med 173,357 (1991)), é possível utilizar um modelo de letalidade das endotoxinas, em que são utilizados ratos, para determinar se um composto de fórmula estrutural (1) possui a capacidade para inibir o choque séptico induzido por endotoxinas, dependente da produção do factor (a) da necrose tumoral. Efectuou-se a estimulação de murganhos da estirpe CF1, tratados previamente com fáimaco no momento (t) = -Ihr, com 18 mg de D-galactosamina e 50 ng de LPS e depois observou-se a sua mortalidade durante um período de 8 a 72 horas. Os dados indicam que o cloridrato de (lR,3R)-trans-l--(9-adenil)-ciclopentano-3-ol (100 mg/kg i.p.) protege contra a letalidade das endotoxinas.

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Claims (24)

1 Reivindicações 1. Composto de fórmula estrutural (1) Q

o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico, cada um dos símbolos Y3, Y5, Y7, Y8 e Y9 representa independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH, 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aIquil(Ci-C7)-acilo ou aril-acilo, em que o radical arilo é um núcleo de benzeno que pode ser substituído com 0 máximo de três substituintes seleccionados entre átomos de Cl, Br, F e I e grupos alquilo(Ci-C4), -NH2 ou -OH, o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2 e 0 símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, desde que nem todos os símbolos Y3, Y5, Y7, Yg e Y9 representem um grupo CH.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Y3, Y5, Y7 e Y9 representa átomos de azoto e o símbolo Yg representa um grupo CH. 2

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, o qual é seleccionado entre: (lR,3R)-trans- l-(9-adenil)-3-hidroxi-ciclopentano, (1 S,3S)-trans-1 -(9-adenil)-3-hidroxi-ciclopentano ou (lR,3R)-trans-l-[9-(2,6-diamino)-purina]-ciclopentano-3-ol.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Y3> Y5, Y7 e Y9 representa átomos de azoto, o símbolo Y8 representa um grupo CH e o símbolo R representa um grupo acilo(CrC6).

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, o qual é seleccionado entre: (lR,3R)-trans-l-(9-adenil)-3-acetoxi-ciclopentano, (1S, 3 S)-trans-1 -(9-adenil)-3 -acetoxi-ciclopentano ou (lR,3R)-trans-l-[9-(2,6-diamino)-purina]-3-acetoxi-ciclopentano.

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o símbolo R representa um grupo aril-acilo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, o qual é (lR,3R)-trans-l-(9-adenil)-3-benzoíl--ciclopentano.

8. Composto de acordo com a reivindicação 6, o qual é (lS,3S)-trans-l-(9-adenil)-3-benzoíl--ciclopentano. 3

9. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 para a preparação de uma composição farmacêutica útil para efectuar uma imunossupressão.

10. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 para a preparação de uma composição farmacêutica útil para suprimir a imunidade adaptativa.

11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a composição farmacêutica é útil para o tratamento da rejeição de aloenxertos.

12. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a composição farmacêutica é útil para o tratamento de uma doença autoimunitária.

13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a doença autoimunitária é a diabetes mellitus dependente da insulina.

14. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a doença autoimunitária é a esclerose múltipla.

15. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a doença autoimunitária é a artrite reumatóide.

16. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a doença autoimunitária é a miastenia grave. 4

17. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a doença autoimunitária é o lúpus eritematoso sistémico.

18. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a doença autoimunitária é a síndroma do choque séptico.

19. Composição que contém uma quantidade mensurável de um composto de acordo com a reivindicação 1 misturado ou de qualquer outro modo associado com um veículo inerte.

20. Composição que contém uma quantidade mensurável de um composto de acordo com a reivindicação 1 misturado ou de qualquer outro modo associado com um ou vários veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

21. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, que satisfaça à fórmula estrutural (l7) Q

em que o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico,

5 cada um dos símbolos Y3, Y5, Y7 e Yg representa independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH, o símbolo Y9 representa um átomo de azoto, \ 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2 e o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 0 qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula estrutural Q

CH3(O)C-O em que o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico e os símbolos Y3, Y5, Y7, Y8, Y9, Q e Z possuem as significações definidas antes, com uma base aquosa.

22. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, que satisfaça à fórmula estrutural (17/) Q

RO em que o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico, o símbolo Y3 representa um átomo de azoto ou um grupo CH, cada um dos símbolos Y5 e Y7 representa um átomo de azoto, cada um dos símbolos Y» e Y9 representa um grupo CH, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2 e o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula estrutural

BO em que o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico, os símbolos Y3, Y5, Y7, Y8, Y9, Q e Z possuem as 7 significações definidas antes e o símbolo B representa um grupo de bloqueio, com um ácido adequado.

23. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, que satisfaça à fórmula estrutural (lIU) Q

em que o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico, o símbolo Y3 representa um átomo de azoto ou um grupo CH, cada um dos símbolos Y5, Y7 e Y8 representa um átomo de azoto, o símbolo Y9 representa um grupo CH, 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2 e 0 símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula estrutural 8 Q

o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico, os símbolos Y3, Y5, Y7, Y8, Y9, Q e Z possuem as significações definidas antes e o símbolo B representa um grupo de bloqueio, com um ácido adequado.

24. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, que satisfaça à fórmula estrutural (l71)

d") o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico, cada um dos símbolos Y3, Y5, Y7, Y8 e Y9 representa independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH, o símbolo R representa um grupo alquil(Ci-C7)-acilo ou aril-acilo, em que o radical arilo 9 é um núcleo de benzeno que pode ser substituído com o máximo de três substituintes seleccionados entre átomos de Cl, Br, F e I e grupos alquilo(CrC4), -NH2 ou -OH, 0 símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2 e 0 símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, desde que nem todos os símbolos Y3, Y5, Y7, Y8 e Y9 representem um grupo CH, 0 qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula estrutural Q

em que o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico e os símbolos Y3, Y5, Y7, Y8, Y9, Q e Z possuem as significações definidas antes, com um cloreto de alquil(Ci-C7)-acilo ou um cloreto de aril-acilo adequado, na presença de uma base Lisboa, 14 de Julho de 2000

1 Resumo “Novos análogos de trans-ciclopentanil-purina úteis como imunossupressores” A presente invenção refere-se a novos análogos de trans-ciclopentanil-purina que satisfazem à fórmula estrutural (1) Q RO

Z (D em que o substituinte na posição 3 do anel ciclopentanilo possui a configuração TRANS relativamente ao substituinte bicíclico, cada um dos símbolos Y3, Y5, Y7, Y8 e Y9 representa independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH, 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil(Ci-C7)-acilo ou aril-acilo, Lisboa, 14 de o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2, e o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, desde que nem todos os símbolos Y3, Y5, Y7, Yg e Y9 representem um grupo CH, e em que 0 radical arilo é um núcleo de benzeno que pode ser substituído com o máximo de três substituintes seleccionados entre átomos de Cl, Br, F e I e grupos alquilo(Ci-C4), -NH2 ou -OH. O/ ‘ — ' ' ' ~ ' 'idustriai lo de 2000

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.JL Kua do Salitre, 195, r/c-Drt, 1250 LISBOA