CN115998734A - β-咔啉-1-丙酸在预防和治疗高尿酸血症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
发明涉β‑咔啉‑1‑丙酸应用于治疗高尿酸血症和痛风的相关药物领域。所述化合物的结构如下式所示。本发明还涉及该化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备抗痛风的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药应用技术领域，具体涉及β-咔啉-1-丙酸在制备预防和/或治疗高尿酸血症的药物中的应用。
背景技术
痛风是指嘌呤代谢的终末产物——尿酸钠或尿酸结晶从饱和的细胞外液沉积于组织或器官引起的一种临床综合征。高尿酸血症是痛风最重要的生化基础。痛风与高尿酸血症都与人体内的尿酸水平有关。正常成人每日约产生尿酸750mg，其中80％为内源性，20％为外源性尿酸，这些尿酸进入尿酸代谢池，其中1/3经肠道分解代谢，2/3经肾脏***，从而可维持体内尿酸水平的稳定。目前能够降低血尿酸的药物主要有两类：一类是抑制尿酸产生的黄嘌呤氧化酶抑制剂，另外一类是促进尿酸***的尿酸盐转运蛋白抑制剂。尿酸盐转运蛋白1(URAT1)位于肾脏近曲小管上皮细胞的刷状缘上，是近年来发现的位于肾脏的尿酸转运体，主要介导尿酸在肾脏的重吸收，其基因突变所导致的URAT1活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。Lesinurad(RDEA594)是一种上市的用于治疗痛风的增加尿酸***口服药，可抑制URAT1，但该化合物肝脏毒性较为严重，限制了其临床应用。因此，对于预期的未来临床应用，迫切需要开发毒性更小，更有效的高尿酸血症治疗策略。β-咔啉-1-丙酸是一种含有羧酸基团的生物碱，分子式为C14H12N2O2，分子量240.2573，CA S号为89915-39-9。研究发现，其具有抗肿瘤，抗炎等作用，目前并没有β-咔啉-1-丙酸应用于降尿酸的相关报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了上述化合物作为抗痛风药物的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
一、β-咔啉-1-丙酸的应用
本发明公开了β-咔啉-1-丙酸降血尿酸活性筛选结果及其用于制备抗痛风药物的首次应用。通过实验证明β-咔啉-1-丙酸可作为降血尿酸药物应用。具体地说，作为降血尿酸化合物用于制备抗痛风药物。本发明还提供上述化合物在制备抗痛风的药物中的应用。
目标化合物的抗痛风活性
对β-咔啉-1-丙酸进行了小鼠体内降尿酸活性筛选，降尿酸活性数据列于表1中，以Lesinurad为阳性药物。
通过数据可以看出β-咔啉-1-丙酸具有一定的抗痛风活性，抗痛风活性强于阳性药物。
因此，本发明验证β-咔啉-1-丙酸是一种结构新颖的具有降血尿酸活性的化合物，可作为抗痛风的先导化合物加以利用，用于制备抗痛风的药物。
一种抗痛风药物组合物，包括本发明的β-咔啉-1-丙酸和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
具体实施方式
目标化合物的体内抗痛风活性试验
测试材料和方法
(1)实验动物：雄性昆明小鼠，由山东大学实验动物中心提供。
(2)样品处理：将Lesinurad与β-咔啉-1-丙酸临用前用5％CMC-Na溶液配成适当的浓度。
(3)造模药物：次黄嘌呤、氧嗪酸钾。
(4)阳性对照药：Lesinurad
(5)测试方法：将20g左右的雄性昆明小鼠适应性喂养1周，将小鼠随机分为4组，每组5只小鼠，分别为空白组、模型组、Lesinurad剂量组(2mg/Kg)与β-咔啉-1-丙酸剂量组(2mg/Kg)，空白组给予灌胃5％CMC-Na溶液0.2mL，模型组灌胃600mg/Kg次黄嘌呤混悬液0.2mL并皮下注射400mg/kg氧嗪酸钾混悬液0.2mL，Lesinurad剂量组(2mg/Kg)与β-咔啉-1-丙酸剂量组(2mg/Kg)每组灌胃口服药物0.2mL并开始计时，3小时后灌胃次黄嘌呤0.2mL，随即皮下注射氧嗪酸钾0.2mL，在给药后6小时摘眼球取血，用尿酸检测仪测试血尿酸含量。
(6)评价指标：尿酸下降率(DR％)(DR％＝((造模-给药6h后尿酸值)/(造模-空白))*100％，尿酸下降率越大说明其抗痛风活性越好。
表1.β-咔啉-1-丙酸与Lesinurad的结构及降尿酸的活性
结论：由表1可以看出，Lesinurad与β-咔啉-1-丙酸均可降低高尿酸血症小鼠血尿酸水平，并且β-咔啉-1-丙酸的降尿酸活性优于阳性对照药物Lesinurad，特别是β-咔啉-1-丙酸的尿酸下降率(49.39％)远远高于Lesinurad(33.15％)，可作为制备治疗抗痛风的药物。
Claims (9)
1.β-咔啉-1-丙酸在制备预防和/或治疗高尿酸血症的药物中的应用。
2.β-咔啉-1-丙酸在制备预防和/或治疗与高尿酸血症相关的代谢性疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述与高尿酸血症相关的代谢性疾病包括急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病、痛风性肾病、***和心血管疾病。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于：所述衍生物包括β-咔啉-1-丙酸在药学上可以接受的水合物溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于：所述药物还包含药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的辅料为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂和润滑剂中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为固体制剂、液体制剂和半固体制剂中的至少一种。
8.一种药物，包含以下组分：β-咔啉-1-丙酸和药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于：所述药物还包含其他促进尿酸***、抑制尿酸合成或者促进尿酸转换成尿囊素的药物。
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