CN115996760A - 用于中枢神经***递送的结合剂及其用途 - Google Patents

用于中枢神经***递送的结合剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN115996760A
CN115996760A CN202180047292.2A CN202180047292A CN115996760A CN 115996760 A CN115996760 A CN 115996760A CN 202180047292 A CN202180047292 A CN 202180047292A CN 115996760 A CN115996760 A CN 115996760A
Authority
CN
China
Prior art keywords
leu
ser
gly
asp
pro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180047292.2A
Other languages
English (en)
Inventor
S.L.斯蒂斯
R.斯韦滕伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aruna Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Aruna Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aruna Biotechnology Co ltd filed Critical Aruna Biotechnology Co ltd
Publication of CN115996760A publication Critical patent/CN115996760A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6901—Conjugates being cells, cell fragments, viruses, ghosts, red blood cells or viral vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5063—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A61K9/5068—Cell membranes or bacterial membranes enclosing drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文公开了结合剂、缀合物和细胞外囊泡，其增强血脑屏障的渗透。还提供了用于向中枢神经***递送药剂，例如治疗剂的用途。

Description

用于中枢神经***递送的结合剂及其用途
相关申请
本申请要求2020年4月27日提交的美国临时申请号63/015,936的优先权，通过引用其整体并入本文。
序列表
本申请含有以ASCII格式电子提交的序列表，并在此通过引用其整体并入。该ASCII副本创建于2021年4月20日，名为A106525_1050WO_SL.txt，大小为621,333字节。
背景技术
大分子可以通过利用少数已知的途径穿过血脑屏障(BBB)(参见，例如Abbott,N.J.,et al.,Astrocyte-endothelial interactions at the blood-rainbarrier.Nature Reviews,Neurosicence,7(l):41-53,2006))。普遍接受的是，细胞外囊泡(EV)经由受体介导的传胞作用(receptor mediated transcytosis，RMT)穿过血脑屏障(BBB)(Morad,G.,et al.,Tumor-Derived Extracellular Vesicles Breach the IntactBlood-Brain Barrier via Transcytosis.ACS Nano,2019)，因为鉴于固有的尺寸和电荷限制，其他已知的途径是不可行的。然而，已鉴定仅少数RMT途径和/或受体，包括胰岛素受体、转铁蛋白受体和低密度脂蛋白受体，并且没有一个显示参与EV RMT。鉴于这些蛋白质在脑中发挥的关键作用，通常认为将这些途径共同用于药物递送是高风险的。因此，需要改进穿过BBB递送EV的方法。目前对EV RMT的分子基础知之甚少。了解参与EV RMT的分子和途径对例如增加对CNS的药物递送、降低有效剂量、减少制造需求和减少脱靶效应可能有益处。
发明内容
在不同方面，本发明提供了新的靶标和促进缔合的分子穿过血脑屏障(BBB)的结合剂。例如，为了改善细胞外囊泡穿过受试者的血脑屏障的递送(例如，至受试者的脑或中枢神经***)，本发明提供了细胞外囊泡(EV)，其包含一种或多种结合剂，该一种或多种结合剂与由脑内皮细胞表达的一种或多种蛋白质(例如，受体)特异性结合，允许穿过BBB的摄取增强。在一个方面，本文提供了细胞外囊泡组合物，其包含与由脑内皮细胞表达的受体结合的结合剂(例如配体、抗体、适体)。在另一个方面，本文提供了递送EV(例如，包含治疗剂的EV)穿过受试者的血脑屏障的方法，其包括向受试者施用本公开的EV。在一些实施方案中，细胞外囊泡衍生自神经细胞。
在一个方面，本文提供了细胞外囊泡(EV)，其包含与由脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的外源性结合剂。在一些实施方案中，外源性结合剂增强EV穿过血脑屏障的转运。在某些实施方案中，外源性结合剂与表1中所列的靶蛋白特异性结合。在一些实施方案中，外源性结合剂包括表1中所列的全部或部分结合剂。例如，外源性结合剂可以包括表1中所列的结合剂，或其保留与本文所述靶蛋白结合的能力的片段或部分。在一些实施方案中，外源性结合剂与表2中所列的靶蛋白特异性结合。
在一些实施方案中，EV包含多种外源性结合剂，每种外源性结合剂与表1中所列的靶蛋白特异性结合。例如，EV可以包含两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种外源性结合剂。
在某些实施方案中，外源性结合剂与表2中所列的靶蛋白特异性结合。在某些实施方案中，EV包含多种外源性结合剂，每种结合剂与表2中所列的靶蛋白特异性结合。例如，EV可以包含两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种外源性结合剂。
在一些实施方案中，外源性结合剂与选自以下的内皮细胞蛋白特异性结合：ARHGEF18、ASB12、BAD、CD74、CD164、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HLA-DOA、HOXD4、IFNLR1、GPR37L1、HTR6、KCNT2、LIPJ、MCHR2、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7、VLDLR或ZP2、B3GAT1修饰的蛋白、ST8SIA3修饰的蛋白，或其组合。
在一些实施方案中，外源性结合剂与选自以下的一种或多种内皮细胞蛋白特异性结合：ARHGEF18、ASB12、BAD、CD74、CD164、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HLA-DOA、HOXD4、IFNLR1、GPR37L1、HTR6、KCNT2、LIPJ、MCHR2、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7、VLDLR或ZP2、B3GAT1修饰的蛋白、或ST8SIA3修饰的蛋白。在一些实施方案中，外源性结合剂与选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种内皮细胞蛋白特异性结合：ARHGEF18、ASB12、BAD、CD74、CD164、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HLA-DOA、HOXD4、IFNLR1、GPR37L1、HTR6、KCNT2、LIPJ、MCHR2、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7、VLDLR或ZP2、B3GAT1修饰的蛋白或ST8SIA3修饰的蛋白。在一些实施方案中，外源性结合剂与选自下组的内皮细胞蛋白特异性结合：ARHGEF18、ASB12、BAD、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HOXD4、KCNT2、LIPJ、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7和VLDLR。在某些实施方案中，外源性结合剂与选自下组的内皮细胞蛋白特异性结合：KCNT2、OR4X2、SERAC1、SFT2D2、TMED10和VLDLR。
在一些实施方案中，外源性结合剂与选自下组的内皮细胞蛋白特异性结合：CD74、HLA-DOA、VLDLR、ZP2、IFNLR1、HTR6、GPR37L1、MCHR2、CD164、B3GAT1修饰的蛋白和ST8SIA3修饰的蛋白。
在一个实施方案中，外源性结合剂是特异性结合表1或表2中所列的靶蛋白的抗体或其抗原结合部分。在示例性实施方案中，抗体或其抗原结合部分是选自Fab、F(ab’)2、scFv、串联scFv、双抗体(diabody)、微抗体(minibody)和单域抗体的抗体片段。在某些实施方案中，该抗体或其抗原结合部分是人源化抗体或其抗原结合部分。在某些实施方案中，该抗体或其抗原结合部分是全人抗体或其抗原结合部分。
在一个实施方案中，外源性结合剂是表1或表2中所列的靶蛋白的多肽配体。
在一些实施方案中，多肽配体包括表1中所列的结合剂中的一种或多种，或其保留与本文所述靶蛋白结合的能力的片段或部分。在一些实施方案中，EV可以包含表1中所列的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种)结合剂。在一些实施方案中，EV可以包含选自以下的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种)蛋白质：如本文所述的A2B5抗体(AbeamCatalog#ab53521,Cambridge,MA；ThermoFisher Scientific Catalog#433110,GrandIsland,NY)、ACR、ADAM2、ADRBK1、AP2M1、APOE、APP、AR、CD1D、CD44、CD74、CLU、CTSB、CTSD、CTSF、CTSH、CTSL、CTSS、CTSV、CXCR-4 4型同种型a、CXCR-4 4型同种型b、CXCR-4 4型同种型c、CXCR-4 4型同种型d、CXCR-4 4型同种型e、DQB1、DRB3、ERBB4、E-选择素、HLA-DOB、HLA-DPA1、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、IFNL2、IFNLR1、IL10RB、ITGA2、ITGA3、ITGB1、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基γ-1)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-2)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-1)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-2)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-1)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-5)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-3)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基γ-3)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-4)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基γ-2)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-3)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-4)、LGMN、LPL、LRPAP1、MIF、MMP1、OVGP1、PLAU、PLAUR、PNP、PPARA、Pro-MCH、PSAP、P-选择素、RELN、SERPINE1、ZP1、ZP3、ZP4、ZPBP，或其保留与本文所述靶蛋白结合的能力的片段或部分。
在一些实施方案中，外源性结合剂是特异性结合表1或表2中所列靶蛋白的适体。
在各种实施方案中，EV的大小为约20nm至约250nm。在某些实施方案中，EV是外泌体。在一些实施方案中，EV是微囊泡。
在其他实施方案中，EV衍生自原代细胞、转化细胞或干细胞/祖细胞。在一些实施方案中，EV衍生自神经细胞、肌肉细胞、免疫细胞、脂肪细胞或肿瘤细胞。在一些实施方案中，EV衍生自神经细胞，例如星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元或胶质细胞。在其他实施方案中，EV衍生自免疫细胞，例如小胶质细胞或树突状细胞。在其他实施方案中，EV衍生自干细胞/祖细胞。在各种实施方案中，EV衍生自胚胎干细胞或诱导多能干细胞。在其他实施方案中，EV衍生自神经祖细胞、神经干细胞或间充质干细胞。
在另外的实施方案中，EV衍生自培养的细胞系，例如，CHO细胞系、HEK293细胞系或Vero细胞系。在一些实施方案中，EV衍生自重组表达外源性结合剂的细胞。
在一些实施方案中，EV还包含小分子。
在一些实施方案中，EV还包含外源性核酸。例如，外源性核酸是siRNA、shRNA、反义RNA、miRNA，或其组合。
在某些实施方案中，EV还包含外源性多肽。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求中任一项的EV，以及药学上可接受的载体。
在某些方面，本发明还提供了递送EV穿过受试者的血脑屏障的方法，其包括向受试者施用包含本文所述的任何EV的组合物或包含本文所述的任何EV的药物组合物。
在某些实施方案中，组合物经静脉内、动脉内或鼻内施用。在其他实施方案中，组合物经口服、肌内、鞘内、眼内、真皮内、颅内、皮下或通过吸入施用。
在一些实施方案中，EV被递送至受试者的脑。在一个实施方案中，EV被递送至受试者的中枢神经***。
在一个方面，本发明提供了缀合物，其包含与治疗剂偶联的，与脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的结合剂。在一些实施方案中，外源性结合剂增强治疗剂穿过血脑屏障的转运。
在一个实施方案中，结合剂是多肽。在一个实施方案中，结合剂是脑内皮细胞表达的蛋白质的多肽配体。
在其他实施方案中，结合剂是与脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的抗体，或其抗原结合部分。在某些实施方案中，结合剂是选自Fab、F(ab’)2、scFv、串联scFv、双抗体、微抗体和单域抗体的抗体片段。
在一个实施方案中，结合剂是与脑内皮细胞所表达的蛋白质特异性结合的适体。
在前述方面的一些实施方案中，结合剂与表1中所列的靶蛋白特异性结合。在其他实施方案中，结合剂与表2中所列的靶蛋白特异性结合。在一些实施方案中，结合剂与选自以下的内皮细胞蛋白特异性结合：ARHGEF18、ASB12、BAD、CD74、CD164、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HLA-DOA、HOXD4、IFNLR1、GPR37L1、HTR6、KCNT2、LIPJ、MCHR2、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7、VLDLR或ZP2、B3GAT1修饰的蛋白、ST8SIA3修饰的蛋白，或其组合。在示例性实施方案中，结合剂与选自下组的靶蛋白特异性结合：ARHGEF18、ASB12、BAD、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HOXD4、KCNT2、LIPJ、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7、和VLDLR。在某些实施方案中，结合剂与选自下组的靶蛋白特异性结合：KCNT2、OR4X2、SERAC1、SFT2D2、TMED10和VLDLR。
在一个实施方案中，结合剂是表1或表2中所列的靶蛋白的多肽配体。在一些实施方案中，多肽配体包括表1中所列的结合剂中的一种或多种，或其保留与本文所述靶蛋白结合的能力的片段或部分。在一些实施方案中，结合剂包括选自以下的蛋白质：本文所述的A2B5抗体(Abeam Catalog#ab53521,Cambridge,MA；ThermoFisher Scientific Catalog#433110,Grand Island,NY)、ACR、ADAM2、ADRBK1、AP2M1、APOE、APP、AR、CD1D、CD44、CD74、CLU、CTSB、CTSD、CTSF、CTSH、CTSL、CTSS、CTSV、CXCR-4 4型同种型a、CXCR-4 4型同种型b、CXCR-4 4型同种型c、CXCR-4 4型同种型d、CXCR-4 4型同种型e、DQB1、DRB3、ERBB4、E-选择素、HLA-DOB、HLA-DPA1、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、IFNL2、IFNLR1、IL10RB、ITGA2、ITGA3、ITGB1、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基γ-1)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-2)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-1)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-2)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-1)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-5)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-3)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基γ-3)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-4)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基γ-2)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-3)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-4)、LGMN、LPL、LRPAP1、MIF、MMP1、OVGP1、PLAU、PLAUR、PNP、PPARA、Pro-MCH、PSAP、P-选择素、RELN、SERPINE1、ZP1、ZP3、ZP4、ZPBP或其保留与本文所述靶蛋白结合的能力的片段或部分。
在一些实施方案中，结合剂与治疗剂直接偶联。在一些实施方案中，结合剂通过接头的方式与治疗剂共价偶联。例如，接头可以是肽接头或小分子接头。
在某些实施方案中，治疗剂是小分子。在一个实施方案中，治疗剂是肽。在一个实施方案中，治疗剂是多肽。在某些实施方案中，治疗剂是核酸。例如，该核酸可以是cDNA、DNA分子、质粒、粘粒、siRNA、shRNA、反义RNA、miRNA或gRNA。
在某些实施方案中，结合剂是双特异性抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，双特异性抗体或其抗原结合部分包含与脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的第一结合位点，以及与神经***疾病抗原特异性结合的第二结合位点。
在其他方面，本发明提供了递送治疗剂穿过受试者的血脑屏障的方法，其包括向受试者施用权利要求40-58中任一项的缀合物。在一些实施方案中，该缀合物经静脉内施用。在一些实施方案中，该缀合物经鼻内施用。在一些实施方案中，该缀合物经动脉内施用。在其他的实施方案中，该缀合物经口服、肌内、鞘内、眼内、真皮内、颅内、皮下或通过吸入施用。
在一个实施方案中，缀合物被递送至受试者的脑。在一些实施方案中，缀合物被递送至受试者的中枢神经***。
附图说明
图1显示了用CFSE标记的EV处理的黏附HCMEC/D3细胞在7.5和23.75小时的代表性图像。图像以20x拍摄。
图2显示了细胞分选的门控策略。基于3个连续的门来门控事件。首先，使用FSC-面积与SSC-面积将细胞与碎片分开(R1，左)。第二，用SSC-宽度与SSC-高度(R2，中间)将单个细胞与成对物分开。最后，保留3-4％的具有最低488-高度值的细胞(R4，右)用于测序。
图3是gRNA测序比对的火山图，绘制了经调整p值的负log10和log2倍数变化。选择显示出正倍数变化与p值小于0.05的(红色圆圈)的那些用于进一步分析。
图4显示在验证研究中敲低中降低的范围为约34％到约88％。图中显示了缩放至仅细胞和对照的8个基因敲除细胞系的平均荧光强度。将来自连锁生物重复的Log转换的中位荧光强度值缩放至仅细胞(设置为0％)和CRISPR对照(设置为100％)。
发明详述
A.定义
为了使本发明更容易理解，首先对某些术语进行定义。此外，应该注意的是，每当提到参数的值或值的范围时，其目的是将与所提到的值中间的值和范围也作为本发明的一部分。
术语“约”或“大约”通常意指在给定值或范围的5％以内，或更优选地在1％以内。
术语“抗体”在本文用于最广义的，并且涵盖结合靶抗原的各种结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、纳米抗体、单抗体(monobody)、抗体模拟物和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性。
在一些实施方案中，抗体包括包含四条多肽链(通过二硫键相互连接的两条重链(H)和两条轻链(L))的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如IgM)。每条重链(HC)包含重链可变区(或域)(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区(或域)。重链恒定区包含三个域：CH1、CH2和CH3。每条轻链(LC)包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个域(CL1)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、1-R3、CDR3、FR4。免疫球蛋白分子可以是任何型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类(例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2)或亚类。VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其与称为框架区(FR)的更保守的区穿插。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
抗体的“抗体片段”、“抗原结合片段”或“抗原结合部分”是指除完整抗体之外的分子，其包含完整抗体的一部分并结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段通常包含至少一个或多个(即1、2、3、4、5或6)互补决定区(CDR)。抗体片段的实例包括但不限于：Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“抗体模拟物(antibody mimetic)”或“抗体模拟物(antibody mimic)”指的是结构上与抗体不相关但能够与抗原特异性结合的分子。抗体模拟物的实例包括，但不限于，adnectin(即，基于纤连蛋白的结合分子)、affilin、affimer、affitin、alphabody、亲和体(affibody)、DARPins、anticalin、avimer、fynomer、Kunitz域肽、monobody、nanoCLAMP、纳米抗体、unibody、versabody、适体和肽分子，虽然它们模仿传统的抗体结合，但所有这些均采用经由不同机制生成并发挥作用的结合结构。术语“自体EV”用于描述EV群体，其从待施用的受试者或患者的细胞中获得。
术语“适体”是指与特定靶蛋白结合的寡核酸或肽分子。这些分子通常选自随机序列池。所选的适体能够适应独特的三级结构并以高亲和力和特异性识别靶分子。核酸适体是经由其构象与靶蛋白结合的DNA或RNA寡核酸。核酸适体可以由DNA、RNA或其组合构成。肽适体是组合蛋白分子，其可变肽序列***到恒定支架蛋白中。肽适体的鉴定通常在严格的酵母双杂交条件下进行，这提高所选肽适体在细胞内环境中稳定表达和正确折叠的可能性。
“结合剂”是指能够与感兴趣的蛋白质靶标特异性结合的药剂。在示例性实施方案中，结合剂可以特异性结合由脑或CNS(包括血脑屏障)的内皮细胞表达的蛋白质，本文也称为“脑内皮细胞靶蛋白”或“血脑屏障靶蛋白”。例如，结合剂可以包括能够与血脑屏障靶蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合部分、多肽(例如配体)、适体等中的任何一种或多种。在一些实施方案中，靶蛋白是细胞表面蛋白，例如受体。术语“外源性结合剂”是指通过操纵囊泡或其所衍生自的细胞系而引入EV中的结合剂。在一些实施方案中，外源性结合剂可以通过在从生产细胞中释放出来后操纵囊泡而引入EV中。例如，外源性结合剂可以指在从细胞来源分离出EV后装载或结合到EV中的结合剂。外源性结合剂也可以由EV所衍生自的细胞中的外源性基因表达，例如，由已重组引入细胞中充当EV来源的基因表达。“外源性”是指引入的方式，并不排除具有与EV所衍生自的细胞中天然表达的药剂相同或相似序列的结合剂(例如，在一些实施方案中，EV可以含有外源性和天然表达的结合剂)。外源性结合剂也可以掺入合成EV中。术语“外源性结合剂”和“结合剂”可以互换使用。
如本文所用，术语“血脑屏障(BBB)”是指内皮细胞的高度选择性半透性边界，其阻止循环血液中的分子非选择性地穿入CNS的细胞外液。血脑屏障包括毛细血管壁的内皮细胞、包裹毛细血管的星形胶质细胞末端脚和嵌入毛细血管基底膜的周细胞。血脑屏障阻止各种外周施用的外源性分子到达CNS以在CNS中达到生理上显著的浓度。
术语“脑内皮细胞”或“血脑屏障(BBB)内皮细胞”是指存在于使脑和中枢神经***血管化的血管中的内皮细胞。使中枢神经***血管化的血管紧密地调节离子、细胞和其他药剂在血液与脑和CNS组织之间的通过。“由脑内皮细胞表达的靶蛋白”，本文也简称为“靶蛋白”，是定位在脑内皮细胞表面的蛋白质。此类细胞表面蛋白在本文描述，并且可以另外使用本文描述的方法以及本领域内公知的方法来鉴定。本文所述的结合剂可以与靶蛋白的表位或区域结合，该表位或区域存在于例如野生型靶蛋白或天然存在的变体，例如剪接同种型、单核苷酸多态性、片段、糖蛋白等。此类表位可以涵盖靶蛋白的包括氨基酸和/或氨基酸修饰例如碳水化合物或脂质修饰的区域。
如本文所用，术语“货物”是指可以通过本文所公开的结合剂递送到体内靶位置(例如，神经***)的一种或多种分子，该结合剂有利于货物穿过血脑屏障的递送。货物可以包括，例如而不限于，小分子(例如，小分子药物)、核酸(例如，mRNA、DNA、siRNA、shRNA、反义RNA、miRNA等)、蛋白质或肽(例如，激素、生长因子、酶、抗凝血剂、干扰素、白细胞介素、抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物等)、外泌体或脂质体。在一些实施方案中，货物是治疗性分子。在一些实施方案中，货物可以直接或间接地与结合剂附连。在其他实施方案中，货物使用如本文提供的包含结合剂的EV进行递送。
如本文所用，术语“CDR”或“互补决定区”是指在重链多肽和轻链多肽两者的可变区中发现的非连续的抗原结合位点。这些特定区已由Rabat et al.,J.Biol.Chem.252,6609-6616(1977)和Rabat et al.,Sequences of protein of immunological interest.(1991)，并由Chothia et al.,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)和MacCallum et al.,J.Mol.Biol.262:732-745(1996)描述，其中定义包括在相互比较时氨基酸残基的重叠或子集。将涵盖上述所引每篇参考文献所定义的CDR的氨基酸残基列出用于比较。优选地，术语“CDR”是基于序列比较，通过Kabat定义的CDR。
术语“嵌合抗体”是指可变区序列衍生自一个物种并且恒定区序列衍生自另一个物种的抗体，诸如其中可变区序列衍生自小鼠抗体且恒定区序列衍生自人抗体的抗体。
术语“中枢神经***”(CNS)是指神经***的一部分，包括生物体例如受试者的脑和脊髓。
如本文所用，术语“远端”和“外周”，在“CNS远端”或“外周地”、“外周施用”和类似术语的情况下，是指在被血脑屏障与CNS分开的部位向受试者施用药剂。当药剂在外周施用时，或在CNS远端部位施用时，药剂必须穿过血脑屏障以到达CNS。外周施用或在CNS远端部位施用可以通过多种施用途径，包括但不限于静脉、鼻内、腹膜内和口服施用。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指药剂例如包含EV(例如外泌体)的组合物的量，足以减少或减轻病症的严重性和/或持续时间，或其一个或多个症状，防止病症的进展，导致病症的消退，防止与病症相关的一个或多个症状的复发、发展、发作或进展，或增强或改善另一种疗法的防治或治疗效果。
术语“胚胎干细胞”或“ESC”是指从囊胚阶段胚胎中分离出来的多能细胞，优选地是包括人在内的灵长类动物的。
术语“增强”、“增加”、“优越”和类似术语，在“增强转运”的上下文中是指与没有外源性结合剂的情况下EV穿过血脑屏障的转运相比，血脑屏障EV转运增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％、1000％或更大。
如本文所用，本文所用的术语“细胞外囊泡”和“EV”是指由脂质双分子层例如细胞膜的一部分所包围的大小为约l0nm至10μm的囊泡。EV可以含有例如液体、大分子、溶质和来自细胞的代谢物。术语“EV”涵盖已从重组细胞来源中分离的囊泡，该重组细胞来源经工程化改造或修饰以产生/表达外源性药剂(例如，外源性多肽)，该药剂掺入EV中。术语“EV”还涵盖在分离后经工程化改造(例如，装载)以含有外源性药剂(例如，外源性多肽)的囊泡。术语“EV”还包括人工脂质囊泡，其经工程化改造以含有在细胞衍生的EV如神经EV中发现的生物活性分子。术语EV涵盖外泌体和核外粒体(ectosome)。EV可以是使用综合分离技术，例如离心法、过滤法和超离心法，从适当的生物来源获得。外泌体是依靠多泡体(MVB)的胞吐作用释放的。核外粒体是在质膜上组装并从质膜上释放的囊泡。在一些情况下，EV的大小为约20nm至10μm、20nm至1μm、20nm-500nm、30nm-100nm、30nm-160nm或80nm-160nm。在一些实施方案中，EV是大小为约20nm至250nm的外泌体。衍生自几乎任何来源的EV可以用于本文提供的组合物和方法。在示例性实施方案中，EV可以分离自培养的哺乳动物细胞，包括但不限于原代细胞、干细胞/祖细胞、转化的细胞和建立的细胞系。在一些实施方案中，EV可以分离自神经细胞(例如，神经祖细胞、神经干细胞、胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元等)。EV也可以分离自任何合适的生物样品，包括但不限于全血、血清、血浆、母乳、脑脊液、羊水、腹水或骨髓。
术语“Fc域”用于定义免疫球蛋白重链的C端区，其可以通过木瓜蛋白酶消化完整的抗体而生成。Fc域可以是天然序列的Fc域或变体Fc域。免疫球蛋白的Fc域通常包含两个恒定域CH2域和CH3域，并任选地包含CH4域。替换Fc部分的氨基酸残基以改变抗体效应子功能是本领域已知的(Winter,etal.美国专利号5,648,260；5,624,821)。抗体的Fc域介导若干重要的效应子功能，例如细胞因子诱导、ADCC、吞噬作用、补体依赖性细胞毒性(CDC)以及抗体和抗原-抗体复合物的半衰期/清除率。在某些实施方案中，至少一个氨基酸残基在含Fc域的结合蛋白的Fc域中被改变(例如，删除、***或替换)，从而改变结合蛋白的效应子功能。
如本文所用，术语“人抗体”是指具有可变区的抗体，在可变区中框架和CDR区两者衍生自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果该抗体含有恒定区，该恒定区也衍生自人种系免疫球蛋白序列。人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过在体外随机或定点诱变或在体内体细胞突变而引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不意图包括其中已将衍生自另一哺乳动物物种如小鼠的种系的CDR序列移植到人框架序列的抗体。
术语“人源化抗体”指的是其中已将衍生自一个哺乳动物物种如小鼠的种系的CDR序列移植到人框架序列上的抗体。另外的框架区修饰可以在人框架序列中进行。抗体例如，非人抗体的“人源化形式”，是指经过人源化的抗体。
如本文所用，“完整的”或“全长的”抗体是指包含四条多肽链(两个重链(H)和两个轻链(L))的抗体。在一个实施方案中，完整的抗体是完整的IgG抗体。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从基本同质的抗体群体(即，包含该群体的个体抗体是相同的和/或结合相同的表位)中获得的抗体，除了可能的变异抗体，例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生的变异，此类变异通常以少量存在。多克隆抗体制剂通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体，与此相反，单克隆抗体制剂的每个单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。因此，修饰词“单克隆”表明该抗体的特点是获得自基本同质的抗体群体，而不是被理解为需要通过任何特定的方法生产该抗体。例如，将根据本公开使用的单克隆抗体可以通过各种技术制成，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法和利用含有全部或部分人免疫球蛋白位点的转基因动物的方法，此类方法和用于制备单克隆抗体的其他示例性方法在此描述。
“多特异性抗原结合多肽”或“多特异性抗体”是靶向超过一种抗原或表位的抗体。“双特异性”、“双重特异性”或“双功能性”抗原结合多肽或抗体是杂交抗原结合多肽或抗体，分别具有两种不同的抗原结合位点。双特异性抗原结合多肽和抗体是多特异性抗原结合多肽或多特异性抗体的实例，并且可以通过各种方法产生，包括但不限于杂交瘤的融合或Fab’片段的连接。参见，例如Songsivilai and Lachmann,1990,Clin.Exp.Immunol.79:315-321；Kostelny et al,1992,J.Immunol.148:1547-1553,Brinkmann andKontermann.2017.MABS.9(2):182-212。例如，双特异性抗原结合多肽或抗体的两个结合位点将与两种不同的表位结合，这些表位可以位于相同或不同的蛋白质靶标上。
术语“神经细胞”是指属于神经***的细胞。术语“神经细胞”涵盖神经干细胞，例如，神经祖细胞(NP)和分化的神经细胞。在一些实施方案中，分化的神经细胞可以在体外衍生自神经干细胞、NP细胞或多能干细胞。示例性神经细胞包括神经元、胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞或小胶质细胞、施万细胞或胶质瘤细胞。在其他实施方案中，神经细胞可以是NP细胞或神经干细胞。术语“神经祖细胞”和“神经干细胞”是指具有分化成有限神经元和胶质细胞类型库的能力的多能细胞。在一些实施方案中，NP细胞可以在体外衍生自多能干细胞，例如诱导多能干细胞(iPS细胞)或胚胎干细胞(ES细胞)。在一些实施方案中，本文所指的神经细胞是人神经细胞。在示例性实施方案中，本文所指的NP细胞是人NP细胞。在一些实施方案中，NP细胞可以是非转化的。在一些实施方案中，NP细胞是增殖的。在一些实施方案中，NP细胞维持表型而不分化。
术语“神经EV”是指衍生自神经细胞例如神经干细胞例如神经祖细胞的EV。该术语也指囊泡，其经工程化改造以含有足够数量的在细胞衍生神经EV中发现的生物活性分子，具有基本相同的生物活性。
如本文所用，“药学上可接受的”是指物质，如载体或稀释剂，它不消除化合物的生物活性或特性，并且相对无毒，即该物质可以施用于个体而不引起不需要的生物效应或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。在一些情况下，“药学上可接受的”是指适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或与合理益处/风险比相称的并发症的那些化合物。
术语“多能干细胞(pluripotent stem cell)”，其中“胚胎干细胞”(ESC)和诱导多能干细胞(iPSC)是亚群，是在受精后的任何时间衍生自胚胎前、胚胎、胎儿组织或成人干细胞(在诱导多能干细胞的情况下)，并且具有能够在适当条件下产生若干不同类型细胞的后代的特性，特别是包括神经元干细胞和祖细胞、神经嵴细胞、间充质干细胞(MSC)和相关的增殖性和非增殖性神经细胞。该术语既包括已建立的各种干细胞系，也包括以所述方式从原生组织获得的具有多能性的细胞。
如本文所用，术语“样品”是指从受试者取得的样本(例如，细胞(例如神经细胞)、组织、血液、血液组分(例如血清或血浆)、尿液、唾液、羊水、脑脊液、胰液、绒毛膜绒毛样品和骨髓)。
术语“特异性结合”是指优选与在蛋白质的混合物中的靶蛋白质结合，可以用已知的方法进行测量。例如，在结合剂是抗体的情况下，特异性结合发生在靶蛋白质的表位上。通常，当通过例如，表面等离子体共振(SPR)技术在BIACORE 2000仪器中使用靶蛋白作为分析物以及抗体作为结合剂，抗体以约小于10-6M，诸如约小于10-7、10-8M、10-9M或10-10M或甚至更低的平衡解离常数(KD)结合，并以相比其与非特异性靶标(例如BSA、酪蛋白)结合的亲和力大至少两倍的亲和力与靶蛋白结合。在一些情况下，“特异性结合”是指结合剂与靶蛋白的结合，相比其使用已知方法与非特异性靶标结合的亲和力大至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍、100倍、1000倍。
如本文所用，术语“受试者”是指为施用或治疗的靶标的任何生物体。“受试者”可以是生物体，例如，哺乳动物(例如，人、非人哺乳动物、非人灵长类动物、灵长类动物、实验室动物、小鼠、大鼠、仓鼠、猫或犬)。在一个实施方案中，受试者是人受试者。术语“患者”是指在临床医师例如医师的治疗下的人受试者。受试者可以是男性或女性。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指以改善、减轻、稳定(即不恶化)、预防或治愈疾病、病理状况或病症为目的的对受试者的医疗管理。该术语包括积极治疗(旨在改善疾病、病理状况或病症的治疗)、因果治疗(旨在相关疾病、病理状况或病症的原因的治疗)、姑息治疗(旨在缓解症状的治疗)、预防治疗(旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病症的发展的治疗)；以及支持性治疗(为补充其他疗法而采用的治疗)。治疗还包括减弱疾病或状况的程度；防止疾病或状况的扩散；推迟或减缓疾病或状况的进展；减轻或缓和疾病或状况；以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“减轻”或“缓和”疾病或状况是指与没有治疗时的程度或时间过程相比，疾病、病症或状况的程度和/或不良的临床表现得到减少和/或进展的时间过程得到减缓或延长。治疗并不要求完全减轻症状或疾病，而是涵盖减少症状和/或潜在风险因素的实施方案。“治疗”也可以指与如果不接受治疗的预期生存相比，延长生存。需要治疗的人包括已经患有该状况或病症的那些人，以及容易患有该状况或病症的那些人或待预防该状况或病症的那些人。术语“预防”并不要求100％消除事件的可能性。相反，它表示在存在该化合物或方法的情况下，该事件发生的可能性已经减少。
根据本公开，可以采用常规的细胞培养方法、化学合成方法和本领域技术范围内的其他生物和制药技术。此类技术是众所周知的，并在其他情况下在文献中得到充分解释。用于生长细胞、分离细胞的标准技术，以及在相关情况下的克隆、DNA分离、扩增和纯化，涉及DNA连接酶、DNA聚合酶、限制性内切酶等的酶促反应，以及各种分离技术是那些已知和本领域技术人员普遍采用的技术。许多标准技术在Sambrook et al.,1989MolecularCloning,Second Edition,Cold Spring Harbor Laboratory,Plainview,New York；Maniatis et al.,1982Molecular Cloning,Cold Spring Harbor Laboratory,Plainview,New York；Wu(Ed.)1993Meth.Enzymol.218,Part I；Wu(Ed.)1979Meth.Enzymol.68；Wu et ak,(Eds.)1983Meth.Enzymol.100and 101；Grossman andMoldave(Eds.)1980Meth.Enzymol.65；Miller(Ed.)1972Experiments in MolecularGenetics,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,New York；Old andPrimrose,1981Principles of Gene Manipulation,University of California Press,Berkeley；Schleif and Wensink,1982Practical Methods in Molecular Biology；Glover(Ed.)1985DNA Cloning Vol.I and II,IRL Press,Oxford,UK；Hames and Higgins(Eds.)1985Nucleic Acid Hybridization,IRL Press,Oxford,UK；和Setlow andHollaender 1979Genetic Engineering:Principles and Methods,Vols.1-4,PlenumPress,New York中描述。缩写和术语，在采用的情况下，被认为是该领域的标准，并在专业期刊中普遍使用，诸如本文所引用的。
在提供值的范围的情况下，可以理解为，在该范围的上限和下限之间，以及在该规定范围内的任何其他规定的或中间的值，除非上下文另有明确规定(诸如在含有碳原子数的基团的情况下，在该情况下落入该范围内的每个碳原子数都被提供)，都包含在本发明中，如同明确规定的那样。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在本发明所涵盖的范围内，但要符合所述范围中任何具体排除的限制。当所述范围包括其中一个或两个限制时，排除这些所包括的限制中的任何一个或两个的范围也包括在本发明中。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管任何与本文所述相似或相当的方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，但现在对优选的方法和材料进行描述。
需要注意的是，如本文所用和所附权利要求中，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非上下文有明确规定。
B.用于鉴定促进穿越血脑屏障的靶蛋白和结合剂的方法
本公开提供了用于鉴定促进药剂和与之缔合的分子穿过血脑屏障(BBB)的内皮细胞蛋白靶点和结合剂的方法。在一些方面，此类方法包括以下方法：(i)鉴定在分子穿过BBB的转运中起作用并能够调节外源性药剂穿过BBB的通过的内皮靶蛋白；以及(ii)鉴定与所鉴定的内皮细胞靶蛋白特异性结合并且能够增强药剂和与之缔合的分子穿过血脑屏障的转运的药剂，从而使结合剂和缔合的货物可以穿过BBB递送到脑和/或CNS。
(i)鉴定内皮靶蛋白的方法
在一些方面，本公开提供了筛选在脑或CNS血管或微血管内皮细胞中表达的蛋白质的方法。在一些实施方案中，该筛选能够并鉴定在转运分子穿过BBB方面发挥作用并且能够调节外源性药剂穿过BBB的内皮靶蛋白。在一些实施方案中，这些方法包括：(a)将单个基因敲低(或敲除)引入脑内皮细胞群；(b)使内皮细胞群与能够穿越BBB的药剂例如神经祖先EV接触；(c)测量内皮细胞群对EV的摄取；(d)选择对EV的摄取比对照少/低的细胞；和(e)鉴定所选细胞中敲低的蛋白质为候选靶蛋白。任选地，在一些实施方案中，该方法可以进一步包括使用比对和差异表达算法、基因表达数据和/或亚细胞定位数据缩小候选靶蛋白池。
此外，在一些实施方案中，该方法可以进一步包括对候选靶蛋白进行功能验证。例如，可以通过敲低脑内皮细胞中的每个候选靶蛋白，使细胞与能够穿过BBB的药剂例如神经祖先EV接触，和选择表现出内皮细胞对药剂摄取减少的靶蛋白来验证候选靶蛋白。另外地或替代地，可以通过使脑内皮细胞与特异性结合候选靶蛋白的药剂接触，和选择表现出对药剂摄取增加的靶蛋白来验证候选靶蛋白。示例性结合剂可以包括，但不限于本文所述的那些，例如，抗体或其抗原结合部分、多肽配体、适体等。在一些实施方案中，结合剂可以与货物偶联。示例性货物可以包括，例如，小分子(例如，小分子药物)、核酸(例如，mRNA、DNA、siRNA、shRNA、反义RNA、miRNA等)、蛋白质或肽(例如，激素、生长因子、酶、抗凝血剂、干扰素、白细胞介素、抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物等)、EV(例如，外泌体或微囊泡)或脂质体。在一些实施方案中，结合剂可以与EV偶联。
在一些实施方案中，鉴定在分子穿过BBB的转运中发挥作用的内皮靶蛋白的方法包括向脑或CNS血管内皮细胞群引入单个基因敲低(或敲除)。在一些实施方案中，脑或CNS内皮细胞是获得自受试者例如人的原代脑内皮细胞。在一些实施方案中，脑或CNS内皮细胞是传代的、非转化的或转化的脑内皮细胞，例如，hCMEC/D3细胞。在一些实施方案中，脑或CNS内皮细胞是人细胞。转化的人脑内皮细胞培养物已被用于在体外模拟BBB，并以HCMEC/D3(D3)的名称进行商业销售(参见，例如，Weksler,B.,I.A.Romero,and P.-O.Couraud,ThehCMEC/D3 cell line as a model of the human blood brain barrier.Fluids andbarriers of the CNS,2013.10(1):p.16-16)。
在一些实施方案中，单个基因敲低或敲除可以通过敲低细胞群中的单个靶基因而生成。在其他实施方案中，单个基因敲低或敲除可以通过敲低细胞群中的多个靶基因来生成，在群体的每个细胞中敲低约一个基因(例如，使用文库，例如CRISPR-Cas9文库、siRNA文库等稀释来实现单个基因敲低)。为了敲低(或敲除)在脑或CNS内皮细胞中表达的基因，可以使用本领域已知的任何方法，包括创建细胞群，其中每个细胞包含单个基因敲低。在一些实施方案中，CRISPR-Cas9***用于向脑或CNS内皮细胞群中引入单个基因敲低(或敲除)，使得细胞群中的每个细胞均具有一个基因敲除(参见，例如，Horlbeck,M.A.,et al.,Compact and highly active next-generation libraries for CRISPR-mediated generepression and activation.Elife,2016.5)。
在一些实施方案中，鉴定能够调节内皮细胞功能以允许药剂穿过BBB的内皮靶蛋白的方法包括筛选包含单个基因敲低的脑或CNS内皮细胞群的摄取感兴趣的药剂的能力。在不希望受到理论束缚的情况下，有两种一般类型的筛选：阳性和阴性。在阳性筛选中，可以通过基于荧光表型的FACS，或通过本领域内可用的任何其他信号显影方法来实现对期望细胞队列的选择。阳性筛选已被成功用于确定流感病毒感染的途径(Heaton,B.E.,et al.,A CRISPR Activation Screen Identifies a Pan-avian Influenza Virus InhibitoryHost Factor.Cell Rep,2017.20(7):p.1503-1512；Han,J.,et al.,Genome-wide CRISPR/Cas9 Screen Identifies Host Factors Essential for Influenza VirusReplication.Cell Rep,2018.23(2):p.596-607)。在阴性筛选中，鉴定在选择机制中不存活的细胞并对其基因进行测序。阴性筛选可以用于鉴定在某些条件下对生长/存活至关重要的基因。在一些实施方案中，鉴定内皮靶蛋白的方法包括使用阳性筛选来筛选细胞。在一些实施方案中，鉴定内皮靶蛋白的方法包括使用阴性筛选来筛选细胞。
在一些实施方案中，筛选能够调节内皮细胞功能以允许药剂穿过BBB的靶蛋白的方法包括使包含单个基因敲低(或敲除)的细胞群与已知在一定程度上穿过BBB转运的分子接触。在一些实施方案中，分子由例如荧光标签例如FITC、CFSE标记，以进行阳性筛选。先前的结果表明，衍生自神经干细胞或神经祖细胞的EV可以通过未知的机制穿过BBB。因此，在一些实施方案中，衍生自神经祖细胞系的EV可以用于接触包含基因敲低(或敲除)的内皮细胞群，并测试内皮细胞对其的摄取。在一些实施方案中，神经祖先EV被荧光标记，使得细胞对EV的摄取在流式细胞仪上可检测到。在一些实施方案中，缺乏参与EV摄取的蛋白质的表达(经由基因敲低)的细胞相对于摄取未受干扰的细胞荧光减少，从而指示参与分子穿过BBB的转运的内皮蛋白。在一些实施方案中，筛选方法包括选择荧光比对照低(指示EV摄取减少)的细胞。
在一些实施方案中，标记分子进入细胞群的摄取的原始数据，例如，如通过脑或CNS内皮细胞内的荧光强度测量的，可以使用本领域已知的算法分析，例如，(i)全基因组CRISPR-Cas9敲除(“MAgeCK”)(Li,W.,et al.,Genome Biology,2014；15(12):554)方案的基于模型的分析，批量效应去除，(ii)MAgeCK gRNA比对，无批量效应去除，(iii)DESeq2差异表达分析，和(iv)MAgeCK比对与DESeq2差异表达分析配对，以提供靶蛋白命中。在一些实施方案中，使用基因表达数据和亚细胞定位数据进一步分析最初鉴定的候选靶蛋白(通过例如gRNA的数量、p值鉴定)，以缩小候选靶蛋白池。
在一些实施方案中，鉴定靶蛋白的方法进一步包括以下验证候选靶蛋白：通过使用例如CRISPR-Cas9***，例如将靶向每个基因的CAS9和gRNA慢病毒颗粒引入细胞来敲低脑或CNS血管内皮细胞中的每个候选靶蛋白；使敲低的细胞与已知穿过BBB转运的分子例如神经祖先EV接触；并使用流式细胞仪筛选内皮细胞对荧光标记的分子例如EV的摄取减少，如本公开所提供的。
在一些实施方案中，鉴定靶蛋白的方法进一步包括通过用特异性结合靶蛋白的药剂处理脑或CNS血管内皮细胞(不含有靶蛋白的敲低或敲除)，以及筛选内皮细胞对药剂的摄取增加来验证候选靶蛋白。在一些实施方案中，结合剂用报告物例如荧光标记物标记，并进行筛选以鉴定内皮细胞对报告物的摄取增加，例如使用流式细胞仪。
可以用于筛选的其他标记物是本领域技术人员已知的，包括例如放射性同位素标记物，其存在或不存在可以用已知技术在内皮细胞中检测。
(ii)鉴定结合剂的方法
在一些实施方案中，可以通过使完整的内皮细胞(在体外或体内)与候选结合剂接触并研究其被内皮细胞摄取来筛选候选结合剂。在一些实施方案中，候选结合剂可以与报告物例如荧光标记物或放射性同位素标记物偶联。在一些实施方案中，候选结合剂可以与治疗剂偶联。在一些实施方案中，候选结合剂可以在EV中外源性表达，例如，使用融合基因构建体、缀合、接头、共价或非共价偶联、病毒载体、CRISPR-Cas9***，或本领域中可用的任何方法。在一些实施方案中，EV可以用荧光，例如CFSE标记。在一些实施方案中，一种或多种结合剂的摄取是在体外检查的，例如，通过检查内皮细胞的摄取。在一些实施方案中，结合剂的摄取是在体内检查的，例如，在向受试者外周施用一种或多种结合剂后，通过检查受试者脑的摄取。在一些实施方案中，在向受试者外周施用放射性同位素标记物的EV后，使用脑和全身单光子发射光谱法，测量脑和全身的放射性的相对强度在体内评估EV的摄取。
在某些方面，本公开提供了鉴定与已鉴定的内皮细胞靶蛋白特异性结合，并且能够增强药剂和与之缔合的分子穿过BBB的转运的药剂的方法。在一些实施方案中，这些方法包括：(a)鉴定作为候选结合剂的经鉴定能够调节分子穿过BBB的转运的内皮靶蛋白的配体；(b)在神经祖先EV中表达每个候选结合剂；(c)使脑内皮细胞与经修饰以表达候选结合剂的EV接触；(d)测量内皮细胞对EV的摄取；以及(e)鉴定导致内皮细胞对EV摄取增强的候选结合剂。在一些实施方案中，这些方法包括：(a)鉴定作为候选结合剂的经鉴定能够调节分子穿过BBB的转运的内皮靶蛋白的配体；(b)在神经祖先EV中表达每个候选结合剂；(c)向受试者外周施用修饰的EV；(d)测量受试者的脑对EV的摄取；以及(e)鉴定使EV穿过BBB以进行CNS递送的能力增强的候选结合剂。
在一些实施方案中，这些方法包括通过鉴定每个已鉴定的内皮靶蛋白的配体来鉴定候选结合剂。在一些实施方案中，此类鉴定通过使用已知的受体-配体对数据库，例如，https://baderlab.org/CellCellInteraction来完成。
C.促进穿越血脑屏障的内皮靶蛋白和结合剂
本公开内容提供了能够与感兴趣的内皮细胞蛋白靶标特异性结合的结合剂。正如本文所例举的，在脑和/或中枢神经***的内皮细胞表面表达的某些蛋白质已被鉴定在穿过血脑屏障(BBB)的转运中起作用。与这些内皮细胞蛋白特异性结合的药剂增强药剂和与之缔合的分子穿过血脑屏障的转运，从而将药剂和缔合的货物递送到脑和/或CNS。因此，本文提供了结合剂，其经设计以结合如本文所述经鉴定在穿过血脑屏障的转运中发挥作用的在脑内皮细胞上表达的靶蛋白中的任何一种或多种。此类结合剂可以促进例如增强物质穿过血脑屏障(BBB)的摄取。
在一些方面，本公开提供了某些脑内皮细胞蛋白(例如，脑内皮细胞上的受体)，其如本文所述被鉴定为促进物质穿过血脑屏障(BBB)的运动。表1和表2中提供了如本文例举的经鉴定的脑内皮细胞蛋白。这些脑内皮细胞蛋白中的任何一种或多种可以由本发明的结合剂靶向，以增强物质(例如治疗性化合物、细胞外囊泡等)穿过BBB的摄取。
在一些实施方案中，本公开提供了与表1中所列的靶蛋白特异性结合的结合剂。在其他实施方案中，本公开提供了与表2中所列的靶蛋白特异性结合的结合剂。
对本文所述的组合物和方法有用的结合剂包括，但不限于靶蛋白的多肽配体。多肽配体可以是与靶蛋白特异性结合的靶蛋白的天然配体或其部分(例如片段)。替代地，可以工程化改造修饰的多肽配体用于本文所述的组合物和方法中，该修饰的配体保留与靶蛋白特异性结合的能力。表1中提供的每个靶蛋白的示例性多肽配体在右手栏中列出。另外的结合剂包括，例如，与表1中提供的靶蛋白或表2中提供的靶蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合部分。
表1.示例性靶蛋白和相关结合剂的序列
Figure BDA0004033981640000211
Figure BDA0004033981640000221
Figure BDA0004033981640000231
Figure BDA0004033981640000241
Figure BDA0004033981640000251
Figure BDA0004033981640000261
Figure BDA0004033981640000271
Figure BDA0004033981640000281
Figure BDA0004033981640000291
Figure BDA0004033981640000301
Figure BDA0004033981640000311
Figure BDA0004033981640000321
Figure BDA0004033981640000331
Figure BDA0004033981640000341
Figure BDA0004033981640000351
Figure BDA0004033981640000361
Figure BDA0004033981640000371
Figure BDA0004033981640000381
Figure BDA0004033981640000391
Figure BDA0004033981640000401
Figure BDA0004033981640000411
Figure BDA0004033981640000421
Figure BDA0004033981640000431
Figure BDA0004033981640000441
Figure BDA0004033981640000451
Figure BDA0004033981640000461
Figure BDA0004033981640000471
Figure BDA0004033981640000481
Figure BDA0004033981640000491
Figure BDA0004033981640000501
Figure BDA0004033981640000511
Figure BDA0004033981640000521
Figure BDA0004033981640000531
Figure BDA0004033981640000541
Figure BDA0004033981640000551
Figure BDA0004033981640000561
Figure BDA0004033981640000571
Figure BDA0004033981640000581
Figure BDA0004033981640000591
Figure BDA0004033981640000601
Figure BDA0004033981640000611
Figure BDA0004033981640000621
Figure BDA0004033981640000631
Figure BDA0004033981640000641
Figure BDA0004033981640000651
在一些实施方案中，结合剂与选自B3GAT1、CD74、GPR37L1、HLA-DOA、HTR6、IFNLR1、MCHR2、ST8SIA3、CD164、VLDLR和ZP2的一种或多种靶蛋白特异性结合。在其他实施方案中，结合剂与选自ARHGEF18、ASB12、BAD、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HOXD4、KCNT2、LIPJ、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7、或VLDLR的一种或多种靶蛋白特异性结合。在其他实施方案中，结合剂与选自KCNT2、OR4X2、SERAC1、SFT2D2、TMED10或VLDLR的一种或多种靶蛋白特异性结合。在某些实施方案中，结合剂与选自GPR37L1、ST8SIA3、ZP2和VLDLR的一种或多种靶蛋白特异性结合。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂特异性结合CD74(HLAII类组织相容性抗原γ链——也称为DHLAG、HLADG、II、Ia-GAMMA或p33)，包括表1中提供的CD74的任何已知同种型。CD74与II类主要组织相容性复合体(MHC)缔合并且是调节免疫应答的抗原呈递的伴侣蛋白。它也充当细胞因子巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)的细胞表面受体，当与编码蛋白结合时，启动生存途径和细胞增殖。CD74还与淀粉样前体蛋白(APP)相互作用并抑制淀粉样β(Aβ)的产生。在一些实施方案中，本文所述的结合CD74的结合剂是CD74的配体(或已被显示与CD74相互作用)，包括例如，选自APP、CD1D、CD74、CTSF、CTSL、CXCR4、ERBB4、HLA-DPA1、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、MIF、AP2M1、AR、CD44、CTSB、CTSD、CTSH、CTSS、CTSV、LGMN、PNP和PPARA的配体中的任何一种或多种。在一些实施方案中，结合CD74的结合剂是特异性结合CD74的抗体或其抗原结合片段。结合CD74的抗体是本领域内已知的，包括例如米拉组单抗(milatuzumab)。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂与HLA-DOA(HLA II类组织相容性抗原，DOα链——也被称为HLA-DNA、HLA-DZA或HLADZ)特异性结合。表1中提供了HLA-DOA的示例性氨基酸序列。HLA-DOA属于HLA II类α链旁系同源物(paralogues)。HLA-DOA与HLA-DOB形成异二聚体。异二聚体HLA-DO存在于B细胞的溶酶体中，并调节HLA-DM介导的肽在MHC II类分子上的装载。在一些实施方案中，结合HLA-DOA的结合剂是HLA-DOA的配体(或已被显示与HLA-DOA相互作用)，包括例如HLA-DOB、HLA-DPA1、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、ITGA2、和MMP1。在一些实施方案中，结合HLA-DOA的结合剂是特异性结合HLA-DOA的抗体或其抗原结合片段。针对HLA-DOA的抗体或其抗原结合片段可以使用本领域技术人员可用的方法，如通过免疫、计算建模技术和本文所述的体外选择方法(例如噬菌体展示和基于细胞的展示平台)容易地生成。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂特异性结合VLDLR(极低密度脂蛋白受体——也称为CAMRQ1、CARMQ1、CHRMQ1、VLDL-R和VLDLRCH)，并包括表1中提供的VLDLR的任何已知同种型。VLDLR是一种脂蛋白受体，是低密度脂蛋白受体家族的成员，并参与VLDL-甘油三酯的代谢和reelin信号传导途径。该基因的突变导致VLDLR相关的小脑发育不全。在一些实施方案中，本文所述的结合VLDLR的结合剂是VLDLR的配体(或已被显示与VLDLR相互作用)，包括例如，选自APOE、CLU、ITGA3、ITGB1、LPL、LRPAP1、PLAU、PLAUR、RELN和SERPINE1的配体中的任何一种或多种。在一些实施方案中，结合VLDLR的结合剂是特异性结合VLDLR的抗体或其抗原结合片段。针对VLDLR的抗体或其抗原结合片段可以使用本领域技术人员可用的方法，如通过免疫、计算建模技术和本文所述的体外选择方法(例如噬菌体展示和基于细胞的展示平台)容易地生成。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂特异性结合至ZP2(透明带糖蛋白2——也称为OOMD6、ZPA和Zp-2)，并包括表1中提供的ZP2的任何已知同种型。ZP2是一种围绕***和早期胚胎的细胞外基质。它由三种糖蛋白构成，在受精和植入前发育过程中具有各种功能。糖基化的成熟肽是透明带的结构组分之一，并且在次级结合和顶体反应的***的穿透方面发挥作用。在一些实施方案中，本文所述的结合ZP2的结合剂是ZP2的配体(或已被显示与ZP2相互作用)，包括例如，选自ZP1、ZP3、ZP4、ZPBP、ACR、ADAM2、OVGP1和PPARA的配体中的任何一种或多种。在一些实施方案中，结合ZP2的结合剂是特异性结合ZP2的抗体或其抗原结合片段。针对ZP2的抗体或其抗原结合片段可以使用本领域技术人员可用的方法，如通过免疫、计算建模技术和本文所述的体外选择方法(例如噬菌体展示和基于细胞的展示平台)容易地生成。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂特异性结合至IFNLR1(干扰素λ受体1——也称为CRF2/12、IFNLR、IL-28R1、IL28RA和LICR2)，或表1中提供的IFNLR1的任何已知同种型。IFNLR1属于II类细胞因子受体家族，与白细胞介素10受体β(IL10RB)形成受体复合物。该受体复合物已被证明与三种密切相关的细胞因子相互作用，包括白细胞介素28A(IL28A)、白细胞介素28B(IL28B)和白细胞介素29(IL29)，它们与I型干扰素有关。与这些细胞因子的相互作用已被证明在响应微生物攻击和激活JAK信号传导***中发挥重要作用。在一些实施方案中，本文所述的结合IFNLR1的结合剂是IFNLR1的配体(或已被证明与IFNLR1相互作用)，包括例如，选自IFNL2、IFNLR1和IL10RB的配体中的任何一种或多种。在一些实施方案中，结合IFNLR1的结合剂是特异性结合IFNLR1的抗体或其抗原结合片段。针对IFNLR1的抗体或其抗原结合片段可以使用本领域技术人员可用的方法，如通过免疫、计算建模技术和本文所述的体外选择方法(例如噬菌体展示和细胞展示平台)容易地生成。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂与HTR6(5-羟色胺受体6——也称为5-HT6或5-HT6R)特异性结合。表1中提供了HTR6的示例性氨基酸序列。HTR6属于七跨膜G蛋白偶联受体蛋白质家族，与Gsα亚基偶联并刺激腺苷酸环化酶以激活环AMP依赖性信号传导途径。HTR6被认为调节脑中的胆碱能神经元传递。若干抗抑郁药和抗精神病药已被证明对HTR6具有高亲和力。在一些实施方案中，本文所述的结合HTR6的结合剂是HTR6的配体(或已被证明与HTR6相互作用)，包括例如ADRBK1。在一些实施方案中，结合IFNLR1的结合剂是特异性结合IFNLR1的抗体或其抗原结合片段。针对HTR6的抗体或其抗原结合片段可以使用本领域技术人员可用的方法，如通过免疫、计算建模技术和本文所述的体外选择方法(例如噬菌体展示和基于细胞的展示平台)容易地生成。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂与GPR37L1(G蛋白偶联受体37样1——也称为ET(B)R-LP-2、ETBR-LP-2、ETBRLP2)特异性结合。表1中提供了GPR37L1的示例性氨基酸序列。GPR37L1已被证明结合神经保护和胶质保护因子prosaposin(PSAP)，导致内吞，然后是ERK磷酸化级联。已认为GPR37L1是组成型活性受体，其通过鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(s)亚基α发出信号，通过调节Shh途径参与出生后小脑发育的调节，调节女性的基线血压，并保护男性免受心血管压力。GPR37L1已被证明介导抑制星形胶质细胞谷氨酸转运体和减少神经元N-甲基-D-天门冬氨酸受体活性。在一些实施方案中，本文所述的结合GPR37L1的结合剂是GPR37L1的配体(或已被证明与GPR37L1相互作用)，包括例如PSAP。在一些实施方案中，结合GPR37L1的结合剂是特异性结合GPR37L1的抗体或其抗原结合片段。针对GPR37L1的抗体或其抗原结合片段可以使用本领域技术人员可用的方法，如通过免疫、计算建模技术和本文所述的体外选择方法(例如噬菌体展示和基于细胞的展示平台)容易地生成。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂与MCHR2(黑色素浓缩激素受体2——也称为GPR145、GPRvl7、MCH-2R、MCH-R2、MCH2、MCHR-2和SLT)特异性结合。表1中提供了MCHR2的示例性氨基酸序列。MCHR2是黑色素浓缩激素(MCH)的G蛋白偶联受体，是在控制进食行为和能量代谢中发挥重要作用的神经肽。在一些实施方案中，本文所述的结合MCHR2的结合剂是MCHR2的配体(或已被证明与MCHR2相互作用)，包括例如Pro-MCH。在一些实施方案中，结合MCHR2的结合剂是特异性结合MCHR2的抗体或其抗原结合片段。针对MCHR2的抗体或其抗原结合片段可以用本领域技术人员可用的方法轻易地产生，如通过免疫、计算模型技术和本文所述的体外选择方法(例如噬菌体展示和基于细胞的展示平台)。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂与由B3GAT1(β-l,3-葡糖醛酸转移酶1，也称为CD57、GLCATP、GLCUATP、HNK1、LEU7、NK-1和NK1)生成的表位特异性结合。因此，用于本文所述的组合物和方法的结合剂与B3GAT1-修饰的蛋白质(包括由B3GAT1生成的表位)特异性结合。表1中提供了B3GAT1的已知同种型。B3GAT1是葡萄糖醛酸转移酶基因家族的成员，在碳水化合物表位HNK-1(人天然杀手-1，也称为CD57和LEU7)的生物合成过程中作为葡萄糖醛酸转移反应的关键酶发挥功能，HNK-1是含有磺基葡萄糖醛酸残基的神经元表达的碳水化合物表位。B3GAT1也被证明参与糖胺聚糖的生物合成。B3GAT1编码将HNK-1表位置于细胞外蛋白上的葡萄糖醛酸转移酶。因此，在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂可以特异性结合至HNK-1表位或含有HNK-1表位的蛋白质。在一些实施方案中，与HNK-1表位特异性结合的结合剂是层粘连蛋白、E-选择素或P-选择素，或其可以与HNK-1特异性相互作用的片段。在一些实施方案中，结合HNK-1表位的结合剂是特异性结合HNK-1表位的抗体或其抗原结合片段。针对HNK-1表位的抗体或其抗原结合片段可以使用本领域技术人员可用的方法，如通过免疫、计算建模技术和本文所述的体外选择方法(例如噬菌体展示和基于细胞的展示平台)容易地生成。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂与由ST8SIA3(ST8α-N-乙酰-神经氨酸α-2,8-唾液酸转移酶3——也称为SIAT8C和ST8SiaIII)生成的表位特异性结合。因此，用于本文所述组合物和方法的结合剂可以与ST8SIA3修饰的蛋白质(包括由ST8SIA3生成的表位)特异性结合。表1中提供了ST8SIA3的示例性氨基酸序列。ST8SIA3属于唾液酸转移酶家族，通过催化唾液酸从CMP连接的唾液酸供体通过α-2,8-键联转移到接受体的末端唾液酸上，在糖缀合物的非还原末端形成唾液酸-α-2,8-唾液酸-R键联。ST8SIA3是一种可以改变细胞外蛋白质的糖基化签名的唾液酸转移酶。因此，在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂可以特异性结合至ST8SIA3特征性的糖基化签名，例如，唾液酸-α-2，8-唾液酸-R键联。ST8SIA3将A2B5表位置于蛋白质上。因此，在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂可以特异性结合至A2B5表位，或含有A2B5表位的蛋白质。在一些实施方案中，该抗体是本文所例举的A2B5抗体。
在一些实施方案中，用于本文所述组合物和方法的结合剂特异性结合至CD164(唾液酸粘蛋白核心蛋白24，也被称为endolyn、MGC-24、MUC-24)，包括表1中提供的CD164的已知同种型。CD164是一种唾液酸粘蛋白，其是分泌的或与膜相关的粘蛋白，似乎作为细胞保护剂或抗黏附剂，以及作为黏附受体发挥作用。CD164已被证明调节造血祖细胞的增殖、黏附和迁移。在一些实施方案中，本文所述的结合CD164的结合剂是CD164的配体(或已被证明与CD164相互作用)，包括例如本文提供的CXC趋化因子受体4型同种型a至e。在一些实施方案中，结合CD164的结合剂是特异性结合CD164的抗体或其抗原结合片段。针对CD164的抗体或其抗原结合片段可以使用本领域技术人员可用的方法，如通过免疫、计算建模技术和本文所述的体外选择方法(例如噬菌体展示和基于细胞的展示平台)容易地生成。
表1中提供了基于所指示靶蛋白的天然配体的示例性结合剂。在其他实施方案中，结合剂可以是能够与脑内皮细胞上的靶蛋白，例如表1中所列的靶蛋白，或表2中所列的靶蛋白特异性结合的适体。在其他实施方案中，结合剂可以是抗体，或其抗原结合部分，其能够与脑内皮细胞上的靶蛋白，例如，表1中所列的靶蛋白，或表2中所列的靶蛋白特异性结合。在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合部分是Fab、F(ab’)2、scFv、串联scFv、双抗体、微抗体或单域抗体。
在其他实施方案中，结合剂可以是双特异性抗体或多特异性抗体，或其抗原结合部分，其中存在于抗体或其抗原结合部分上的第一结合位点能够与脑内皮细胞上的靶蛋白，例如，表1中所列的靶蛋白，或表2中所列的靶蛋白特异性结合。在一些实施方案中，双特异性抗体或多特异性抗体可以进一步包含能够特异性结合神经***疾病抗原的第二结合位点。在示例性实施方案中，双特异性抗体或多特异性抗体包含人淀粉样β的结合位点(例如，索兰珠单抗(solanezumab)的抗原结合部分、阿杜那单抗(aducanumab)的抗原结合部分、gantenerumab的抗原结合部分，仑卡奈单抗(lecanemab)的抗原结合部分)、人程序性死亡1(PD-1)的结合位点(例如，纳武单抗(nivolumab)的抗原结合部分)、人血管内皮生长因子(VEGF)的结合位点(例如，贝伐珠单抗(bevacizumab)的抗原结合部分)、人CD20的结合位点(例如，奥瑞珠单抗(ocrelizumab)的抗原结合部分、乌妥昔单抗(ublituximab)的抗原结合部分)、人α-4-整合素的结合部位(例如，那他珠单抗(natalizumab)的抗原结合部分)，或人GD2神经节苷脂蛋白的结合部位(例如，迪妥昔单抗(dinutuximab)的抗原结合部分)。
可以使用本领域已知的技术，如杂交瘤生产来鉴定可以用于本文所述的组合物和方法的抗体。可以使用，例如，鼠***来制备杂交瘤。用于免疫和后续分离用于融合的脾细胞的方案是本领域已知的。融合配偶体和用于杂交瘤生成的规程也是已知的。在制造期望的抗体时，选择的靶蛋白(抗原)(整个蛋白或其片段)被分离和/或纯化。动物的免疫可以通过本领域内已知的任何方法进行。参见，例如Harlow and Fane,Antibodies:A FaboratoryManual,New York:Cold Spring Harbor Press,1990。对动物如小鼠、大鼠、绵羊、山羊、猪、牛和马进行免疫的方法是本领域内众所周知的。参见，例如，Harlow and Fane，同上，和美国专利号5,994,619。期望的抗原可与佐剂一起施用以刺激免疫应答。本领域已知的佐剂包括完全或不完全的Freund佐剂、RIBI(胞壁酰二肽)或ISCOM(免疫刺激复合物)。在用期望的抗原对动物进行免疫后，从经免疫的动物中分离出的细胞制备抗体生产永生化细胞系。免疫后，处死动物并且通过本领域已知的方法(例如，致癌基因转移、致癌病毒转导、暴露于致癌或突变化合物，与永生化细胞例如骨髓瘤细胞融合，以及使肿瘤抑制基因失活)来使***和/或脾脏B细胞永生化。参见，例如，Harlow and Fane，同上。杂交瘤可以经选择、克隆并进一步筛选出理想的特性，包括稳健生长、高抗体生产和理想的抗体特性。人抗PCDH17抗体也可以在小鼠中，如HuMAb-
Figure BDA0004033981640000711
或XenoMouseTM中生成。
可以使用对能够结合靶蛋白(抗原)的分子进行抗体或抗体片段文库的高通量筛选的方法来鉴定和亲和成熟对本公开的方法有用的抗体。此类方法包括本领域已知的体外展示技术，如噬菌体展示、细菌展示、酵母展示、哺乳动物细胞展示、核糖体展示、mRNA展示和cDNA展示等等。使用噬菌体展示来分离结合生物相关分子的配体已经综述于，例如，Felici et al.,Biotechnol.Annual Rev.1:149-183,1995；Katz,AnnualRev.Biophys.Biomol.Struct.26:27-45,1997；和Hoogenboom et al.,Immunotechnology4:1-20,1998中，其中每篇的公开内容因其涉及体外展示技术而通过引用并入本文。已构建随机化组合肽文库以选择结合细胞表面抗原的多肽，如Kay,Perspect.Drug DiscoveryDes.2:251-268,1995和Kay et al.,Mol.Divers.1:139-140,1996中所述，其中每篇的公开内容因其涉及抗原结合分子的发现而通过引用并入本文。蛋白质，如多聚体蛋白质，已经成功地经噬菌体展示为功能性分子(参见，例如EP 0349578；EP 4527839；和EP 0589877，以及Chiswell and McCafferty,Trends Biotechnol.10:80-84 1992，其中每篇的公开内容因其涉及使用体外展示技术来发现抗原结合分子而通过引用并入本文)。此外，功能性抗体片段，如Fab和scFv片段，已经在体外展示格式中表达(参见，例如McCafferty et al.,Nature348:552-554,1990；Barbas et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7978-7982,1991；和Clackson et al.,Nature 352:624-628,1991，其中每篇的公开内容因其涉及用于发现抗原结合分子的体外展示平台而通过引用并入本文)。这些技术，除其他外，可以用于鉴定和改善与靶蛋白结合的抗体的亲和力。
除了体外展示技术，可以使用计算建模技术以在计算机中设计和鉴定结合靶蛋白的抗体或抗体片段。例如，利用计算建模技术，本领域的技术人员可以在计算机中筛选出能够结合靶蛋白的特定表位的分子如细胞外表位的抗体或抗体片段文库。
通过与本文所述的血脑屏障内皮细胞靶蛋白特异性结合，结合剂和任何相关的货物能够穿越血脑屏障。因此，将本文所述的结合剂与治疗剂偶联，可以将结合剂和治疗剂递送到受试者的脑和中枢神经***，如下文所述。
D.结合剂和治疗剂的缀合物
在一些方面，本公开涉及缀合物，其包含(i)与本文(例如，在表1和/或表2中)提供的血脑屏障内皮细胞靶蛋白特异性结合的结合剂，以及(ii)治疗剂。在一些实施方案中，结合剂增强治疗剂穿过BBB的转运。在一些实施方案中，与没有结合剂的治疗剂的转运或递送相比，缀合物以至少10％更高、15％更高、20％更高、25％更高、30％更高、35％更高、40％更高、45％更高、50％更高、55％更高、60％更高、65％更高、70％更高、75％更高、80％更高、90％更高、100％更高、150％更高、200％更高、300％更高、400％更高、500％更高、1000％更高，或超过1000％更高的速率转运穿过BBB。
在一些实施方案中，结合剂与治疗剂共价偶联。在一些实施方案中，结合剂与治疗剂非共价偶联。在一些实施方案中，结合剂和治疗剂直接偶联。在其他的实施方案中，结合剂和治疗剂可以通过接头的方式偶联。例如，接头可以是肽接头或小分子接头。在一些实施方案中，接头是可切割的。在一些其他实施方案中，接头是不可切割的。用于共价或非共价偶联生物大分子的任何合适方法都可以用于将本文提供的结合剂与治疗剂偶联。
在一些方面，本公开的缀合物可以包含根据本公开的任何结合剂。在一个实施方案中，结合剂是多肽，例如，由脑内皮细胞表达的蛋白质(例如，如表1或表2中所列)的多肽配体。在其他实施方案中，结合剂是抗体，或其抗原结合部分，其与由脑内皮细胞表达的蛋白质(例如，如表1或表2中所列)特异性结合。在某些实施方案中，结合剂是选自Fab、F(ab’)2、scFv、串联scFv、双抗体、微抗体和单域抗体的抗体片段。
在一个实施方案中，结合剂是与由脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的适体。
在某些实施方案中，结合剂是双特异性抗体，或其抗原结合部分。在一些实施方案中，双特异性抗体包含与由脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的第一结合位点，以及与神经***疾病抗原特异性结合的第二结合位点。
在前述方面的一些实施方案中，结合剂与表1中所列的靶蛋白特异性结合。在其他实施方案中，结合剂与表2中所列的靶蛋白特异性结合。在一些实施方案中，结合剂与选自以下的内皮细胞蛋白特异性结合：ARHGEF18、ASB12、BAD、CD74、CD164、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HLA-DOA、HOXD4、IFNLR1、GPR37L1、HTR6、KCNT2、LIPJ、MCHR2、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7、VLDLR或ZP2、B3GAT1修饰的蛋白、ST8SIA3修饰的蛋白，或其组合。在示例性实施方案中，结合剂与选自下组的靶蛋白特异性结合：ARHGEF18、ASB12、BAD、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HOXD4、KCNT2、LIPJ、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7和VLDLR。在某些实施方案中，结合剂与选自KCNT2、OR4X2、SERAC1、SFT2D2、TMED10和VLDLR的靶蛋白特异性结合。
在一个实施方案中，结合剂是表1或表2中所列的靶蛋白的多肽配体。在一些实施方案中，多肽配体包括表1中所列结合剂中的一种或多种，或其保留与本文所述靶蛋白结合的能力的片段或部分。在一些实施方案中，结合剂包括选自以下的蛋白质：本文所述的A2B5抗体(Abeam Catalog#ab53521,Cambridge,MA；ThermoFisher Scientific Catalog#433110,Grand Island,NY)、ACR、ADAM2、ADRBK1、AP2M1、APOE、APP、AR、CD1D、CD44、CD74、CLU、CTSB、CTSD、CTSF、CTSH、CTSL、CTSS、CTSV、CXCR-4 4型同种型a、CXCR-4 4型同种型b、CXCR-4 4型同种型c、CXCR-4 4型同种型d、CXCR-4 4型同种型e、DQB1、DRB3、ERBB4、E-选择素、HLA-DOB、HLA-DPA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、IFNL2、IFNLR1、IL10RB、ITGA2、ITGA3、ITGB1、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基γ-1)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-2)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-1)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-2)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-1)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-5)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-3)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基γ-3)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基α-4)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基γ-2)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-3)、层粘连蛋白(层粘连蛋白亚基β-4)、LGMN、LPL、LRPAP1、MIF、MMP1、OVGP1、PLAU、PLAUR、PNP、PPARA、Pro-MCH、PSAP、P-选择素、RELN、SERPINE1、ZP1、ZP3、ZP4、ZPBP，或其保留与本文所述靶蛋白结合的能力的片段或部分。
在一些方面，本公开的缀合物可以包含与本文所述的结合剂偶联的一种或多种治疗剂。示例性治疗剂包括，但不限于多肽、小分子或核酸。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗性肽。在此类实施方案中，结合剂和治疗性多肽可以任选地表达为融合蛋白。在一些实施方案中，治疗剂是抗体，或其抗原结合部分。在一些实施方案中，治疗剂是小分子。在一些实施方案中，治疗剂是核酸，例如cDNA、DNA分子、质粒、粘粒、siRNA、shRNA、反义RNA、gRNA或miRNA。在一些实施方案中，治疗剂是适体。
缀合物可以包含与本公开的治疗剂中的任何一种或多种偶联的本公开的结合剂中的任何一种或多种。结合剂和治疗剂可以通过任何合适的方法连接、附接、直接结合、共价偶联、非共价偶联或缀合，以使结合剂和治疗剂缀合。
在示例性实施方案中，本文提供的结合剂可以与细胞外囊泡(EV)，如外泌体偶联，以促进EV穿过血脑屏障的递送，如下所述。
E.包含结合剂的细胞外囊泡(EV)。
在某些方面，本公开涉及细胞外囊泡(EV)组合物，例如，外泌体和/或微囊泡组合物，其增强EV穿过受试者的血脑屏障(例如，至受试者的脑或中枢神经***)的递送。在示例性实施方案中，EV包含与由脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的一种或多种外源性结合剂。结合剂与由脑内皮细胞表达的蛋白质(例如受体)之间的相互作用促进EV穿过血脑屏障(BBB)的转运。在一些实施方案中，与没有结合剂的EV的转运或递送相比，结合剂使EV能够以至少10％更高、15％更高、20％更高、25％更高、30％更高、35％更高、40％更高、45％更高、50％更高、55％更高、60％更高、65％更高、70％更高、75％更高、80％更高、90％更高、100％更高、150％更高、200％更高、300％更高、400％更高、500％更高、1000％更高，或超过1000％更高的速率转运穿过BBB。
在一些实施方案中，EV可以进一步包含货物，例如，治疗性货物。EV货物可以包括例如并不限于，小分子(例如，小分子药物)、核酸(例如，mRNA、DNA、siRNA、shRNA、反义RNA、miRNA等)和/或蛋白质或肽(例如，激素、生长因子、酶、抗凝血剂、干扰素、白细胞介素、抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物等)。还提供了将EV递送穿过受试者的血脑屏障的方法。进一步提供了在与治疗神经***病症有关的各种应用中使用EV组合物的方法，包括但不限于阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病或神经***癌症，如胶质母细胞瘤。
细胞外囊泡(EV)包含一组由脂质双分子层，例如，细胞质膜的一部分包围的异质性小结构。EV的大小可以从直径约10nm到10μm不等，并且最常见地落入约25-500nm的范围内。EV可以大致分为两类，即外泌体和核外颗粒体。外泌体可以由细胞在多泡体(MVB)的成熟过程中通过内体膜的向内出芽而形成。然后，外泌体可以通过MVB与细胞表面的融合释放到细胞外间隙。外泌体的直径通常为25-500nm，并且在一些实施方案中可以在约25-250nm、约50-150nm、或约50-200nm的范围内。核外颗粒体，也被称为微囊泡，可以由细胞通过质膜的出芽形成。核外颗粒体的大小可以从约10nm到10μm不等，并且在一些实施方案中可以在约10-1000nm，或约50-500nm的范围内。
适合用于本文所述的组合物和方法的EV包括可从细胞中获得的任何形式的囊泡的任何类型，例如微囊泡(其从细胞的质膜上脱落)、外泌体(其通常衍生自内溶酶体途径)、凋亡小体(例如可从凋亡细胞中获得)、微粒(可以衍生自例如血小板)、核外颗粒体(可衍生自例如血清中的中性粒细胞和单核细胞)、***体(prostatosome)(例如，可从***癌细胞中获得)或心脏体(cardiosome)(例如，可衍生自心脏细胞)等等。用于本文公开的组合物和方法的其他合适EV细胞外囊泡模拟物，通过细胞挤压、膜挤压、囊泡挤压或其他技术(例如，合成EV)等获得的基于细胞和/或细胞膜的囊泡。合适的EV包括可以充当感兴趣的治疗剂的递送或转运媒介物的任何类型的基于脂质的结构(具有泡状形态或具有任何其他类型的合适形态)。
适合用于本公开的组合物和方法的EV可以衍生自任何合适的来源。在一些实施方案中，EV可以衍生自神经细胞，如神经干细胞、神经祖细胞或分化的神经细胞，如神经元、胶质细胞或星形胶质细胞。在示例性实施方案中，包含本文所述的一种或多种结合剂的EV衍生自神经祖细胞和/或神经干细胞。在一些实施方案中，包含本文所述的一种或多种结合剂的EV衍生自非转化细胞。基本上任何类型的能够产生EV的细胞均可以用作用于本文所述组合物和方法的EV的来源。其他合适的细胞类型包括，例如，间充质干细胞(MSC)、基质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞、髓样细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和肝细胞。其他细胞类型包括已建立的细胞系，如来自人脐带内皮细胞(HUVEC)、人胚胎肾脏细胞(HEK细胞，如HEK-293细胞)，或转化的神经干细胞(例如CTX0E03)的细胞系。在其他实施方案中，适合用于本文所述组合物和方法的EV可以合成生产。在一些实施方案中，EV衍生自已经通过引入外源性增殖因子或致癌基因，如c-myc来转化或永生化的细胞。在其他实施方案中，EV衍生自尚未例如通过引入致癌基因或致癌突变来转化或永生化的细胞。
在一个实施方案中，本文所述的组合物和方法使用包含外泌体和/或微囊泡的分离的EV群体实施。在示例性实施方案中，分离的EV群体衍生自神经细胞，如神经祖细胞、神经干细胞或星形胶质细胞，如神经祖细胞、神经干细胞或星形胶质细胞。在一些实施方案中，神经细胞，例如神经祖细胞、神经干细胞或星形胶质细胞，是非转化细胞。
衍生自细胞的EV，例如外泌体，包含反映其细胞来源的各种生物分子。EV可以在EV腔内携带这些生物分子，和/或嵌入或附接至脂质双分子层。这种天然货物可以包括蛋白质、脂质和/或核酸，例如，mRNA或miRNA。在EV由细胞产生的情况下，货物的组成高度依赖于细胞类型。例如，已经表明，衍生自星形胶质细胞、神经祖细胞和间充质干细胞的EV各自含有蛋白质货物的不同补体(参见，例如，美国专利申请公开号US2018/0327714A1，其全部内容通过引用并入本文)。衍生自这些不同细胞类型的EV也含有核酸分子，包括mRNA和/或miRNA的不同概况。在从细胞获得EV的实施方案中，EV含有天然货物，其反映EV所衍生自的细胞产生的EV的内容。在一个实施方案中，本公开提供了衍生自神经细胞，例如神经祖细胞的EV群体。此类神经EV含有衍生自神经细胞的不同蛋白质，包括细胞因子和生长因子，以及编码和非编码RNA分子的环境。神经EV中所含有的天然货物可以通过提供神经保护、减少炎症、减少氧化应激、改善血管完整性、影响代谢活动以及经由增加神经发生和分化来诱导神经再生作用来影响神经和血管功能。
EV参与细胞间通讯，通过与细胞膜的融合使物质从EV转移到细胞。据报道，EV参与许多生理过程，包括免疫调节、血管生成、与肿瘤生长有关的内皮细胞迁移，或减少缺血再灌注损伤的损伤。这些功能中的许多是由囊泡中或囊泡上的蛋白质、核酸或脂质介导的。
EV也可以在EV膜上或者在EV腔内装载外源性货物。用于本文所述的组合物和方法的EV经修饰以在EV表面含有本文所鉴定的结合剂。EV与本文所述的结合剂的偶联促进EV及其内容物穿过血脑屏障，用于递送到脑和中枢神经***。在一些实施方案中，与本文所述的结合剂偶联的EV可以装载有外源性货物(例如，小分子、蛋白质、抗体、核酸等)，以增强货物向脑和中枢神经***的传递。
(i)EV与结合剂的偶联
如本文所述，将感兴趣的蛋白质(例如，结合剂)单独或与货物组合装载到EV中的各种方法是本领域已知的。例如，可以使用已知的方法对本公开EV所衍生自的本文所述的任何细胞来源进行重组修饰，以表达外源性结合剂，将其包装(转运、贩运或穿梭)到EV，例如外泌体中，并从细胞中释放出来。例如，各种分选域或分选序列基序可以(经由重组表达)与结合剂融合，以将融合多肽构建体(包含例如与分选域融合的结合剂)转运、贩运或穿梭到合适的囊泡结构，即到合适的EV，如外泌体。此类外泌体分选域的实例包括但不限于以下蛋白质或其衍生的片段(例如，包含外泌体分选域的片段)：CD9、CD53、CD63、CD81、CD54、CD50、FLOT1、FLOT2、CD49d、CD71、CD133、CD138、CD235a、ALIX、Syntenin-1、Syntenin-2、Lamp2b、TSPAN8、TSPAN14、CD37、CD82、CD151、CD231、CD102、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、DLL1、DLL4、JAG1、JAG2、CD49d/ITGA4、ITGB5、ITGB6、ITGB7、CD11a、CD11b、CD11c、CD18/ITGB2、CD41、CD49b、CD49c、CD49e、CD51、CD61、CD104、Fc受体、白细胞介素受体、免疫球蛋白、MHC-I或MHC-II组分、CD2、CD3 epsilon、CD3 zeta、CD13、CD18、CD19、CD30、CD34、CD36、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD45RA、CD47、CD86、CD110、CD111、CD115、CD117、CD125、CD135、CD184、CD200、CD279、CD273、CD274、CD362、COL6A1、AGRN、EGFR、GAPDH、GLUR2、GLUR3、HLA-DM、HSPG2、L1CAM、LAMB1、LAMC1、LFA-1、LGALS3BP、Mac-1α、Mac-1β、MFGE8、SLIT2、STX3、TCRA、TCRB、TCRD、TCRG、VTI1A、VTI1B，以及其任何组合。能够将多肽构建体转运到EV的许多其他多肽可以用于本公开的方法中。分选域与结合剂的融合可以，例如，增强结合剂的表面展示，增加亲合力，或允许与靶蛋白(例如，在脑内皮细胞上表达的蛋白)的相互作用。分选域可以在各种公开可用的数据库，如Uniprot或RCSB等中找到。
将本文所述的结合剂融合(例如，通过重组表达)到四次穿膜外泌体分选蛋白或其他EV膜蛋白的外泌体分选域上，使结合剂在EV表面富集。在一个实施方案中，结合剂与CD9的外泌体分选域融合。在另一个实施方案中，结合剂与CD63的外泌体分选域融合。在另一个实施方案中，结合剂与CD81的外泌体分选域融合。在另一个实施方案中，结合剂与Lamp2b的外泌体分选域融合。
已经描述了控制货物装载到外泌体中的其他基于肽的序列基序(参见，例如Villarroya-Beltra,C.et al.,Nat.Communications 4:2980,2013，通过引用其整体并入本文)。此外，标签如，例如，泛素标签、豆蔻酰化标签、磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸(PIP2)结合域、磷脂酰肌醇-(3,4,5)-三磷酸结合域和1型质膜蛋白CD43已被证明将蛋白质靶向到细胞外囊泡中(参见，例如，Shen,B.,et al.,JBC 286(16):14383-95,2011；Smith,VL etal.,J.Immunology 195(6):2722-2730,2015；Cheng,Y.et al.,Biotech.Bioeng.113(6):1315-1324,2016，通过引用其整体并入本文)。此外，某些序列基序可以经工程化为靶结合蛋白，用于掺入EV(例如，外泌体)中。例如，胰岛素降解酶(IDE)的C端处的基序EKPPHY(SEQID NO:109)已被证明将该酶靶向外泌体(参见Glebov et al.,JBC 286:22711-715,2011；也参见Muphy et al.,Exp.&Mol.Med.51:32,2019，通过引用其整体并入本文)。也参见Liu和Su(Theranostics 9(4):1015-1028,2019)对将感兴趣的蛋白质装载到外泌体的设计考虑和策略的综述。
替代地或另外地，一种或多种外源性结合剂可以在囊泡从细胞来源释放到细胞外间隙后，通过操纵囊泡而掺入EV中或EV上。此类方法包括，例如，电穿孔、声处理和脂转染。替代地，结合剂可以与疏水性分子(例如胆固醇、维生素E等)偶联，并与EV的制备物混合，以使结合剂***囊泡膜。此外，可以使用已知的方法将一种或多种外源性结合剂缀合在EV的表面。在一些实施方案中，使用点击化学将外源性结合剂缀合到囊泡表面。在此类实施方案中，外源性结合剂可以通过两个互补点击化学官能团之间的反应生成的接头与囊泡偶联。因此，可以使用“点击化学”将一种或多种结合剂缀合到EV的表面(参见，例如Kolb,H.C.；Finn,M.G.；Sharpless,K.B.Angewandte Chemie,International Edition 2001,40,2004-2021；Kolb,H.C；Sharpless,K.B.Drug Discovery Today 2003,8,1128-1137；其公开内容通过引用其整体并入本文)。可以使用任何合适的点击反应来将结合剂连接到EV表面。点击化学反应是有利的，因为它们通常是快速的、模块化的、高效的，通常不产生毒性废弃产物，可以用水作为溶剂进行，并且可以被设置为立体特异性。
术语“点击官能团”，可与术语“点击化学试剂”或“点击试剂”互换使用，指的是在水性溶液中的温和条件下，可以与其对应的点击试剂快速和选择性地反应(“点击”，例如，经由环加成反应)的试剂。温和条件可以包括中性pH、水性溶液和环境温度，以及低反应物浓度。点击官能团的实例包括叠氮、烯烃、炔烃、二苯并环辛炔(dibenzocyclooctyne，DBCO)、反式环辛烯(transcyclooctene)、硝酮(nitrone)、腈亚胺(nitrilimine)、氧化腈、异腈、四唑和四嗪基。示例性的点击反应包括但不限于Cu-叠氮-炔烃、张力促进的叠氮-炔烃、staudinger连接、四嗪连接、光诱导四唑-烯烃、巯基-烯、NHS酯、环氧化物、异氰酸酯和醛-氨氧基。在一些实施方案中，将结合剂与EV偶联的接头是由两个互补的点击功能团之间的反应生成的(“点击接头”)。EV-结合蛋白缀合物是通过使已知经历点击化学反应的包含第一点击官能团的结合蛋白与包含第二点击官能团的EV反应来制备的。本领域技术人员熟知的示例性点击试剂对包括但不限于：炔烃和叠氮；叠氮(张力促进的)和炔烃；炔烃(张力促进的)和硝酮、烯烃和叠氮；四嗪和烯烃；烯烃和四唑；叠氮和二苯并环辛炔(DBCO，也称为DIBO)；四嗪和反式环辛烯；以及四嗪和降冰片烯。
如上所述，在合成生产EV的实施方案中，在用已知方法制造合成囊泡后，可以通过操纵囊泡将一种或多种外源性结合剂引入EV。
在一些实施方案中，与表1或表2中提供的靶蛋白结合的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种，或更多种外源性结合剂可以掺入本公开的EV中。在一些实施方案中，外源性结合剂与表1中提供的任何一种或多种靶蛋白特异性结合。在一些实施方案中，外源性结合剂与表2中提供的任何一种或多种靶蛋白特异性结合。在一些实施方案中，与表2中提供的基因的靶蛋白产物结合的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种，或更多种外源性结合剂可以掺入本公开的EV中。在一些实施方案中，与表1和表2提供的基因的靶蛋白产物结合的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种，或更多种外源性结合剂可以掺入本公开的EV中。
上文详细描述了特异性结合血脑屏障内皮细胞上的靶蛋白的外源性结合剂，并且其可以包括例如多肽、抗体、适体或小分子。在一些实施方案中，与靶蛋白结合的外源性结合剂是靶蛋白的已知多肽配体，或其功能片段和/或变体。本文描述了表1和表2中提供的基因中的一种或多种的蛋白质产物的已知多肽配体的实例。在一些实施方案中，与靶蛋白结合的外源性结合剂是与靶蛋白特异性结合的抗体，或其抗原结合片段。本文描述了与表1和表2中提供的基因中的一种或多种的蛋白质产物结合的抗体的实例。在一些实施方案中，外源性结合剂是适体。设计和测试各种结合剂与靶蛋白的特异性结合的方法是已知的并且是本领域技术人员可用的(参见，例如，US 5,756,291)。
外源性结合剂可以以足以促进EV与脑内皮细胞靶蛋白的结合的量在EV中表达。在一些实施方案中，结合剂可以以足以增强EV穿过血脑屏障的量表达。在其他实施方案中，结合剂可以足以增强EV向脑和中枢神经***(CNS)的递送的量表达。外源性结合剂在EV中的浓度可以根据上下文——例如，靶蛋白的性质和丰度进行控制和变化。在一些实施方案中，外源性结合剂以一定浓度存在于EV中，该浓度为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％，或高于存在于衍生自不重组表达外源性结合剂的细胞来源的EV中的结合剂的浓度。在一些实施方案中，外源性结合剂以一定浓度存在于EV中，该浓度为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％，或高于在衍生自同等细胞来源的EV中发现的共同蛋白因子的平均浓度。
(ii)EV生产
适合用于本文公开的组合物和方法的EV可以由各种类型的细胞产生，或可以通过合成产生。EV可以使用已知的方法从任何细胞来源中纯化，如上所述(例如，培养的哺乳动物细胞，包括但不限于原代细胞、干细胞/祖细胞、转化细胞和建立的细胞系)。例如，EV可以通过选自包含以下的技术的组：液相色谱法(LC)、高效液相色谱法(HPLC)、旋转过滤、切向流过滤、中空纤维过滤、离心、免疫沉淀、流场分级(flow field fractionation)、透析、基于微流体的分离等，或其任何组合的规程进行纯化。在一个实施方案中，EV的纯化是使用过滤(优选地超滤(UF)、切向流过滤或中空纤维过滤)和尺寸排阻液相色谱(LC)的序贯组合进行的。这种纯化步骤的组合导致优化的纯化，这反过来导致了优越的治疗活性。此外，与通常用于纯化EV(如外泌体)的超速离心法(UC)相比，序贯过滤-色谱法快得多并且有可能扩展到更高的制造量，这是目前更常用的UC方法的显著缺点。另一种纯化方法是切向流过滤(TFF)，它具有可扩展性和纯度，并可以与其他类型的纯化技术(如过滤)组合。
在一些实施方案中，EV可以从，例如，间充质干细胞或基质细胞或成纤维细胞(可从例如骨髓、脂肪组织、华顿氏胶(Wharton’s jelly)、围产期组织、牙芽、脐带血、皮肤组织等获得)、羊膜细胞和更具体地任选地表达各种早期标志物的羊膜上皮细胞、髓样抑制细胞、M2极化巨噬细胞、脂肪细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。细胞系包括人脐带内皮细胞(HUVEC)、人胚胎肾(HEK)细胞、内皮细胞系如微血管或淋巴内皮细胞、软骨细胞、不同来源的MSC、气道或肺泡上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞等。同样，免疫细胞如B细胞、T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞(DC)也是可以从其中纯化EV的合适来源。本文也涵盖了能够产生EV的任何细胞类型。
在一个实施方案中，EV可以衍生自神经细胞，如神经祖细胞、神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞、施万细胞或星形胶质细胞。在其他实施方案中，EV可以由一种或多种细胞类型产生，包括但不限于胶质瘤细胞、血小板、网状细胞、神经元、免疫细胞、肠上皮细胞、肿瘤细胞、HELA细胞、间充质干细胞和人胚胎肾细胞(HEK细胞)。在一个实施方案中，该EV是外泌体。外泌体可以衍生自前述细胞类型中的任何一种。例如，适合用于本文公开的组合物和方法的外泌体可以是神经外泌体。神经外泌体可以衍生自神经细胞，如神经祖细胞、神经元或星形胶质细胞。在其他实施方案中，外泌体可以由一种或多种细胞类型产生，包括但不限于胶质瘤细胞、血小板、网状细胞、神经元、免疫细胞、肠上皮细胞、肿瘤细胞、HELA细胞、间充质干细胞和人胚胎肾细胞(HEK细胞)。在另一个实施方案中，外泌体是合成产生的。在另一个实施方案中，EV是核外颗粒体，也称为微囊泡。微囊泡可以衍生自前述细胞类型中的任何一种。例如，适合用于本文公开的组合物和方法的微囊泡可以是神经微囊泡。神经微囊泡可以衍生自神经细胞，如神经祖细胞、神经元或星形胶质细胞。在其他实施方案中，微囊泡可以由一种或多种细胞类型产生，包括但不限于胶质瘤细胞、血小板、网状细胞、神经元、免疫细胞、肠上皮细胞、肿瘤细胞、HELA细胞、间充质干细胞和人胚胎肾细胞(HEK细胞)。在另一个实施方案中，微囊泡是合成产生的。
在一些情况下，所公开的EV可以通过培养细胞，如神经细胞，持续足以产生EV的时间而获得。用于产生EV的细胞在一些实施方案中可以从多能干细胞，例如人胚胎干细胞(hESC)或诱导多能干细胞(iPSC)获得。
在一些实施方案中，EV从已经从多能干细胞分化的神经细胞或MSC分离的。多能干细胞可以表达阶段特异性胚胎抗原(SSEA)3和4，以及使用指定的Tra-1-60和Tra-1-81抗体可检测的标志物中的一种或多种(Thomson et al.，Science 282:1145,1998)。多能干细胞在体外的分化导致SSEA-4、Tra-1-60和Tra-1-81表达的丧失(如果存在)，以及SSEA-1的表达增加。未分化的多能干细胞通常具有碱性磷酸酶活性，这可以通过用4％多聚甲醛固定细胞，然后用Vector Red作为底物进行显影来检测，如制造商所述(Vector Laboratories,Burlingame Calif.)。未分化的多能干细胞通常也表达Oct-4和TERT，如通过RT-PCR检测。
可以使用的多能干细胞类型包括已建立的多能细胞系，其衍生自受精后形成的组织，包括胚前组织(例如，囊胚)、胚胎组织或妊娠期间任何时间取得的胎儿组织，通常但不一定在妊娠约10-12周之前。非限制性实例是已建立的人胚胎干细胞或人胚胎生殖细胞的伦理系，如，例如人胚胎干细胞系WA01、WA07和WA09(WiCell)。还考虑在此类细胞的最初建立或稳定期间使用本公开的组合物，在这种情况下，来源细胞将是直接取自来源组织的原代多能细胞。同样适合的是取自已经在没有饲养细胞的情况下培养的多能干细胞群的细胞。同样适合的是突变体人胚胎干细胞系，如，例如BG01v(ViaCyte,San Diego,CA)，以及正常人胚胎干细胞系，如WA01,WA07,WA09(WiCell,Madison,WI)和BG01、BG02(ViaCyte,SanDiego,CA)。
人胚胎干细胞(hESC)可以通过本领域内描述的方法制备，如例如Thomson等人(美国专利号5,843,780；Science 282:1145,1998；Curr.Top.Dev.Biol.38:133ff.,1998；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.92:7844,1995)所述。替代地，它们可以商业获得。
外胚层干细胞(EpiSc)和诱导多能干细胞(iPSC)分离自植入后早期胚胎。它们表达OCT4并且是多能性的。iPSC通过逆转录病毒转导四个基因(c-myc、Klf4、SOX2、OCT4)使成年体细胞去分化回到多能状态而制成。
从人胚胎干细胞(ESC)生产人神经祖(hNP)细胞的方法在，例如美国专利号7,531,354中描述，其在此通过引用其整体并入。已知人神经祖细胞(hNP)表达与最早的专能神经干细胞相关联的标志物，包括巢蛋白、Musashi-1、SOX1、SOX2和SOX3。在一个情况下，hNP表达SOX1(SOX1+)。在另一个情况下，hNP表达SOX2(SOX2+)。在一些其他情况下，hNP表达SOX3(SOX3+)。在一些具体的情况下，hNP表达巢蛋白、Musashi-1、SOX1、SOX2和SOX3中的至少一种。在其他情况下，hNP表达巢蛋白、Musashi-1、SOX1、SOX2和SOX3中的两种或多种。在另一个情况下，hNP表达巢蛋白、Musashi-1、SOX1、SOX2和SOX3中的三种或更多种。在一些情况下，hNP表达巢蛋白、Musashi-1、SOX1、SOX2和SOX3中的至少一种，但不表达OCT4。在一些其他情况下，hNP至少表达巢蛋白、Musashi-1、SOX1、SOX2和SOX3中的至少两种，但不表达OCT4。在又一个情况下，hNP至少表达巢蛋白、Musashi-1、SOX1、SOX2和SOX3中的至少三种，但不表达OCT4。在具体情况下，hNP表达SOX1、SOX2和SOX3，但不表达OCT4。神经祖细胞可以在有或没有饲养细胞的情况下进行培养。在一些情况下，根据美国专利号7,531,354中提出的方法生产的神经祖细胞是无饲养细胞以及无胚状体的。
所公开的EV在一些情况下可以如下获得：通过在细胞培养基中，在足以产生EV的条件和时间下，培养直接或间接衍生自多能干细胞的分化的神经细胞，如胶质细胞，并从培养基中分离出所述EV。胶质细胞的类型包括少突胶质细胞、星形胶质细胞、上皮细胞、施万细胞、小胶质细胞和卫星细胞。在一个情况下，分化的神经细胞(例如，胶质细胞)包括星形胶质细胞。可以使用的分化神经细胞包括hN2TM神经细胞(Aruna Bio Inc.)、NeuroNetTM神经元和AstroProTM星形胶质细胞(Aruna Bio Inc.)。
EV可以从细胞培养基或组织培养上清液中分离出来。从细胞中产生的EV可以通过任何合适的方法从培养基中收集。通常，可以通过离心、尺寸排阻柱、微流控装置、聚合物沉淀、过滤或这些方法的组合从细胞培养物或组织上清液中制备分离的EV群体。例如，可以如美国专利申请文件号20140356382中所述制备EV，其在此通过引用其整体并入。例如，EV可以通过差速离心法制备，即低速(<2,0000g)离心以沉淀较大的颗粒，然后高速(>100,000g)离心以沉淀EV，用适当的过滤器(例如0.22μm过滤器)进行尺寸过滤，梯度超速离心(例如，用蔗糖梯度)或这些方法的组合。
在一些实施方案中，本文所公开的产生EV的NP细胞和/或神经细胞被培养约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或长达约1、2、3、4、5、6、7、8周或约1、2、3、4、5或6个月，取决于细胞及其产生EV的能力。产生EV的细胞可以在合适的培养基中培养，并在本领域普通技术人员容易确定的条件下生长。细胞培养条件可以随细胞类型而变化，并且下面提出的实例说明了合适的培养基和条件。例如，可以使用CMRL 1066培养基(来自Invitrogen)，其中含有胎牛血清(例如，为10％)，并任选地补充有谷氨酰胺或含有谷氨酰胺的混合物和抗生素。在一些实施方案中，细胞可以黏附在表面上生长，例如，它们可以作为单层到多层在表面上生长(无饲养细胞)，并且可以生长到30、40、50、60、70、80、90、95或100％汇合。在其他实施方案中，细胞可以在悬浮培养物中作为细胞聚集体生长。
细胞生长培养基在本领域是众所周知的，至少包括最低限度的必需培养基，加上一种或多种任选组分，如生长因子、抗坏血酸、葡萄糖、非必需氨基酸、盐(包括微量元素)、谷氨酰胺、胰岛素(在指示且不排除的情况下)、激活素A、转铁蛋白、β巯基乙醇和本领域众所周知且本文另外描述的其他药剂。优选的培养基是支持神经细胞的低蛋白、无血清的生长培养基。使用的生长因子可以是成纤维细胞生长因子2(FGF2)，单独使用或优选与白血病抑制因子(LIF)组合使用。根据待在生长培养基中生长的NP或神经细胞，优选添加LIF，但可能不需要。另外的培养基包括基础细胞培养基，其可以含有血清，例如，约0.1％至20％(优选地，约2-10％)的胎牛血清，或对于定义的培养基，不存在胎牛血清和KSR，并任选地包括牛血清白蛋白(约1-5％，优选约2％)。在一些情况下，培养基经定义且无血清，并且具有低蛋白质含量。在其他情况下，该培养基是来自Aruna Bio Inc.的培养基和补充剂，其允许神经培养物在多次传代中维持稳定的核型，而不需要饲养细胞，这使得它们成为包括早期药物发现在内的各种研究应用的极佳选择。生长培养基的组分取决于待培养的神经细胞的类型，所有这些都是本领域内众所周知的。在一个情况下，使用AB2TM神经细胞培养基试剂盒，并且它包含AB2TM基础神经培养基和ANSTM神经培养基补充剂。在一个具体情况下，上述情况下描述的培养基和补充剂专门工程化改造为满足所有神经细胞培养需要的多功能性。AB2TM基础神经培养基和ANSTM神经培养基补充剂可以作为专门培养基的基础，引导hNPlTM系向各种神经表型分化。每个批次的培养基和补充剂都是通过测试细胞生长、无菌、pH、渗透压和内毒素而预审合格的。
根据在培养基中生长的细胞类型，可以任选地添加的其他药剂包括，例如，以下的任何一种或多种：烟酰胺、TGF-β家族的成员，包括TGF-β1、2和3、激活素A、结节、骨形态蛋白(BMP 2至7)血清白蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)家族的成员、血小板衍生生长因子-AA和-BB、富血小板血浆、胰岛素生长因子(IGF-I、II、LR-IGF)、生长分化因子(GDF-5、-6、-8、-10、11)、胰岛素样肽-I和II(GFP-I和II)、GFP-1和GFP-2mimetobody、Exendin-4、甲状旁腺素、胰岛素、孕酮、抑肽酶、氢化可的松、乙醇胺、表皮生长因子(EGF)、胃泌素I和II、铜螯合剂(如，例如，三乙烯五胺)、毛喉素、丁酸钠、乙胞素、ITS、头蛋白(noggin)、神经突生长因子、结节、丙戊酸、曲古抑菌素A、丁酸钠、肝细胞生长因子(HGF)、鞘氨醇-1、VEGF、MG132(EMD，CA)、N2和B27补充剂(Gibco，CA)、类固醇生物碱如，例如环巴胺(EMD，CA)、角质细胞生长因子(KGF)、Dickkopf蛋白家族、牛垂体提取物、胰岛新生相关蛋白(INGAP)、印猬因子(Indian hedgehog)、音猬因子(sonic hedgehog)、蛋白酶体抑制剂、notch途径抑制剂、音猬因子抑制剂、调蛋白(heregulin)或其组合，以及其他一些组分。这些组分中的每一种，当包括时，均以有效量包括在内。
在一些情况下，合适的培养基可以由以下组分制成，如，例如，Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM),Gibco#11965-092；敲除Dulbecco改良Eagle培养基(KO DMEM),Gibco#10829-018；Ham’s F12/50％ DMEM基础培养基；200mM L-谷氨酰胺，Gibco#15039-027；非必需氨基酸溶液，Gibco 11140-050；β-巯基乙醇，Sigma#M7522；人重组碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，Gibco#13256-029。
细胞培养基是市售的，并且可以补充有市售的组分，包括定义的无异种组分，如可从Invitrogen Corp.(GIBCO)、Cell Applications,Inc.、Biological Industries、BethHaEmek,Israel和Calbiochem获得的那些组分。本领域的普通技术人员将能够很容易地改良细胞培养基，以生产根据本公开的靶细胞中的任何一种或多种。
所公开的EV生产细胞可以在以各种方式支持细胞的饲养细胞层上进行培养。在饲养细胞层上培养细胞的方法是本领域众所周知的。细胞可以生长在细胞支持物或基质上，作为粘附的单层，或悬浮的细胞聚集体。在一些情况下，根据用于生产EV的细胞，使用细胞支持物可能是优选的。当使用时，细胞支持物优选包括至少一种底物蛋白。底物蛋白包括，例如，细胞外基质蛋白，这是在细胞外基质中发现的蛋白质，如层粘连蛋白、肌腱蛋白、血小板反应蛋白及其混合物，它们表现出生长促进并含有与表皮生长因子(EGF)同源的域，并且表现出生长促进活性。其他可以使用的底物蛋白包括例如胶原蛋白、纤维蛋白、vibronectin、聚赖氨酸、聚鸟氨酸及其混合物。此外，也可以使用含有有效浓度的这些胚胎干细胞分化蛋白中的一种或多种的凝胶和其他材料，如甲基纤维素的其他凝胶。示例性分化蛋白或包括这些分化蛋白的材料包括，例如，重组层粘连蛋白、BD Cell-TakTM细胞和组织粘合剂、BDTM FIBROGEN人重组胶原蛋白I、BDTM FIBROGEN人重组胶原蛋白III、BDMatrigelTM基底膜基质、BD MatrigelTM基底膜基质高浓度(HC)、BDTM PuraMatrixTM肽水凝胶、胶原蛋白I、胶原蛋白I高浓度(HC)、胶原蛋白II(牛)、胶原蛋白III、胶原蛋白IV、胶原蛋白V和胶原蛋白VI等等。
替代地，这些细胞可以在无饲养细胞或基本上无饲养细胞的培养***中培养，但仍然支持细胞增殖以产生EV。在无饲养物的培养物中，细胞的生长可以使用通过先前用另一种细胞类型培养来条件化的培养基来支持。替代地，可以使用化学定义的培养基来支持无饲养物的培养物中的EV生产细胞的生长，而无分化。这些方法是本领域内众所周知的。在某些实施方案中，细胞是在无饲养细胞的培养基中生长。
可以在不同的时间间隔(例如在约1、2、4、6、8或3、6、9、12天或更长的时间间隔，取决于EV的生产速率)收获EV。在如本文另外所述的约24小时至7天的增殖性和非增殖性神经细胞培养的时间段期间，示例性的EV产率的范围可以为至少约1ng EV/1百万细胞、至少约10ng EV/1百万细胞、至少约50ng EV/1百万细胞、至少约100ng EV/1百万细胞、至少约500ng EV/1百万细胞、至少约750ng EV/1百万细胞、至少约800ng EV/1百万细胞、至少约900ng EV/1百万细胞、至少约1.0μg EV/1百万细胞、至少约1.5μg EV/1百万细胞、至少约2.0μg EV/1百万细胞、至少约2.5μg EV/1百万细胞、至少例如约3.0μg EV/1百万细胞、至少约5.0μg EV/1百万细胞，以及至少约10.0μg EV/1百万细胞。
在许多情况下，通过超速离心或差速离心或其任何组合来收获和收集EV，收集沉淀的EV，并任选地用合适的培养基清洗收集的沉淀EV。例如，可以通过离心、过滤或这些方法的组合从细胞培养物或组织上清液制备EV。在一些实施方案中，可以通过差速离心法制备EV，即低速(<2,0000g)离心以沉淀较大的颗粒，然后高速(>100,000g)离心以沉淀EV，用适当的过滤器(例如0.22μm过滤器)进行尺寸过滤，梯度超速离心(例如用蔗糖梯度)或这些方法的组合。EV可以通过差速离心、微滤和超滤、聚合物沉淀、微流控分离、免疫捕获和尺寸排阻色谱法进行纯化。这些和/或相关的分离和纯化EV的方法由Théry,et al.,CurrentProtocols in Cell Biology,(2006)3.221-3.22.29,copyright 2006 by John Wiley&Sons,Inc.；Sokolova,et al.,Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2011,87,146-150；Wiklander,et al.,Journal of Extracellular Vesicles,2015,4,26316,pp.1-13；和
Figure BDA0004033981640000871
et al.,Journal of Extracellular Vesicles,2014,3,23430,pp.1-11描述。还可以开发用于分离的其他方法，如电场射频和声学。
制造合成囊泡，如合成外泌体的方法，是本领域已知的。可以使用此类方法来生产适合用于本文提供的组合物和方法的合成囊泡。应注意的是，也可以使用EV的内容物，即已去除或消除脂质双分子层并获得内容物的EV，来工程化改造人工EV。
(iii)待递送穿过血脑屏障的货物
在一些方面，本文提供了EV，其包含一种或多种外源性结合剂，如上所述，其中EV进一步包含货物，例如一种或多种治疗剂，用于递送到脑和CNS。在一些实施方案中，货物是外源性货物，其可以通过在衍生该EV的细胞中重组表达货物而引入到EV中，或者在EV从细胞中分离出来后引入到EV中。在一些实施方案中，外源性货物可以包括一种以上的治疗剂。可以用于疾病和/或病症的治疗管理或治疗的几乎任何分子药剂均可以被装载到EV中。适合经由EV递送的治疗剂涵盖各种各样的活性剂，包括(i)经由化学合成的小分子治疗剂，(ii)天然衍生的化合物，这些化合物可以，例如，经由从天然来源的纯化获得，(iii)各种类型的基于核酸的化合物，例如，寡核苷酸如siRNA、剪接开关RNA、CRISPR向导链、短发夹RNA(shRNA)、反义寡核苷酸、多核苷酸如mRNA，以及化学合成和/或包含化学修饰核苷酸，如2’-O-Me、2’-O-烯丙基、2’-O-MOE、2’-F、2’-CE、2’-EA 2’-FANA、LNA、CLNA、ENA、PNA、硫代磷酸酯、三环DNA等的核酸，以及(iv)任何类型的肽和多肽(即蛋白质或抗体)，包括经由肽合成或经由重组蛋白质生产获得的那些肽和多肽。
治疗剂基本上可以从药学和/或药理学和/或诊断学相关的药剂的整个空间中获得，例如抗癌剂、细胞抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、他汀类药物、NSAID、抗生素、抗真菌剂、抗菌剂、抗炎剂、抗纤维化剂、抗高血压剂、芳香化酶或酯酶抑制剂、抗胆碱能剂、SSRI、BKT抑制剂、PPAR激动剂、HER抑制剂、AKT抑制剂、BCR-ABL抑制剂、信号转导抑制剂、血管生成抑制剂、合成酶抑制剂、ALK抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、脑啡肽酶抑制剂、β2-激动剂、CRTH2拮抗剂、FXR激动剂、BACE抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂、MAPK抑制剂、Hedgehog信号传导抑制剂、MDM2拮抗剂、LSD1抑制剂、内酰胺酶抑制剂、TLR激动剂、TLR拮抗剂、IDO抑制剂、ERK抑制剂、Chk1抑制剂、剪接调节剂、DNA或RNA嵌入剂等。根据本发明的药剂的其他非限制性实例，包括例如依维莫司、曲贝替定、abraxane、帕唑帕尼、恩扎妥林(enzastaurin)、凡德他尼、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1或2抑制剂、黏着斑激酶抑制剂、Map激酶(mek)抑制剂、培美曲塞、埃罗替尼、达沙替尼(dasatanib)、尼罗替尼、德卡坦尼(decatanib)、帕尼单抗、氨柔比星、奥瑞戈单抗(oregovomab)、洛拉曲克、巴他布林(batabulin)、奥法木单抗、扎木单抗(zanolimumab)、edotecarin、粉防己碱、鲁吡替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奥利默森(oblimersen)、ticilimumab、伊匹单抗(ipilimumab)、棉酚、西仑吉肽、gimatecan、硫蒽酮、neuradiab、vitespan、他仑帕奈、阿曲生坦、罗咪酯肽、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他(vorinostat)、依托泊苷、吉西他滨、阿霉素、5’-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、塞利西利(seliciclib)、卡培他滨、喜树碱、PEG标记的伊立替康、三苯氧胺、枸橼酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、瓦他拉尼(vatalanib)、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、醋酸甲地孕酮、埃罗替尼、拉帕替尼、卡拉替尼(canertinib)、洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼、阿米福汀、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素、索拉非尼、安吖啶、阿那格雷、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖孢苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、乙烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟***、氟他胺、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋四咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆钠(porfimer)、甲基苄肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式视黄酸、苯丙氨酸氮芥、乌拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷(5-deooxyuridine)、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春花碱、长春瑞滨、拓扑替康、razoxin、马立马司他、COL-3、新伐司他(neovastat)、角鲨胺、内皮抑素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥单抗、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、埃坡霉素B、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟维司群、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬、吲哚昔酚(idoxifene)、托泊替康、雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、唑来膦酸、强的松、来那度胺、吉妥单抗、氢化可的松、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲嘧胺、蓓萨罗丁、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢霉素、柔红霉素脂质体、Edwina-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞吡坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普***、氟哌啶醇、氟哌利多、屈***酚、***、甲基强的松龙、普鲁氯嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、非格司亭(pegfilgrastim)、红细胞生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、依法韦仑(efavirinz)等等。此外，治疗剂还包括天然衍生的化合物，其可以例如经由从天然来源的纯化获得，任何类型的基于核酸的化合物，例如寡核苷酸如siRNA、剪接开关RNA、CRISPR向导链、短发夹RNA、反义寡核苷酸、mRNA，以及特别地化学合成和/或包含化学修饰核苷酸，如2’-O-Me、2’-O-烯丙基、2’-O-MOE、2’-F、2’-CE、2’-EA 2’-FANA、LNA、CLNA、ENA、PNA、硫代磷酸酯、三环DNA等的基于核酸的化合物。此外，肽和多肽，并且不仅可经由肽合成获得的肽和/或蛋白质，还有可经由重组蛋白生产获得的肽和蛋白质，也被考虑作为适合用于本公开的组合物和方法的治疗剂。
在一些实施方案中，EV可以包含一种或多种抑制性核酸。例如，在一些实施方案中，EV可以包含选自短干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、微RNA(miRNA)、反义寡核苷酸(ASO)和双链RNA(dsRNA)的一种或多种抑制性核酸。
在一些实施方案中，EV可以包含一种或多种治疗性抗体或其抗原结合部分，包括选自Fab、F(ab’)2、scFv、串联scFv、双抗体、微抗体和单域抗体的抗体片段。在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合部分是人源化抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合部分是完全人抗体，或其抗原结合部分。
在一些实施方案中，EV可以包含一种或多种神经营养剂。在一些实施方案中，EV可以包含选自以下的一种或多种药剂：白血病抑制因子(LIF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、表皮生长因子受体(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、FGF-6、胶质衍生神经营养因子(GDNF)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、肝细胞生长因子(HGF)、IFN-γ、***结合蛋白(IGFBP-2)、IGFBP-6、IL-1ra、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、单核吞噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经营养因子(NT3)、金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP-1)、TIMP-2、肿瘤坏死因子(TNF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF-D、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、骨形态发生蛋白4(BMP4)、IL1-a、IL-3、瘦素、干细胞因子(SCF)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、血小板衍生生长因子-B(PDGFBB)、转化生长因子β(TGFβ-l)和TGFβ-3。
前述治疗剂和其他货物可以使用本领域公认的方法装载到EV中，包括上面描述的对结合剂与EV偶联有用的那些方法。这类方法包括但不限于脂质体转染、转染、电穿孔、点击化学、与疏水性分子的缀合、或重组表达(对于基于肽或蛋白质的治疗剂)治疗剂作为与外泌体分选域，如CD9、CD63、CD81或Lamp2b的外泌体分选域，或本文所述的任何其他外泌体分选域的融合蛋白。肽或蛋白治疗剂也可以作为与通常在EV腔内发现的外泌体蛋白(或其外泌体分选域)，如ALIX或内居蛋白(syntenin)的融合蛋白重组表达。在其他实施方案中，治疗剂可以通过将治疗剂与细胞穿膜肽，例如转运素(transportan)、穿膜肽(penetratin)、CADY-1或VP22偶联而装载到EV中。另外的细胞穿膜肽描述于，例如US20109/0388347A1中，其全部内容通过引用并入本文。
前述药剂中的任一种或其组合可以装载到包含本文所述的一种或多种结合剂的EV中，用于穿过血脑屏障递送到脑和/或CNS。
F.配制剂、递送和施用
包含本文提供的一种或多种外源性结合剂的EV可以配制成药物组合物，用于递送至受试者。药物组合物可以包含治疗有效量的本发明的EV(例如，包含神经细胞衍生的EV)和药学上可接受的载剂。例如，治疗有效量的本公开的EV可以在无菌磷酸盐缓冲盐水中提供。其他合适的载剂在本领域是已知的，并描述于例如Remington’s PharmaceuticalSciences,18th ed.(1990)中。本领域技术人员将理解，施用的任何方式、常规使用并对活性剂具有惰性的媒介物或载剂均可以用于制备和施用本公开的药学修饰EV。此类方法、媒介物和载剂是描述于例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,4th ed.(1970)中的那些，其公开内容通过引用并入本文。已接触本公开原则的本领域技术人员，在确定合适的和适当的媒介物、赋形剂和载剂或用其复配活性成分以形成本公开的药物组合物方面将不经历困难。
包含本公开的EV(例如，包含神经细胞衍生的EV)的配制剂可以采取液体、固体或半固体的形式，如，例如，溶液、悬浮剂、乳剂、缓释配制剂、洗剂、气雾剂等，任选地适合简单施用的精确剂量的单位剂量形式。药物组合物通常包括常规的药物载剂和/或赋形剂，并可以另外包括其他药剂、载剂、辅助剂、添加剂等。EV与一种或多种赋形剂的重量百分比比率可以在约20:1至约1:60之间，或约15:1至约1:45之间，或约10:1至约1:40之间，或约9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1至约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:35，并且优选为约20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1或5:1。在一些实施方案中，所公开的组合物包含约1μg至约1g或更多的总EV，例如，约1μg至约100μg、约100μg至约200μg、约200μg至约300μg、约300μg至约400μg、约500μg至约600μg、约700μg至约800μg、约900μg至约1mg、约100μg至约500μg、约1mg至约500mg、约5mg至约500mg、约10mg至约500mg、约25mg至约500mg、约50mg至约350mg、约75mg至约450mg、约50mg至约450mg、约75mg至约325mg、约100mg至约650mg，或约500mg至约1g的总EV，并任选地含有一种或多种合适的药物载剂、添加剂和/或赋形剂。
在各种情况下，本文所述的药物组合物(例如，包含本公开的EV的药物组合物)可以被配制成经由本领域技术人员已知的任何施用途径递送到细胞和/或受试者。施用方式通常是已知的，或对本领域技术人员来说是显而易见的；例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences(17th Ed.,Mack Pub.Co.1985)。
本文提供的包含EV的组合物，和/或本文提供的含有一种或多种结合剂和一种或多种治疗剂的缀合物，可以通过任何合适的途径递送至受试者，包括但不限于例如耳(耳部)、颊、结膜、皮肤、牙齿、电渗、宫颈内、鼻窦内、气管内、肠内、硬膜外、羊膜外、体外、血液透析、浸润、间充质、腹腔内、羊膜内、动脉内、关节内、胆道内、支气管内、囊内、心内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠(牙齿)内、冠状动脉内、***海绵体内、真皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、牙龈内、回肠内、病变内、管腔内、淋巴内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、***内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱鞘内、睾丸内、鞘内、胸腔内、管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内、静脉内团注、静脉内滴注、室内、膀胱内、玻璃体内、离子电渗(iontophoresis)、冲洗、喉、鼻、鼻饲、封闭敷料技术、眼科、口服、口咽、其他、胃肠外、经皮、关节周围、硬膜周围、神经周围、牙周、直肠、呼吸(吸入)、球后、软组织、蛛网膜下、结膜下、皮下、舌下、粘膜下、局部、经真皮、经粘膜、经胎盘、经气管、经鼓室、输尿管、尿道和/或***施用，和/或上述施用途径的任何组合，这通常取决于待治疗的疾病。
如本文所述与结合剂偶联的EV，或本文所述的包含一种或多种结合剂和一种或多种治疗剂的缀合物的施用，适合用于将EV递送到脑或中枢神经***，并且在特定的实施方案中，穿过血脑屏障。在一些实施方案中，施用是在患病和/或功能障碍组织的部位(例如，脑)。在其他实施方案中，施用部位是患病和/或功能障碍组织部位的远端(例如，在静脉内或鼻内递送的情况下)。在一个实施方案中，本文所述的EV组合物经胃肠外施用于受试者。在一个实施方案中，本文所述的EV组合物经静脉内施用于受试者。在另一个实施方案中，本文所述的EV组合物经鼻内施用于受试者。在一些实施方案中，当在脑或CNS远端部位施用时，与没有结合剂的EV或治疗剂的转运或递送相比，与结合剂偶联的EV，或与结合剂偶联的治疗剂以至少10％更高、15％更高、20％更高、25％更高、30％更高、35％更高、40％更高、45％更高、50％更高、55％更高、60％更高、65％更高、70％更高、75％更高、80％更高、90％更高、100％更高、150％更高、200％更高、300％更高、400％更高、500％更高、1000％更高，或超过1000％更高的比率转运穿过BBB并到达脑或CNS。
用于胃肠外施用(例如静脉内、肌内、脑脊液内或鼻内)的可注射组合物可以含有在合适的i.v.溶液，如无菌生理盐溶液中的本公开的EV或结合剂-治疗剂缀合物以及任选地另外的组分。在其他实施方案中，该组合物被配制为水性乳剂中的悬浮物。
液体药物组合物可以通过将本文所述的EV群体或结合剂-治疗剂缀合物以及任选的药物佐剂溶解或分散在载剂如，例如，盐水、葡萄糖水、甘油或乙醇中，以形成溶液或悬浮液来制备。
静脉内配制剂可以包含本文所述的EV(例如，包含神经细胞衍生的EV)或本文所述的结合剂-治疗剂缀合物、等渗介质和防止EV或缀合物聚集的一种或多种物质。静脉内/鞘内/脑脊液内配制剂的实例可以含有盐水溶液(例如正常盐水(NS)；约0.91％w/v的NaCl，约300mOsm/L)和/或在0.18％盐水中的4％右旋糖，以及任选地1％、2％或3％人血清白蛋白。此外，本公开的EV或结合剂-治疗剂缀合物可以被破坏，以获得根据本公开的内容物和用于组合物的内容物。
为了用于口服液体制剂，该组合物可以制备成溶液、悬浮液、乳剂或糖浆，以液体形式或适合在水或正常盐水中水化的干燥形式供应。对于口服施用，此类赋形剂包括药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。如果期望，该组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂、乳化剂或缓冲剂。
在鼻内、气管内或肺内施用的情况下，组合物可以以可以喷入鼻、气管和/或肺部的液体制剂提供。
当组合物以固体制剂的形式用于口服施用时，该制剂可以是片剂、颗粒、粉末、胶囊或等等。在片剂配制剂中，该组合物通常配制有添加剂，例如赋形剂如糖类或纤维素制剂，粘合剂如淀粉糊或甲基纤维素，填充剂、崩解剂，以及通常用于制造医学制剂的其他添加剂。
本文提供的药物组合物(例如，包含本文所述的EV(包含神经细胞衍生的EV)的药物组合物)，或结合剂-治疗剂缀合物可以一次施用于受试者，替代地，在一段时间内进行多次施用。例如，在一次治疗期间，或在一段设定的时间内，可以向受试者给予两次、三次、四次、五次或更多次施用。在一些情况下，在一次治疗期间或在一段时间内，可以向受试者给予6、8、10、12、15或20或更多次施用，作为治疗方案。在其他情况下，可以根据需要给予施用，例如，持续和与神经***病症相关的症状一样长。在一些实施方案中，重复施用可以适用于受试者的剩余生命。示例性给药计划包括每天一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、6个月、12个月或更长的时间，施用包含本文所述的EV的药物组合物。
本文所述的包含EV的药物组合物或结合剂-治疗剂缀合物可以作为单一疗法(单一药剂)或在联合疗法中施用于受试者，其中受试者经施用包含EV或结合剂-治疗剂缀合物的药物组合物联合一种或多种另外的药剂。本公开的包含EV的药物组合物或结合剂-治疗剂缀合物以及一种或多种另外的药剂可以同时、序贯或时间地施用于受试者。
在一个实施方案中，本公开提供了包含本文所述的EV的药物组合物(例如，包含神经细胞衍生的EV，例如，包含神经衍生的EV的药物组合物)或本文所述的结合剂-治疗剂缀合物，用于治疗患有神经***病症，例如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病，或神经***癌症，例如胶质母细胞瘤的受试者。在另一个实施方案中，本公开提供了包含本文所述的EV的药物组合物(例如，包含EV，例如，包含神经衍生的EV的药物组合物)或结合剂-治疗剂缀合物，用于制造用于治疗患有神经***病症，例如，阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病或神经***癌症，例如，胶质母细胞瘤的受试者的药物。
在一些情况下，药物配制剂可以包含约50ng EV/ml流体介质，或更多。示例性药物配制剂可以包含约100ng、200ng、300ng、400ng、500ng、600ng、700ng、800ng、900ng、1.0μg、1.5μg、2.0μg、2.5μg、3.0μg、5.0μg、10.0μg、15.0μg、20.0μg、100μg，或更多EV/ml流体介质。
在其他实施方案中，药物配制剂可以包含约0.1μg EV/ml介质、约0.2μg EV/ml静脉内介质、约0.3μg EV/ml静脉内介质、约0.4μg EV/ml静脉内介质、约0.5μg EV/ml静脉内介质、约0.6μg EV/ml静脉内介质、约0.7μg EV/ml静脉内介质、约0.8μg EV/ml静脉内介质、约0.9μg EV/ml静脉内介质、约1.0μg EV/ml静脉内介质、约1.5μg EV/ml静脉内介质、约2.0μg EV/ml静脉内介质、约2.5μg EV/ml静脉内介质，如至少例如约3.0μg EV/ml静脉内介质，如例如至少约5.0μg EV/ml静脉内介质、约10.0μg EV/ml静脉内介质、15.0μg EV/ml静脉内介质或约20.0μg或更多EV/ml静脉内介质。
在一些情况下，施用组合物包括单一剂量中每公斤1x108或更多本文所述的EV。在其他情况下，施用EV组合物包括每公斤1x108、1x108至1x109、1x109至1x1010、1x1010至1x1011、1x1011至1x1012、1x1012或更多本文所述EV的剂量。在一些情况下，向受试者多次施用单一剂量。在某些其他情况下，对受试者的多次施用包括静脉内、脑脊液内、静脉内输注和注射中的两种或更多种。
在一些情况下，药物组合物为包含以下的剂型：至少1mg的EV、至少5mg的EV、至少10mg的EV、至少20mg的EV、至少25mg的EV、至少50mg的EV、至少60mg的EV、至少75mg的EV、至少100mg的EV、至少150mg的EV、至少200mg的EV、至少250mg的EV、至少300mg的Ab-EV、约350mg的EV、约400mg的EV、约500mg的EV、约750mg的EV，约1g(l,000mg)或更多本文所述的EV，单独或联合治疗有效量的至少一种另外的药剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约10mg至约750mg、约25mg至约650mg，或约30mg至约500mg，或约35mg至约450mg，最常见的是约50至约500mg的本文所述的EV。
包含本公开的EV(例如，包含神经衍生的EV)或本公开的结合剂-治疗剂缀合物的药物组合物的治疗有效量是足以治疗或减轻所治疗的病况(例如，神经***病症，例如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病或神经***癌症，例如胶质母细胞瘤)的一种或多种症状的量，同时不超过可能引起显著不良反应的量。治疗有效的剂量可能取决于许多因素，包括待治疗的病况的性质以及受治疗的特定个体。
G.治疗方法
在一些方面，本公开提供了使用包含本文所述的EV或结合剂-治疗剂缀合物的组合物治疗受试者的方法。包含本文所述的EV或结合剂-治疗剂缀合物的任何组合物或药物组合物适合用于本文提供的任何方法中。在示例性实施方案中，本公开的EV衍生自神经细胞，例如，神经祖细胞、神经元或星形胶质细胞。在其他示例性实施方案中，EV是合成产生的，并含有神经EV的一种或多种标志物特征，例如，在衍生自MSC的EV中不存在的存在于神经EV中的一种或多种蛋白质或核酸。在其他示例性实施方案中，EV含有一种或多种另外的治疗剂，例如，一种或多种AED，包括但不限于选自卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、氧卡马西平、普瑞巴林、加巴喷丁和托吡酯及其组合的那些。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗(例如，治愈、抑制、减轻相关症状、延迟或防止进展、延迟或防止发作、或防止复发或退回)神经***病症，例如，阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病，或神经***癌症，例如，胶质母细胞瘤的方法，其包括向受试者施用包含本文所述的EV或本文所述的结合剂-治疗剂缀合物的组合物，其量足以治疗受试者的疾病或病症。足以治疗该疾病或病症的量优选为有效量，例如，治疗有效量，如本文所提供。
作为治疗结果的症状的改变可以相对于任何合适的对照进行测量。例如，症状的改变可以相对于同一受试者在开始治疗前所经历的症状的频率、严重程度、或持续时间、或数量进行测量。在其他实施方案中，症状的改变可以相对于不接受治疗，即不接受包含本公开的EV或本公开的结合剂-治疗剂缀合物的组合物的具有类似症状的不同受试者或受试者组所经历的症状的频率、严重程度、持续时间或数量进行测量。在一些实施方案中，相对于合适的对照，改善的程度为至少5％，即至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多。
在一些实施方案中，包含本文所述的EV或结合剂-治疗剂缀合物的组合物以单一剂量施用于受试者。在一些实施方案中，包含本文所述的EV或结合剂-治疗剂缀合物的组合物以多剂量施用。例如，在一些实施方案中，该组合物可以每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每8周一次，或每12周一次施用。
对于本领域的技术人员来说将显而易见的是，本文所述方法的其他适当修改和调整是显而易见的，并且可以在不偏离本发明的范围或本文所公开的实施方案的情况下使用适当的等同物进行修改。在详细描述了本发明之后，通过参考下面的实施例将可以更清楚地理解本发明，包括这些实施例只是为了说明目的而并不意图限制。
实施例
下面的实施例仅仅是说明性的，并不意图以任何方式限制本文提供的本公开的范围。
实施例1：鉴定增强EV摄取的内皮细胞标志物和途径
概述
其中细胞群中的每个细胞具有使用CRISPR/Cas9***敲除的一个基因的体外***可用于遗传筛选(Horlbeck,M.A.,et al.,Compact and highly active next-generationlibraries for CRISPR-mediated gene repression and activation.Elife,2016.5)。
下面的实验描述了遗传筛选，其经设计以鉴定参与EV摄取的途径。以前的结果表明，衍生自神经干细胞/神经祖细胞的EV可以通过未知的机制穿过BBB。转化的人脑内皮细胞培养物已经用于在体外模拟BBB，并以HCMEC/D3(D3)的名称商业销售(Weksler,B.,I.A.Romero,and P.-O.Couraud,The hCMEC/D3 cell line as a model of the humanblood brain barrier.Fluids and barriers of the CNS,2013.10(1):p.16-16)。下面的研究利用了D3细胞和衍生自神经祖细胞系的EV(AB126)，其可以被荧光标记使得细胞对EV的摄取在流式细胞仪上可检测到。D3细胞经历了Cas9和文库转导以生成单个基因敲除，然后用荧光标记的EV(AB126)处理。缺乏参与EV摄取的蛋白质表达(经由基因敲除)的细胞相对于摄取未受干扰的细胞具有降低的荧光，从而鉴定对EV摄取至关重要或参与EV摄取的内皮基因和途径。
初步实验
为了确保本文所述的摄取研究的有效性、可行性和再现性，有必要进行初步实验，以优化各种参数，包括，例如，细胞倍增时间、EV标记特异性、摄取时间过程、荧光最大化、抗生素抗性概况和毒性概况。例如，确定Cas9转导的1e5个细胞的培养物可以在4代中可行地增加到8e7个细胞，在D3细胞系制造商推荐的10代限制之内。此外，ExoGlowTM蛋白质EV标记试剂被选择用于未来的研究，因为荧光强度和共价标记机制之间的平衡使其比标记RNA或膜的试剂更有吸引力。为了使高摄取细胞相对于低摄取细胞的荧光差异最大化，还确定了EV的最大细胞摄取的时间点。一般来说，在24小时的过程内有上升的趋势，似乎在16-24小时标记附近达到平台。鉴于细胞每隔1+天倍增，因此决定使用24小时作为最后的时间点。此外，从筛选中选择的细胞是比对照荧光低的那些细胞，表明EV摄取减少。因此，阳性对照细胞的荧光越高，越容易区分出具有受影响的摄取的细胞。考虑到这一点，在流式细胞术过程中对例如染色方案和门控进行了调整。必要时还进行了对实验***可行性重要的其他优化规程。
细胞系生成
Cellecta CRISPR Cas9 pRCCB-CMV-Cas9-2A-Blast(病毒预备，4.6e6 tu/900μL)购自Cellecta。将细胞按照下表进行铺板，接种量为1、3和10MOI，以及未经处理的对照。使用先前确定的1.31天/倍增的速率计算倍增时间。将接种密度调整为30000个细胞/cm2，用于病毒接种。每次处理所需的细胞数(3.29E+05)是根据倍增时间和病毒滴度，按照铺板后1-2天的典型细胞密度来反算的。
表3.用CRISPR Cas9 pRCCB-CMV-Cas9-2A-Blast进行病毒接种的细胞培养条件。从铺板起的细胞数测定和病毒接种时间。
表面面积 3.8 <![CDATA[cm<sup>2</sup>]]>
细胞接种密度 30000 <![CDATA[细胞/cm<sup>2</sup>]]>
总细胞 114.000 细胞
平均加倍时间 1.31 天
铺板后的时间(天) 2.00 天
铺板后的时间(hr) 48.01 小时
表4.铺板后48小时应用于每个孔的病毒的量(TU)
所需的MOI 所需的病毒(TU)
0 0
1 3.29E+05
3 9.86E+05
10 3.29E+06
总病毒： 4.60E+06
在1μL/mL LentiTrans的存在下，在接种后约48小时用每MOI的适当量的病毒转导细胞。在补充10μg/mL杀稻瘟素之前，允许细胞生长72小时。细胞经历了两周的杀稻瘟素选择，并根据需要进行传代。选择开始后的11天，将细胞分至每种MOI 2/12个孔以进行CRISPRuTest(Cellecta)。在10μg/mL杀稻瘟素中的2周结束时，将细胞分至每种MOI 3组，并经受1x、2x和4x杀稻瘟素浓度(10、20、40μg/mL)。MOI 10被选为最佳MOI。MOI 1和3在较高选择中5天后被“原样”冷冻。所有3个MOI 10被传代到3xT225以准备进行病毒转导，如下所述。
1.CRISPR功效测试
Cas9/CRISPR-KO的CRISPRuTest购自Cellecta并按照制造商的说明进行。简而言之，将所有三个MOI(1、3和10)分至12孔板的2个孔中并用20μL的病毒(CT-A或CT-B，第0天)处理。3天后对细胞进行传代。在第5天，细胞被分离并进行流式细胞术。流式细胞术显示，所有3个MOI有效地敲除大部分的GFP表达。MOI 10是最有效的，并被选择用于下一步，其次是MOI 1和MOI 3(数据未显示)。
2.gRNA测试转导/嘌呤霉素浓度测定
进行测试转导，进行使用gRNA文库随后是嘌呤霉素选择，以确定对于1个gRNA/细胞的选择最佳浓度，如筛选设置所需。细胞以50K/cm2铺板并在24小时后以～0.5的MOI进行转导。三天后，将细胞分至6组中并在以下浓度的嘌呤霉素中进行重新铺板：0、0.5、1、2、4和8μg/mL。根据需要对细胞进行传代。在选择后的第10天(转导后的第13天)，对细胞进行传代，并且不需要铺板的另外细胞被保留用于流式细胞术。在此，目的是在第10天建立基线选择。嘌呤霉素选择的目的是选择具有1个gRNA的细胞。这是通过比较选择的细胞(0.5、1、2、4、8μg/mL)与未选择的细胞(0μg/mL)来实现的。理想的结果是对RFP呈90％阳性，但不比对照高的群体。较高的RFP可以表明>1个gRNA/细胞，这影响筛选过程。流动数据由+/-RFP门控并报告每个群体的百分比GFP+/-和模式(数据未显示)。
基于这些结果，2μg/mL是最佳的，因为它最接近90％的RFP+，同时在较低的浓度下保留了类似的模式。虽然该模式(和大多数其他测量度量，数据未显示)高于未选择的(0μg/mL)，制造商建议选择对RFP+荧光强度影响最小的浓度，而不是完全不影响。根据这些结果，我们决定在转导后的两周继续嘌呤霉素选择以获得最佳效果。建议至少10天，以使基因完全敲除。
3.gRNA转导
在40mg/mL杀稻瘟素(10/40)下，MOI 10被选为用于筛选的最佳细胞系。铺板后四天，分离细胞并用TC-10细胞计数器计数。获得1.22e8个细胞的最终细胞数。然后将其与1.25e6 TU/μL的32μL病毒混合，导致总共4e7的病毒颗粒与细胞混合的悬浮物。最终的MOI是0.33，每个独特gRNA有500个拷贝，均在推荐范围内。在含有约30mL培养基的14x T225烧瓶中，用每mL培养基1μL LentiTrans各自以约38K/cm2的最终密度铺板细胞。剩余的MOI10/10被冷冻(10小瓶，每小瓶约3.3e6)用于未来使用。
4.gRNA+细胞的维持和选择
在传代后的第3天(约72小时)，将培养基更换成具有2μg/mL的嘌呤霉素的新鲜培养基。在每次传代，细胞被重新悬浮，计数，并在2μg/mL嘌呤霉素中重新铺板。嘌呤霉素后第3天和第8天的传代包括在Astrios细胞分选仪上的测试运行。
摄取实验
1.EV制备
从神经祖细胞培养物中获得的最终体积为20mL的细胞培养上清液中分离出EV。生成了通过Nanosight测定的约5e13个EV。将EV在4℃下储存过夜。第二天，将EV分成约10mL的级分，并装载到2x qEV10 35nm尺寸排阻色谱(SEC)柱用于EV纯化。收集三个含EV的级分(约30mL)并且在37℃下用40mM羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)反应和标记60分钟。根据制造商的说明，使所有的30mL以4mL等分通过Zeba脱盐柱(10mL柱，7kDa MWCO)。将EV避光并在4℃放置过夜。Nanosight显示SEC后的最终EV回收为3.8e12个颗粒。
2.摄取实验
在培养基更换期间，将30mL的EV应用于上述14个T225烧瓶中的7个(每个烧瓶30mL培养基加约4.4mL EV)，并共同温育24小时。对照皿接受等体积的PBS++的培养基更换。在处理后7.5小时和处理后23.75小时拍摄图像(图1)，表明荧光EV的时间依赖性摄取。将处理后的细胞分离并计数，分成3个相等的组，并以30e6个细胞/mL放在冰上进行分选。总之，约2.5亿和2.8亿的细胞分别从EV处理组和PBS处理组中被检索出来，然后被分成3部分至技术重复。
3.荧光激活的细胞分选
使用Beckman Coulter MoFlo Astios EQ，基于一系列的3个门对细胞进行分选。所用的门控策略首先划分了细胞和碎片，然后是单个细胞，继之是基于CFSE信号保留底部3-4％的细胞(图2)。基于流式细胞仪的实时数据，每个条件下从R4门捕获约900,000个事件。
4.细胞冷冻和运输
在细胞分选过程中，将剩余的PBS处理的细胞分离，分成3个相等的组并沉淀。分选的细胞在50mL的试管中在冰上保存，并当它们从细胞分选仪上脱落时沉淀。所有细胞沉淀物在PBS+/+中重悬，并转移到1.8mL冷冻管(Nunc)。将细胞重新沉淀，吸出尽可能多的PBS，并将冷冻管在液氮中快速冷冻，然后在-80C下储存直到运输。然后将六个细胞沉淀物在干冰上运输到Cellecta用于测序。
结果和命中测定
对于具有6个样品的每个，Cellecta提供了具有读段的原始测序数据(fastq文件)和excel文件，并由80,000个sgRNA中的每个注释。使用向导RNA比对，重新比对序列并进行了三种类型的分析：(i)具有批量效应去除的MAgeCK(Li,W.,et al.,MAGeCK enablesrobust identification of essential genes from genome-scale CRISPR/Cas9knockout screens.Genome Biology,2014.15(12):p.554)方案，(ii)没有批量效应去除的MAgeCK，以及(iii)与DESeq2差异表达分析配对的MAgeCK比对。MAgeCK分析都没有单独提供高置信度的命中。然而，MAgeCK与DESeq2组合提供了稳健的结果。在总的基因集中，6442个gRNA具有小于0.05的经调整的p值(padj)，对应5125个独特的基因。值得关注的是在实验条件下富集的那些基因(相对于消减的那些基因)，所以具有小于0.05的经调整的p值(padj)且正log2倍数变化(log2FC)的所有基因被进一步从列表中分离。图3.这将列表缩小到976个gRNA，代表951个独特的基因，其中25个基因具有2个gRNA命中。
然后将这951个独特的基因与受体-配体对的列表(来自https://baderlab.org/CellCellInteractions)互相参照，产生132个独特的蛋白质(表2)。
表2：促进穿越血脑屏障的靶蛋白
Figure BDA0004033981640001021
Figure BDA0004033981640001031
Figure BDA0004033981640001041
Figure BDA0004033981640001051
除了表2中所列的蛋白质外，摄取实验还将CD164、B3GAT1和ST8SIA3鉴定为感兴趣的靶标。CD164在CD133+细胞迁移中起作用。B3GAT1和ST8SIA3是在某些蛋白质上放置特定表位的酶，根据本发明的方法，可以靶向这些表位。因此，由B3GAT1和ST8SIA3生成的表位也被包括为感兴趣的靶标。
实施例2.全基因组筛选的验证
在研究的早期阶段，鉴定了潜在参与EV摄取和/或黏附到HCMEC/D3内皮细胞系的约1,000个基因。除分析固有的方法(gRNA的数量，p值)之外，使用基因表达数据和亚细胞定位数据对这一大组基因进行了分析。选择若干靶标进行进一步验证，包括CD74、GPR37L1、HLA-DOA、HTR6、IFNLR1、MCHR2、VLDLR、ZP2、B3GAT1、ST8SIA3和CD164。从Millipore Sigma订购了靶向每个基因的两种独特Cas9慢病毒颗粒。
细胞系转导
从Millipore Sigma订购HCMEC/D3细胞(D3)并解冻(p0)。如前所述，培养D3细胞。在第3天，将细胞分开并在1μL/mL LentiTrans试剂(Cellecta)和每个克隆5MOI的靶向每个基因的gRNA慢病毒颗粒的存在下将约1e5个细胞铺板到12孔皿上。转导后72小时，更换培养基并补充8μg/mL的嘌呤霉素。初次选择后3天，孔接受补充有5μg/mL的嘌呤霉素的完全培养基更换。根据需要将细胞分开，在存在嘌呤霉素的情况下持续共14天。
摄取实验
在第一轮嘌呤霉素选择结束时，将细胞以150K个细胞/cm2、75K个细胞/cm2、37.5K个细胞/cm2传代到12孔皿中。传代后一天，使用蔗糖梯度方案富集条件培养基，如所述用CFSE标记，并按照制造商的说明用5mL7K MWCO Zeba柱去除游离染料。最终体积达到1.8mL并分成3个0.6mL的等份并保存在4℃下。第二天(传代后2天)，150K/cm2组在完全培养基更换的情况下用CFSE标记的EV处理。在处理时，细胞是100％汇合的。6小时后，用Accumax分离细胞，在4％的PFA中固定10分钟，并转移到96孔板上进行流式细胞术。连续几天对75K/cm2和37.5K/cm2皿重复这一过程。此外，将HCMEC/D3维持板分离并固定以充当“仅细胞”对照。
样品在Beckman Coulter CytoFlex S上进行分析。使用FlowJo软件进行分析。简而言之，对单个细胞进行门控，并将重复连接。488-525区域(FL1-A)通道的中位荧光强度(MFI)根据“仅细胞”和“CRISPR对照”组进行了对数转换和缩放(图4)。来自经连接的生物学重复的对数转换中位荧光强度值被缩放到仅细胞(设置为0％)和CRISPR对照(设置为100％)。荧光强度的下降范围从约34％到88％。总的来说，11个细胞系中的8个得到验证，表明它们适合作为人脑微血管内皮细胞中EV摄取增强的靶标。
EV修饰
在这8个命中中，有4个被选择用于修饰EV以增强BBB的摄取的概念验证研究：GPR37L1、ST8SIA3、ZP2和VLDLR。
实施例3：修饰的外泌体对脑内皮细胞的体外穿透性
使用Lamp2b-PSAP融合基因构建体对衍生自神经祖细胞的EV进行修饰，以表达PSAP，它与筛选中鉴定的GPR37L1特异性结合。另外，通过将A2B5抗体缀合到EV来修饰分离后的EV，该A2B5抗体特异性结合由ST8SIA3酶编码的A2B5表位。两组经修饰的EV用CFSE标记用于可视化。未修饰的EV也用CFSE标记，并将充当对照。
将未修饰的D3脑内皮细胞铺板在6孔皿中，并在标准条件下生长。如下将用CFSE标记的修饰和未修饰的EV添加到6孔皿中(每组3个重复)：
第1组：未修饰的EV，低剂量200EV/细胞
第2组：未修饰的EV，中间剂量1000EV/细胞
第3组：未修饰的EV，高剂量5000EV/细胞
第4组：修饰以表达PSAP的EV，低剂量200EV/细胞
第5组：修饰以表达PSAP的EV，中间剂量1000EV/细胞
第6组：修饰以表达PSAP的EV，高剂量5000EV/细胞
第7组：修饰以表达A2B5抗体的EV，低剂量200EV/细胞
第8组：修饰以表达A2B5抗体的EV，中间剂量1000EV/细胞
第9组：修饰以表达A2B5抗体的EV，高剂量5000EV/细胞
随着时间监测D3脑内皮细胞对EV的摄取。在24小时，将细胞分离并清洗，并使用FACS对荧光进行定量。
实施例4：修饰的外泌体对脑和CNS的体内递送
衍生自神经祖细胞的EV如上所述经修饰以表达PSAP或A2B5抗体，并用1.5-2mCi的铟-111-氧喹啉(Indium-111-oxine)标记。未修饰的EV也用铟-111标记以充当对照。如下将EV静脉内注射到小鼠的尾静脉中(每组3个重复)：
第1组：未修饰的EV，低剂量2.7e9EV/kg
第2组：未修饰的EV，中间剂量2.7e10EV/kg
第3组：未修饰的EV，高剂量2.7e11EV/kg
第4组：修饰以表达PSAP的EV，低剂量2.7e9EV/kg
第5组：修饰以表达PSAP的EV，中间剂量2.7e10EV/kg
第6组：修饰以表达PSAP的EV，高剂量2.7e11EV/kg
第7组：修饰以表达A2B5抗体的EV，低剂量2.7e9EV/kg
第8组：修饰以表达A2B5抗体的EV，中间剂量2.7e10EV/kg
第9组：修饰以表达A2B5抗体的EV，高剂量2.7e11EV/kg
第10组：游离铟-111-氧喹啉
注射后1、12和24小时，通过头部和全身单光子发射光谱成像确定EV的摄取，并确定脑和整个身体中放射性的相对强度。
通过引用并入
本申请通篇引用的所有参考文献、专利、待定专利申请和出版物的内容在此明确地通过引用其整体并入本文。
等同物
本领域的技术人员将认识到，或能够使用不超过常规实验确定本文所述的具体实施方案的许多等同物。此类等同物旨在由以下权利要求所涵盖。
序列表
<110> 阿鲁纳生物股份公司
<120> 用于中枢神经***递送的结合剂及其用途
<130> A106525 1050WO
<140>
<141>
<150> 63/015,936
<151> 2020-04-27
<160> 109
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 296
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1               5                   10                  15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
            20                  25                  30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
        35                  40                  45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
    50                  55                  60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65                  70                  75                  80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
                85                  90                  95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
            100                 105                 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
        115                 120                 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
    130                 135                 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145                 150                 155                 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
                165                 170                 175
Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu
            180                 185                 190
Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys
        195                 200                 205
Val Leu Thr Lys Cys Gln Glu Glu Val Ser His Ile Pro Ala Val His
    210                 215                 220
Pro Gly Ser Phe Arg Pro Lys Cys Asp Glu Asn Gly Asn Tyr Leu Pro
225                 230                 235                 240
Leu Gln Cys Tyr Gly Ser Ile Gly Tyr Cys Trp Cys Val Phe Pro Asn
                245                 250                 255
Gly Thr Glu Val Pro Asn Thr Arg Ser Arg Gly His His Asn Cys Ser
            260                 265                 270
Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
        275                 280                 285
Gln Asp Leu Gly Pro Val Pro Met
    290                 295
<210> 2
<211> 232
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1               5                   10                  15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
            20                  25                  30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
        35                  40                  45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
    50                  55                  60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65                  70                  75                  80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
                85                  90                  95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
            100                 105                 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
        115                 120                 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
    130                 135                 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145                 150                 155                 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
                165                 170                 175
Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu
            180                 185                 190
Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys
        195                 200                 205
Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
    210                 215                 220
Gln Asp Leu Gly Pro Val Pro Met
225                 230
<210> 3
<211> 160
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1               5                   10                  15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
            20                  25                  30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
        35                  40                  45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
    50                  55                  60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65                  70                  75                  80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
                85                  90                  95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
            100                 105                 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
        115                 120                 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
    130                 135                 140
Leu Leu Gln Ser His Trp Asn Trp Arg Thr Arg Leu Leu Gly Trp Val
145                 150                 155                 160
<210> 4
<211> 211
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1               5                   10                  15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
            20                  25                  30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
        35                  40                  45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
    50                  55                  60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65                  70                  75                  80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
                85                  90                  95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
            100                 105                 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Asn Ala
        115                 120                 125
Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly Ser Phe Pro Glu Asn
    130                 135                 140
Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile Asp Trp Lys Val Phe
145                 150                 155                 160
Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu Met Ser Arg His Ser
                165                 170                 175
Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys Glu Ser Leu Glu Leu
            180                 185                 190
Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys Gln Asp Leu Gly Pro
        195                 200                 205
Val Pro Met
    210
<210> 5
<211> 192
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1               5                   10                  15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
            20                  25                  30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
        35                  40                  45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
    50                  55                  60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65                  70                  75                  80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
                85                  90                  95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
            100                 105                 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
        115                 120                 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
    130                 135                 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145                 150                 155                 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
                165                 170                 175
Asp Trp Lys Ser His Trp Asn Trp Arg Thr Arg Leu Leu Gly Trp Val
            180                 185                 190
<210> 6
<211> 250
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Met Ala Leu Arg Ala Gly Leu Val Leu Gly Phe His Thr Leu Met Thr
1               5                   10                  15
Leu Leu Ser Pro Gln Glu Ala Gly Ala Thr Lys Ala Asp His Met Gly
            20                  25                  30
Ser Tyr Gly Pro Ala Phe Tyr Gln Ser Tyr Gly Ala Ser Gly Gln Phe
        35                  40                  45
Thr His Glu Phe Asp Glu Glu Gln Leu Phe Ser Val Asp Leu Lys Lys
    50                  55                  60
Ser Glu Ala Val Trp Arg Leu Pro Glu Phe Gly Asp Phe Ala Arg Phe
65                  70                  75                  80
Asp Pro Gln Gly Gly Leu Ala Gly Ile Ala Ala Ile Lys Ala His Leu
                85                  90                  95
Asp Ile Leu Val Glu Arg Ser Asn Arg Ser Arg Ala Ile Asn Val Pro
            100                 105                 110
Pro Arg Val Thr Val Leu Pro Lys Ser Arg Val Glu Leu Gly Gln Pro
        115                 120                 125
Asn Ile Leu Ile Cys Ile Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Ile Asn
    130                 135                 140
Ile Thr Trp Leu Arg Asn Gly Gln Thr Val Thr Glu Gly Val Ala Gln
145                 150                 155                 160
Thr Ser Phe Tyr Ser Gln Pro Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr
                165                 170                 175
Leu Pro Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp Val Tyr Asp Cys Gln Val Glu
            180                 185                 190
His Trp Gly Leu Asp Ala Pro Leu Leu Arg His Trp Glu Leu Gln Val
        195                 200                 205
Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala Met Glu Thr Leu Val Cys Ala Leu Gly
    210                 215                 220
Leu Ala Ile Gly Leu Val Gly Phe Leu Val Gly Thr Val Leu Ile Ile
225                 230                 235                 240
Met Gly Thr Tyr Val Ser Ser Val Pro Arg
                245                 250
<210> 7
<211> 873
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Met Gly Thr Ser Ala Leu Trp Ala Leu Trp Leu Leu Leu Ala Leu Cys
1               5                   10                  15
Trp Ala Pro Arg Glu Ser Gly Ala Thr Gly Thr Gly Arg Lys Ala Lys
            20                  25                  30
Cys Glu Pro Ser Gln Phe Gln Cys Thr Asn Gly Arg Cys Ile Thr Leu
        35                  40                  45
Leu Trp Lys Cys Asp Gly Asp Glu Asp Cys Val Asp Gly Ser Asp Glu
    50                  55                  60
Lys Asn Cys Val Lys Lys Thr Cys Ala Glu Ser Asp Phe Val Cys Asn
65                  70                  75                  80
Asn Gly Gln Cys Val Pro Ser Arg Trp Lys Cys Asp Gly Asp Pro Asp
                85                  90                  95
Cys Glu Asp Gly Ser Asp Glu Ser Pro Glu Gln Cys His Met Arg Thr
            100                 105                 110
Cys Arg Ile His Glu Ile Ser Cys Gly Ala His Ser Thr Gln Cys Ile
        115                 120                 125
Pro Val Ser Trp Arg Cys Asp Gly Glu Asn Asp Cys Asp Ser Gly Glu
    130                 135                 140
Asp Glu Glu Asn Cys Gly Asn Ile Thr Cys Ser Pro Asp Glu Phe Thr
145                 150                 155                 160
Cys Ser Ser Gly Arg Cys Ile Ser Arg Asn Phe Val Cys Asn Gly Gln
                165                 170                 175
Asp Asp Cys Ser Asp Gly Ser Asp Glu Leu Asp Cys Ala Pro Pro Thr
            180                 185                 190
Cys Gly Ala His Glu Phe Gln Cys Ser Thr Ser Ser Cys Ile Pro Ile
        195                 200                 205
Ser Trp Val Cys Asp Asp Asp Ala Asp Cys Ser Asp Gln Ser Asp Glu
    210                 215                 220
Ser Leu Glu Gln Cys Gly Arg Gln Pro Val Ile His Thr Lys Cys Pro
225                 230                 235                 240
Ala Ser Glu Ile Gln Cys Gly Ser Gly Glu Cys Ile His Lys Lys Trp
                245                 250                 255
Arg Cys Asp Gly Asp Pro Asp Cys Lys Asp Gly Ser Asp Glu Val Asn
            260                 265                 270
Cys Pro Ser Arg Thr Cys Arg Pro Asp Gln Phe Glu Cys Glu Asp Gly
        275                 280                 285
Ser Cys Ile His Gly Ser Arg Gln Cys Asn Gly Ile Arg Asp Cys Val
    290                 295                 300
Asp Gly Ser Asp Glu Val Asn Cys Lys Asn Val Asn Gln Cys Leu Gly
305                 310                 315                 320
Pro Gly Lys Phe Lys Cys Arg Ser Gly Glu Cys Ile Asp Ile Ser Lys
                325                 330                 335
Val Cys Asn Gln Glu Gln Asp Cys Arg Asp Trp Ser Asp Glu Pro Leu
            340                 345                 350
Lys Glu Cys His Ile Asn Glu Cys Leu Val Asn Asn Gly Gly Cys Ser
        355                 360                 365
His Ile Cys Lys Asp Leu Val Ile Gly Tyr Glu Cys Asp Cys Ala Ala
    370                 375                 380
Gly Phe Glu Leu Ile Asp Arg Lys Thr Cys Gly Asp Ile Asp Glu Cys
385                 390                 395                 400
Gln Asn Pro Gly Ile Cys Ser Gln Ile Cys Ile Asn Leu Lys Gly Gly
                405                 410                 415
Tyr Lys Cys Glu Cys Ser Arg Gly Tyr Gln Met Asp Leu Ala Thr Gly
            420                 425                 430
Val Cys Lys Ala Val Gly Lys Glu Pro Ser Leu Ile Phe Thr Asn Arg
        435                 440                 445
Arg Asp Ile Arg Lys Ile Gly Leu Glu Arg Lys Glu Tyr Ile Gln Leu
    450                 455                 460
Val Glu Gln Leu Arg Asn Thr Val Ala Leu Asp Ala Asp Ile Ala Ala
465                 470                 475                 480
Gln Lys Leu Phe Trp Ala Asp Leu Ser Gln Lys Ala Ile Phe Ser Ala
                485                 490                 495
Ser Ile Asp Asp Lys Val Gly Arg His Val Lys Met Ile Asp Asn Val
            500                 505                 510
Tyr Asn Pro Ala Ala Ile Ala Val Asp Trp Val Tyr Lys Thr Ile Tyr
        515                 520                 525
Trp Thr Asp Ala Ala Ser Lys Thr Ile Ser Val Ala Thr Leu Asp Gly
    530                 535                 540
Thr Lys Arg Lys Phe Leu Phe Asn Ser Asp Leu Arg Glu Pro Ala Ser
545                 550                 555                 560
Ile Ala Val Asp Pro Leu Ser Gly Phe Val Tyr Trp Ser Asp Trp Gly
                565                 570                 575
Glu Pro Ala Lys Ile Glu Lys Ala Gly Met Asn Gly Phe Asp Arg Arg
            580                 585                 590
Pro Leu Val Thr Ala Asp Ile Gln Trp Pro Asn Gly Ile Thr Leu Asp
        595                 600                 605
Leu Ile Lys Ser Arg Leu Tyr Trp Leu Asp Ser Lys Leu His Met Leu
    610                 615                 620
Ser Ser Val Asp Leu Asn Gly Gln Asp Arg Arg Ile Val Leu Lys Ser
625                 630                 635                 640
Leu Glu Phe Leu Ala His Pro Leu Ala Leu Thr Ile Phe Glu Asp Arg
                645                 650                 655
Val Tyr Trp Ile Asp Gly Glu Asn Glu Ala Val Tyr Gly Ala Asn Lys
            660                 665                 670
Phe Thr Gly Ser Glu Leu Ala Thr Leu Val Asn Asn Leu Asn Asp Ala
        675                 680                 685
Gln Asp Ile Ile Val Tyr His Glu Leu Val Gln Pro Ser Gly Lys Asn
    690                 695                 700
Trp Cys Glu Glu Asp Met Glu Asn Gly Gly Cys Glu Tyr Leu Cys Leu
705                 710                 715                 720
Pro Ala Pro Gln Ile Asn Asp His Ser Pro Lys Tyr Thr Cys Ser Cys
                725                 730                 735
Pro Ser Gly Tyr Asn Val Glu Glu Asn Gly Arg Asp Cys Gln Ser Thr
            740                 745                 750
Ala Thr Thr Val Thr Tyr Ser Glu Thr Lys Asp Thr Asn Thr Thr Glu
        755                 760                 765
Ile Ser Ala Thr Ser Gly Leu Val Pro Gly Gly Ile Asn Val Thr Thr
    770                 775                 780
Ala Val Ser Glu Val Ser Val Pro Pro Lys Gly Thr Ser Ala Ala Trp
785                 790                 795                 800
Ala Ile Leu Pro Leu Leu Leu Leu Val Met Ala Ala Val Gly Gly Tyr
                805                 810                 815
Leu Met Trp Arg Asn Trp Gln His Lys Asn Met Lys Ser Met Asn Phe
            820                 825                 830
Asp Asn Pro Val Tyr Leu Lys Thr Thr Glu Glu Asp Leu Ser Ile Asp
        835                 840                 845
Ile Gly Arg His Ser Ala Ser Val Gly His Thr Tyr Pro Ala Ile Ser
    850                 855                 860
Val Val Ser Thr Asp Asp Asp Leu Ala
865                 870
<210> 8
<211> 845
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Met Gly Thr Ser Ala Leu Trp Ala Leu Trp Leu Leu Leu Ala Leu Cys
1               5                   10                  15
Trp Ala Pro Arg Glu Ser Gly Ala Thr Gly Thr Gly Arg Lys Ala Lys
            20                  25                  30
Cys Glu Pro Ser Gln Phe Gln Cys Thr Asn Gly Arg Cys Ile Thr Leu
        35                  40                  45
Leu Trp Lys Cys Asp Gly Asp Glu Asp Cys Val Asp Gly Ser Asp Glu
    50                  55                  60
Lys Asn Cys Val Lys Lys Thr Cys Ala Glu Ser Asp Phe Val Cys Asn
65                  70                  75                  80
Asn Gly Gln Cys Val Pro Ser Arg Trp Lys Cys Asp Gly Asp Pro Asp
                85                  90                  95
Cys Glu Asp Gly Ser Asp Glu Ser Pro Glu Gln Cys His Met Arg Thr
            100                 105                 110
Cys Arg Ile His Glu Ile Ser Cys Gly Ala His Ser Thr Gln Cys Ile
        115                 120                 125
Pro Val Ser Trp Arg Cys Asp Gly Glu Asn Asp Cys Asp Ser Gly Glu
    130                 135                 140
Asp Glu Glu Asn Cys Gly Asn Ile Thr Cys Ser Pro Asp Glu Phe Thr
145                 150                 155                 160
Cys Ser Ser Gly Arg Cys Ile Ser Arg Asn Phe Val Cys Asn Gly Gln
                165                 170                 175
Asp Asp Cys Ser Asp Gly Ser Asp Glu Leu Asp Cys Ala Pro Pro Thr
            180                 185                 190
Cys Gly Ala His Glu Phe Gln Cys Ser Thr Ser Ser Cys Ile Pro Ile
        195                 200                 205
Ser Trp Val Cys Asp Asp Asp Ala Asp Cys Ser Asp Gln Ser Asp Glu
    210                 215                 220
Ser Leu Glu Gln Cys Gly Arg Gln Pro Val Ile His Thr Lys Cys Pro
225                 230                 235                 240
Ala Ser Glu Ile Gln Cys Gly Ser Gly Glu Cys Ile His Lys Lys Trp
                245                 250                 255
Arg Cys Asp Gly Asp Pro Asp Cys Lys Asp Gly Ser Asp Glu Val Asn
            260                 265                 270
Cys Pro Ser Arg Thr Cys Arg Pro Asp Gln Phe Glu Cys Glu Asp Gly
        275                 280                 285
Ser Cys Ile His Gly Ser Arg Gln Cys Asn Gly Ile Arg Asp Cys Val
    290                 295                 300
Asp Gly Ser Asp Glu Val Asn Cys Lys Asn Val Asn Gln Cys Leu Gly
305                 310                 315                 320
Pro Gly Lys Phe Lys Cys Arg Ser Gly Glu Cys Ile Asp Ile Ser Lys
                325                 330                 335
Val Cys Asn Gln Glu Gln Asp Cys Arg Asp Trp Ser Asp Glu Pro Leu
            340                 345                 350
Lys Glu Cys His Ile Asn Glu Cys Leu Val Asn Asn Gly Gly Cys Ser
        355                 360                 365
His Ile Cys Lys Asp Leu Val Ile Gly Tyr Glu Cys Asp Cys Ala Ala
    370                 375                 380
Gly Phe Glu Leu Ile Asp Arg Lys Thr Cys Gly Asp Ile Asp Glu Cys
385                 390                 395                 400
Gln Asn Pro Gly Ile Cys Ser Gln Ile Cys Ile Asn Leu Lys Gly Gly
                405                 410                 415
Tyr Lys Cys Glu Cys Ser Arg Gly Tyr Gln Met Asp Leu Ala Thr Gly
            420                 425                 430
Val Cys Lys Ala Val Gly Lys Glu Pro Ser Leu Ile Phe Thr Asn Arg
        435                 440                 445
Arg Asp Ile Arg Lys Ile Gly Leu Glu Arg Lys Glu Tyr Ile Gln Leu
    450                 455                 460
Val Glu Gln Leu Arg Asn Thr Val Ala Leu Asp Ala Asp Ile Ala Ala
465                 470                 475                 480
Gln Lys Leu Phe Trp Ala Asp Leu Ser Gln Lys Ala Ile Phe Ser Ala
                485                 490                 495
Ser Ile Asp Asp Lys Val Gly Arg His Val Lys Met Ile Asp Asn Val
            500                 505                 510
Tyr Asn Pro Ala Ala Ile Ala Val Asp Trp Val Tyr Lys Thr Ile Tyr
        515                 520                 525
Trp Thr Asp Ala Ala Ser Lys Thr Ile Ser Val Ala Thr Leu Asp Gly
    530                 535                 540
Thr Lys Arg Lys Phe Leu Phe Asn Ser Asp Leu Arg Glu Pro Ala Ser
545                 550                 555                 560
Ile Ala Val Asp Pro Leu Ser Gly Phe Val Tyr Trp Ser Asp Trp Gly
                565                 570                 575
Glu Pro Ala Lys Ile Glu Lys Ala Gly Met Asn Gly Phe Asp Arg Arg
            580                 585                 590
Pro Leu Val Thr Ala Asp Ile Gln Trp Pro Asn Gly Ile Thr Leu Asp
        595                 600                 605
Leu Ile Lys Ser Arg Leu Tyr Trp Leu Asp Ser Lys Leu His Met Leu
    610                 615                 620
Ser Ser Val Asp Leu Asn Gly Gln Asp Arg Arg Ile Val Leu Lys Ser
625                 630                 635                 640
Leu Glu Phe Leu Ala His Pro Leu Ala Leu Thr Ile Phe Glu Asp Arg
                645                 650                 655
Val Tyr Trp Ile Asp Gly Glu Asn Glu Ala Val Tyr Gly Ala Asn Lys
            660                 665                 670
Phe Thr Gly Ser Glu Leu Ala Thr Leu Val Asn Asn Leu Asn Asp Ala
        675                 680                 685
Gln Asp Ile Ile Val Tyr His Glu Leu Val Gln Pro Ser Gly Lys Asn
    690                 695                 700
Trp Cys Glu Glu Asp Met Glu Asn Gly Gly Cys Glu Tyr Leu Cys Leu
705                 710                 715                 720
Pro Ala Pro Gln Ile Asn Asp His Ser Pro Lys Tyr Thr Cys Ser Cys
                725                 730                 735
Pro Ser Gly Tyr Asn Val Glu Glu Asn Gly Arg Asp Cys Gln Arg Ile
            740                 745                 750
Asn Val Thr Thr Ala Val Ser Glu Val Ser Val Pro Pro Lys Gly Thr
        755                 760                 765
Ser Ala Ala Trp Ala Ile Leu Pro Leu Leu Leu Leu Val Met Ala Ala
    770                 775                 780
Val Gly Gly Tyr Leu Met Trp Arg Asn Trp Gln His Lys Asn Met Lys
785                 790                 795                 800
Ser Met Asn Phe Asp Asn Pro Val Tyr Leu Lys Thr Thr Glu Glu Asp
                805                 810                 815
Leu Ser Ile Asp Ile Gly Arg His Ser Ala Ser Val Gly His Thr Tyr
            820                 825                 830
Pro Ala Ile Ser Val Val Ser Thr Asp Asp Asp Leu Ala
        835                 840                 845
<210> 9
<211> 832
<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
Met Gly Thr Ser Ala Leu Trp Ala Leu Trp Leu Leu Leu Ala Leu Cys
1               5                   10                  15
Trp Ala Pro Arg Glu Ser Gly Ala Thr Gly Thr Gly Arg Lys Ala Lys
            20                  25                  30
Cys Glu Pro Ser Gln Phe Gln Cys Thr Asn Gly Arg Cys Ile Thr Leu
        35                  40                  45
Leu Trp Lys Cys Asp Gly Asp Glu Asp Cys Val Asp Gly Ser Asp Glu
    50                  55                  60
Lys Asn Cys Val Lys Lys Thr Cys Ala Glu Ser Asp Phe Val Cys Asn
65                  70                  75                  80
Asn Gly Gln Cys Val Pro Ser Arg Trp Lys Cys Asp Gly Asp Pro Asp
                85                  90                  95
Cys Glu Asp Gly Ser Asp Glu Ser Pro Glu Gln Cys Arg Asn Ile Thr
            100                 105                 110
Cys Ser Pro Asp Glu Phe Thr Cys Ser Ser Gly Arg Cys Ile Ser Arg
        115                 120                 125
Asn Phe Val Cys Asn Gly Gln Asp Asp Cys Ser Asp Gly Ser Asp Glu
    130                 135                 140
Leu Asp Cys Ala Pro Pro Thr Cys Gly Ala His Glu Phe Gln Cys Ser
145                 150                 155                 160
Thr Ser Ser Cys Ile Pro Ile Ser Trp Val Cys Asp Asp Asp Ala Asp
                165                 170                 175
Cys Ser Asp Gln Ser Asp Glu Ser Leu Glu Gln Cys Gly Arg Gln Pro
            180                 185                 190
Val Ile His Thr Lys Cys Pro Ala Ser Glu Ile Gln Cys Gly Ser Gly
        195                 200                 205
Glu Cys Ile His Lys Lys Trp Arg Cys Asp Gly Asp Pro Asp Cys Lys
    210                 215                 220
Asp Gly Ser Asp Glu Val Asn Cys Pro Ser Arg Thr Cys Arg Pro Asp
225                 230                 235                 240
Gln Phe Glu Cys Glu Asp Gly Ser Cys Ile His Gly Ser Arg Gln Cys
                245                 250                 255
Asn Gly Ile Arg Asp Cys Val Asp Gly Ser Asp Glu Val Asn Cys Lys
            260                 265                 270
Asn Val Asn Gln Cys Leu Gly Pro Gly Lys Phe Lys Cys Arg Ser Gly
        275                 280                 285
Glu Cys Ile Asp Ile Ser Lys Val Cys Asn Gln Glu Gln Asp Cys Arg
    290                 295                 300
Asp Trp Ser Asp Glu Pro Leu Lys Glu Cys His Ile Asn Glu Cys Leu
305                 310                 315                 320
Val Asn Asn Gly Gly Cys Ser His Ile Cys Lys Asp Leu Val Ile Gly
                325                 330                 335
Tyr Glu Cys Asp Cys Ala Ala Gly Phe Glu Leu Ile Asp Arg Lys Thr
            340                 345                 350
Cys Gly Asp Ile Asp Glu Cys Gln Asn Pro Gly Ile Cys Ser Gln Ile
        355                 360                 365
Cys Ile Asn Leu Lys Gly Gly Tyr Lys Cys Glu Cys Ser Arg Gly Tyr
    370                 375                 380
Gln Met Asp Leu Ala Thr Gly Val Cys Lys Ala Val Gly Lys Glu Pro
385                 390                 395                 400
Ser Leu Ile Phe Thr Asn Arg Arg Asp Ile Arg Lys Ile Gly Leu Glu
                405                 410                 415
Arg Lys Glu Tyr Ile Gln Leu Val Glu Gln Leu Arg Asn Thr Val Ala
            420                 425                 430
Leu Asp Ala Asp Ile Ala Ala Gln Lys Leu Phe Trp Ala Asp Leu Ser
        435                 440                 445
Gln Lys Ala Ile Phe Ser Ala Ser Ile Asp Asp Lys Val Gly Arg His
    450                 455                 460
Val Lys Met Ile Asp Asn Val Tyr Asn Pro Ala Ala Ile Ala Val Asp
465                 470                 475                 480
Trp Val Tyr Lys Thr Ile Tyr Trp Thr Asp Ala Ala Ser Lys Thr Ile
                485                 490                 495
Ser Val Ala Thr Leu Asp Gly Thr Lys Arg Lys Phe Leu Phe Asn Ser
            500                 505                 510
Asp Leu Arg Glu Pro Ala Ser Ile Ala Val Asp Pro Leu Ser Gly Phe
        515                 520                 525
Val Tyr Trp Ser Asp Trp Gly Glu Pro Ala Lys Ile Glu Lys Ala Gly
    530                 535                 540
Met Asn Gly Phe Asp Arg Arg Pro Leu Val Thr Ala Asp Ile Gln Trp
545                 550                 555                 560
Pro Asn Gly Ile Thr Leu Asp Leu Ile Lys Ser Arg Leu Tyr Trp Leu
                565                 570                 575
Asp Ser Lys Leu His Met Leu Ser Ser Val Asp Leu Asn Gly Gln Asp
            580                 585                 590
Arg Arg Ile Val Leu Lys Ser Leu Glu Phe Leu Ala His Pro Leu Ala
        595                 600                 605
Leu Thr Ile Phe Glu Asp Arg Val Tyr Trp Ile Asp Gly Glu Asn Glu
    610                 615                 620
Ala Val Tyr Gly Ala Asn Lys Phe Thr Gly Ser Glu Leu Ala Thr Leu
625                 630                 635                 640
Val Asn Asn Leu Asn Asp Ala Gln Asp Ile Ile Val Tyr His Glu Leu
                645                 650                 655
Val Gln Pro Ser Gly Lys Asn Trp Cys Glu Glu Asp Met Glu Asn Gly
            660                 665                 670
Gly Cys Glu Tyr Leu Cys Leu Pro Ala Pro Gln Ile Asn Asp His Ser
        675                 680                 685
Pro Lys Tyr Thr Cys Ser Cys Pro Ser Gly Tyr Asn Val Glu Glu Asn
    690                 695                 700
Gly Arg Asp Cys Gln Ser Thr Ala Thr Thr Val Thr Tyr Ser Glu Thr
705                 710                 715                 720
Lys Asp Thr Asn Thr Thr Glu Ile Ser Ala Thr Ser Gly Leu Val Pro
                725                 730                 735
Gly Gly Ile Asn Val Thr Thr Ala Val Ser Glu Val Ser Val Pro Pro
            740                 745                 750
Lys Gly Thr Ser Ala Ala Trp Ala Ile Leu Pro Leu Leu Leu Leu Val
        755                 760                 765
Met Ala Ala Val Gly Gly Tyr Leu Met Trp Arg Asn Trp Gln His Lys
    770                 775                 780
Asn Met Lys Ser Met Asn Phe Asp Asn Pro Val Tyr Leu Lys Thr Thr
785                 790                 795                 800
Glu Glu Asp Leu Ser Ile Asp Ile Gly Arg His Ser Ala Ser Val Gly
                805                 810                 815
His Thr Tyr Pro Ala Ile Ser Val Val Ser Thr Asp Asp Asp Leu Ala
            820                 825                 830
<210> 10
<211> 804
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Met Gly Thr Ser Ala Leu Trp Ala Leu Trp Leu Leu Leu Ala Leu Cys
1               5                   10                  15
Trp Ala Pro Arg Glu Ser Gly Ala Thr Gly Thr Gly Arg Lys Ala Lys
            20                  25                  30
Cys Glu Pro Ser Gln Phe Gln Cys Thr Asn Gly Arg Cys Ile Thr Leu
        35                  40                  45
Leu Trp Lys Cys Asp Gly Asp Glu Asp Cys Val Asp Gly Ser Asp Glu
    50                  55                  60
Lys Asn Cys Val Lys Lys Thr Cys Ala Glu Ser Asp Phe Val Cys Asn
65                  70                  75                  80
Asn Gly Gln Cys Val Pro Ser Arg Trp Lys Cys Asp Gly Asp Pro Asp
                85                  90                  95
Cys Glu Asp Gly Ser Asp Glu Ser Pro Glu Gln Cys Arg Asn Ile Thr
            100                 105                 110
Cys Ser Pro Asp Glu Phe Thr Cys Ser Ser Gly Arg Cys Ile Ser Arg
        115                 120                 125
Asn Phe Val Cys Asn Gly Gln Asp Asp Cys Ser Asp Gly Ser Asp Glu
    130                 135                 140
Leu Asp Cys Ala Pro Pro Thr Cys Gly Ala His Glu Phe Gln Cys Ser
145                 150                 155                 160
Thr Ser Ser Cys Ile Pro Ile Ser Trp Val Cys Asp Asp Asp Ala Asp
                165                 170                 175
Cys Ser Asp Gln Ser Asp Glu Ser Leu Glu Gln Cys Gly Arg Gln Pro
            180                 185                 190
Val Ile His Thr Lys Cys Pro Ala Ser Glu Ile Gln Cys Gly Ser Gly
        195                 200                 205
Glu Cys Ile His Lys Lys Trp Arg Cys Asp Gly Asp Pro Asp Cys Lys
    210                 215                 220
Asp Gly Ser Asp Glu Val Asn Cys Pro Ser Arg Thr Cys Arg Pro Asp
225                 230                 235                 240
Gln Phe Glu Cys Glu Asp Gly Ser Cys Ile His Gly Ser Arg Gln Cys
                245                 250                 255
Asn Gly Ile Arg Asp Cys Val Asp Gly Ser Asp Glu Val Asn Cys Lys
            260                 265                 270
Asn Val Asn Gln Cys Leu Gly Pro Gly Lys Phe Lys Cys Arg Ser Gly
        275                 280                 285
Glu Cys Ile Asp Ile Ser Lys Val Cys Asn Gln Glu Gln Asp Cys Arg
    290                 295                 300
Asp Trp Ser Asp Glu Pro Leu Lys Glu Cys His Ile Asn Glu Cys Leu
305                 310                 315                 320
Val Asn Asn Gly Gly Cys Ser His Ile Cys Lys Asp Leu Val Ile Gly
                325                 330                 335
Tyr Glu Cys Asp Cys Ala Ala Gly Phe Glu Leu Ile Asp Arg Lys Thr
            340                 345                 350
Cys Gly Asp Ile Asp Glu Cys Gln Asn Pro Gly Ile Cys Ser Gln Ile
        355                 360                 365
Cys Ile Asn Leu Lys Gly Gly Tyr Lys Cys Glu Cys Ser Arg Gly Tyr
    370                 375                 380
Gln Met Asp Leu Ala Thr Gly Val Cys Lys Ala Val Gly Lys Glu Pro
385                 390                 395                 400
Ser Leu Ile Phe Thr Asn Arg Arg Asp Ile Arg Lys Ile Gly Leu Glu
                405                 410                 415
Arg Lys Glu Tyr Ile Gln Leu Val Glu Gln Leu Arg Asn Thr Val Ala
            420                 425                 430
Leu Asp Ala Asp Ile Ala Ala Gln Lys Leu Phe Trp Ala Asp Leu Ser
        435                 440                 445
Gln Lys Ala Ile Phe Ser Ala Ser Ile Asp Asp Lys Val Gly Arg His
    450                 455                 460
Val Lys Met Ile Asp Asn Val Tyr Asn Pro Ala Ala Ile Ala Val Asp
465                 470                 475                 480
Trp Val Tyr Lys Thr Ile Tyr Trp Thr Asp Ala Ala Ser Lys Thr Ile
                485                 490                 495
Ser Val Ala Thr Leu Asp Gly Thr Lys Arg Lys Phe Leu Phe Asn Ser
            500                 505                 510
Asp Leu Arg Glu Pro Ala Ser Ile Ala Val Asp Pro Leu Ser Gly Phe
        515                 520                 525
Val Tyr Trp Ser Asp Trp Gly Glu Pro Ala Lys Ile Glu Lys Ala Gly
    530                 535                 540
Met Asn Gly Phe Asp Arg Arg Pro Leu Val Thr Ala Asp Ile Gln Trp
545                 550                 555                 560
Pro Asn Gly Ile Thr Leu Asp Leu Ile Lys Ser Arg Leu Tyr Trp Leu
                565                 570                 575
Asp Ser Lys Leu His Met Leu Ser Ser Val Asp Leu Asn Gly Gln Asp
            580                 585                 590
Arg Arg Ile Val Leu Lys Ser Leu Glu Phe Leu Ala His Pro Leu Ala
        595                 600                 605
Leu Thr Ile Phe Glu Asp Arg Val Tyr Trp Ile Asp Gly Glu Asn Glu
    610                 615                 620
Ala Val Tyr Gly Ala Asn Lys Phe Thr Gly Ser Glu Leu Ala Thr Leu
625                 630                 635                 640
Val Asn Asn Leu Asn Asp Ala Gln Asp Ile Ile Val Tyr His Glu Leu
                645                 650                 655
Val Gln Pro Ser Gly Lys Asn Trp Cys Glu Glu Asp Met Glu Asn Gly
            660                 665                 670
Gly Cys Glu Tyr Leu Cys Leu Pro Ala Pro Gln Ile Asn Asp His Ser
        675                 680                 685
Pro Lys Tyr Thr Cys Ser Cys Pro Ser Gly Tyr Asn Val Glu Glu Asn
    690                 695                 700
Gly Arg Asp Cys Gln Arg Ile Asn Val Thr Thr Ala Val Ser Glu Val
705                 710                 715                 720
Ser Val Pro Pro Lys Gly Thr Ser Ala Ala Trp Ala Ile Leu Pro Leu
                725                 730                 735
Leu Leu Leu Val Met Ala Ala Val Gly Gly Tyr Leu Met Trp Arg Asn
            740                 745                 750
Trp Gln His Lys Asn Met Lys Ser Met Asn Phe Asp Asn Pro Val Tyr
        755                 760                 765
Leu Lys Thr Thr Glu Glu Asp Leu Ser Ile Asp Ile Gly Arg His Ser
    770                 775                 780
Ala Ser Val Gly His Thr Tyr Pro Ala Ile Ser Val Val Ser Thr Asp
785                 790                 795                 800
Asp Asp Leu Ala
<210> 11
<211> 745
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Met Ala Cys Arg Gln Arg Gly Gly Ser Trp Ser Pro Ser Gly Trp Phe
1               5                   10                  15
Asn Ala Gly Trp Ser Thr Tyr Arg Ser Ile Ser Leu Phe Phe Ala Leu
            20                  25                  30
Val Thr Ser Gly Asn Ser Ile Asp Val Ser Gln Leu Val Asn Pro Ala
        35                  40                  45
Phe Pro Gly Thr Val Thr Cys Asp Glu Arg Glu Ile Thr Val Glu Phe
    50                  55                  60
Pro Ser Ser Pro Gly Thr Lys Lys Trp His Ala Ser Val Val Asp Pro
65                  70                  75                  80
Leu Gly Leu Asp Met Pro Asn Cys Thr Tyr Ile Leu Asp Pro Glu Lys
                85                  90                  95
Leu Thr Leu Arg Ala Thr Tyr Asp Asn Cys Thr Arg Arg Val His Gly
            100                 105                 110
Gly His Gln Met Thr Ile Arg Val Met Asn Asn Ser Ala Ala Leu Arg
        115                 120                 125
His Gly Ala Val Met Tyr Gln Phe Phe Cys Pro Ala Met Gln Val Glu
    130                 135                 140
Glu Thr Gln Gly Leu Ser Ala Ser Thr Ile Cys Gln Lys Asp Phe Met
145                 150                 155                 160
Ser Phe Ser Leu Pro Arg Val Phe Ser Gly Leu Ala Asp Asp Ser Lys
                165                 170                 175
Gly Thr Lys Val Gln Met Gly Trp Ser Ile Glu Val Gly Asp Gly Ala
            180                 185                 190
Arg Ala Lys Thr Leu Thr Leu Pro Glu Ala Met Lys Glu Gly Phe Ser
        195                 200                 205
Leu Leu Ile Asp Asn His Arg Met Thr Phe His Val Pro Phe Asn Ala
    210                 215                 220
Thr Gly Val Thr His Tyr Val Gln Gly Asn Ser His Leu Tyr Met Val
225                 230                 235                 240
Ser Leu Lys Leu Thr Phe Ile Ser Pro Gly Gln Lys Val Ile Phe Ser
                245                 250                 255
Ser Gln Ala Ile Cys Ala Pro Asp Pro Val Thr Cys Asn Ala Thr His
            260                 265                 270
Met Thr Leu Thr Ile Pro Glu Phe Pro Gly Lys Leu Lys Ser Val Ser
        275                 280                 285
Phe Glu Asn Gln Asn Ile Asp Val Ser Gln Leu His Asp Asn Gly Ile
    290                 295                 300
Asp Leu Glu Ala Thr Asn Gly Met Lys Leu His Phe Ser Lys Thr Leu
305                 310                 315                 320
Leu Lys Thr Lys Leu Ser Glu Lys Cys Leu Leu His Gln Phe Tyr Leu
                325                 330                 335
Ala Ser Leu Lys Leu Thr Phe Leu Leu Arg Pro Glu Thr Val Ser Met
            340                 345                 350
Val Ile Tyr Pro Glu Cys Leu Cys Glu Ser Pro Val Ser Ile Val Thr
        355                 360                 365
Gly Glu Leu Cys Thr Gln Asp Gly Phe Met Asp Val Glu Val Tyr Ser
    370                 375                 380
Tyr Gln Thr Gln Pro Ala Leu Asp Leu Gly Thr Leu Arg Val Gly Asn
385                 390                 395                 400
Ser Ser Cys Gln Pro Val Phe Glu Ala Gln Ser Gln Gly Leu Val Arg
                405                 410                 415
Phe His Ile Pro Leu Asn Gly Cys Gly Thr Arg Tyr Lys Phe Glu Asp
            420                 425                 430
Asp Lys Val Val Tyr Glu Asn Glu Ile His Ala Leu Trp Thr Asp Phe
        435                 440                 445
Pro Pro Ser Lys Ile Ser Arg Asp Ser Glu Phe Arg Met Thr Val Lys
    450                 455                 460
Cys Ser Tyr Ser Arg Asn Asp Met Leu Leu Asn Ile Asn Val Glu Ser
465                 470                 475                 480
Leu Thr Pro Pro Val Ala Ser Val Lys Leu Gly Pro Phe Thr Leu Ile
                485                 490                 495
Leu Gln Ser Tyr Pro Asp Asn Ser Tyr Gln Gln Pro Tyr Gly Glu Asn
            500                 505                 510
Glu Tyr Pro Leu Val Arg Phe Leu Arg Gln Pro Ile Tyr Met Glu Val
        515                 520                 525
Arg Val Leu Asn Arg Asp Asp Pro Asn Ile Lys Leu Val Leu Asp Asp
    530                 535                 540
Cys Trp Ala Thr Ser Thr Met Asp Pro Asp Ser Phe Pro Gln Trp Asn
545                 550                 555                 560
Val Val Val Asp Gly Cys Ala Tyr Asp Leu Asp Asn Tyr Gln Thr Thr
                565                 570                 575
Phe His Pro Val Gly Ser Ser Val Thr His Pro Asp His Tyr Gln Arg
            580                 585                 590
Phe Asp Met Lys Ala Phe Ala Phe Val Ser Glu Ala His Val Leu Ser
        595                 600                 605
Ser Leu Val Tyr Phe His Cys Ser Ala Leu Ile Cys Asn Arg Leu Ser
    610                 615                 620
Pro Asp Ser Pro Leu Cys Ser Val Thr Cys Pro Val Ser Ser Arg His
625                 630                 635                 640
Arg Arg Ala Thr Gly Ala Thr Glu Ala Glu Lys Met Thr Val Ser Leu
                645                 650                 655
Pro Gly Pro Ile Leu Leu Leu Ser Asp Asp Ser Ser Phe Arg Gly Val
            660                 665                 670
Gly Ser Ser Asp Leu Lys Ala Ser Gly Ser Ser Gly Glu Lys Ser Arg
        675                 680                 685
Ser Glu Thr Gly Glu Glu Val Gly Ser Arg Gly Ala Met Asp Thr Lys
    690                 695                 700
Gly His Lys Thr Ala Gly Asp Val Gly Ser Lys Ala Val Ala Ala Val
705                 710                 715                 720
Ala Ala Phe Ala Gly Val Val Ala Thr Leu Gly Phe Ile Tyr Tyr Leu
                725                 730                 735
Tyr Glu Lys Arg Thr Val Ser Asn His
            740                 745
<210> 12
<211> 736
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Met Ala Cys Arg Gln Arg Gly Gly Ser Trp Ser Pro Ser Gly Trp Phe
1               5                   10                  15
Asn Ala Gly Trp Ser Thr Tyr Arg Ser Ile Ser Leu Phe Phe Ala Leu
            20                  25                  30
Val Thr Ser Gly Asn Ser Ile Asp Val Ser Gln Leu Val Asn Pro Ala
        35                  40                  45
Phe Pro Gly Thr Val Thr Cys Asp Glu Arg Glu Ile Thr Val Glu Phe
    50                  55                  60
Pro Ser Ser Pro Gly Thr Lys Lys Trp His Ala Ser Val Val Asp Pro
65                  70                  75                  80
Leu Gly Leu Asp Met Pro Asn Cys Thr Tyr Ile Leu Asp Pro Glu Lys
                85                  90                  95
Leu Thr Leu Arg Ala Thr Tyr Asp Asn Cys Thr Arg Arg Val His Gly
            100                 105                 110
Gly His Gln Met Thr Ile Arg Val Met Asn Asn Ser Ala Ala Leu Arg
        115                 120                 125
His Gly Ala Val Met Tyr Gln Phe Phe Cys Pro Ala Met Gln Val Glu
    130                 135                 140
Glu Thr Gln Gly Leu Ser Ala Ser Thr Ile Cys Gln Lys Asp Phe Met
145                 150                 155                 160
Ser Phe Ser Leu Pro Arg Val Phe Ser Gly Leu Ala Asp Asp Ser Lys
                165                 170                 175
Gly Thr Lys Val Gln Met Gly Trp Ser Ile Glu Val Gly Asp Gly Ala
            180                 185                 190
Arg Ala Lys Thr Leu Thr Leu Pro Glu Ala Met Lys Glu Gly Phe Ser
        195                 200                 205
Leu Leu Ile Asp Asn His Arg Met Thr Phe His Val Pro Phe Asn Ala
    210                 215                 220
Thr Gly Val Thr His Tyr Val Gln Gly Asn Ser His Leu Tyr Met Val
225                 230                 235                 240
Ser Leu Lys Leu Thr Phe Ile Ser Pro Gly Gln Lys Val Ile Phe Ser
                245                 250                 255
Ser Gln Ala Ile Cys Ala Pro Asp Pro Val Thr Cys Asn Ala Thr His
            260                 265                 270
Met Thr Leu Thr Ile Pro Glu Phe Pro Gly Lys Leu Lys Ser Val Ser
        275                 280                 285
Phe Glu Asn Gln Asn Ile Asp Val Ser Gln Leu His Asp Asn Gly Ile
    290                 295                 300
Asp Leu Glu Ala Thr Asn Gly Met Lys Leu His Phe Ser Lys Thr Leu
305                 310                 315                 320
Leu Lys Thr Lys Leu Ser Glu Lys Cys Leu Leu His Gln Phe Tyr Leu
                325                 330                 335
Ala Ser Leu Lys Leu Thr Phe Leu Leu Arg Pro Glu Thr Val Ser Met
            340                 345                 350
Val Ile Tyr Pro Glu Cys Leu Cys Glu Ser Pro Val Ser Ile Val Thr
        355                 360                 365
Gly Glu Leu Cys Thr Gln Asp Gly Phe Met Asp Val Glu Val Tyr Ser
    370                 375                 380
Tyr Gln Thr Gln Pro Ala Leu Asp Leu Gly Thr Leu Arg Val Gly Asn
385                 390                 395                 400
Ser Ser Cys Gln Pro Val Phe Glu Ala Gln Ser Gln Gly Leu Val Arg
                405                 410                 415
Phe His Ile Pro Leu Asn Gly Cys Gly Thr Arg Tyr Lys Phe Glu Asp
            420                 425                 430
Asp Lys Val Val Tyr Glu Asn Glu Ile His Ala Leu Trp Thr Asp Phe
        435                 440                 445
Pro Pro Ser Lys Ile Ser Arg Asp Ser Glu Phe Arg Asn Asp Met Leu
    450                 455                 460
Leu Asn Ile Asn Val Glu Ser Leu Thr Pro Pro Val Ala Ser Val Lys
465                 470                 475                 480
Leu Gly Pro Phe Thr Leu Ile Leu Gln Ser Tyr Pro Asp Asn Ser Tyr
                485                 490                 495
Gln Gln Pro Tyr Gly Glu Asn Glu Tyr Pro Leu Val Arg Phe Leu Arg
            500                 505                 510
Gln Pro Ile Tyr Met Glu Val Arg Val Leu Asn Arg Asp Asp Pro Asn
        515                 520                 525
Ile Lys Leu Val Leu Asp Asp Cys Trp Ala Thr Ser Thr Met Asp Pro
    530                 535                 540
Asp Ser Phe Pro Gln Trp Asn Val Val Val Asp Gly Cys Ala Tyr Asp
545                 550                 555                 560
Leu Asp Asn Tyr Gln Thr Thr Phe His Pro Val Gly Ser Ser Val Thr
                565                 570                 575
His Pro Asp His Tyr Gln Arg Phe Asp Met Lys Ala Phe Ala Phe Val
            580                 585                 590
Ser Glu Ala His Val Leu Ser Ser Leu Val Tyr Phe His Cys Ser Ala
        595                 600                 605
Leu Ile Cys Asn Arg Leu Ser Pro Asp Ser Pro Leu Cys Ser Val Thr
    610                 615                 620
Cys Pro Val Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Thr Gly Ala Thr Glu Ala
625                 630                 635                 640
Glu Lys Met Thr Val Ser Leu Pro Gly Pro Ile Leu Leu Leu Ser Asp
                645                 650                 655
Asp Ser Ser Phe Arg Gly Val Gly Ser Ser Asp Leu Lys Ala Ser Gly
            660                 665                 670
Ser Ser Gly Glu Lys Ser Arg Ser Glu Thr Gly Glu Glu Val Gly Ser
        675                 680                 685
Arg Gly Ala Met Asp Thr Lys Gly His Lys Thr Ala Gly Asp Val Gly
    690                 695                 700
Ser Lys Ala Val Ala Ala Val Ala Ala Phe Ala Gly Val Val Ala Thr
705                 710                 715                 720
Leu Gly Phe Ile Tyr Tyr Leu Tyr Glu Lys Arg Thr Val Ser Asn His
                725                 730                 735
<210> 13
<211> 756
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Met Ala Cys Arg Gln Arg Gly Gly Ser Trp Ser Pro Ser Gly Trp Phe
1               5                   10                  15
Asn Ala Gly Trp Ser Thr Tyr Arg Ser Ile Ser Leu Phe Phe Ala Leu
            20                  25                  30
Val Thr Ser Gly Asn Ser Ile Asp Val Ser Gln Leu Val Asn Pro Ala
        35                  40                  45
Phe Pro Gly Thr Val Thr Cys Asp Glu Arg Glu Ile Thr Val Glu Phe
    50                  55                  60
Pro Ser Ser Pro Gly Thr Lys Lys Trp His Ala Ser Val Val Asp Pro
65                  70                  75                  80
Leu Gly Leu Asp Met Pro Asn Cys Thr Tyr Ile Leu Asp Pro Glu Lys
                85                  90                  95
Leu Thr Leu Arg Ala Thr Tyr Asp Asn Cys Thr Arg Arg Val His Gly
            100                 105                 110
Gly His Gln Met Thr Ile Arg Val Met Asn Asn Ser Ala Ala Leu Arg
        115                 120                 125
His Gly Ala Val Met Tyr Gln Phe Phe Cys Pro Ala Met Gln Val Glu
    130                 135                 140
Glu Thr Gln Gly Leu Ser Ala Ser Thr Ile Cys Gln Lys Asp Phe Met
145                 150                 155                 160
Ser Phe Ser Leu Pro Arg Val Phe Ser Gly Leu Ala Asp Asp Ser Lys
                165                 170                 175
Gly Thr Lys Val Gln Met Gly Trp Ser Ile Glu Val Gly Asp Gly Ala
            180                 185                 190
Arg Ala Lys Thr Leu Thr Leu Pro Glu Ala Met Lys Glu Gly Phe Ser
        195                 200                 205
Leu Leu Ile Asp Asn His Arg Met Thr Phe His Val Pro Phe Asn Ala
    210                 215                 220
Thr Gly Val Thr His Tyr Val Gln Gly Asn Ser His Leu Tyr Met Val
225                 230                 235                 240
Ser Leu Lys Leu Thr Phe Ile Ser Pro Gly Gln Lys Val Ile Phe Ser
                245                 250                 255
Ser Gln Ala Ile Cys Ala Pro Asp Pro Val Thr Cys Asn Ala Thr His
            260                 265                 270
Met Thr Leu Thr Ile Pro Glu Phe Pro Gly Lys Leu Lys Ser Val Ser
        275                 280                 285
Phe Glu Asn Gln Asn Ile Asp Val Ser Gln Leu His Asp Asn Gly Ile
    290                 295                 300
Asp Leu Glu Ala Thr Asn Gly Met Lys Leu His Phe Ser Lys Thr Leu
305                 310                 315                 320
Leu Lys Thr Lys Leu Ser Glu Lys Cys Leu Leu His Gln Phe Tyr Leu
                325                 330                 335
Ala Ser Leu Lys Leu Thr Phe Leu Leu Arg Pro Glu Thr Val Ser Met
            340                 345                 350
Val Ile Tyr Pro Glu Cys Leu Cys Glu Ser Pro Val Ser Ile Val Thr
        355                 360                 365
Gly Glu Leu Cys Thr Gln Asp Gly Phe Met Asp Val Glu Val Tyr Ser
    370                 375                 380
Tyr Gln Thr Gln Pro Ala Leu Asp Leu Gly Thr Leu Arg Val Gly Asn
385                 390                 395                 400
Ser Ser Cys Gln Pro Val Phe Glu Ala Gln Ser Gln Gly Leu Val Arg
                405                 410                 415
Phe His Ile Pro Leu Asn Gly Cys Gly Thr Arg Tyr Lys Phe Glu Asp
            420                 425                 430
Asp Lys Val Val Tyr Glu Asn Glu Ile His Ala Leu Trp Thr Asp Phe
        435                 440                 445
Pro Pro Ser Lys Ile Ser Arg Asp Ser Glu Phe Arg Met Thr Val Lys
    450                 455                 460
Cys Ser Tyr Ser Arg Asn Asp Met Leu Leu Asn Ile Asn Val Glu Ser
465                 470                 475                 480
Leu Thr Pro Pro Val Ala Ser Val Lys Leu Gly Pro Phe Thr Leu Ile
                485                 490                 495
Leu Gln Ser Tyr Pro Asp Asn Ser Tyr Gln Gln Pro Tyr Gly Glu Asn
            500                 505                 510
Glu Tyr Pro Leu Val Arg Phe Leu Arg Gln Pro Ile Tyr Met Glu Val
        515                 520                 525
Arg Val Leu Asn Arg Asp Asp Pro Asn Ile Lys Leu Val Leu Asp Asp
    530                 535                 540
Cys Trp Ala Thr Ser Thr Met Asp Pro Asp Ser Phe Pro Gln Trp Asn
545                 550                 555                 560
Val Val Val Asp Gly Cys Ala Tyr Asp Leu Asp Asn Tyr Gln Thr Thr
                565                 570                 575
Phe His Pro Val Gly Ser Ser Val Thr His Pro Asp His Tyr Gln Arg
            580                 585                 590
Phe Asp Met Lys Ala Phe Ala Phe Val Ser Glu Ala His Val Leu Ser
        595                 600                 605
Ser Leu Val Tyr Phe His Cys Ser Ala Leu Ile Cys Asn Arg Leu Ser
    610                 615                 620
Pro Asp Ser Pro Leu Cys Ser Val Thr Cys Pro Val Ser Ser Arg His
625                 630                 635                 640
Arg Arg Glu Ala Lys His Lys Leu Asp His Leu Ser Pro Ala Thr Gly
                645                 650                 655
Ala Thr Glu Ala Glu Lys Met Thr Val Ser Leu Pro Gly Pro Ile Leu
            660                 665                 670
Leu Leu Ser Asp Asp Ser Ser Phe Arg Gly Val Gly Ser Ser Asp Leu
        675                 680                 685
Lys Ala Ser Gly Ser Ser Gly Glu Lys Ser Arg Ser Glu Thr Gly Glu
    690                 695                 700
Glu Val Gly Ser Arg Gly Ala Met Asp Thr Lys Gly His Lys Thr Ala
705                 710                 715                 720
Gly Asp Val Gly Ser Lys Ala Val Ala Ala Val Ala Ala Phe Ala Gly
                725                 730                 735
Val Val Ala Thr Leu Gly Phe Ile Tyr Tyr Leu Tyr Glu Lys Arg Thr
            740                 745                 750
Val Ser Asn His
        755
<210> 14
<211> 520
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Met Ala Gly Pro Glu Arg Trp Gly Pro Leu Leu Leu Cys Leu Leu Gln
1               5                   10                  15
Ala Ala Pro Gly Arg Pro Arg Leu Ala Pro Pro Gln Asn Val Thr Leu
            20                  25                  30
Leu Ser Gln Asn Phe Ser Val Tyr Leu Thr Trp Leu Pro Gly Leu Gly
        35                  40                  45
Asn Pro Gln Asp Val Thr Tyr Phe Val Ala Tyr Gln Ser Ser Pro Thr
    50                  55                  60
Arg Arg Arg Trp Arg Glu Val Glu Glu Cys Ala Gly Thr Lys Glu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Cys Ser Met Met Cys Leu Lys Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Lys Phe
                85                  90                  95
Lys Gly Arg Val Arg Thr Val Ser Pro Ser Ser Lys Ser Pro Trp Val
            100                 105                 110
Glu Ser Glu Tyr Leu Asp Tyr Leu Phe Glu Val Glu Pro Ala Pro Pro
        115                 120                 125
Val Leu Val Leu Thr Gln Thr Glu Glu Ile Leu Ser Ala Asn Ala Thr
    130                 135                 140
Tyr Gln Leu Pro Pro Cys Met Pro Pro Leu Asp Leu Lys Tyr Glu Val
145                 150                 155                 160
Ala Phe Trp Lys Glu Gly Ala Gly Asn Lys Thr Leu Phe Pro Val Thr
                165                 170                 175
Pro His Gly Gln Pro Val Gln Ile Thr Leu Gln Pro Ala Ala Ser Glu
            180                 185                 190
His His Cys Leu Ser Ala Arg Thr Ile Tyr Thr Phe Ser Val Pro Lys
        195                 200                 205
Tyr Ser Lys Phe Ser Lys Pro Thr Cys Phe Leu Leu Glu Val Pro Glu
    210                 215                 220
Ala Asn Trp Ala Phe Leu Val Leu Pro Ser Leu Leu Ile Leu Leu Leu
225                 230                 235                 240
Val Ile Ala Ala Gly Gly Val Ile Trp Lys Thr Leu Met Gly Asn Pro
                245                 250                 255
Trp Phe Gln Arg Ala Lys Met Pro Arg Ala Leu Asp Phe Ser Gly His
            260                 265                 270
Thr His Pro Val Ala Thr Phe Gln Pro Ser Arg Pro Glu Ser Val Asn
        275                 280                 285
Asp Leu Phe Leu Cys Pro Gln Lys Glu Leu Thr Arg Gly Val Arg Pro
    290                 295                 300
Thr Pro Arg Val Arg Ala Pro Ala Thr Gln Gln Thr Arg Trp Lys Lys
305                 310                 315                 320
Asp Leu Ala Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp Thr Glu Asp
                325                 330                 335
Gly Val Ser Phe Gln Pro Tyr Ile Glu Pro Pro Ser Phe Leu Gly Gln
            340                 345                 350
Glu His Gln Ala Pro Gly His Ser Glu Ala Gly Gly Val Asp Ser Gly
        355                 360                 365
Arg Pro Arg Ala Pro Leu Val Pro Ser Glu Gly Ser Ser Ala Trp Asp
    370                 375                 380
Ser Ser Asp Arg Ser Trp Ala Ser Thr Val Asp Ser Ser Trp Asp Arg
385                 390                 395                 400
Ala Gly Ser Ser Gly Tyr Leu Ala Glu Lys Gly Pro Gly Gln Gly Pro
                405                 410                 415
Gly Gly Asp Gly His Gln Glu Ser Leu Pro Pro Pro Glu Phe Ser Lys
            420                 425                 430
Asp Ser Gly Phe Leu Glu Glu Leu Pro Glu Asp Asn Leu Ser Ser Trp
        435                 440                 445
Ala Thr Trp Gly Thr Leu Pro Pro Glu Pro Asn Leu Val Pro Gly Gly
    450                 455                 460
Pro Pro Val Ser Leu Gln Thr Leu Thr Phe Cys Trp Glu Ser Ser Pro
465                 470                 475                 480
Glu Glu Glu Glu Glu Ala Arg Glu Ser Glu Ile Glu Asp Ser Asp Ala
                485                 490                 495
Gly Ser Trp Gly Ala Glu Ser Thr Gln Arg Thr Glu Asp Arg Gly Arg
            500                 505                 510
Thr Leu Gly His Tyr Met Ala Arg
        515                 520
<210> 15
<211> 491
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Met Ala Gly Pro Glu Arg Trp Gly Pro Leu Leu Leu Cys Leu Leu Gln
1               5                   10                  15
Ala Ala Pro Gly Arg Pro Arg Leu Ala Pro Pro Gln Asn Val Thr Leu
            20                  25                  30
Leu Ser Gln Asn Phe Ser Val Tyr Leu Thr Trp Leu Pro Gly Leu Gly
        35                  40                  45
Asn Pro Gln Asp Val Thr Tyr Phe Val Ala Tyr Gln Ser Ser Pro Thr
    50                  55                  60
Arg Arg Arg Trp Arg Glu Val Glu Glu Cys Ala Gly Thr Lys Glu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Cys Ser Met Met Cys Leu Lys Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Lys Phe
                85                  90                  95
Lys Gly Arg Val Arg Thr Val Ser Pro Ser Ser Lys Ser Pro Trp Val
            100                 105                 110
Glu Ser Glu Tyr Leu Asp Tyr Leu Phe Glu Val Glu Pro Ala Pro Pro
        115                 120                 125
Val Leu Val Leu Thr Gln Thr Glu Glu Ile Leu Ser Ala Asn Ala Thr
    130                 135                 140
Tyr Gln Leu Pro Pro Cys Met Pro Pro Leu Asp Leu Lys Tyr Glu Val
145                 150                 155                 160
Ala Phe Trp Lys Glu Gly Ala Gly Asn Lys Thr Leu Phe Pro Val Thr
                165                 170                 175
Pro His Gly Gln Pro Val Gln Ile Thr Leu Gln Pro Ala Ala Ser Glu
            180                 185                 190
His His Cys Leu Ser Ala Arg Thr Ile Tyr Thr Phe Ser Val Pro Lys
        195                 200                 205
Tyr Ser Lys Phe Ser Lys Pro Thr Cys Phe Leu Leu Glu Val Pro Glu
    210                 215                 220
Ala Asn Trp Ala Phe Leu Val Leu Pro Ser Leu Leu Ile Leu Leu Leu
225                 230                 235                 240
Val Ile Ala Ala Gly Gly Val Ile Trp Lys Thr Leu Met Gly Asn Pro
                245                 250                 255
Trp Phe Gln Arg Ala Lys Met Pro Arg Ala Leu Glu Leu Thr Arg Gly
            260                 265                 270
Val Arg Pro Thr Pro Arg Val Arg Ala Pro Ala Thr Gln Gln Thr Arg
        275                 280                 285
Trp Lys Lys Asp Leu Ala Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp
    290                 295                 300
Thr Glu Asp Gly Val Ser Phe Gln Pro Tyr Ile Glu Pro Pro Ser Phe
305                 310                 315                 320
Leu Gly Gln Glu His Gln Ala Pro Gly His Ser Glu Ala Gly Gly Val
                325                 330                 335
Asp Ser Gly Arg Pro Arg Ala Pro Leu Val Pro Ser Glu Gly Ser Ser
            340                 345                 350
Ala Trp Asp Ser Ser Asp Arg Ser Trp Ala Ser Thr Val Asp Ser Ser
        355                 360                 365
Trp Asp Arg Ala Gly Ser Ser Gly Tyr Leu Ala Glu Lys Gly Pro Gly
    370                 375                 380
Gln Gly Pro Gly Gly Asp Gly His Gln Glu Ser Leu Pro Pro Pro Glu
385                 390                 395                 400
Phe Ser Lys Asp Ser Gly Phe Leu Glu Glu Leu Pro Glu Asp Asn Leu
                405                 410                 415
Ser Ser Trp Ala Thr Trp Gly Thr Leu Pro Pro Glu Pro Asn Leu Val
            420                 425                 430
Pro Gly Gly Pro Pro Val Ser Leu Gln Thr Leu Thr Phe Cys Trp Glu
        435                 440                 445
Ser Ser Pro Glu Glu Glu Glu Glu Ala Arg Glu Ser Glu Ile Glu Asp
    450                 455                 460
Ser Asp Ala Gly Ser Trp Gly Ala Glu Ser Thr Gln Arg Thr Glu Asp
465                 470                 475                 480
Arg Gly Arg Thr Leu Gly His Tyr Met Ala Arg
                485                 490
<210> 16
<211> 244
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Met Ala Gly Pro Glu Arg Trp Gly Pro Leu Leu Leu Cys Leu Leu Gln
1               5                   10                  15
Ala Ala Pro Gly Arg Pro Arg Leu Ala Pro Pro Gln Asn Val Thr Leu
            20                  25                  30
Leu Ser Gln Asn Phe Ser Val Tyr Leu Thr Trp Leu Pro Gly Leu Gly
        35                  40                  45
Asn Pro Gln Asp Val Thr Tyr Phe Val Ala Tyr Gln Ser Ser Pro Thr
    50                  55                  60
Arg Arg Arg Trp Arg Glu Val Glu Glu Cys Ala Gly Thr Lys Glu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Cys Ser Met Met Cys Leu Lys Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Lys Phe
                85                  90                  95
Lys Gly Arg Val Arg Thr Val Ser Pro Ser Ser Lys Ser Pro Trp Val
            100                 105                 110
Glu Ser Glu Tyr Leu Asp Tyr Leu Phe Glu Val Glu Pro Ala Pro Pro
        115                 120                 125
Val Leu Val Leu Thr Gln Thr Glu Glu Ile Leu Ser Ala Asn Ala Thr
    130                 135                 140
Tyr Gln Leu Pro Pro Cys Met Pro Pro Leu Asp Leu Lys Tyr Glu Val
145                 150                 155                 160
Ala Phe Trp Lys Glu Gly Ala Gly Asn Lys Thr Leu Phe Pro Val Thr
                165                 170                 175
Pro His Gly Gln Pro Val Gln Ile Thr Leu Gln Pro Ala Ala Ser Glu
            180                 185                 190
His His Cys Leu Ser Ala Arg Thr Ile Tyr Thr Phe Ser Val Pro Lys
        195                 200                 205
Tyr Ser Lys Phe Ser Lys Pro Thr Cys Phe Leu Leu Glu Val Pro Gly
    210                 215                 220
Leu Phe Trp Thr His Thr Pro Cys Gly Asn Leu Ser Ala Gln Gln Thr
225                 230                 235                 240
Arg Val Arg Glu
<210> 17
<211> 440
<212> PRT
<213> 智人
<400> 17
Met Val Pro Glu Pro Gly Pro Thr Ala Asn Ser Thr Pro Ala Trp Gly
1               5                   10                  15
Ala Gly Pro Pro Ser Ala Pro Gly Gly Ser Gly Trp Val Ala Ala Ala
            20                  25                  30
Leu Cys Val Val Ile Ala Leu Thr Ala Ala Ala Asn Ser Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ala Leu Ile Cys Thr Gln Pro Ala Leu Arg Asn Thr Ser Asn Phe Phe
    50                  55                  60
Leu Val Ser Leu Phe Thr Ser Asp Leu Met Val Gly Leu Val Val Met
65                  70                  75                  80
Pro Pro Ala Met Leu Asn Ala Leu Tyr Gly Arg Trp Val Leu Ala Arg
                85                  90                  95
Gly Leu Cys Leu Leu Trp Thr Ala Phe Asp Val Met Cys Cys Ser Ala
            100                 105                 110
Ser Ile Leu Asn Leu Cys Leu Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Leu Ile
        115                 120                 125
Leu Ser Pro Leu Arg Tyr Lys Leu Arg Met Thr Pro Leu Arg Ala Leu
    130                 135                 140
Ala Leu Val Leu Gly Ala Trp Ser Leu Ala Ala Leu Ala Ser Phe Leu
145                 150                 155                 160
Pro Leu Leu Leu Gly Trp His Glu Leu Gly His Ala Arg Pro Pro Val
                165                 170                 175
Pro Gly Gln Cys Arg Leu Leu Ala Ser Leu Pro Phe Val Leu Val Ala
            180                 185                 190
Ser Gly Leu Thr Phe Phe Leu Pro Ser Gly Ala Ile Cys Phe Thr Tyr
        195                 200                 205
Cys Arg Ile Leu Leu Ala Ala Arg Lys Gln Ala Val Gln Val Ala Ser
    210                 215                 220
Leu Thr Thr Gly Met Ala Ser Gln Ala Ser Glu Thr Leu Gln Val Pro
225                 230                 235                 240
Arg Thr Pro Arg Pro Gly Val Glu Ser Ala Asp Ser Arg Arg Leu Ala
                245                 250                 255
Thr Lys His Ser Arg Lys Ala Leu Lys Ala Ser Leu Thr Leu Gly Ile
            260                 265                 270
Leu Leu Gly Met Phe Phe Val Thr Trp Leu Pro Phe Phe Val Ala Asn
        275                 280                 285
Ile Val Gln Ala Val Cys Asp Cys Ile Ser Pro Gly Leu Phe Asp Val
    290                 295                 300
Leu Thr Trp Leu Gly Tyr Cys Asn Ser Thr Met Asn Pro Ile Ile Tyr
305                 310                 315                 320
Pro Leu Phe Met Arg Asp Phe Lys Arg Ala Leu Gly Arg Phe Leu Pro
                325                 330                 335
Cys Pro Arg Cys Pro Arg Glu Arg Gln Ala Ser Leu Ala Ser Pro Ser
            340                 345                 350
Leu Arg Thr Ser His Ser Gly Pro Arg Pro Gly Leu Ser Leu Gln Gln
        355                 360                 365
Val Leu Pro Leu Pro Leu Pro Pro Asp Ser Asp Ser Asp Ser Asp Ala
    370                 375                 380
Gly Ser Gly Gly Ser Ser Gly Leu Arg Leu Thr Ala Gln Leu Leu Leu
385                 390                 395                 400
Pro Gly Glu Ala Thr Gln Asp Pro Pro Leu Pro Thr Arg Ala Ala Ala
                405                 410                 415
Ala Val Asn Phe Phe Asn Ile Asp Pro Ala Glu Pro Glu Leu Arg Pro
            420                 425                 430
His Pro Leu Gly Ile Pro Thr Asn
        435                 440
<210> 18
<211> 481
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Met Arg Trp Leu Trp Pro Leu Ala Val Ser Leu Ala Val Ile Leu Ala
1               5                   10                  15
Val Gly Leu Ser Arg Val Ser Gly Gly Ala Pro Leu His Leu Gly Arg
            20                  25                  30
His Arg Ala Glu Thr Gln Glu Gln Gln Ser Arg Ser Lys Arg Gly Thr
        35                  40                  45
Glu Asp Glu Glu Ala Lys Gly Val Gln Gln Tyr Val Pro Glu Glu Trp
    50                  55                  60
Ala Glu Tyr Pro Arg Pro Ile His Pro Ala Gly Leu Gln Pro Thr Lys
65                  70                  75                  80
Pro Leu Val Ala Thr Ser Pro Asn Pro Gly Lys Asp Gly Gly Thr Pro
                85                  90                  95
Asp Ser Gly Gln Glu Leu Arg Gly Asn Leu Thr Gly Ala Pro Gly Gln
            100                 105                 110
Arg Leu Gln Ile Gln Asn Pro Leu Tyr Pro Val Thr Glu Ser Ser Tyr
        115                 120                 125
Ser Ala Tyr Ala Ile Met Leu Leu Ala Leu Val Val Phe Ala Val Gly
    130                 135                 140
Ile Val Gly Asn Leu Ser Val Met Cys Ile Val Trp His Ser Tyr Tyr
145                 150                 155                 160
Leu Lys Ser Ala Trp Asn Ser Ile Leu Ala Ser Leu Ala Leu Trp Asp
                165                 170                 175
Phe Leu Val Leu Phe Phe Cys Leu Pro Ile Val Ile Phe Asn Glu Ile
            180                 185                 190
Thr Lys Gln Arg Leu Leu Gly Asp Val Ser Cys Arg Ala Val Pro Phe
        195                 200                 205
Met Glu Val Ser Ser Leu Gly Val Thr Thr Phe Ser Leu Cys Ala Leu
    210                 215                 220
Gly Ile Asp Arg Phe His Val Ala Thr Ser Thr Leu Pro Lys Val Arg
225                 230                 235                 240
Pro Ile Glu Arg Cys Gln Ser Ile Leu Ala Lys Leu Ala Val Ile Trp
                245                 250                 255
Val Gly Ser Met Thr Leu Ala Val Pro Glu Leu Leu Leu Trp Gln Leu
            260                 265                 270
Ala Gln Glu Pro Ala Pro Thr Met Gly Thr Leu Asp Ser Cys Ile Met
        275                 280                 285
Lys Pro Ser Ala Ser Leu Pro Glu Ser Leu Tyr Ser Leu Val Met Thr
    290                 295                 300
Tyr Gln Asn Ala Arg Met Trp Trp Tyr Phe Gly Cys Tyr Phe Cys Leu
305                 310                 315                 320
Pro Ile Leu Phe Thr Val Thr Cys Gln Leu Val Thr Trp Arg Val Arg
                325                 330                 335
Gly Pro Pro Gly Arg Lys Ser Glu Cys Arg Ala Ser Lys His Glu Gln
            340                 345                 350
Cys Glu Ser Gln Leu Asn Ser Thr Val Val Gly Leu Thr Val Val Tyr
        355                 360                 365
Ala Phe Cys Thr Leu Pro Glu Asn Val Cys Asn Ile Val Val Ala Tyr
    370                 375                 380
Leu Ser Thr Glu Leu Thr Arg Gln Thr Leu Asp Leu Leu Gly Leu Ile
385                 390                 395                 400
Asn Gln Phe Ser Thr Phe Phe Lys Gly Ala Ile Thr Pro Val Leu Leu
                405                 410                 415
Leu Cys Ile Cys Arg Pro Leu Gly Gln Ala Phe Leu Asp Cys Cys Cys
            420                 425                 430
Cys Cys Cys Cys Glu Glu Cys Gly Gly Ala Ser Glu Ala Ser Ala Ala
        435                 440                 445
Asn Gly Ser Asp Asn Lys Leu Lys Thr Glu Val Ser Ser Ser Ile Tyr
    450                 455                 460
Phe His Lys Pro Arg Glu Ser Pro Pro Leu Leu Pro Leu Gly Thr Pro
465                 470                 475                 480
Cys
<210> 19
<211> 340
<212> PRT
<213> 智人
<400> 19
Met Asn Pro Phe His Ala Ser Cys Trp Asn Thr Ser Ala Glu Leu Leu
1               5                   10                  15
Asn Lys Ser Trp Asn Lys Glu Phe Ala Tyr Gln Thr Ala Ser Val Val
            20                  25                  30
Asp Thr Val Ile Leu Pro Ser Met Ile Gly Ile Ile Cys Ser Thr Gly
        35                  40                  45
Leu Val Gly Asn Ile Leu Ile Val Phe Thr Ile Ile Arg Ser Arg Lys
    50                  55                  60
Lys Thr Val Pro Asp Ile Tyr Ile Cys Asn Leu Ala Val Ala Asp Leu
65                  70                  75                  80
Val His Ile Val Gly Met Pro Phe Leu Ile His Gln Trp Ala Arg Gly
                85                  90                  95
Gly Glu Trp Val Phe Gly Gly Pro Leu Cys Thr Ile Ile Thr Ser Leu
            100                 105                 110
Asp Thr Cys Asn Gln Phe Ala Cys Ser Ala Ile Met Thr Val Met Ser
        115                 120                 125
Val Asp Arg Tyr Phe Ala Leu Val Gln Pro Phe Arg Leu Thr Arg Trp
    130                 135                 140
Arg Thr Arg Tyr Lys Thr Ile Arg Ile Asn Leu Gly Leu Trp Ala Ala
145                 150                 155                 160
Ser Phe Ile Leu Ala Leu Pro Val Trp Val Tyr Ser Lys Val Ile Lys
                165                 170                 175
Phe Lys Asp Gly Val Glu Ser Cys Ala Phe Asp Leu Thr Ser Pro Asp
            180                 185                 190
Asp Val Leu Trp Tyr Thr Leu Tyr Leu Thr Ile Thr Thr Phe Phe Phe
        195                 200                 205
Pro Leu Pro Leu Ile Leu Val Cys Tyr Ile Leu Ile Leu Cys Tyr Thr
    210                 215                 220
Trp Glu Met Tyr Gln Gln Asn Lys Asp Ala Arg Cys Cys Asn Pro Ser
225                 230                 235                 240
Val Pro Lys Gln Arg Val Met Lys Leu Thr Lys Met Val Leu Val Leu
                245                 250                 255
Val Val Val Phe Ile Leu Ser Ala Ala Pro Tyr His Val Ile Gln Leu
            260                 265                 270
Val Asn Leu Gln Met Glu Gln Pro Thr Leu Ala Phe Tyr Val Gly Tyr
        275                 280                 285
Tyr Leu Ser Ile Cys Leu Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Ile Asn Pro Phe
    290                 295                 300
Leu Tyr Ile Leu Leu Ser Gly Asn Phe Gln Lys Arg Leu Pro Gln Ile
305                 310                 315                 320
Gln Arg Arg Ala Thr Glu Lys Glu Ile Asn Asn Met Gly Asn Thr Leu
                325                 330                 335
Lys Ser His Phe
            340
<210> 20
<211> 334
<212> PRT
<213> 智人
<400> 20
Met Pro Lys Arg Arg Asp Ile Leu Ala Ile Val Leu Ile Val Leu Pro
1               5                   10                  15
Trp Thr Leu Leu Ile Thr Val Trp His Gln Ser Thr Leu Ala Pro Leu
            20                  25                  30
Leu Ala Val His Lys Asp Glu Gly Ser Asp Pro Arg Arg Glu Thr Pro
        35                  40                  45
Pro Gly Ala Asp Pro Arg Glu Tyr Cys Thr Ser Asp Arg Asp Ile Val
    50                  55                  60
Glu Val Val Arg Thr Glu Tyr Val Tyr Thr Arg Pro Pro Pro Trp Ser
65                  70                  75                  80
Asp Thr Leu Pro Thr Ile His Val Val Thr Pro Thr Tyr Ser Arg Pro
                85                  90                  95
Val Gln Lys Ala Glu Leu Thr Arg Met Ala Asn Thr Leu Leu His Val
            100                 105                 110
Pro Asn Leu His Trp Leu Val Val Glu Asp Ala Pro Arg Arg Thr Pro
        115                 120                 125
Leu Thr Ala Arg Leu Leu Arg Asp Thr Gly Leu Asn Tyr Thr His Leu
    130                 135                 140
His Val Glu Thr Pro Arg Asn Tyr Lys Leu Arg Gly Asp Ala Arg Asp
145                 150                 155                 160
Pro Arg Ile Pro Arg Gly Thr Met Gln Arg Asn Leu Ala Leu Arg Trp
                165                 170                 175
Leu Arg Glu Thr Phe Pro Arg Asn Ser Ser Gln Pro Gly Val Val Tyr
            180                 185                 190
Phe Ala Asp Asp Asp Asn Thr Tyr Ser Leu Glu Leu Phe Glu Glu Met
        195                 200                 205
Arg Ser Thr Arg Arg Val Ser Val Trp Pro Val Ala Phe Val Gly Gly
    210                 215                 220
Leu Arg Tyr Glu Ala Pro Arg Val Asn Gly Ala Gly Lys Val Val Gly
225                 230                 235                 240
Trp Lys Thr Val Phe Asp Pro His Arg Pro Phe Ala Ile Asp Met Ala
                245                 250                 255
Gly Phe Ala Val Asn Leu Arg Leu Ile Leu Gln Arg Ser Gln Ala Tyr
            260                 265                 270
Phe Lys Leu Arg Gly Val Lys Gly Gly Tyr Gln Glu Ser Ser Leu Leu
        275                 280                 285
Arg Glu Leu Val Thr Leu Asn Asp Leu Glu Pro Lys Ala Ala Asn Cys
    290                 295                 300
Thr Lys Ile Leu Val Trp His Thr Arg Thr Glu Lys Pro Val Leu Val
305                 310                 315                 320
Asn Glu Gly Lys Lys Gly Phe Thr Asp Pro Ser Val Glu Ile
                325                 330
<210> 21
<211> 347
<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
Met Gly Asn Glu Glu Pro Trp Val Gln Pro Ala Leu Glu Met Pro Lys
1               5                   10                  15
Arg Arg Asp Ile Leu Ala Ile Val Leu Ile Val Leu Pro Trp Thr Leu
            20                  25                  30
Leu Ile Thr Val Trp His Gln Ser Thr Leu Ala Pro Leu Leu Ala Val
        35                  40                  45
His Lys Asp Glu Gly Ser Asp Pro Arg Arg Glu Thr Pro Pro Gly Ala
    50                  55                  60
Asp Pro Arg Glu Tyr Cys Thr Ser Asp Arg Asp Ile Val Glu Val Val
65                  70                  75                  80
Arg Thr Glu Tyr Val Tyr Thr Arg Pro Pro Pro Trp Ser Asp Thr Leu
                85                  90                  95
Pro Thr Ile His Val Val Thr Pro Thr Tyr Ser Arg Pro Val Gln Lys
            100                 105                 110
Ala Glu Leu Thr Arg Met Ala Asn Thr Leu Leu His Val Pro Asn Leu
        115                 120                 125
His Trp Leu Val Val Glu Asp Ala Pro Arg Arg Thr Pro Leu Thr Ala
    130                 135                 140
Arg Leu Leu Arg Asp Thr Gly Leu Asn Tyr Thr His Leu His Val Glu
145                 150                 155                 160
Thr Pro Arg Asn Tyr Lys Leu Arg Gly Asp Ala Arg Asp Pro Arg Ile
                165                 170                 175
Pro Arg Gly Thr Met Gln Arg Asn Leu Ala Leu Arg Trp Leu Arg Glu
            180                 185                 190
Thr Phe Pro Arg Asn Ser Ser Gln Pro Gly Val Val Tyr Phe Ala Asp
        195                 200                 205
Asp Asp Asn Thr Tyr Ser Leu Glu Leu Phe Glu Glu Met Arg Ser Thr
    210                 215                 220
Arg Arg Val Ser Val Trp Pro Val Ala Phe Val Gly Gly Leu Arg Tyr
225                 230                 235                 240
Glu Ala Pro Arg Val Asn Gly Ala Gly Lys Val Val Gly Trp Lys Thr
                245                 250                 255
Val Phe Asp Pro His Arg Pro Phe Ala Ile Asp Met Ala Gly Phe Ala
            260                 265                 270
Val Asn Leu Arg Leu Ile Leu Gln Arg Ser Gln Ala Tyr Phe Lys Leu
        275                 280                 285
Arg Gly Val Lys Gly Gly Tyr Gln Glu Ser Ser Leu Leu Arg Glu Leu
    290                 295                 300
Val Thr Leu Asn Asp Leu Glu Pro Lys Ala Ala Asn Cys Thr Lys Ile
305                 310                 315                 320
Leu Val Trp His Thr Arg Thr Glu Lys Pro Val Leu Val Asn Glu Gly
                325                 330                 335
Lys Lys Gly Phe Thr Asp Pro Ser Val Glu Ile
            340                 345
<210> 22
<211> 380
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Met Arg Asn Cys Lys Met Ala Arg Val Ala Ser Val Leu Gly Leu Val
1               5                   10                  15
Met Leu Ser Val Ala Leu Leu Ile Leu Ser Leu Ile Ser Tyr Val Ser
            20                  25                  30
Leu Lys Lys Glu Asn Ile Phe Thr Thr Pro Lys Tyr Ala Ser Pro Gly
        35                  40                  45
Ala Pro Arg Met Tyr Met Phe His Ala Gly Phe Arg Ser Gln Phe Ala
    50                  55                  60
Leu Lys Phe Leu Asp Pro Ser Phe Val Pro Ile Thr Asn Ser Leu Thr
65                  70                  75                  80
Gln Glu Leu Gln Glu Lys Pro Ser Lys Trp Lys Phe Asn Arg Thr Ala
                85                  90                  95
Phe Leu His Gln Arg Gln Glu Ile Leu Gln His Val Asp Val Ile Lys
            100                 105                 110
Asn Phe Ser Leu Thr Lys Asn Ser Val Arg Ile Gly Gln Leu Met His
        115                 120                 125
Tyr Asp Tyr Ser Ser His Lys Tyr Val Phe Ser Ile Ser Asn Asn Phe
    130                 135                 140
Arg Ser Leu Leu Pro Asp Val Ser Pro Ile Met Asn Lys His Tyr Asn
145                 150                 155                 160
Ile Cys Ala Val Val Gly Asn Ser Gly Ile Leu Thr Gly Ser Gln Cys
                165                 170                 175
Gly Gln Glu Ile Asp Lys Ser Asp Phe Val Phe Arg Cys Asn Phe Ala
            180                 185                 190
Pro Thr Glu Ala Phe Gln Arg Asp Val Gly Arg Lys Thr Asn Leu Thr
        195                 200                 205
Thr Phe Asn Pro Ser Ile Leu Glu Lys Tyr Tyr Asn Asn Leu Leu Thr
    210                 215                 220
Ile Gln Asp Arg Asn Asn Phe Phe Leu Ser Leu Lys Lys Leu Asp Gly
225                 230                 235                 240
Ala Ile Leu Trp Ile Pro Ala Phe Phe Phe His Thr Ser Ala Thr Val
                245                 250                 255
Thr Arg Thr Leu Val Asp Phe Phe Val Glu His Arg Gly Gln Leu Lys
            260                 265                 270
Val Gln Leu Ala Trp Pro Gly Asn Ile Met Gln His Val Asn Arg Tyr
        275                 280                 285
Trp Lys Asn Lys His Leu Ser Pro Lys Arg Leu Ser Thr Gly Ile Leu
    290                 295                 300
Met Tyr Thr Leu Ala Ser Ala Ile Cys Glu Glu Ile His Leu Tyr Gly
305                 310                 315                 320
Phe Trp Pro Phe Gly Phe Asp Pro Asn Thr Arg Glu Asp Leu Pro Tyr
                325                 330                 335
His Tyr Tyr Asp Lys Lys Gly Thr Lys Phe Thr Thr Lys Trp Gln Glu
            340                 345                 350
Ser His Gln Leu Pro Ala Glu Phe Gln Leu Leu Tyr Arg Met His Gly
        355                 360                 365
Glu Gly Leu Thr Lys Leu Thr Leu Ser His Cys Ala
    370                 375                 380
<210> 23
<211> 770
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 23
Met Leu Pro Gly Leu Ala Leu Leu Leu Leu Ala Ala Trp Thr Ala Arg
1               5                   10                  15
Ala Leu Glu Val Pro Thr Asp Gly Asn Ala Gly Leu Leu Ala Glu Pro
            20                  25                  30
Gln Ile Ala Met Phe Cys Gly Arg Leu Asn Met His Met Asn Val Gln
        35                  40                  45
Asn Gly Lys Trp Asp Ser Asp Pro Ser Gly Thr Lys Thr Cys Ile Asp
    50                  55                  60
Thr Lys Glu Gly Ile Leu Gln Tyr Cys Gln Glu Val Tyr Pro Glu Leu
65                  70                  75                  80
Gln Ile Thr Asn Val Val Glu Ala Asn Gln Pro Val Thr Ile Gln Asn
                85                  90                  95
Trp Cys Lys Arg Gly Arg Lys Gln Cys Lys Thr His Pro His Phe Val
            100                 105                 110
Ile Pro Tyr Arg Cys Leu Val Gly Glu Phe Val Ser Asp Ala Leu Leu
        115                 120                 125
Val Pro Asp Lys Cys Lys Phe Leu His Gln Glu Arg Met Asp Val Cys
    130                 135                 140
Glu Thr His Leu His Trp His Thr Val Ala Lys Glu Thr Cys Ser Glu
145                 150                 155                 160
Lys Ser Thr Asn Leu His Asp Tyr Gly Met Leu Leu Pro Cys Gly Ile
                165                 170                 175
Asp Lys Phe Arg Gly Val Glu Phe Val Cys Cys Pro Leu Ala Glu Glu
            180                 185                 190
Ser Asp Asn Val Asp Ser Ala Asp Ala Glu Glu Asp Asp Ser Asp Val
        195                 200                 205
Trp Trp Gly Gly Ala Asp Thr Asp Tyr Ala Asp Gly Ser Glu Asp Lys
    210                 215                 220
Val Val Glu Val Ala Glu Glu Glu Glu Val Ala Glu Val Glu Glu Glu
225                 230                 235                 240
Glu Ala Asp Asp Asp Glu Asp Asp Glu Asp Gly Asp Glu Val Glu Glu
                245                 250                 255
Glu Ala Glu Glu Pro Tyr Glu Glu Ala Thr Glu Arg Thr Thr Ser Ile
            260                 265                 270
Ala Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr Glu Ser Val Glu Glu Val Val Arg
        275                 280                 285
Glu Val Cys Ser Glu Gln Ala Glu Thr Gly Pro Cys Arg Ala Met Ile
    290                 295                 300
Ser Arg Trp Tyr Phe Asp Val Thr Glu Gly Lys Cys Ala Pro Phe Phe
305                 310                 315                 320
Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Arg Asn Asn Phe Asp Thr Glu Glu Tyr
                325                 330                 335
Cys Met Ala Val Cys Gly Ser Ala Met Ser Gln Ser Leu Leu Lys Thr
            340                 345                 350
Thr Gln Glu Pro Leu Ala Arg Asp Pro Val Lys Leu Pro Thr Thr Ala
        355                 360                 365
Ala Ser Thr Pro Asp Ala Val Asp Lys Tyr Leu Glu Thr Pro Gly Asp
    370                 375                 380
Glu Asn Glu His Ala His Phe Gln Lys Ala Lys Glu Arg Leu Glu Ala
385                 390                 395                 400
Lys His Arg Glu Arg Met Ser Gln Val Met Arg Glu Trp Glu Glu Ala
                405                 410                 415
Glu Arg Gln Ala Lys Asn Leu Pro Lys Ala Asp Lys Lys Ala Val Ile
            420                 425                 430
Gln His Phe Gln Glu Lys Val Glu Ser Leu Glu Gln Glu Ala Ala Asn
        435                 440                 445
Glu Arg Gln Gln Leu Val Glu Thr His Met Ala Arg Val Glu Ala Met
    450                 455                 460
Leu Asn Asp Arg Arg Arg Leu Ala Leu Glu Asn Tyr Ile Thr Ala Leu
465                 470                 475                 480
Gln Ala Val Pro Pro Arg Pro Arg His Val Phe Asn Met Leu Lys Lys
                485                 490                 495
Tyr Val Arg Ala Glu Gln Lys Asp Arg Gln His Thr Leu Lys His Phe
            500                 505                 510
Glu His Val Arg Met Val Asp Pro Lys Lys Ala Ala Gln Ile Arg Ser
        515                 520                 525
Gln Val Met Thr His Leu Arg Val Ile Tyr Glu Arg Met Asn Gln Ser
    530                 535                 540
Leu Ser Leu Leu Tyr Asn Val Pro Ala Val Ala Glu Glu Ile Gln Asp
545                 550                 555                 560
Glu Val Asp Glu Leu Leu Gln Lys Glu Gln Asn Tyr Ser Asp Asp Val
                565                 570                 575
Leu Ala Asn Met Ile Ser Glu Pro Arg Ile Ser Tyr Gly Asn Asp Ala
            580                 585                 590
Leu Met Pro Ser Leu Thr Glu Thr Lys Thr Thr Val Glu Leu Leu Pro
        595                 600                 605
Val Asn Gly Glu Phe Ser Leu Asp Asp Leu Gln Pro Trp His Ser Phe
    610                 615                 620
Gly Ala Asp Ser Val Pro Ala Asn Thr Glu Asn Glu Val Glu Pro Val
625                 630                 635                 640
Asp Ala Arg Pro Ala Ala Asp Arg Gly Leu Thr Thr Arg Pro Gly Ser
                645                 650                 655
Gly Leu Thr Asn Ile Lys Thr Glu Glu Ile Ser Glu Val Lys Met Asp
            660                 665                 670
Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu
        675                 680                 685
Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly
    690                 695                 700
Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala Thr Val Ile Val Ile Thr Leu
705                 710                 715                 720
Val Met Leu Lys Lys Lys Gln Tyr Thr Ser Ile His His Gly Val Val
                725                 730                 735
Glu Val Asp Ala Ala Val Thr Pro Glu Glu Arg His Leu Ser Lys Met
            740                 745                 750
Gln Gln Asn Gly Tyr Glu Asn Pro Thr Tyr Lys Phe Phe Glu Gln Met
        755                 760                 765
Gln Asn
    770
<210> 24
<211> 335
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 24
Met Gly Cys Leu Leu Phe Leu Leu Leu Trp Ala Leu Leu Gln Ala Trp
1               5                   10                  15
Gly Ser Ala Glu Val Pro Gln Arg Leu Phe Pro Leu Arg Cys Leu Gln
            20                  25                  30
Ile Ser Ser Phe Ala Asn Ser Ser Trp Thr Arg Thr Asp Gly Leu Ala
        35                  40                  45
Trp Leu Gly Glu Leu Gln Thr His Ser Trp Ser Asn Asp Ser Asp Thr
    50                  55                  60
Val Arg Ser Leu Lys Pro Trp Ser Gln Gly Thr Phe Ser Asp Gln Gln
65                  70                  75                  80
Trp Glu Thr Leu Gln His Ile Phe Arg Val Tyr Arg Ser Ser Phe Thr
                85                  90                  95
Arg Asp Val Lys Glu Phe Ala Lys Met Leu Arg Leu Ser Tyr Pro Leu
            100                 105                 110
Glu Leu Gln Val Ser Ala Gly Cys Glu Val His Pro Gly Asn Ala Ser
        115                 120                 125
Asn Asn Phe Phe His Val Ala Phe Gln Gly Lys Asp Ile Leu Ser Phe
    130                 135                 140
Gln Gly Thr Ser Trp Glu Pro Thr Gln Glu Ala Pro Leu Trp Val Asn
145                 150                 155                 160
Leu Ala Ile Gln Val Leu Asn Gln Asp Lys Trp Thr Arg Glu Thr Val
                165                 170                 175
Gln Trp Leu Leu Asn Gly Thr Cys Pro Gln Phe Val Ser Gly Leu Leu
            180                 185                 190
Glu Ser Gly Lys Ser Glu Leu Lys Lys Gln Val Lys Pro Lys Ala Trp
        195                 200                 205
Leu Ser Arg Gly Pro Ser Pro Gly Pro Gly Arg Leu Leu Leu Val Cys
    210                 215                 220
His Val Ser Gly Phe Tyr Pro Lys Pro Val Trp Val Lys Trp Met Arg
225                 230                 235                 240
Gly Glu Gln Glu Gln Gln Gly Thr Gln Pro Gly Asp Ile Leu Pro Asn
                245                 250                 255
Ala Asp Glu Thr Trp Tyr Leu Arg Ala Thr Leu Asp Val Val Ala Gly
            260                 265                 270
Glu Ala Ala Gly Leu Ser Cys Arg Val Lys His Ser Ser Leu Glu Gly
        275                 280                 285
Gln Asp Ile Val Leu Tyr Trp Gly Gly Ser Tyr Thr Ser Met Gly Leu
    290                 295                 300
Ile Ala Leu Ala Val Leu Ala Cys Leu Leu Phe Leu Leu Ile Val Gly
305                 310                 315                 320
Phe Thr Ser Arg Phe Lys Arg Gln Thr Ser Tyr Gln Gly Val Leu
                325                 330                 335
<210> 25
<211> 296
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 25
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1               5                   10                  15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
            20                  25                  30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
        35                  40                  45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
    50                  55                  60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65                  70                  75                  80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
                85                  90                  95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
            100                 105                 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
        115                 120                 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
    130                 135                 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145                 150                 155                 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
                165                 170                 175
Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu
            180                 185                 190
Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys
        195                 200                 205
Val Leu Thr Lys Cys Gln Glu Glu Val Ser His Ile Pro Ala Val His
    210                 215                 220
Pro Gly Ser Phe Arg Pro Lys Cys Asp Glu Asn Gly Asn Tyr Leu Pro
225                 230                 235                 240
Leu Gln Cys Tyr Gly Ser Ile Gly Tyr Cys Trp Cys Val Phe Pro Asn
                245                 250                 255
Gly Thr Glu Val Pro Asn Thr Arg Ser Arg Gly His His Asn Cys Ser
            260                 265                 270
Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
        275                 280                 285
Gln Asp Leu Gly Pro Val Pro Met
    290                 295
<210> 26
<211> 484
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 26
Met Ala Pro Trp Leu Gln Leu Leu Ser Leu Leu Gly Leu Leu Pro Gly
1               5                   10                  15
Ala Val Ala Ala Pro Ala Gln Pro Arg Ala Ala Ser Phe Gln Ala Trp
            20                  25                  30
Gly Pro Pro Ser Pro Glu Leu Leu Ala Pro Thr Arg Phe Ala Leu Glu
        35                  40                  45
Met Phe Asn Arg Gly Arg Ala Ala Gly Thr Arg Ala Val Leu Gly Leu
    50                  55                  60
Val Arg Gly Arg Val Arg Arg Ala Gly Gln Gly Ser Leu Tyr Ser Leu
65                  70                  75                  80
Glu Ala Thr Leu Glu Glu Pro Pro Cys Asn Asp Pro Met Val Cys Arg
                85                  90                  95
Leu Pro Val Ser Lys Lys Thr Leu Leu Cys Ser Phe Gln Val Leu Asp
            100                 105                 110
Glu Leu Gly Arg His Val Leu Leu Arg Lys Asp Cys Gly Pro Val Asp
        115                 120                 125
Thr Lys Val Pro Gly Ala Gly Glu Pro Lys Ser Ala Phe Thr Gln Gly
    130                 135                 140
Ser Ala Met Ile Ser Ser Leu Ser Gln Asn His Pro Asp Asn Arg Asn
145                 150                 155                 160
Glu Thr Phe Ser Ser Val Ile Ser Leu Leu Asn Glu Asp Pro Leu Ser
                165                 170                 175
Gln Asp Leu Pro Val Lys Met Ala Ser Ile Phe Lys Asn Phe Val Ile
            180                 185                 190
Thr Tyr Asn Arg Thr Tyr Glu Ser Lys Glu Glu Ala Arg Trp Arg Leu
        195                 200                 205
Ser Val Phe Val Asn Asn Met Val Arg Ala Gln Lys Ile Gln Ala Leu
    210                 215                 220
Asp Arg Gly Thr Ala Gln Tyr Gly Val Thr Lys Phe Ser Asp Leu Thr
225                 230                 235                 240
Glu Glu Glu Phe Arg Thr Ile Tyr Leu Asn Thr Leu Leu Arg Lys Glu
                245                 250                 255
Pro Gly Asn Lys Met Lys Gln Ala Lys Ser Val Gly Asp Leu Ala Pro
            260                 265                 270
Pro Glu Trp Asp Trp Arg Ser Lys Gly Ala Val Thr Lys Val Lys Asp
        275                 280                 285
Gln Gly Met Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Ser Val Thr Gly Asn Val
    290                 295                 300
Glu Gly Gln Trp Phe Leu Asn Gln Gly Thr Leu Leu Ser Leu Ser Glu
305                 310                 315                 320
Gln Glu Leu Leu Asp Cys Asp Lys Met Asp Lys Ala Cys Met Gly Gly
                325                 330                 335
Leu Pro Ser Asn Ala Tyr Ser Ala Ile Lys Asn Leu Gly Gly Leu Glu
            340                 345                 350
Thr Glu Asp Asp Tyr Ser Tyr Gln Gly His Met Gln Ser Cys Asn Phe
        355                 360                 365
Ser Ala Glu Lys Ala Lys Val Tyr Ile Asn Asp Ser Val Glu Leu Ser
    370                 375                 380
Gln Asn Glu Gln Lys Leu Ala Ala Trp Leu Ala Lys Arg Gly Pro Ile
385                 390                 395                 400
Ser Val Ala Ile Asn Ala Phe Gly Met Gln Phe Tyr Arg His Gly Ile
                405                 410                 415
Ser Arg Pro Leu Arg Pro Leu Cys Ser Pro Trp Leu Ile Asp His Ala
            420                 425                 430
Val Leu Leu Val Gly Tyr Gly Asn Arg Ser Asp Val Pro Phe Trp Ala
        435                 440                 445
Ile Lys Asn Ser Trp Gly Thr Asp Trp Gly Glu Lys Gly Tyr Tyr Tyr
    450                 455                 460
Leu His Arg Gly Ser Gly Ala Cys Gly Val Asn Thr Met Ala Ser Ser
465                 470                 475                 480
Ala Val Val Asp
<210> 27
<211> 333
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 27
Met Asn Pro Thr Leu Ile Leu Ala Ala Phe Cys Leu Gly Ile Ala Ser
1               5                   10                  15
Ala Thr Leu Thr Phe Asp His Ser Leu Glu Ala Gln Trp Thr Lys Trp
            20                  25                  30
Lys Ala Met His Asn Arg Leu Tyr Gly Met Asn Glu Glu Gly Trp Arg
        35                  40                  45
Arg Ala Val Trp Glu Lys Asn Met Lys Met Ile Glu Leu His Asn Gln
    50                  55                  60
Glu Tyr Arg Glu Gly Lys His Ser Phe Thr Met Ala Met Asn Ala Phe
65                  70                  75                  80
Gly Asp Met Thr Ser Glu Glu Phe Arg Gln Val Met Asn Gly Phe Gln
                85                  90                  95
Asn Arg Lys Pro Arg Lys Gly Lys Val Phe Gln Glu Pro Leu Phe Tyr
            100                 105                 110
Glu Ala Pro Arg Ser Val Asp Trp Arg Glu Lys Gly Tyr Val Thr Pro
        115                 120                 125
Val Lys Asn Gln Gly Gln Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Ser Ala Thr
    130                 135                 140
Gly Ala Leu Glu Gly Gln Met Phe Arg Lys Thr Gly Arg Leu Ile Ser
145                 150                 155                 160
Leu Ser Glu Gln Asn Leu Val Asp Cys Ser Gly Pro Gln Gly Asn Glu
                165                 170                 175
Gly Cys Asn Gly Gly Leu Met Asp Tyr Ala Phe Gln Tyr Val Gln Asp
            180                 185                 190
Asn Gly Gly Leu Asp Ser Glu Glu Ser Tyr Pro Tyr Glu Ala Thr Glu
        195                 200                 205
Glu Ser Cys Lys Tyr Asn Pro Lys Tyr Ser Val Ala Asn Asp Thr Gly
    210                 215                 220
Phe Val Asp Ile Pro Lys Gln Glu Lys Ala Leu Met Lys Ala Val Ala
225                 230                 235                 240
Thr Val Gly Pro Ile Ser Val Ala Ile Asp Ala Gly His Glu Ser Phe
                245                 250                 255
Leu Phe Tyr Lys Glu Gly Ile Tyr Phe Glu Pro Asp Cys Ser Ser Glu
            260                 265                 270
Asp Met Asp His Gly Val Leu Val Val Gly Tyr Gly Phe Glu Ser Thr
        275                 280                 285
Glu Ser Asp Asn Asn Lys Tyr Trp Leu Val Lys Asn Ser Trp Gly Glu
    290                 295                 300
Glu Trp Gly Met Gly Gly Tyr Val Lys Met Ala Lys Asp Arg Arg Asn
305                 310                 315                 320
His Cys Gly Ile Ala Ser Ala Ala Ser Tyr Pro Thr Val
                325                 330
<210> 28
<211> 352
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 28
Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met
1               5                   10                  15
Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu
            20                  25                  30
Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile
        35                  40                  45
Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met Gly
    50                  55                  60
Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu
65                  70                  75                  80
Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val
                85                  90                  95
Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val
            100                 105                 110
His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala
        115                 120                 125
Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn Ser
    130                 135                 140
Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly Val
145                 150                 155                 160
Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn
                165                 170                 175
Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn
            180                 185                 190
Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly Leu
        195                 200                 205
Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser
    210                 215                 220
Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr
225                 230                 235                 240
Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr
                245                 250                 255
Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln
            260                 265                 270
Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu
        275                 280                 285
Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe
    290                 295                 300
Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser Val
305                 310                 315                 320
Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly
                325                 330                 335
His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser Ser
            340                 345                 350
<210> 29
<211> 1308
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 29
Met Lys Pro Ala Thr Gly Leu Trp Val Trp Val Ser Leu Leu Val Ala
1               5                   10                  15
Ala Gly Thr Val Gln Pro Ser Asp Ser Gln Ser Val Cys Ala Gly Thr
            20                  25                  30
Glu Asn Lys Leu Ser Ser Leu Ser Asp Leu Glu Gln Gln Tyr Arg Ala
        35                  40                  45
Leu Arg Lys Tyr Tyr Glu Asn Cys Glu Val Val Met Gly Asn Leu Glu
    50                  55                  60
Ile Thr Ser Ile Glu His Asn Arg Asp Leu Ser Phe Leu Arg Ser Val
65                  70                  75                  80
Arg Glu Val Thr Gly Tyr Val Leu Val Ala Leu Asn Gln Phe Arg Tyr
                85                  90                  95
Leu Pro Leu Glu Asn Leu Arg Ile Ile Arg Gly Thr Lys Leu Tyr Glu
            100                 105                 110
Asp Arg Tyr Ala Leu Ala Ile Phe Leu Asn Tyr Arg Lys Asp Gly Asn
        115                 120                 125
Phe Gly Leu Gln Glu Leu Gly Leu Lys Asn Leu Thr Glu Ile Leu Asn
    130                 135                 140
Gly Gly Val Tyr Val Asp Gln Asn Lys Phe Leu Cys Tyr Ala Asp Thr
145                 150                 155                 160
Ile His Trp Gln Asp Ile Val Arg Asn Pro Trp Pro Ser Asn Leu Thr
                165                 170                 175
Leu Val Ser Thr Asn Gly Ser Ser Gly Cys Gly Arg Cys His Lys Ser
            180                 185                 190
Cys Thr Gly Arg Cys Trp Gly Pro Thr Glu Asn His Cys Gln Thr Leu
        195                 200                 205
Thr Arg Thr Val Cys Ala Glu Gln Cys Asp Gly Arg Cys Tyr Gly Pro
    210                 215                 220
Tyr Val Ser Asp Cys Cys His Arg Glu Cys Ala Gly Gly Cys Ser Gly
225                 230                 235                 240
Pro Lys Asp Thr Asp Cys Phe Ala Cys Met Asn Phe Asn Asp Ser Gly
                245                 250                 255
Ala Cys Val Thr Gln Cys Pro Gln Thr Phe Val Tyr Asn Pro Thr Thr
            260                 265                 270
Phe Gln Leu Glu His Asn Phe Asn Ala Lys Tyr Thr Tyr Gly Ala Phe
        275                 280                 285
Cys Val Lys Lys Cys Pro His Asn Phe Val Val Asp Ser Ser Ser Cys
    290                 295                 300
Val Arg Ala Cys Pro Ser Ser Lys Met Glu Val Glu Glu Asn Gly Ile
305                 310                 315                 320
Lys Met Cys Lys Pro Cys Thr Asp Ile Cys Pro Lys Ala Cys Asp Gly
                325                 330                 335
Ile Gly Thr Gly Ser Leu Met Ser Ala Gln Thr Val Asp Ser Ser Asn
            340                 345                 350
Ile Asp Lys Phe Ile Asn Cys Thr Lys Ile Asn Gly Asn Leu Ile Phe
        355                 360                 365
Leu Val Thr Gly Ile His Gly Asp Pro Tyr Asn Ala Ile Glu Ala Ile
    370                 375                 380
Asp Pro Glu Lys Leu Asn Val Phe Arg Thr Val Arg Glu Ile Thr Gly
385                 390                 395                 400
Phe Leu Asn Ile Gln Ser Trp Pro Pro Asn Met Thr Asp Phe Ser Val
                405                 410                 415
Phe Ser Asn Leu Val Thr Ile Gly Gly Arg Val Leu Tyr Ser Gly Leu
            420                 425                 430
Ser Leu Leu Ile Leu Lys Gln Gln Gly Ile Thr Ser Leu Gln Phe Gln
        435                 440                 445
Ser Leu Lys Glu Ile Ser Ala Gly Asn Ile Tyr Ile Thr Asp Asn Ser
    450                 455                 460
Asn Leu Cys Tyr Tyr His Thr Ile Asn Trp Thr Thr Leu Phe Ser Thr
465                 470                 475                 480
Ile Asn Gln Arg Ile Val Ile Arg Asp Asn Arg Lys Ala Glu Asn Cys
                485                 490                 495
Thr Ala Glu Gly Met Val Cys Asn His Leu Cys Ser Ser Asp Gly Cys
            500                 505                 510
Trp Gly Pro Gly Pro Asp Gln Cys Leu Ser Cys Arg Arg Phe Ser Arg
        515                 520                 525
Gly Arg Ile Cys Ile Glu Ser Cys Asn Leu Tyr Asp Gly Glu Phe Arg
    530                 535                 540
Glu Phe Glu Asn Gly Ser Ile Cys Val Glu Cys Asp Pro Gln Cys Glu
545                 550                 555                 560
Lys Met Glu Asp Gly Leu Leu Thr Cys His Gly Pro Gly Pro Asp Asn
                565                 570                 575
Cys Thr Lys Cys Ser His Phe Lys Asp Gly Pro Asn Cys Val Glu Lys
            580                 585                 590
Cys Pro Asp Gly Leu Gln Gly Ala Asn Ser Phe Ile Phe Lys Tyr Ala
        595                 600                 605
Asp Pro Asp Arg Glu Cys His Pro Cys His Pro Asn Cys Thr Gln Gly
    610                 615                 620
Cys Asn Gly Pro Thr Ser His Asp Cys Ile Tyr Tyr Pro Trp Thr Gly
625                 630                 635                 640
His Ser Thr Leu Pro Gln His Ala Arg Thr Pro Leu Ile Ala Ala Gly
                645                 650                 655
Val Ile Gly Gly Leu Phe Ile Leu Val Ile Val Gly Leu Thr Phe Ala
            660                 665                 670
Val Tyr Val Arg Arg Lys Ser Ile Lys Lys Lys Arg Ala Leu Arg Arg
        675                 680                 685
Phe Leu Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Thr Ala
    690                 695                 700
Pro Asn Gln Ala Gln Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu Lys Arg
705                 710                 715                 720
Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Ile
                725                 730                 735
Trp Val Pro Glu Gly Glu Thr Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Ile
            740                 745                 750
Leu Asn Glu Thr Thr Gly Pro Lys Ala Asn Val Glu Phe Met Asp Glu
        755                 760                 765
Ala Leu Ile Met Ala Ser Met Asp His Pro His Leu Val Arg Leu Leu
    770                 775                 780
Gly Val Cys Leu Ser Pro Thr Ile Gln Leu Val Thr Gln Leu Met Pro
785                 790                 795                 800
His Gly Cys Leu Leu Glu Tyr Val His Glu His Lys Asp Asn Ile Gly
                805                 810                 815
Ser Gln Leu Leu Leu Asn Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Met
            820                 825                 830
Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
        835                 840                 845
Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu
    850                 855                 860
Ala Arg Leu Leu Glu Gly Asp Glu Lys Glu Tyr Asn Ala Asp Gly Gly
865                 870                 875                 880
Lys Met Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Cys Ile His Tyr Arg Lys
                885                 890                 895
Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Ile Trp Glu
            900                 905                 910
Leu Met Thr Phe Gly Gly Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Thr Arg Glu
        915                 920                 925
Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile
    930                 935                 940
Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Val Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp
945                 950                 955                 960
Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe Lys Glu Leu Ala Ala Glu Phe Ser Arg
                965                 970                 975
Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Asp Arg
            980                 985                 990
Met Lys Leu Pro Ser Pro Asn Asp Ser Lys Phe Phe Gln Asn Leu Leu
        995                 1000                1005
Asp Glu Glu Asp Leu Glu Asp Met Met Asp Ala Glu Glu Tyr Leu
    1010                1015                1020
Val Pro Gln Ala Phe Asn Ile Pro Pro Pro Ile Tyr Thr Ser Arg
    1025                1030                1035
Ala Arg Ile Asp Ser Asn Arg Ser Glu Ile Gly His Ser Pro Pro
    1040                1045                1050
Pro Ala Tyr Thr Pro Met Ser Gly Asn Gln Phe Val Tyr Arg Asp
    1055                1060                1065
Gly Gly Phe Ala Ala Glu Gln Gly Val Ser Val Pro Tyr Arg Ala
    1070                1075                1080
Pro Thr Ser Thr Ile Pro Glu Ala Pro Val Ala Gln Gly Ala Thr
    1085                1090                1095
Ala Glu Ile Phe Asp Asp Ser Cys Cys Asn Gly Thr Leu Arg Lys
    1100                1105                1110
Pro Val Ala Pro His Val Gln Glu Asp Ser Ser Thr Gln Arg Tyr
    1115                1120                1125
Ser Ala Asp Pro Thr Val Phe Ala Pro Glu Arg Ser Pro Arg Gly
    1130                1135                1140
Glu Leu Asp Glu Glu Gly Tyr Met Thr Pro Met Arg Asp Lys Pro
    1145                1150                1155
Lys Gln Glu Tyr Leu Asn Pro Val Glu Glu Asn Pro Phe Val Ser
    1160                1165                1170
Arg Arg Lys Asn Gly Asp Leu Gln Ala Leu Asp Asn Pro Glu Tyr
    1175                1180                1185
His Asn Ala Ser Asn Gly Pro Pro Lys Ala Glu Asp Glu Tyr Val
    1190                1195                1200
Asn Glu Pro Leu Tyr Leu Asn Thr Phe Ala Asn Thr Leu Gly Lys
    1205                1210                1215
Ala Glu Tyr Leu Lys Asn Asn Ile Leu Ser Met Pro Glu Lys Ala
    1220                1225                1230
Lys Lys Ala Phe Asp Asn Pro Asp Tyr Trp Asn His Ser Leu Pro
    1235                1240                1245
Pro Arg Ser Thr Leu Gln His Pro Asp Tyr Leu Gln Glu Tyr Ser
    1250                1255                1260
Thr Lys Tyr Phe Tyr Lys Gln Asn Gly Arg Ile Arg Pro Ile Val
    1265                1270                1275
Ala Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Ser Glu Phe Ser Leu Lys Pro Gly
    1280                1285                1290
Thr Val Leu Pro Pro Pro Pro Tyr Arg His Arg Asn Thr Val Val
    1295                1300                1305
<210> 30
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 30
Met Arg Pro Glu Asp Arg Met Phe His Ile Arg Ala Val Ile Leu Arg
1               5                   10                  15
Ala Leu Ser Leu Ala Phe Leu Leu Ser Leu Arg Gly Ala Gly Ala Ile
            20                  25                  30
Lys Ala Asp His Val Ser Thr Tyr Ala Ala Phe Val Gln Thr His Arg
        35                  40                  45
Pro Thr Gly Glu Phe Met Phe Glu Phe Asp Glu Asp Glu Met Phe Tyr
    50                  55                  60
Val Asp Leu Asp Lys Lys Glu Thr Val Trp His Leu Glu Glu Phe Gly
65                  70                  75                  80
Gln Ala Phe Ser Phe Glu Ala Gln Gly Gly Leu Ala Asn Ile Ala Ile
                85                  90                  95
Leu Asn Asn Asn Leu Asn Thr Leu Ile Gln Arg Ser Asn His Thr Gln
            100                 105                 110
Ala Thr Asn Asp Pro Pro Glu Val Thr Val Phe Pro Lys Glu Pro Val
        115                 120                 125
Glu Leu Gly Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys His Ile Asp Lys Phe Phe
    130                 135                 140
Pro Pro Val Leu Asn Val Thr Trp Leu Cys Asn Gly Glu Leu Val Thr
145                 150                 155                 160
Glu Gly Val Ala Glu Ser Leu Phe Leu Pro Arg Thr Asp Tyr Ser Phe
                165                 170                 175
His Lys Phe His Tyr Leu Thr Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp Phe Tyr
            180                 185                 190
Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro Leu Leu Lys His
        195                 200                 205
Trp Glu Ala Gln Glu Pro Ile Gln Met Pro Glu Thr Thr Glu Thr Val
    210                 215                 220
Leu Cys Ala Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Val Gly Ile Ile Val Gly
225                 230                 235                 240
Thr Val Leu Ile Ile Lys Ser Leu Arg Ser Gly His Asp Pro Arg Ala
                245                 250                 255
Gln Gly Thr Leu
            260
<210> 31
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 31
Met Ile Leu Asn Lys Ala Leu Met Leu Gly Ala Leu Ala Leu Thr Thr
1               5                   10                  15
Val Met Ser Pro Cys Gly Gly Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala
            20                  25                  30
Ser Tyr Gly Val Asn Leu Tyr Gln Ser Tyr Gly Pro Ser Gly Gln Tyr
        35                  40                  45
Thr His Glu Phe Asp Gly Asp Glu Gln Phe Tyr Val Asp Leu Gly Arg
    50                  55                  60
Lys Glu Thr Val Trp Cys Leu Pro Val Leu Arg Gln Phe Arg Phe Asp
65                  70                  75                  80
Pro Gln Phe Ala Leu Thr Asn Ile Ala Val Leu Lys His Asn Leu Asn
                85                  90                  95
Ser Leu Ile Lys Arg Ser Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val Pro
            100                 105                 110
Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Ser Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Asn
        115                 120                 125
Ile Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn Ile
    130                 135                 140
Thr Trp Leu Ser Asn Gly His Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu Thr
145                 150                 155                 160
Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr Leu
                165                 170                 175
Thr Leu Leu Pro Ser Ala Glu Glu Ser Tyr Asp Cys Lys Val Glu His
            180                 185                 190
Trp Gly Leu Asp Lys Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Pro Glu Ile Pro
        195                 200                 205
Ala Pro Met Ser Glu Leu Thr Glu Thr Val Val Cys Ala Leu Gly Leu
    210                 215                 220
Ser Val Gly Leu Val Gly Ile Val Val Gly Thr Val Phe Ile Ile Arg
225                 230                 235                 240
Gly Leu Arg Ser Val Gly Ala Ser Arg His Gln Gly Pro Leu
                245                 250
<210> 32
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 32
Met Ile Leu Asn Lys Ala Leu Leu Leu Gly Ala Leu Ala Leu Thr Ala
1               5                   10                  15
Val Met Ser Pro Cys Gly Gly Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala
            20                  25                  30
Ser Tyr Gly Val Asn Phe Tyr Gln Ser His Gly Pro Ser Gly Gln Tyr
        35                  40                  45
Thr His Glu Phe Asp Gly Asp Glu Glu Phe Tyr Val Asp Leu Glu Thr
    50                  55                  60
Lys Glu Thr Val Trp Gln Leu Pro Met Phe Ser Lys Phe Ile Ser Phe
65                  70                  75                  80
Asp Pro Gln Ser Ala Leu Arg Asn Met Ala Val Gly Lys His Thr Leu
                85                  90                  95
Glu Phe Met Met Arg Gln Ser Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val
            100                 105                 110
Pro Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Phe Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro
        115                 120                 125
Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn
    130                 135                 140
Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly His Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu
145                 150                 155                 160
Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr
                165                 170                 175
Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys Val Glu
            180                 185                 190
His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Pro Glu Ile
        195                 200                 205
Pro Ala Pro Met Ser Glu Leu Thr Glu Thr Leu Val Cys Ala Leu Gly
    210                 215                 220
Leu Ser Val Gly Leu Met Gly Ile Val Val Gly Thr Val Phe Ile Ile
225                 230                 235                 240
Gln Gly Leu Arg Ser Val Gly Ala Ser Arg His Gln Gly Leu Leu
                245                 250                 255
<210> 33
<211> 261
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 33
Met Ser Trp Lys Lys Ala Leu Arg Ile Pro Gly Gly Leu Arg Ala Ala
1               5                   10                  15
Thr Val Thr Leu Met Leu Ala Met Leu Ser Thr Pro Val Ala Glu Gly
            20                  25                  30
Arg Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Tyr Gln Phe Lys Ala Met Cys Tyr
        35                  40                  45
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Val Thr Arg Tyr Ile Tyr
    50                  55                  60
Asn Arg Glu Glu Tyr Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Glu Val Tyr Arg
65                  70                  75                  80
Ala Val Thr Pro Leu Gly Pro Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
                85                  90                  95
Lys Glu Val Leu Glu Arg Thr Arg Ala Glu Leu Asp Thr Val Cys Arg
            100                 105                 110
His Asn Tyr Gln Leu Glu Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Arg Val Glu
        115                 120                 125
Pro Thr Val Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His
    130                 135                 140
Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys
145                 150                 155                 160
Val Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Thr Gly Val Val Ser
                165                 170                 175
Thr Pro Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met
            180                 185                 190
Leu Glu Met Thr Pro Gln His Gly Asp Val Tyr Thr Cys His Val Glu
        195                 200                 205
His Pro Ser Leu Gln Asn Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser
    210                 215                 220
Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Ile Gly Gly Phe Val Leu
225                 230                 235                 240
Gly Leu Ile Phe Leu Gly Leu Gly Leu Ile Ile His His Arg Ser Gln
                245                 250                 255
Lys Gly Leu Leu His
            260
<210> 34
<211> 268
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 34
Met Ser Trp Lys Met Ala Leu Gln Ile Pro Gly Gly Phe Trp Ala Ala
1               5                   10                  15
Ala Val Thr Val Met Leu Val Met Leu Ser Thr Pro Val Ala Glu Ala
            20                  25                  30
Arg Asp Phe Pro Lys Asp Phe Leu Val Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr
        35                  40                  45
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Gly Val Ala Arg Tyr Ile Tyr
    50                  55                  60
Asn Arg Glu Glu Tyr Gly Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Gln
65                  70                  75                  80
Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Ser Ile Glu Asp Trp Asn Asn Tyr Lys
                85                  90                  95
Asp Phe Leu Glu Gln Glu Arg Ala Ala Val Asp Lys Val Cys Arg His
            100                 105                 110
Asn Tyr Glu Ala Glu Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Gln Val Glu Pro
        115                 120                 125
Thr Val Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His Asn
    130                 135                 140
Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys Val
145                 150                 155                 160
Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr
                165                 170                 175
Ser Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu
            180                 185                 190
Glu Ile Thr Pro Gln Arg Gly Asp Ile Tyr Thr Cys Gln Val Glu His
        195                 200                 205
Pro Ser Leu Gln Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu
    210                 215                 220
Ser Ala Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Ile Gly Gly Phe Val Leu Gly
225                 230                 235                 240
Leu Ile Phe Leu Gly Leu Gly Leu Ile Ile Arg His Arg Gly Gln Lys
                245                 250                 255
Gly Pro Arg Gly Pro Pro Pro Ala Gly Leu Leu His
            260                 265
<210> 35
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 35
Met Ala Ile Ser Gly Val Pro Val Leu Gly Phe Phe Ile Ile Ala Val
1               5                   10                  15
Leu Met Ser Ala Gln Glu Ser Trp Ala Ile Lys Glu Glu His Val Ile
            20                  25                  30
Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met
        35                  40                  45
Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys
    50                  55                  60
Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu
65                  70                  75                  80
Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu
                85                  90                  95
Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro
            100                 105                 110
Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn
        115                 120                 125
Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val
    130                 135                 140
Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr
145                 150                 155                 160
Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu
                165                 170                 175
Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His
            180                 185                 190
Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Pro
        195                 200                 205
Ser Pro Leu Pro Glu Thr Thr Glu Asn Val Val Cys Ala Leu Gly Leu
    210                 215                 220
Thr Val Gly Leu Val Gly Ile Ile Ile Gly Thr Ile Phe Ile Ile Lys
225                 230                 235                 240
Gly Val Arg Lys Ser Asn Ala Ala Glu Arg Arg Gly Pro Leu
                245                 250
<210> 36
<211> 266
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 36
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Thr Ala Leu Thr
1               5                   10                  15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ser Gly Asp Thr
            20                  25                  30
Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Pro Lys Arg Glu Cys His Phe Phe Asn
        35                  40                  45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr Asn Gln Glu
    50                  55                  60
Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val Thr
65                  70                  75                  80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Ile
                85                  90                  95
Leu Glu Gln Ala Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
            100                 105                 110
Gly Val Val Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Gln Pro Lys Val
        115                 120                 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
    130                 135                 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145                 150                 155                 160
Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Met Val Ser Thr Gly Leu
                165                 170                 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
            180                 185                 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
        195                 200                 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
    210                 215                 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225                 230                 235                 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
                245                 250                 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
            260                 265
<210> 37
<211> 266
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 37
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Ser Leu Ala Ala Leu Thr
1               5                   10                  15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Arg Leu Ala Phe Ala Gly Asp Thr
            20                  25                  30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Arg Lys Ser Glu Cys His Phe Phe Asn
        35                  40                  45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn Gln Glu
    50                  55                  60
Glu Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65                  70                  75                  80
Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
                85                  90                  95
Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His Asn Tyr
            100                 105                 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Gln Val
        115                 120                 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
    130                 135                 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145                 150                 155                 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
                165                 170                 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
            180                 185                 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
        195                 200                 205
Val Thr Ser Ala Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
    210                 215                 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225                 230                 235                 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
                245                 250                 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
            260                 265
<210> 38
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 38
Met Pro Met Phe Ile Val Asn Thr Asn Val Pro Arg Ala Ser Val Pro
1               5                   10                  15
Asp Gly Phe Leu Ser Glu Leu Thr Gln Gln Leu Ala Gln Ala Thr Gly
            20                  25                  30
Lys Pro Pro Gln Tyr Ile Ala Val His Val Val Pro Asp Gln Leu Met
        35                  40                  45
Ala Phe Gly Gly Ser Ser Glu Pro Cys Ala Leu Cys Ser Leu His Ser
    50                  55                  60
Ile Gly Lys Ile Gly Gly Ala Gln Asn Arg Ser Tyr Ser Lys Leu Leu
65                  70                  75                  80
Cys Gly Leu Leu Ala Glu Arg Leu Arg Ile Ser Pro Asp Arg Val Tyr
                85                  90                  95
Ile Asn Tyr Tyr Asp Met Asn Ala Ala Asn Val Gly Trp Asn Asn Ser
            100                 105                 110
Thr Phe Ala
        115
<210> 39
<211> 435
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 39
Met Ile Gly Gly Leu Phe Ile Tyr Asn His Lys Gly Glu Val Leu Ile
1               5                   10                  15
Ser Arg Val Tyr Arg Asp Asp Ile Gly Arg Asn Ala Val Asp Ala Phe
            20                  25                  30
Arg Val Asn Val Ile His Ala Arg Gln Gln Val Arg Ser Pro Val Thr
        35                  40                  45
Asn Ile Ala Arg Thr Ser Phe Phe His Val Lys Arg Ser Asn Ile Trp
    50                  55                  60
Leu Ala Ala Val Thr Lys Gln Asn Val Asn Ala Ala Met Val Phe Glu
65                  70                  75                  80
Phe Leu Tyr Lys Met Cys Asp Val Met Ala Ala Tyr Phe Gly Lys Ile
                85                  90                  95
Ser Glu Glu Asn Ile Lys Asn Asn Phe Val Leu Ile Tyr Glu Leu Leu
            100                 105                 110
Asp Glu Ile Leu Asp Phe Gly Tyr Pro Gln Asn Ser Glu Thr Gly Ala
        115                 120                 125
Leu Lys Thr Phe Ile Thr Gln Gln Gly Ile Lys Ser Gln His Gln Thr
    130                 135                 140
Lys Glu Glu Gln Ser Gln Ile Thr Ser Gln Val Thr Gly Gln Ile Gly
145                 150                 155                 160
Trp Arg Arg Glu Gly Ile Lys Tyr Arg Arg Asn Glu Leu Phe Leu Asp
                165                 170                 175
Val Leu Glu Ser Val Asn Leu Leu Met Ser Pro Gln Gly Gln Val Leu
            180                 185                 190
Ser Ala His Val Ser Gly Arg Val Val Met Lys Ser Tyr Leu Ser Gly
        195                 200                 205
Met Pro Glu Cys Lys Phe Gly Met Asn Asp Lys Ile Val Ile Glu Lys
    210                 215                 220
Gln Gly Lys Gly Thr Ala Asp Glu Thr Ser Lys Ser Gly Lys Gln Ser
225                 230                 235                 240
Ile Ala Ile Asp Asp Cys Thr Phe His Gln Cys Val Arg Leu Ser Lys
                245                 250                 255
Phe Asp Ser Glu Arg Ser Ile Ser Phe Ile Pro Pro Asp Gly Glu Phe
            260                 265                 270
Glu Leu Met Arg Tyr Arg Thr Thr Lys Asp Ile Ile Leu Pro Phe Arg
        275                 280                 285
Val Ile Pro Leu Val Arg Glu Val Gly Arg Thr Lys Leu Glu Val Lys
    290                 295                 300
Val Val Ile Lys Ser Asn Phe Lys Pro Ser Leu Leu Ala Gln Lys Ile
305                 310                 315                 320
Glu Val Arg Ile Pro Thr Pro Leu Asn Thr Ser Gly Val Gln Val Ile
                325                 330                 335
Cys Met Lys Gly Lys Ala Lys Tyr Lys Ala Ser Glu Asn Ala Ile Val
            340                 345                 350
Trp Lys Ile Lys Arg Met Ala Gly Met Lys Glu Ser Gln Ile Ser Ala
        355                 360                 365
Glu Ile Glu Leu Leu Pro Thr Asn Asp Lys Lys Lys Trp Ala Arg Pro
    370                 375                 380
Pro Ile Ser Met Asn Phe Glu Val Pro Phe Ala Pro Ser Gly Leu Lys
385                 390                 395                 400
Val Arg Tyr Leu Lys Val Phe Glu Pro Lys Leu Asn Tyr Ser Asp His
                405                 410                 415
Asp Val Ile Lys Trp Val Arg Tyr Ile Gly Arg Ser Gly Ile Tyr Glu
            420                 425                 430
Thr Arg Cys
        435
<210> 40
<211> 920
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 40
Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser
1               5                   10                  15
Lys Thr Tyr Arg Gly Ala Phe Gln Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu
            20                  25                  30
Val Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Ser Ala Ala
        35                  40                  45
Pro Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
    50                  55                  60
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
65                  70                  75                  80
Glu Thr Ser Pro Arg Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gly Glu Asp Gly Ser
                85                  90                  95
Pro Gln Ala His Arg Arg Gly Pro Thr Gly Tyr Leu Val Leu Asp Glu
            100                 105                 110
Glu Gln Gln Pro Ser Gln Pro Gln Ser Ala Leu Glu Cys His Pro Glu
        115                 120                 125
Arg Gly Cys Val Pro Glu Pro Gly Ala Ala Val Ala Ala Ser Lys Gly
    130                 135                 140
Leu Pro Gln Gln Leu Pro Ala Pro Pro Asp Glu Asp Asp Ser Ala Ala
145                 150                 155                 160
Pro Ser Thr Leu Ser Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser
                165                 170                 175
Cys Ser Ala Asp Leu Lys Asp Ile Leu Ser Glu Ala Ser Thr Met Gln
            180                 185                 190
Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser
        195                 200                 205
Gly Arg Ala Arg Glu Ala Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser Lys Asp Asn
    210                 215                 220
Tyr Leu Gly Gly Thr Ser Thr Ile Ser Asp Asn Ala Lys Glu Leu Cys
225                 230                 235                 240
Lys Ala Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His
                245                 250                 255
Leu Ser Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu
            260                 265                 270
Leu Gly Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala
        275                 280                 285
Glu Cys Lys Gly Ser Leu Leu Asp Asp Ser Ala Gly Lys Ser Thr Glu
    290                 295                 300
Asp Thr Ala Glu Tyr Ser Pro Phe Lys Gly Gly Tyr Thr Lys Gly Leu
305                 310                 315                 320
Glu Gly Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser
                325                 330                 335
Gly Thr Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala
            340                 345                 350
Leu Asp Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro
        355                 360                 365
Leu Ala Leu Ala Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His
    370                 375                 380
Ala Arg Ile Lys Leu Glu Asn Pro Leu Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala
385                 390                 395                 400
Ala Ala Ala Ala Gln Cys Arg Tyr Gly Asp Leu Ala Ser Leu His Gly
                405                 410                 415
Ala Gly Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ser
            420                 425                 430
Ser Ser Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly
        435                 440                 445
Pro Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
    450                 455                 460
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro
465                 470                 475                 480
Tyr Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp
                485                 490                 495
Phe Thr Ala Pro Asp Val Trp Tyr Pro Gly Gly Met Val Ser Arg Val
            500                 505                 510
Pro Tyr Pro Ser Pro Thr Cys Val Lys Ser Glu Met Gly Pro Trp Met
        515                 520                 525
Asp Ser Tyr Ser Gly Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Glu Thr Ala Arg
    530                 535                 540
Asp His Val Leu Pro Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys
545                 550                 555                 560
Leu Ile Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr
                565                 570                 575
Cys Gly Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln
            580                 585                 590
Lys Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg
        595                 600                 605
Arg Lys Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly
    610                 615                 620
Met Thr Leu Gly Ala Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu
625                 630                 635                 640
Gln Glu Glu Gly Glu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Pro Thr Glu Glu Thr
                645                 650                 655
Thr Gln Lys Leu Thr Val Ser His Ile Glu Gly Tyr Glu Cys Gln Pro
            660                 665                 670
Ile Phe Leu Asn Val Leu Glu Ala Ile Glu Pro Gly Val Val Cys Ala
        675                 680                 685
Gly His Asp Asn Asn Gln Pro Asp Ser Phe Ala Ala Leu Leu Ser Ser
    690                 695                 700
Leu Asn Glu Leu Gly Glu Arg Gln Leu Val His Val Val Lys Trp Ala
705                 710                 715                 720
Lys Ala Leu Pro Gly Phe Arg Asn Leu His Val Asp Asp Gln Met Ala
                725                 730                 735
Val Ile Gln Tyr Ser Trp Met Gly Leu Met Val Phe Ala Met Gly Trp
            740                 745                 750
Arg Ser Phe Thr Asn Val Asn Ser Arg Met Leu Tyr Phe Ala Pro Asp
        755                 760                 765
Leu Val Phe Asn Glu Tyr Arg Met His Lys Ser Arg Met Tyr Ser Gln
    770                 775                 780
Cys Val Arg Met Arg His Leu Ser Gln Glu Phe Gly Trp Leu Gln Ile
785                 790                 795                 800
Thr Pro Gln Glu Phe Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Leu Phe Ser Ile
                805                 810                 815
Ile Pro Val Asp Gly Leu Lys Asn Gln Lys Phe Phe Asp Glu Leu Arg
            820                 825                 830
Met Asn Tyr Ile Lys Glu Leu Asp Arg Ile Ile Ala Cys Lys Arg Lys
        835                 840                 845
Asn Pro Thr Ser Cys Ser Arg Arg Phe Tyr Gln Leu Thr Lys Leu Leu
    850                 855                 860
Asp Ser Val Gln Pro Ile Ala Arg Glu Leu His Gln Phe Thr Phe Asp
865                 870                 875                 880
Leu Leu Ile Lys Ser His Met Val Ser Val Asp Phe Pro Glu Met Met
                885                 890                 895
Ala Glu Ile Ile Ser Val Gln Val Pro Lys Ile Leu Ser Gly Lys Val
            900                 905                 910
Lys Pro Ile Tyr Phe His Thr Gln
        915                 920
<210> 41
<211> 742
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 41
Met Asp Lys Phe Trp Trp His Ala Ala Trp Gly Leu Cys Leu Val Pro
1               5                   10                  15
Leu Ser Leu Ala Gln Ile Asp Leu Asn Ile Thr Cys Arg Phe Ala Gly
            20                  25                  30
Val Phe His Val Glu Lys Asn Gly Arg Tyr Ser Ile Ser Arg Thr Glu
        35                  40                  45
Ala Ala Asp Leu Cys Lys Ala Phe Asn Ser Thr Leu Pro Thr Met Ala
    50                  55                  60
Gln Met Glu Lys Ala Leu Ser Ile Gly Phe Glu Thr Cys Arg Tyr Gly
65                  70                  75                  80
Phe Ile Glu Gly His Val Val Ile Pro Arg Ile His Pro Asn Ser Ile
                85                  90                  95
Cys Ala Ala Asn Asn Thr Gly Val Tyr Ile Leu Thr Ser Asn Thr Ser
            100                 105                 110
Gln Tyr Asp Thr Tyr Cys Phe Asn Ala Ser Ala Pro Pro Glu Glu Asp
        115                 120                 125
Cys Thr Ser Val Thr Asp Leu Pro Asn Ala Phe Asp Gly Pro Ile Thr
    130                 135                 140
Ile Thr Ile Val Asn Arg Asp Gly Thr Arg Tyr Val Gln Lys Gly Glu
145                 150                 155                 160
Tyr Arg Thr Asn Pro Glu Asp Ile Tyr Pro Ser Asn Pro Thr Asp Asp
                165                 170                 175
Asp Val Ser Ser Gly Ser Ser Ser Glu Arg Ser Ser Thr Ser Gly Gly
            180                 185                 190
Tyr Ile Phe Tyr Thr Phe Ser Thr Val His Pro Ile Pro Asp Glu Asp
        195                 200                 205
Ser Pro Trp Ile Thr Asp Ser Thr Asp Arg Ile Pro Ala Thr Thr Leu
    210                 215                 220
Met Ser Thr Ser Ala Thr Ala Thr Glu Thr Ala Thr Lys Arg Gln Glu
225                 230                 235                 240
Thr Trp Asp Trp Phe Ser Trp Leu Phe Leu Pro Ser Glu Ser Lys Asn
                245                 250                 255
His Leu His Thr Thr Thr Gln Met Ala Gly Thr Ser Ser Asn Thr Ile
            260                 265                 270
Ser Ala Gly Trp Glu Pro Asn Glu Glu Asn Glu Asp Glu Arg Asp Arg
        275                 280                 285
His Leu Ser Phe Ser Gly Ser Gly Ile Asp Asp Asp Glu Asp Phe Ile
    290                 295                 300
Ser Ser Thr Ile Ser Thr Thr Pro Arg Ala Phe Asp His Thr Lys Gln
305                 310                 315                 320
Asn Gln Asp Trp Thr Gln Trp Asn Pro Ser His Ser Asn Pro Glu Val
                325                 330                 335
Leu Leu Gln Thr Thr Thr Arg Met Thr Asp Val Asp Arg Asn Gly Thr
            340                 345                 350
Thr Ala Tyr Glu Gly Asn Trp Asn Pro Glu Ala His Pro Pro Leu Ile
        355                 360                 365
His His Glu His His Glu Glu Glu Glu Thr Pro His Ser Thr Ser Thr
    370                 375                 380
Ile Gln Ala Thr Pro Ser Ser Thr Thr Glu Glu Thr Ala Thr Gln Lys
385                 390                 395                 400
Glu Gln Trp Phe Gly Asn Arg Trp His Glu Gly Tyr Arg Gln Thr Pro
                405                 410                 415
Lys Glu Asp Ser His Ser Thr Thr Gly Thr Ala Ala Ala Ser Ala His
            420                 425                 430
Thr Ser His Pro Met Gln Gly Arg Thr Thr Pro Ser Pro Glu Asp Ser
        435                 440                 445
Ser Trp Thr Asp Phe Phe Asn Pro Ile Ser His Pro Met Gly Arg Gly
    450                 455                 460
His Gln Ala Gly Arg Arg Met Asp Met Asp Ser Ser His Ser Ile Thr
465                 470                 475                 480
Leu Gln Pro Thr Ala Asn Pro Asn Thr Gly Leu Val Glu Asp Leu Asp
                485                 490                 495
Arg Thr Gly Pro Leu Ser Met Thr Thr Gln Gln Ser Asn Ser Gln Ser
            500                 505                 510
Phe Ser Thr Ser His Glu Gly Leu Glu Glu Asp Lys Asp His Pro Thr
        515                 520                 525
Thr Ser Thr Leu Thr Ser Ser Asn Arg Asn Asp Val Thr Gly Gly Arg
    530                 535                 540
Arg Asp Pro Asn His Ser Glu Gly Ser Thr Thr Leu Leu Glu Gly Tyr
545                 550                 555                 560
Thr Ser His Tyr Pro His Thr Lys Glu Ser Arg Thr Phe Ile Pro Val
                565                 570                 575
Thr Ser Ala Lys Thr Gly Ser Phe Gly Val Thr Ala Val Thr Val Gly
            580                 585                 590
Asp Ser Asn Ser Asn Val Asn Arg Ser Leu Ser Gly Asp Gln Asp Thr
        595                 600                 605
Phe His Pro Ser Gly Gly Ser His Thr Thr His Gly Ser Glu Ser Asp
    610                 615                 620
Gly His Ser His Gly Ser Gln Glu Gly Gly Ala Asn Thr Thr Ser Gly
625                 630                 635                 640
Pro Ile Arg Thr Pro Gln Ile Pro Glu Trp Leu Ile Ile Leu Ala Ser
                645                 650                 655
Leu Leu Ala Leu Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Ile Ala Val Asn Ser
            660                 665                 670
Arg Arg Arg Cys Gly Gln Lys Lys Lys Leu Val Ile Asn Ser Gly Asn
        675                 680                 685
Gly Ala Val Glu Asp Arg Lys Pro Ser Gly Leu Asn Gly Glu Ala Ser
    690                 695                 700
Lys Ser Gln Glu Met Val His Leu Val Asn Lys Glu Ser Ser Glu Thr
705                 710                 715                 720
Pro Asp Gln Phe Met Thr Ala Asp Glu Thr Arg Asn Leu Gln Asn Val
                725                 730                 735
Asp Met Lys Ile Gly Val
            740
<210> 42
<211> 339
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 42
Met Trp Gln Leu Trp Ala Ser Leu Cys Cys Leu Leu Val Leu Ala Asn
1               5                   10                  15
Ala Arg Ser Arg Pro Ser Phe His Pro Leu Ser Asp Glu Leu Val Asn
            20                  25                  30
Tyr Val Asn Lys Arg Asn Thr Thr Trp Gln Ala Gly His Asn Phe Tyr
        35                  40                  45
Asn Val Asp Met Ser Tyr Leu Lys Arg Leu Cys Gly Thr Phe Leu Gly
    50                  55                  60
Gly Pro Lys Pro Pro Gln Arg Val Met Phe Thr Glu Asp Leu Lys Leu
65                  70                  75                  80
Pro Ala Ser Phe Asp Ala Arg Glu Gln Trp Pro Gln Cys Pro Thr Ile
                85                  90                  95
Lys Glu Ile Arg Asp Gln Gly Ser Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Gly
            100                 105                 110
Ala Val Glu Ala Ile Ser Asp Arg Ile Cys Ile His Thr Asn Ala His
        115                 120                 125
Val Ser Val Glu Val Ser Ala Glu Asp Leu Leu Thr Cys Cys Gly Ser
    130                 135                 140
Met Cys Gly Asp Gly Cys Asn Gly Gly Tyr Pro Ala Glu Ala Trp Asn
145                 150                 155                 160
Phe Trp Thr Arg Lys Gly Leu Val Ser Gly Gly Leu Tyr Glu Ser His
                165                 170                 175
Val Gly Cys Arg Pro Tyr Ser Ile Pro Pro Cys Glu His His Val Asn
            180                 185                 190
Gly Ser Arg Pro Pro Cys Thr Gly Glu Gly Asp Thr Pro Lys Cys Ser
        195                 200                 205
Lys Ile Cys Glu Pro Gly Tyr Ser Pro Thr Tyr Lys Gln Asp Lys His
    210                 215                 220
Tyr Gly Tyr Asn Ser Tyr Ser Val Ser Asn Ser Glu Lys Asp Ile Met
225                 230                 235                 240
Ala Glu Ile Tyr Lys Asn Gly Pro Val Glu Gly Ala Phe Ser Val Tyr
                245                 250                 255
Ser Asp Phe Leu Leu Tyr Lys Ser Gly Val Tyr Gln His Val Thr Gly
            260                 265                 270
Glu Met Met Gly Gly His Ala Ile Arg Ile Leu Gly Trp Gly Val Glu
        275                 280                 285
Asn Gly Thr Pro Tyr Trp Leu Val Ala Asn Ser Trp Asn Thr Asp Trp
    290                 295                 300
Gly Asp Asn Gly Phe Phe Lys Ile Leu Arg Gly Gln Asp His Cys Gly
305                 310                 315                 320
Ile Glu Ser Glu Val Val Ala Gly Ile Pro Arg Thr Asp Gln Tyr Trp
                325                 330                 335
Glu Lys Ile
<210> 43
<211> 412
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 43
Met Gln Pro Ser Ser Leu Leu Pro Leu Ala Leu Cys Leu Leu Ala Ala
1               5                   10                  15
Pro Ala Ser Ala Leu Val Arg Ile Pro Leu His Lys Phe Thr Ser Ile
            20                  25                  30
Arg Arg Thr Met Ser Glu Val Gly Gly Ser Val Glu Asp Leu Ile Ala
        35                  40                  45
Lys Gly Pro Val Ser Lys Tyr Ser Gln Ala Val Pro Ala Val Thr Glu
    50                  55                  60
Gly Pro Ile Pro Glu Val Leu Lys Asn Tyr Met Asp Ala Gln Tyr Tyr
65                  70                  75                  80
Gly Glu Ile Gly Ile Gly Thr Pro Pro Gln Cys Phe Thr Val Val Phe
                85                  90                  95
Asp Thr Gly Ser Ser Asn Leu Trp Val Pro Ser Ile His Cys Lys Leu
            100                 105                 110
Leu Asp Ile Ala Cys Trp Ile His His Lys Tyr Asn Ser Asp Lys Ser
        115                 120                 125
Ser Thr Tyr Val Lys Asn Gly Thr Ser Phe Asp Ile His Tyr Gly Ser
    130                 135                 140
Gly Ser Leu Ser Gly Tyr Leu Ser Gln Asp Thr Val Ser Val Pro Cys
145                 150                 155                 160
Gln Ser Ala Ser Ser Ala Ser Ala Leu Gly Gly Val Lys Val Glu Arg
                165                 170                 175
Gln Val Phe Gly Glu Ala Thr Lys Gln Pro Gly Ile Thr Phe Ile Ala
            180                 185                 190
Ala Lys Phe Asp Gly Ile Leu Gly Met Ala Tyr Pro Arg Ile Ser Val
        195                 200                 205
Asn Asn Val Leu Pro Val Phe Asp Asn Leu Met Gln Gln Lys Leu Val
    210                 215                 220
Asp Gln Asn Ile Phe Ser Phe Tyr Leu Ser Arg Asp Pro Asp Ala Gln
225                 230                 235                 240
Pro Gly Gly Glu Leu Met Leu Gly Gly Thr Asp Ser Lys Tyr Tyr Lys
                245                 250                 255
Gly Ser Leu Ser Tyr Leu Asn Val Thr Arg Lys Ala Tyr Trp Gln Val
            260                 265                 270
His Leu Asp Gln Val Glu Val Ala Ser Gly Leu Thr Leu Cys Lys Glu
        275                 280                 285
Gly Cys Glu Ala Ile Val Asp Thr Gly Thr Ser Leu Met Val Gly Pro
    290                 295                 300
Val Asp Glu Val Arg Glu Leu Gln Lys Ala Ile Gly Ala Val Pro Leu
305                 310                 315                 320
Ile Gln Gly Glu Tyr Met Ile Pro Cys Glu Lys Val Ser Thr Leu Pro
                325                 330                 335
Ala Ile Thr Leu Lys Leu Gly Gly Lys Gly Tyr Lys Leu Ser Pro Glu
            340                 345                 350
Asp Tyr Thr Leu Lys Val Ser Gln Ala Gly Lys Thr Leu Cys Leu Ser
        355                 360                 365
Gly Phe Met Gly Met Asp Ile Pro Pro Pro Ser Gly Pro Leu Trp Ile
    370                 375                 380
Leu Gly Asp Val Phe Ile Gly Arg Tyr Tyr Thr Val Phe Asp Arg Asp
385                 390                 395                 400
Asn Asn Arg Val Gly Phe Ala Glu Ala Ala Arg Leu
                405                 410
<210> 44
<211> 335
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 44
Met Trp Ala Thr Leu Pro Leu Leu Cys Ala Gly Ala Trp Leu Leu Gly
1               5                   10                  15
Val Pro Val Cys Gly Ala Ala Glu Leu Cys Val Asn Ser Leu Glu Lys
            20                  25                  30
Phe His Phe Lys Ser Trp Met Ser Lys His Arg Lys Thr Tyr Ser Thr
        35                  40                  45
Glu Glu Tyr His His Arg Leu Gln Thr Phe Ala Ser Asn Trp Arg Lys
    50                  55                  60
Ile Asn Ala His Asn Asn Gly Asn His Thr Phe Lys Met Ala Leu Asn
65                  70                  75                  80
Gln Phe Ser Asp Met Ser Phe Ala Glu Ile Lys His Lys Tyr Leu Trp
                85                  90                  95
Ser Glu Pro Gln Asn Cys Ser Ala Thr Lys Ser Asn Tyr Leu Arg Gly
            100                 105                 110
Thr Gly Pro Tyr Pro Pro Ser Val Asp Trp Arg Lys Lys Gly Asn Phe
        115                 120                 125
Val Ser Pro Val Lys Asn Gln Gly Ala Cys Gly Ser Cys Trp Thr Phe
    130                 135                 140
Ser Thr Thr Gly Ala Leu Glu Ser Ala Ile Ala Ile Ala Thr Gly Lys
145                 150                 155                 160
Met Leu Ser Leu Ala Glu Gln Gln Leu Val Asp Cys Ala Gln Asp Phe
                165                 170                 175
Asn Asn His Gly Cys Gln Gly Gly Leu Pro Ser Gln Ala Phe Glu Tyr
            180                 185                 190
Ile Leu Tyr Asn Lys Gly Ile Met Gly Glu Asp Thr Tyr Pro Tyr Gln
        195                 200                 205
Gly Lys Asp Gly Tyr Cys Lys Phe Gln Pro Gly Lys Ala Ile Gly Phe
    210                 215                 220
Val Lys Asp Val Ala Asn Ile Thr Ile Tyr Asp Glu Glu Ala Met Val
225                 230                 235                 240
Glu Ala Val Ala Leu Tyr Asn Pro Val Ser Phe Ala Phe Glu Val Thr
                245                 250                 255
Gln Asp Phe Met Met Tyr Arg Thr Gly Ile Tyr Ser Ser Thr Ser Cys
            260                 265                 270
His Lys Thr Pro Asp Lys Val Asn His Ala Val Leu Ala Val Gly Tyr
        275                 280                 285
Gly Glu Lys Asn Gly Ile Pro Tyr Trp Ile Val Lys Asn Ser Trp Gly
    290                 295                 300
Pro Gln Trp Gly Met Asn Gly Tyr Phe Leu Ile Glu Arg Gly Lys Asn
305                 310                 315                 320
Met Cys Gly Leu Ala Ala Cys Ala Ser Tyr Pro Ile Pro Leu Val
                325                 330                 335
<210> 45
<211> 331
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 45
Met Lys Arg Leu Val Cys Val Leu Leu Val Cys Ser Ser Ala Val Ala
1               5                   10                  15
Gln Leu His Lys Asp Pro Thr Leu Asp His His Trp His Leu Trp Lys
            20                  25                  30
Lys Thr Tyr Gly Lys Gln Tyr Lys Glu Lys Asn Glu Glu Ala Val Arg
        35                  40                  45
Arg Leu Ile Trp Glu Lys Asn Leu Lys Phe Val Met Leu His Asn Leu
    50                  55                  60
Glu His Ser Met Gly Met His Ser Tyr Asp Leu Gly Met Asn His Leu
65                  70                  75                  80
Gly Asp Met Thr Ser Glu Glu Val Met Ser Leu Met Ser Ser Leu Arg
                85                  90                  95
Val Pro Ser Gln Trp Gln Arg Asn Ile Thr Tyr Lys Ser Asn Pro Asn
            100                 105                 110
Arg Ile Leu Pro Asp Ser Val Asp Trp Arg Glu Lys Gly Cys Val Thr
        115                 120                 125
Glu Val Lys Tyr Gln Gly Ser Cys Gly Ala Cys Trp Ala Phe Ser Ala
    130                 135                 140
Val Gly Ala Leu Glu Ala Gln Leu Lys Leu Lys Thr Gly Lys Leu Val
145                 150                 155                 160
Ser Leu Ser Ala Gln Asn Leu Val Asp Cys Ser Thr Glu Lys Tyr Gly
                165                 170                 175
Asn Lys Gly Cys Asn Gly Gly Phe Met Thr Thr Ala Phe Gln Tyr Ile
            180                 185                 190
Ile Asp Asn Lys Gly Ile Asp Ser Asp Ala Ser Tyr Pro Tyr Lys Ala
        195                 200                 205
Met Asp Gln Lys Cys Gln Tyr Asp Ser Lys Tyr Arg Ala Ala Thr Cys
    210                 215                 220
Ser Lys Tyr Thr Glu Leu Pro Tyr Gly Arg Glu Asp Val Leu Lys Glu
225                 230                 235                 240
Ala Val Ala Asn Lys Gly Pro Val Ser Val Gly Val Asp Ala Arg His
                245                 250                 255
Pro Ser Phe Phe Leu Tyr Arg Ser Gly Val Tyr Tyr Glu Pro Ser Cys
            260                 265                 270
Thr Gln Asn Val Asn His Gly Val Leu Val Val Gly Tyr Gly Asp Leu
        275                 280                 285
Asn Gly Lys Glu Tyr Trp Leu Val Lys Asn Ser Trp Gly His Asn Phe
    290                 295                 300
Gly Glu Glu Gly Tyr Ile Arg Met Ala Arg Asn Lys Gly Asn His Cys
305                 310                 315                 320
Gly Ile Ala Ser Phe Pro Ser Tyr Pro Glu Ile
                325                 330
<210> 46
<211> 334
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 46
Met Asn Leu Ser Leu Val Leu Ala Ala Phe Cys Leu Gly Ile Ala Ser
1               5                   10                  15
Ala Val Pro Lys Phe Asp Gln Asn Leu Asp Thr Lys Trp Tyr Gln Trp
            20                  25                  30
Lys Ala Thr His Arg Arg Leu Tyr Gly Ala Asn Glu Glu Gly Trp Arg
        35                  40                  45
Arg Ala Val Trp Glu Lys Asn Met Lys Met Ile Glu Leu His Asn Gly
    50                  55                  60
Glu Tyr Ser Gln Gly Lys His Gly Phe Thr Met Ala Met Asn Ala Phe
65                  70                  75                  80
Gly Asp Met Thr Asn Glu Glu Phe Arg Gln Met Met Gly Cys Phe Arg
                85                  90                  95
Asn Gln Lys Phe Arg Lys Gly Lys Val Phe Arg Glu Pro Leu Phe Leu
            100                 105                 110
Asp Leu Pro Lys Ser Val Asp Trp Arg Lys Lys Gly Tyr Val Thr Pro
        115                 120                 125
Val Lys Asn Gln Lys Gln Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Ser Ala Thr
    130                 135                 140
Gly Ala Leu Glu Gly Gln Met Phe Arg Lys Thr Gly Lys Leu Val Ser
145                 150                 155                 160
Leu Ser Glu Gln Asn Leu Val Asp Cys Ser Arg Pro Gln Gly Asn Gln
                165                 170                 175
Gly Cys Asn Gly Gly Phe Met Ala Arg Ala Phe Gln Tyr Val Lys Glu
            180                 185                 190
Asn Gly Gly Leu Asp Ser Glu Glu Ser Tyr Pro Tyr Val Ala Val Asp
        195                 200                 205
Glu Ile Cys Lys Tyr Arg Pro Glu Asn Ser Val Ala Asn Asp Thr Gly
    210                 215                 220
Phe Thr Val Val Ala Pro Gly Lys Glu Lys Ala Leu Met Lys Ala Val
225                 230                 235                 240
Ala Thr Val Gly Pro Ile Ser Val Ala Met Asp Ala Gly His Ser Ser
                245                 250                 255
Phe Gln Phe Tyr Lys Ser Gly Ile Tyr Phe Glu Pro Asp Cys Ser Ser
            260                 265                 270
Lys Asn Leu Asp His Gly Val Leu Val Val Gly Tyr Gly Phe Glu Gly
        275                 280                 285
Ala Asn Ser Asn Asn Ser Lys Tyr Trp Leu Val Lys Asn Ser Trp Gly
    290                 295                 300
Pro Glu Trp Gly Ser Asn Gly Tyr Val Lys Ile Ala Lys Asp Lys Asn
305                 310                 315                 320
Asn His Cys Gly Ile Ala Thr Ala Ala Ser Tyr Pro Asn Val
                325                 330
<210> 47
<211> 433
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 47
Met Val Trp Lys Val Ala Val Phe Leu Ser Val Ala Leu Gly Ile Gly
1               5                   10                  15
Ala Val Pro Ile Asp Asp Pro Glu Asp Gly Gly Lys His Trp Val Val
            20                  25                  30
Ile Val Ala Gly Ser Asn Gly Trp Tyr Asn Tyr Arg His Gln Ala Asp
        35                  40                  45
Ala Cys His Ala Tyr Gln Ile Ile His Arg Asn Gly Ile Pro Asp Glu
    50                  55                  60
Gln Ile Val Val Met Met Tyr Asp Asp Ile Ala Tyr Ser Glu Asp Asn
65                  70                  75                  80
Pro Thr Pro Gly Ile Val Ile Asn Arg Pro Asn Gly Thr Asp Val Tyr
                85                  90                  95
Gln Gly Val Pro Lys Asp Tyr Thr Gly Glu Asp Val Thr Pro Gln Asn
            100                 105                 110
Phe Leu Ala Val Leu Arg Gly Asp Ala Glu Ala Val Lys Gly Ile Gly
        115                 120                 125
Ser Gly Lys Val Leu Lys Ser Gly Pro Gln Asp His Val Phe Ile Tyr
    130                 135                 140
Phe Thr Asp His Gly Ser Thr Gly Ile Leu Val Phe Pro Asn Glu Asp
145                 150                 155                 160
Leu His Val Lys Asp Leu Asn Glu Thr Ile His Tyr Met Tyr Lys His
                165                 170                 175
Lys Met Tyr Arg Lys Met Val Phe Tyr Ile Glu Ala Cys Glu Ser Gly
            180                 185                 190
Ser Met Met Asn His Leu Pro Asp Asn Ile Asn Val Tyr Ala Thr Thr
        195                 200                 205
Ala Ala Asn Pro Arg Glu Ser Ser Tyr Ala Cys Tyr Tyr Asp Glu Lys
    210                 215                 220
Arg Ser Thr Tyr Leu Gly Asp Trp Tyr Ser Val Asn Trp Met Glu Asp
225                 230                 235                 240
Ser Asp Val Glu Asp Leu Thr Lys Glu Thr Leu His Lys Gln Tyr His
                245                 250                 255
Leu Val Lys Ser His Thr Asn Thr Ser His Val Met Gln Tyr Gly Asn
            260                 265                 270
Lys Thr Ile Ser Thr Met Lys Val Met Gln Phe Gln Gly Met Lys Arg
        275                 280                 285
Lys Ala Ser Ser Pro Val Pro Leu Pro Pro Val Thr His Leu Asp Leu
    290                 295                 300
Thr Pro Ser Pro Asp Val Pro Leu Thr Ile Met Lys Arg Lys Leu Met
305                 310                 315                 320
Asn Thr Asn Asp Leu Glu Glu Ser Arg Gln Leu Thr Glu Glu Ile Gln
                325                 330                 335
Arg His Leu Asp Ala Arg His Leu Ile Glu Lys Ser Val Arg Lys Ile
            340                 345                 350
Val Ser Leu Leu Ala Ala Ser Glu Ala Glu Val Glu Gln Leu Leu Ser
        355                 360                 365
Glu Arg Ala Pro Leu Thr Gly His Ser Cys Tyr Pro Glu Ala Leu Leu
    370                 375                 380
His Phe Arg Thr His Cys Phe Asn Trp His Ser Pro Thr Tyr Glu Tyr
385                 390                 395                 400
Ala Leu Arg His Leu Tyr Val Leu Val Asn Leu Cys Glu Lys Pro Tyr
                405                 410                 415
Pro Leu His Arg Ile Lys Leu Ser Met Asp His Val Cys Leu Gly His
            420                 425                 430
Tyr
<210> 48
<211> 289
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 48
Met Glu Asn Gly Tyr Thr Tyr Glu Asp Tyr Lys Asn Thr Ala Glu Trp
1               5                   10                  15
Leu Leu Ser His Thr Lys His Arg Pro Gln Val Ala Ile Ile Cys Gly
            20                  25                  30
Ser Gly Leu Gly Gly Leu Thr Asp Lys Leu Thr Gln Ala Gln Ile Phe
        35                  40                  45
Asp Tyr Gly Glu Ile Pro Asn Phe Pro Arg Ser Thr Val Pro Gly His
    50                  55                  60
Ala Gly Arg Leu Val Phe Gly Phe Leu Asn Gly Arg Ala Cys Val Met
65                  70                  75                  80
Met Gln Gly Arg Phe His Met Tyr Glu Gly Tyr Pro Leu Trp Lys Val
                85                  90                  95
Thr Phe Pro Val Arg Val Phe His Leu Leu Gly Val Asp Thr Leu Val
            100                 105                 110
Val Thr Asn Ala Ala Gly Gly Leu Asn Pro Lys Phe Glu Val Gly Asp
        115                 120                 125
Ile Met Leu Ile Arg Asp His Ile Asn Leu Pro Gly Phe Ser Gly Gln
    130                 135                 140
Asn Pro Leu Arg Gly Pro Asn Asp Glu Arg Phe Gly Asp Arg Phe Pro
145                 150                 155                 160
Ala Met Ser Asp Ala Tyr Asp Arg Thr Met Arg Gln Arg Ala Leu Ser
                165                 170                 175
Thr Trp Lys Gln Met Gly Glu Gln Arg Glu Leu Gln Glu Gly Thr Tyr
            180                 185                 190
Val Met Val Ala Gly Pro Ser Phe Glu Thr Val Ala Glu Cys Arg Val
        195                 200                 205
Leu Gln Lys Leu Gly Ala Asp Ala Val Gly Met Ser Thr Val Pro Glu
    210                 215                 220
Val Ile Val Ala Arg His Cys Gly Leu Arg Val Phe Gly Phe Ser Leu
225                 230                 235                 240
Ile Thr Asn Lys Val Ile Met Asp Tyr Glu Ser Leu Glu Lys Ala Asn
                245                 250                 255
His Glu Glu Val Leu Ala Ala Gly Lys Gln Ala Ala Gln Lys Leu Glu
            260                 265                 270
Gln Phe Val Ser Ile Leu Met Ala Ser Ile Pro Leu Pro Asp Lys Ala
        275                 280                 285
Ser
<210> 49
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 49
Met Val Asp Thr Glu Ser Pro Leu Cys Pro Leu Ser Pro Leu Glu Ala
1               5                   10                  15
Gly Asp Leu Glu Ser Pro Leu Ser Glu Glu Phe Leu Gln Glu Met Gly
            20                  25                  30
Asn Ile Gln Glu Ile Ser Gln Ser Ile Gly Glu Asp Ser Ser Gly Ser
        35                  40                  45
Phe Gly Phe Thr Glu Tyr Gln Tyr Leu Gly Ser Cys Pro Gly Ser Asp
    50                  55                  60
Gly Ser Val Ile Thr Asp Thr Leu Ser Pro Ala Ser Ser Pro Ser Ser
65                  70                  75                  80
Val Thr Tyr Pro Val Val Pro Gly Ser Val Asp Glu Ser Pro Ser Gly
                85                  90                  95
Ala Leu Asn Ile Glu Cys Arg Ile Cys Gly Asp Lys Ala Ser Gly Tyr
            100                 105                 110
His Tyr Gly Val His Ala Cys Glu Gly Cys Lys Gly Phe Phe Arg Arg
        115                 120                 125
Thr Ile Arg Leu Lys Leu Val Tyr Asp Lys Cys Asp Arg Ser Cys Lys
    130                 135                 140
Ile Gln Lys Lys Asn Arg Asn Lys Cys Gln Tyr Cys Arg Phe His Lys
145                 150                 155                 160
Cys Leu Ser Val Gly Met Ser His Asn Ala Ile Arg Phe Gly Arg Met
                165                 170                 175
Pro Arg Ser Glu Lys Ala Lys Leu Lys Ala Glu Ile Leu Thr Cys Glu
            180                 185                 190
His Asp Ile Glu Asp Ser Glu Thr Ala Asp Leu Lys Ser Leu Ala Lys
        195                 200                 205
Arg Ile Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Asn Phe Asn Met Asn Lys Val Lys
    210                 215                 220
Ala Arg Val Ile Leu Ser Gly Lys Ala Ser Asn Asn Pro Pro Phe Val
225                 230                 235                 240
Ile His Asp Met Glu Thr Leu Cys Met Ala Glu Lys Thr Leu Val Ala
                245                 250                 255
Lys Leu Val Ala Asn Gly Ile Gln Asn Lys Glu Ala Glu Val Arg Ile
            260                 265                 270
Phe His Cys Cys Gln Cys Thr Ser Val Glu Thr Val Thr Glu Leu Thr
        275                 280                 285
Glu Phe Ala Lys Ala Ile Pro Gly Phe Ala Asn Leu Asp Leu Asn Asp
    290                 295                 300
Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val Tyr Glu Ala Ile Phe Ala Met
305                 310                 315                 320
Leu Ser Ser Val Met Asn Lys Asp Gly Met Leu Val Ala Tyr Gly Asn
                325                 330                 335
Gly Phe Ile Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro Phe Cys
            340                 345                 350
Asp Ile Met Glu Pro Lys Phe Asp Phe Ala Met Lys Phe Asn Ala Leu
        355                 360                 365
Glu Leu Asp Asp Ser Asp Ile Ser Leu Phe Val Ala Ala Ile Ile Cys
    370                 375                 380
Cys Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Gly His Ile Glu Lys Met
385                 390                 395                 400
Gln Glu Gly Ile Val His Val Leu Arg Leu His Leu Gln Ser Asn His
                405                 410                 415
Pro Asp Asp Ile Phe Leu Phe Pro Lys Leu Leu Gln Lys Met Ala Asp
            420                 425                 430
Leu Arg Gln Leu Val Thr Glu His Ala Gln Leu Val Gln Ile Ile Lys
        435                 440                 445
Lys Thr Glu Ser Asp Ala Ala Leu His Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr
    450                 455                 460
Arg Asp Met Tyr
465
<210> 50
<211> 273
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 50
Met Gly Ser Gly Trp Val Pro Trp Val Val Ala Leu Leu Val Asn Leu
1               5                   10                  15
Thr Arg Leu Asp Ser Ser Met Thr Gln Gly Thr Asp Ser Pro Glu Asp
            20                  25                  30
Phe Val Ile Gln Ala Lys Ala Asp Cys Tyr Phe Thr Asn Gly Thr Glu
        35                  40                  45
Lys Val Gln Phe Val Val Arg Phe Ile Phe Asn Leu Glu Glu Tyr Val
    50                  55                  60
Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Met Phe Val Ala Leu Thr Lys Leu Gly
65                  70                  75                  80
Gln Pro Asp Ala Glu Gln Trp Asn Ser Arg Leu Asp Leu Leu Glu Arg
                85                  90                  95
Ser Arg Gln Ala Val Asp Gly Val Cys Arg His Asn Tyr Arg Leu Gly
            100                 105                 110
Ala Pro Phe Thr Val Gly Arg Lys Val Gln Pro Glu Val Thr Val Tyr
        115                 120                 125
Pro Glu Arg Thr Pro Leu Leu His Gln His Asn Leu Leu His Cys Ser
    130                 135                 140
Val Thr Gly Phe Tyr Pro Gly Asp Ile Lys Ile Lys Trp Phe Leu Asn
145                 150                 155                 160
Gly Gln Glu Glu Arg Ala Gly Val Met Ser Thr Gly Pro Ile Arg Asn
                165                 170                 175
Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Val Val Met Leu Glu Met Thr Pro Glu
            180                 185                 190
Leu Gly His Val Tyr Thr Cys Leu Val Asp His Ser Ser Leu Leu Ser
        195                 200                 205
Pro Val Ser Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu Tyr Ser Trp Arg Lys
    210                 215                 220
Met Leu Ser Gly Ile Ala Ala Phe Leu Leu Gly Leu Ile Phe Leu Leu
225                 230                 235                 240
Val Gly Ile Val Ile Gln Leu Arg Ala Gln Lys Gly Tyr Val Arg Thr
                245                 250                 255
Gln Met Ser Gly Asn Glu Val Ser Arg Ala Val Leu Leu Pro Gln Ser
            260                 265                 270
Cys
<210> 51
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 51
Met Arg Pro Glu Asp Arg Met Phe His Ile Arg Ala Val Ile Leu Arg
1               5                   10                  15
Ala Leu Ser Leu Ala Phe Leu Leu Ser Leu Arg Gly Ala Gly Ala Ile
            20                  25                  30
Lys Ala Asp His Val Ser Thr Tyr Ala Ala Phe Val Gln Thr His Arg
        35                  40                  45
Pro Thr Gly Glu Phe Met Phe Glu Phe Asp Glu Asp Glu Met Phe Tyr
    50                  55                  60
Val Asp Leu Asp Lys Lys Glu Thr Val Trp His Leu Glu Glu Phe Gly
65                  70                  75                  80
Gln Ala Phe Ser Phe Glu Ala Gln Gly Gly Leu Ala Asn Ile Ala Ile
                85                  90                  95
Leu Asn Asn Asn Leu Asn Thr Leu Ile Gln Arg Ser Asn His Thr Gln
            100                 105                 110
Ala Thr Asn Asp Pro Pro Glu Val Thr Val Phe Pro Lys Glu Pro Val
        115                 120                 125
Glu Leu Gly Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys His Ile Asp Lys Phe Phe
    130                 135                 140
Pro Pro Val Leu Asn Val Thr Trp Leu Cys Asn Gly Glu Leu Val Thr
145                 150                 155                 160
Glu Gly Val Ala Glu Ser Leu Phe Leu Pro Arg Thr Asp Tyr Ser Phe
                165                 170                 175
His Lys Phe His Tyr Leu Thr Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp Phe Tyr
            180                 185                 190
Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro Leu Leu Lys His
        195                 200                 205
Trp Glu Ala Gln Glu Pro Ile Gln Met Pro Glu Thr Thr Glu Thr Val
    210                 215                 220
Leu Cys Ala Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Val Gly Ile Ile Val Gly
225                 230                 235                 240
Thr Val Leu Ile Ile Lys Ser Leu Arg Ser Gly His Asp Pro Arg Ala
                245                 250                 255
Gln Gly Thr Leu
            260
<210> 52
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 52
Met Ile Leu Asn Lys Ala Leu Met Leu Gly Ala Leu Ala Leu Thr Thr
1               5                   10                  15
Val Met Ser Pro Cys Gly Gly Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala
            20                  25                  30
Ser Tyr Gly Val Asn Leu Tyr Gln Ser Tyr Gly Pro Ser Gly Gln Tyr
        35                  40                  45
Thr His Glu Phe Asp Gly Asp Glu Gln Phe Tyr Val Asp Leu Gly Arg
    50                  55                  60
Lys Glu Thr Val Trp Cys Leu Pro Val Leu Arg Gln Phe Arg Phe Asp
65                  70                  75                  80
Pro Gln Phe Ala Leu Thr Asn Ile Ala Val Leu Lys His Asn Leu Asn
                85                  90                  95
Ser Leu Ile Lys Arg Ser Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val Pro
            100                 105                 110
Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Ser Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Asn
        115                 120                 125
Ile Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn Ile
    130                 135                 140
Thr Trp Leu Ser Asn Gly His Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu Thr
145                 150                 155                 160
Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr Leu
                165                 170                 175
Thr Leu Leu Pro Ser Ala Glu Glu Ser Tyr Asp Cys Lys Val Glu His
            180                 185                 190
Trp Gly Leu Asp Lys Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Pro Glu Ile Pro
        195                 200                 205
Ala Pro Met Ser Glu Leu Thr Glu Thr Val Val Cys Ala Leu Gly Leu
    210                 215                 220
Ser Val Gly Leu Val Gly Ile Val Val Gly Thr Val Phe Ile Ile Arg
225                 230                 235                 240
Gly Leu Arg Ser Val Gly Ala Ser Arg His Gln Gly Pro Leu
                245                 250
<210> 53
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 53
Met Ile Leu Asn Lys Ala Leu Met Leu Gly Ala Leu Ala Leu Thr Thr
1               5                   10                  15
Val Met Ser Pro Cys Gly Gly Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala
            20                  25                  30
Ser Tyr Gly Val Asn Leu Tyr Gln Ser Tyr Gly Pro Ser Gly Gln Tyr
        35                  40                  45
Thr His Glu Phe Asp Gly Asp Glu Gln Phe Tyr Val Asp Leu Gly Arg
    50                  55                  60
Lys Glu Thr Val Trp Cys Leu Pro Val Leu Arg Gln Phe Arg Phe Asp
65                  70                  75                  80
Pro Gln Phe Ala Leu Thr Asn Ile Ala Val Leu Lys His Asn Leu Asn
                85                  90                  95
Ser Leu Ile Lys Arg Ser Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val Pro
            100                 105                 110
Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Ser Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Asn
        115                 120                 125
Ile Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn Ile
    130                 135                 140
Thr Trp Leu Ser Asn Gly His Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu Thr
145                 150                 155                 160
Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr Leu
                165                 170                 175
Thr Leu Leu Pro Ser Ala Glu Glu Ser Tyr Asp Cys Lys Val Glu His
            180                 185                 190
Trp Gly Leu Asp Lys Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Pro Glu Ile Pro
        195                 200                 205
Ala Pro Met Ser Glu Leu Thr Glu Thr Val Val Cys Ala Leu Gly Leu
    210                 215                 220
Ser Val Gly Leu Val Gly Ile Val Val Gly Thr Val Phe Ile Ile Arg
225                 230                 235                 240
Gly Leu Arg Ser Val Gly Ala Ser Arg His Gln Gly Pro Leu
                245                 250
<210> 54
<211> 261
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 54
Met Ser Trp Lys Lys Ala Leu Arg Ile Pro Gly Gly Leu Arg Ala Ala
1               5                   10                  15
Thr Val Thr Leu Met Leu Ala Met Leu Ser Thr Pro Val Ala Glu Gly
            20                  25                  30
Arg Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Tyr Gln Phe Lys Ala Met Cys Tyr
        35                  40                  45
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Val Thr Arg Tyr Ile Tyr
    50                  55                  60
Asn Arg Glu Glu Tyr Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Glu Val Tyr Arg
65                  70                  75                  80
Ala Val Thr Pro Leu Gly Pro Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
                85                  90                  95
Lys Glu Val Leu Glu Arg Thr Arg Ala Glu Leu Asp Thr Val Cys Arg
            100                 105                 110
His Asn Tyr Gln Leu Glu Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Arg Val Glu
        115                 120                 125
Pro Thr Val Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His
    130                 135                 140
Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys
145                 150                 155                 160
Val Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Thr Gly Val Val Ser
                165                 170                 175
Thr Pro Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met
            180                 185                 190
Leu Glu Met Thr Pro Gln His Gly Asp Val Tyr Thr Cys His Val Glu
        195                 200                 205
His Pro Ser Leu Gln Asn Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser
    210                 215                 220
Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Ile Gly Gly Phe Val Leu
225                 230                 235                 240
Gly Leu Ile Phe Leu Gly Leu Gly Leu Ile Ile His His Arg Ser Gln
                245                 250                 255
Lys Gly Leu Leu His
            260
<210> 55
<211> 268
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 55
Met Ser Trp Lys Met Ala Leu Gln Ile Pro Gly Gly Phe Trp Ala Ala
1               5                   10                  15
Ala Val Thr Val Met Leu Val Met Leu Ser Thr Pro Val Ala Glu Ala
            20                  25                  30
Arg Asp Phe Pro Lys Asp Phe Leu Val Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr
        35                  40                  45
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Gly Val Ala Arg Tyr Ile Tyr
    50                  55                  60
Asn Arg Glu Glu Tyr Gly Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Gln
65                  70                  75                  80
Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Ser Ile Glu Asp Trp Asn Asn Tyr Lys
                85                  90                  95
Asp Phe Leu Glu Gln Glu Arg Ala Ala Val Asp Lys Val Cys Arg His
            100                 105                 110
Asn Tyr Glu Ala Glu Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Gln Val Glu Pro
        115                 120                 125
Thr Val Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His Asn
    130                 135                 140
Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys Val
145                 150                 155                 160
Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr
                165                 170                 175
Ser Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu
            180                 185                 190
Glu Ile Thr Pro Gln Arg Gly Asp Ile Tyr Thr Cys Gln Val Glu His
        195                 200                 205
Pro Ser Leu Gln Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu
    210                 215                 220
Ser Ala Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Ile Gly Gly Phe Val Leu Gly
225                 230                 235                 240
Leu Ile Phe Leu Gly Leu Gly Leu Ile Ile Arg His Arg Gly Gln Lys
                245                 250                 255
Gly Pro Arg Gly Pro Pro Pro Ala Gly Leu Leu His
            260                 265
<210> 56
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 56
Met Ala Ile Ser Gly Val Pro Val Leu Gly Phe Phe Ile Ile Ala Val
1               5                   10                  15
Leu Met Ser Ala Gln Glu Ser Trp Ala Ile Lys Glu Glu His Val Ile
            20                  25                  30
Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met
        35                  40                  45
Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys
    50                  55                  60
Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu
65                  70                  75                  80
Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu
                85                  90                  95
Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro
            100                 105                 110
Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn
        115                 120                 125
Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val
    130                 135                 140
Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr
145                 150                 155                 160
Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu
                165                 170                 175
Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His
            180                 185                 190
Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Pro
        195                 200                 205
Ser Pro Leu Pro Glu Thr Thr Glu Asn Val Val Cys Ala Leu Gly Leu
    210                 215                 220
Thr Val Gly Leu Val Gly Ile Ile Ile Gly Thr Ile Phe Ile Ile Lys
225                 230                 235                 240
Gly Val Arg Lys Ser Asn Ala Ala Glu Arg Arg Gly Pro Leu
                245                 250
<210> 57
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 57
Met Ala Ile Ser Gly Val Pro Val Leu Gly Phe Phe Ile Ile Ala Val
1               5                   10                  15
Leu Met Ser Ala Gln Glu Ser Trp Ala Ile Lys Glu Glu His Val Ile
            20                  25                  30
Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met
        35                  40                  45
Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys
    50                  55                  60
Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu
65                  70                  75                  80
Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu
                85                  90                  95
Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro
            100                 105                 110
Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn
        115                 120                 125
Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val
    130                 135                 140
Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr
145                 150                 155                 160
Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu
                165                 170                 175
Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His
            180                 185                 190
Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Pro
        195                 200                 205
Ser Pro Leu Pro Glu Thr Thr Glu Asn Val Val Cys Ala Leu Gly Leu
    210                 215                 220
Thr Val Gly Leu Val Gly Ile Ile Ile Gly Thr Ile Phe Ile Ile Lys
225                 230                 235                 240
Gly Val Arg Lys Ser Asn Ala Ala Glu Arg Arg Gly Pro Leu
                245                 250
<210> 58
<211> 266
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 58
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Ser Leu Ala Ala Leu Thr
1               5                   10                  15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Arg Leu Ala Phe Ala Gly Asp Thr
            20                  25                  30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Arg Lys Ser Glu Cys His Phe Phe Asn
        35                  40                  45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn Gln Glu
    50                  55                  60
Glu Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65                  70                  75                  80
Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
                85                  90                  95
Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His Asn Tyr
            100                 105                 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Gln Val
        115                 120                 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
    130                 135                 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145                 150                 155                 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
                165                 170                 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
            180                 185                 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
        195                 200                 205
Val Thr Ser Ala Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
    210                 215                 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225                 230                 235                 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
                245                 250                 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
            260                 265
<210> 59
<211> 1181
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 59
Met Gly Pro Glu Arg Thr Gly Ala Ala Pro Leu Pro Leu Leu Leu Val
1               5                   10                  15
Leu Ala Leu Ser Gln Gly Ile Leu Asn Cys Cys Leu Ala Tyr Asn Val
            20                  25                  30
Gly Leu Pro Glu Ala Lys Ile Phe Ser Gly Pro Ser Ser Glu Gln Phe
        35                  40                  45
Gly Tyr Ala Val Gln Gln Phe Ile Asn Pro Lys Gly Asn Trp Leu Leu
    50                  55                  60
Val Gly Ser Pro Trp Ser Gly Phe Pro Glu Asn Arg Met Gly Asp Val
65                  70                  75                  80
Tyr Lys Cys Pro Val Asp Leu Ser Thr Ala Thr Cys Glu Lys Leu Asn
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Ser Thr Ser Ile Pro Asn Val Thr Glu Met Lys Thr Asn
            100                 105                 110
Met Ser Leu Gly Leu Ile Leu Thr Arg Asn Met Gly Thr Gly Gly Phe
        115                 120                 125
Leu Thr Cys Gly Pro Leu Trp Ala Gln Gln Cys Gly Asn Gln Tyr Tyr
    130                 135                 140
Thr Thr Gly Val Cys Ser Asp Ile Ser Pro Asp Phe Gln Leu Ser Ala
145                 150                 155                 160
Ser Phe Ser Pro Ala Thr Gln Pro Cys Pro Ser Leu Ile Asp Val Val
                165                 170                 175
Val Val Cys Asp Glu Ser Asn Ser Ile Tyr Pro Trp Asp Ala Val Lys
            180                 185                 190
Asn Phe Leu Glu Lys Phe Val Gln Gly Leu Asp Ile Gly Pro Thr Lys
        195                 200                 205
Thr Gln Val Gly Leu Ile Gln Tyr Ala Asn Asn Pro Arg Val Val Phe
    210                 215                 220
Asn Leu Asn Thr Tyr Lys Thr Lys Glu Glu Met Ile Val Ala Thr Ser
225                 230                 235                 240
Gln Thr Ser Gln Tyr Gly Gly Asp Leu Thr Asn Thr Phe Gly Ala Ile
                245                 250                 255
Gln Tyr Ala Arg Lys Tyr Ala Tyr Ser Ala Ala Ser Gly Gly Arg Arg
            260                 265                 270
Ser Ala Thr Lys Val Met Val Val Val Thr Asp Gly Glu Ser His Asp
        275                 280                 285
Gly Ser Met Leu Lys Ala Val Ile Asp Gln Cys Asn His Asp Asn Ile
    290                 295                 300
Leu Arg Phe Gly Ile Ala Val Leu Gly Tyr Leu Asn Arg Asn Ala Leu
305                 310                 315                 320
Asp Thr Lys Asn Leu Ile Lys Glu Ile Lys Ala Ile Ala Ser Ile Pro
                325                 330                 335
Thr Glu Arg Tyr Phe Phe Asn Val Ser Asp Glu Ala Ala Leu Leu Glu
            340                 345                 350
Lys Ala Gly Thr Leu Gly Glu Gln Ile Phe Ser Ile Glu Gly Thr Val
        355                 360                 365
Gln Gly Gly Asp Asn Phe Gln Met Glu Met Ser Gln Val Gly Phe Ser
    370                 375                 380
Ala Asp Tyr Ser Ser Gln Asn Asp Ile Leu Met Leu Gly Ala Val Gly
385                 390                 395                 400
Ala Phe Gly Trp Ser Gly Thr Ile Val Gln Lys Thr Ser His Gly His
                405                 410                 415
Leu Ile Phe Pro Lys Gln Ala Phe Asp Gln Ile Leu Gln Asp Arg Asn
            420                 425                 430
His Ser Ser Tyr Leu Gly Tyr Ser Val Ala Ala Ile Ser Thr Gly Glu
        435                 440                 445
Ser Thr His Phe Val Ala Gly Ala Pro Arg Ala Asn Tyr Thr Gly Gln
    450                 455                 460
Ile Val Leu Tyr Ser Val Asn Glu Asn Gly Asn Ile Thr Val Ile Gln
465                 470                 475                 480
Ala His Arg Gly Asp Gln Ile Gly Ser Tyr Phe Gly Ser Val Leu Cys
                485                 490                 495
Ser Val Asp Val Asp Lys Asp Thr Ile Thr Asp Val Leu Leu Val Gly
            500                 505                 510
Ala Pro Met Tyr Met Ser Asp Leu Lys Lys Glu Glu Gly Arg Val Tyr
        515                 520                 525
Leu Phe Thr Ile Lys Lys Gly Ile Leu Gly Gln His Gln Phe Leu Glu
    530                 535                 540
Gly Pro Glu Gly Ile Glu Asn Thr Arg Phe Gly Ser Ala Ile Ala Ala
545                 550                 555                 560
Leu Ser Asp Ile Asn Met Asp Gly Phe Asn Asp Val Ile Val Gly Ser
                565                 570                 575
Pro Leu Glu Asn Gln Asn Ser Gly Ala Val Tyr Ile Tyr Asn Gly His
            580                 585                 590
Gln Gly Thr Ile Arg Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Ile Leu Gly Ser Asp
        595                 600                 605
Gly Ala Phe Arg Ser His Leu Gln Tyr Phe Gly Arg Ser Leu Asp Gly
    610                 615                 620
Tyr Gly Asp Leu Asn Gly Asp Ser Ile Thr Asp Val Ser Ile Gly Ala
625                 630                 635                 640
Phe Gly Gln Val Val Gln Leu Trp Ser Gln Ser Ile Ala Asp Val Ala
                645                 650                 655
Ile Glu Ala Ser Phe Thr Pro Glu Lys Ile Thr Leu Val Asn Lys Asn
            660                 665                 670
Ala Gln Ile Ile Leu Lys Leu Cys Phe Ser Ala Lys Phe Arg Pro Thr
        675                 680                 685
Lys Gln Asn Asn Gln Val Ala Ile Val Tyr Asn Ile Thr Leu Asp Ala
    690                 695                 700
Asp Gly Phe Ser Ser Arg Val Thr Ser Arg Gly Leu Phe Lys Glu Asn
705                 710                 715                 720
Asn Glu Arg Cys Leu Gln Lys Asn Met Val Val Asn Gln Ala Gln Ser
                725                 730                 735
Cys Pro Glu His Ile Ile Tyr Ile Gln Glu Pro Ser Asp Val Val Asn
            740                 745                 750
Ser Leu Asp Leu Arg Val Asp Ile Ser Leu Glu Asn Pro Gly Thr Ser
        755                 760                 765
Pro Ala Leu Glu Ala Tyr Ser Glu Thr Ala Lys Val Phe Ser Ile Pro
    770                 775                 780
Phe His Lys Asp Cys Gly Glu Asp Gly Leu Cys Ile Ser Asp Leu Val
785                 790                 795                 800
Leu Asp Val Arg Gln Ile Pro Ala Ala Gln Glu Gln Pro Phe Ile Val
                805                 810                 815
Ser Asn Gln Asn Lys Arg Leu Thr Phe Ser Val Thr Leu Lys Asn Lys
            820                 825                 830
Arg Glu Ser Ala Tyr Asn Thr Gly Ile Val Val Asp Phe Ser Glu Asn
        835                 840                 845
Leu Phe Phe Ala Ser Phe Ser Leu Pro Val Asp Gly Thr Glu Val Thr
    850                 855                 860
Cys Gln Val Ala Ala Ser Gln Lys Ser Val Ala Cys Asp Val Gly Tyr
865                 870                 875                 880
Pro Ala Leu Lys Arg Glu Gln Gln Val Thr Phe Thr Ile Asn Phe Asp
                885                 890                 895
Phe Asn Leu Gln Asn Leu Gln Asn Gln Ala Ser Leu Ser Phe Gln Ala
            900                 905                 910
Leu Ser Glu Ser Gln Glu Glu Asn Lys Ala Asp Asn Leu Val Asn Leu
        915                 920                 925
Lys Ile Pro Leu Leu Tyr Asp Ala Glu Ile His Leu Thr Arg Ser Thr
    930                 935                 940
Asn Ile Asn Phe Tyr Glu Ile Ser Ser Asp Gly Asn Val Pro Ser Ile
945                 950                 955                 960
Val His Ser Phe Glu Asp Val Gly Pro Lys Phe Ile Phe Ser Leu Lys
                965                 970                 975
Val Thr Thr Gly Ser Val Pro Val Ser Met Ala Thr Val Ile Ile His
            980                 985                 990
Ile Pro Gln Tyr Thr Lys Glu Lys Asn Pro Leu Met Tyr Leu Thr Gly
        995                 1000                1005
Val Gln Thr Asp Lys Ala Gly Asp Ile Ser Cys Asn Ala Asp Ile
    1010                1015                1020
Asn Pro Leu Lys Ile Gly Gln Thr Ser Ser Ser Val Ser Phe Lys
    1025                1030                1035
Ser Glu Asn Phe Arg His Thr Lys Glu Leu Asn Cys Arg Thr Ala
    1040                1045                1050
Ser Cys Ser Asn Val Thr Cys Trp Leu Lys Asp Val His Met Lys
    1055                1060                1065
Gly Glu Tyr Phe Val Asn Val Thr Thr Arg Ile Trp Asn Gly Thr
    1070                1075                1080
Phe Ala Ser Ser Thr Phe Gln Thr Val Gln Leu Thr Ala Ala Ala
    1085                1090                1095
Glu Ile Asn Thr Tyr Asn Pro Glu Ile Tyr Val Ile Glu Asp Asn
    1100                1105                1110
Thr Val Thr Ile Pro Leu Met Ile Met Lys Pro Asp Glu Lys Ala
    1115                1120                1125
Glu Val Pro Thr Gly Val Ile Ile Gly Ser Ile Ile Ala Gly Ile
    1130                1135                1140
Leu Leu Leu Leu Ala Leu Val Ala Ile Leu Trp Lys Leu Gly Phe
    1145                1150                1155
Phe Lys Arg Lys Tyr Glu Lys Met Thr Lys Asn Pro Asp Glu Ile
    1160                1165                1170
Asp Glu Thr Thr Glu Leu Ser Ser
    1175                1180
<210> 60
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 60
Met His Ser Phe Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Phe Trp Gly Val Val
1               5                   10                  15
Ser His Ser Phe Pro Ala Thr Leu Glu Thr Gln Glu Gln Asp Val Asp
            20                  25                  30
Leu Val Gln Lys Tyr Leu Glu Lys Tyr Tyr Asn Leu Lys Asn Asp Gly
        35                  40                  45
Arg Gln Val Glu Lys Arg Arg Asn Ser Gly Pro Val Val Glu Lys Leu
    50                  55                  60
Lys Gln Met Gln Glu Phe Phe Gly Leu Lys Val Thr Gly Lys Pro Asp
65                  70                  75                  80
Ala Glu Thr Leu Lys Val Met Lys Gln Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp
                85                  90                  95
Val Ala Gln Phe Val Leu Thr Glu Gly Asn Pro Arg Trp Glu Gln Thr
            100                 105                 110
His Leu Thr Tyr Arg Ile Glu Asn Tyr Thr Pro Asp Leu Pro Arg Ala
        115                 120                 125
Asp Val Asp His Ala Ile Glu Lys Ala Phe Gln Leu Trp Ser Asn Val
    130                 135                 140
Thr Pro Leu Thr Phe Thr Lys Val Ser Glu Gly Gln Ala Asp Ile Met
145                 150                 155                 160
Ile Ser Phe Val Arg Gly Asp His Arg Asp Asn Ser Pro Phe Asp Gly
                165                 170                 175
Pro Gly Gly Asn Leu Ala His Ala Phe Gln Pro Gly Pro Gly Ile Gly
            180                 185                 190
Gly Asp Ala His Phe Asp Glu Asp Glu Arg Trp Thr Asn Asn Phe Arg
        195                 200                 205
Glu Tyr Asn Leu His Arg Val Ala Ala His Glu Leu Gly His Ser Leu
    210                 215                 220
Gly Leu Ser His Ser Thr Asp Ile Gly Ala Leu Met Tyr Pro Ser Tyr
225                 230                 235                 240
Thr Phe Ser Gly Asp Val Gln Leu Ala Gln Asp Asp Ile Asp Gly Ile
                245                 250                 255
Gln Ala Ile Tyr Gly Arg Ser Gln Asn Pro Val Gln Pro Ile Gly Pro
            260                 265                 270
Gln Thr Pro Lys Ala Cys Asp Ser Lys Leu Thr Phe Asp Ala Ile Thr
        275                 280                 285
Thr Ile Arg Gly Glu Val Met Phe Phe Lys Asp Arg Phe Tyr Met Arg
    290                 295                 300
Thr Asn Pro Phe Tyr Pro Glu Val Glu Leu Asn Phe Ile Ser Val Phe
305                 310                 315                 320
Trp Pro Gln Leu Pro Asn Gly Leu Glu Ala Ala Tyr Glu Phe Ala Asp
                325                 330                 335
Arg Asp Glu Val Arg Phe Phe Lys Gly Asn Lys Tyr Trp Ala Val Gln
            340                 345                 350
Gly Gln Asn Val Leu His Gly Tyr Pro Lys Asp Ile Tyr Ser Ser Phe
        355                 360                 365
Gly Phe Pro Arg Thr Val Lys His Ile Asp Ala Ala Leu Ser Glu Glu
    370                 375                 380
Asn Thr Gly Lys Thr Tyr Phe Phe Val Ala Asn Lys Tyr Trp Arg Tyr
385                 390                 395                 400
Asp Glu Tyr Lys Arg Ser Met Asp Pro Gly Tyr Pro Lys Met Ile Ala
                405                 410                 415
His Asp Phe Pro Gly Ile Gly His Lys Val Asp Ala Val Phe Met Lys
            420                 425                 430
Asp Gly Phe Phe Tyr Phe Phe His Gly Thr Arg Gln Tyr Lys Phe Asp
        435                 440                 445
Pro Lys Thr Lys Arg Ile Leu Thr Leu Gln Lys Ala Asn Ser Trp Phe
    450                 455                 460
Asn Cys Arg Lys Asn
465
<210> 61
<211> 317
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 61
Met Lys Val Leu Trp Ala Ala Leu Leu Val Thr Phe Leu Ala Gly Cys
1               5                   10                  15
Gln Ala Lys Val Glu Gln Ala Val Glu Thr Glu Pro Glu Pro Glu Leu
            20                  25                  30
Arg Gln Gln Thr Glu Trp Gln Ser Gly Gln Arg Trp Glu Leu Ala Leu
        35                  40                  45
Gly Arg Phe Trp Asp Tyr Leu Arg Trp Val Gln Thr Leu Ser Glu Gln
    50                  55                  60
Val Gln Glu Glu Leu Leu Ser Ser Gln Val Thr Gln Glu Leu Arg Ala
65                  70                  75                  80
Leu Met Asp Glu Thr Met Lys Glu Leu Lys Ala Tyr Lys Ser Glu Leu
                85                  90                  95
Glu Glu Gln Leu Thr Pro Val Ala Glu Glu Thr Arg Ala Arg Leu Ser
            100                 105                 110
Lys Glu Leu Gln Ala Ala Gln Ala Arg Leu Gly Ala Asp Met Glu Asp
        115                 120                 125
Val Cys Gly Arg Leu Val Gln Tyr Arg Gly Glu Val Gln Ala Met Leu
    130                 135                 140
Gly Gln Ser Thr Glu Glu Leu Arg Val Arg Leu Ala Ser His Leu Arg
145                 150                 155                 160
Lys Leu Arg Lys Arg Leu Leu Arg Asp Ala Asp Asp Leu Gln Lys Arg
                165                 170                 175
Leu Ala Val Tyr Gln Ala Gly Ala Arg Glu Gly Ala Glu Arg Gly Leu
            180                 185                 190
Ser Ala Ile Arg Glu Arg Leu Gly Pro Leu Val Glu Gln Gly Arg Val
        195                 200                 205
Arg Ala Ala Thr Val Gly Ser Leu Ala Gly Gln Pro Leu Gln Glu Arg
    210                 215                 220
Ala Gln Ala Trp Gly Glu Arg Leu Arg Ala Arg Met Glu Glu Met Gly
225                 230                 235                 240
Ser Arg Thr Arg Asp Arg Leu Asp Glu Val Lys Glu Gln Val Ala Glu
                245                 250                 255
Val Arg Ala Lys Leu Glu Glu Gln Ala Gln Gln Ile Arg Leu Gln Ala
            260                 265                 270
Glu Ala Phe Gln Ala Arg Leu Lys Ser Trp Phe Glu Pro Leu Val Glu
        275                 280                 285
Asp Met Gln Arg Gln Trp Ala Gly Leu Val Glu Lys Val Gln Ala Ala
    290                 295                 300
Val Gly Thr Ser Ala Ala Pro Val Pro Ser Asp Asn His
305                 310                 315
<210> 62
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 62
Met Met Lys Thr Leu Leu Leu Phe Val Gly Leu Leu Leu Thr Trp Glu
1               5                   10                  15
Ser Gly Gln Val Leu Gly Asp Gln Thr Val Ser Asp Asn Glu Leu Gln
            20                  25                  30
Glu Met Ser Asn Gln Gly Ser Lys Tyr Val Asn Lys Glu Ile Gln Asn
        35                  40                  45
Ala Val Asn Gly Val Lys Gln Ile Lys Thr Leu Ile Glu Lys Thr Asn
    50                  55                  60
Glu Glu Arg Lys Thr Leu Leu Ser Asn Leu Glu Glu Ala Lys Lys Lys
65                  70                  75                  80
Lys Glu Asp Ala Leu Asn Glu Thr Arg Glu Ser Glu Thr Lys Leu Lys
                85                  90                  95
Glu Leu Pro Gly Val Cys Asn Glu Thr Met Met Ala Leu Trp Glu Glu
            100                 105                 110
Cys Lys Pro Cys Leu Lys Gln Thr Cys Met Lys Phe Tyr Ala Arg Val
        115                 120                 125
Cys Arg Ser Gly Ser Gly Leu Val Gly Arg Gln Leu Glu Glu Phe Leu
    130                 135                 140
Asn Gln Ser Ser Pro Phe Tyr Phe Trp Met Asn Gly Asp Arg Ile Asp
145                 150                 155                 160
Ser Leu Leu Glu Asn Asp Arg Gln Gln Thr His Met Leu Asp Val Met
                165                 170                 175
Gln Asp His Phe Ser Arg Ala Ser Ser Ile Ile Asp Glu Leu Phe Gln
            180                 185                 190
Asp Arg Phe Phe Thr Arg Glu Pro Gln Asp Thr Tyr His Tyr Leu Pro
        195                 200                 205
Phe Ser Leu Pro His Arg Arg Pro His Phe Phe Phe Pro Lys Ser Arg
    210                 215                 220
Ile Val Arg Ser Leu Met Pro Phe Ser Pro Tyr Glu Pro Leu Asn Phe
225                 230                 235                 240
His Ala Met Phe Gln Pro Phe Leu Glu Met Ile His Glu Ala Gln Gln
                245                 250                 255
Ala Met Asp Ile His Phe His Ser Pro Ala Phe Gln His Pro Pro Thr
            260                 265                 270
Glu Phe Ile Arg Glu Gly Asp Asp Asp Arg Thr Val Cys Arg Glu Ile
        275                 280                 285
Arg His Asn Ser Thr Gly Cys Leu Arg Met Lys Asp Gln Cys Asp Lys
    290                 295                 300
Cys Arg Glu Ile Leu Ser Val Asp Cys Ser Thr Asn Asn Pro Ser Gln
305                 310                 315                 320
Ala Lys Leu Arg Arg Glu Leu Asp Glu Ser Leu Gln Val Ala Glu Arg
                325                 330                 335
Leu Thr Arg Lys Tyr Asn Glu Leu Leu Lys Ser Tyr Gln Trp Lys Met
            340                 345                 350
Leu Asn Thr Ser Ser Leu Leu Glu Gln Leu Asn Glu Gln Phe Asn Trp
        355                 360                 365
Val Ser Arg Leu Ala Asn Leu Thr Gln Gly Glu Asp Gln Tyr Tyr Leu
    370                 375                 380
Arg Val Thr Thr Val Ala Ser His Thr Ser Asp Ser Asp Val Pro Ser
385                 390                 395                 400
Gly Val Thr Glu Val Val Val Lys Leu Phe Asp Ser Asp Pro Ile Thr
                405                 410                 415
Val Thr Val Pro Val Glu Val Ser Arg Lys Asn Pro Lys Phe Met Glu
            420                 425                 430
Thr Val Ala Glu Lys Ala Leu Gln Glu Tyr Arg Lys Lys His Arg Glu
        435                 440                 445
Glu
<210> 63
<211> 1051
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 63
Met Gly Pro Gly Pro Ser Arg Ala Pro Arg Ala Pro Arg Leu Met Leu
1               5                   10                  15
Cys Ala Leu Ala Leu Met Val Ala Ala Gly Gly Cys Val Val Ser Ala
            20                  25                  30
Phe Asn Leu Asp Thr Arg Phe Leu Val Val Lys Glu Ala Gly Asn Pro
        35                  40                  45
Gly Ser Leu Phe Gly Tyr Ser Val Ala Leu His Arg Gln Thr Glu Arg
    50                  55                  60
Gln Gln Arg Tyr Leu Leu Leu Ala Gly Ala Pro Arg Glu Leu Ala Val
65                  70                  75                  80
Pro Asp Gly Tyr Thr Asn Arg Thr Gly Ala Val Tyr Leu Cys Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Ala His Lys Asp Asp Cys Glu Arg Met Asn Ile Thr Val Lys Asn
            100                 105                 110
Asp Pro Gly His His Ile Ile Glu Asp Met Trp Leu Gly Val Thr Val
        115                 120                 125
Ala Ser Gln Gly Pro Ala Gly Arg Val Leu Val Cys Ala His Arg Tyr
    130                 135                 140
Thr Gln Val Leu Trp Ser Gly Ser Glu Asp Gln Arg Arg Met Val Gly
145                 150                 155                 160
Lys Cys Tyr Val Arg Gly Asn Asp Leu Glu Leu Asp Ser Ser Asp Asp
                165                 170                 175
Trp Gln Thr Tyr His Asn Glu Met Cys Asn Ser Asn Thr Asp Tyr Leu
            180                 185                 190
Glu Thr Gly Met Cys Gln Leu Gly Thr Ser Gly Gly Phe Thr Gln Asn
        195                 200                 205
Thr Val Tyr Phe Gly Ala Pro Gly Ala Tyr Asn Trp Lys Gly Asn Ser
    210                 215                 220
Tyr Met Ile Gln Arg Lys Glu Trp Asp Leu Ser Glu Tyr Ser Tyr Lys
225                 230                 235                 240
Asp Pro Glu Asp Gln Gly Asn Leu Tyr Ile Gly Tyr Thr Met Gln Val
                245                 250                 255
Gly Ser Phe Ile Leu His Pro Lys Asn Ile Thr Ile Val Thr Gly Ala
            260                 265                 270
Pro Arg His Arg His Met Gly Ala Val Phe Leu Leu Ser Gln Glu Ala
        275                 280                 285
Gly Gly Asp Leu Arg Arg Arg Gln Val Leu Glu Gly Ser Gln Val Gly
    290                 295                 300
Ala Tyr Phe Gly Ser Ala Ile Ala Leu Ala Asp Leu Asn Asn Asp Gly
305                 310                 315                 320
Trp Gln Asp Leu Leu Val Gly Ala Pro Tyr Tyr Phe Glu Arg Lys Glu
                325                 330                 335
Glu Val Gly Gly Ala Ile Tyr Val Phe Met Asn Gln Ala Gly Thr Ser
            340                 345                 350
Phe Pro Ala His Pro Ser Leu Leu Leu His Gly Pro Ser Gly Ser Ala
        355                 360                 365
Phe Gly Leu Ser Val Ala Ser Ile Gly Asp Ile Asn Gln Asp Gly Phe
    370                 375                 380
Gln Asp Ile Ala Val Gly Ala Pro Phe Glu Gly Leu Gly Lys Val Tyr
385                 390                 395                 400
Ile Tyr His Ser Ser Ser Lys Gly Leu Leu Arg Gln Pro Gln Gln Val
                405                 410                 415
Ile His Gly Glu Lys Leu Gly Leu Pro Gly Leu Ala Thr Phe Gly Tyr
            420                 425                 430
Ser Leu Ser Gly Gln Met Asp Val Asp Glu Asn Phe Tyr Pro Asp Leu
        435                 440                 445
Leu Val Gly Ser Leu Ser Asp His Ile Val Leu Leu Arg Ala Arg Pro
    450                 455                 460
Val Ile Asn Ile Val His Lys Thr Leu Val Pro Arg Pro Ala Val Leu
465                 470                 475                 480
Asp Pro Ala Leu Cys Thr Ala Thr Ser Cys Val Gln Val Glu Leu Cys
                485                 490                 495
Phe Ala Tyr Asn Gln Ser Ala Gly Asn Pro Asn Tyr Arg Arg Asn Ile
            500                 505                 510
Thr Leu Ala Tyr Thr Leu Glu Ala Asp Arg Asp Arg Arg Pro Pro Arg
        515                 520                 525
Leu Arg Phe Ala Gly Ser Glu Ser Ala Val Phe His Gly Phe Phe Ser
    530                 535                 540
Met Pro Glu Met Arg Cys Gln Lys Leu Glu Leu Leu Leu Met Asp Asn
545                 550                 555                 560
Leu Arg Asp Lys Leu Arg Pro Ile Ile Ile Ser Met Asn Tyr Ser Leu
                565                 570                 575
Pro Leu Arg Met Pro Asp Arg Pro Arg Leu Gly Leu Arg Ser Leu Asp
            580                 585                 590
Ala Tyr Pro Ile Leu Asn Gln Ala Gln Ala Leu Glu Asn His Thr Glu
        595                 600                 605
Val Gln Phe Gln Lys Glu Cys Gly Pro Asp Asn Lys Cys Glu Ser Asn
    610                 615                 620
Leu Gln Met Arg Ala Ala Phe Val Ser Glu Gln Gln Gln Lys Leu Ser
625                 630                 635                 640
Arg Leu Gln Tyr Ser Arg Asp Val Arg Lys Leu Leu Leu Ser Ile Asn
                645                 650                 655
Val Thr Asn Thr Arg Thr Ser Glu Arg Ser Gly Glu Asp Ala His Glu
            660                 665                 670
Ala Leu Leu Thr Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Leu Leu Ser Ser Val
        675                 680                 685
Arg Pro Pro Gly Ala Cys Gln Ala Asn Glu Thr Ile Phe Cys Glu Leu
    690                 695                 700
Gly Asn Pro Phe Lys Arg Asn Gln Arg Met Glu Leu Leu Ile Ala Phe
705                 710                 715                 720
Glu Val Ile Gly Val Thr Leu His Thr Arg Asp Leu Gln Val Gln Leu
                725                 730                 735
Gln Leu Ser Thr Ser Ser His Gln Asp Asn Leu Trp Pro Met Ile Leu
            740                 745                 750
Thr Leu Leu Val Asp Tyr Thr Leu Gln Thr Ser Leu Ser Met Val Asn
        755                 760                 765
His Arg Leu Gln Ser Phe Phe Gly Gly Thr Val Met Gly Glu Ser Gly
    770                 775                 780
Met Lys Thr Val Glu Asp Val Gly Ser Pro Leu Lys Tyr Glu Phe Gln
785                 790                 795                 800
Val Gly Pro Met Gly Glu Gly Leu Val Gly Leu Gly Thr Leu Val Leu
                805                 810                 815
Gly Leu Glu Trp Pro Tyr Glu Val Ser Asn Gly Lys Trp Leu Leu Tyr
            820                 825                 830
Pro Thr Glu Ile Thr Val His Gly Asn Gly Ser Trp Pro Cys Arg Pro
        835                 840                 845
Pro Gly Asp Leu Ile Asn Pro Leu Asn Leu Thr Leu Ser Asp Pro Gly
    850                 855                 860
Asp Arg Pro Ser Ser Pro Gln Arg Arg Arg Arg Gln Leu Asp Pro Gly
865                 870                 875                 880
Gly Gly Gln Gly Pro Pro Pro Val Thr Leu Ala Ala Ala Lys Lys Ala
                885                 890                 895
Lys Ser Glu Thr Val Leu Thr Cys Ala Thr Gly Arg Ala His Cys Val
            900                 905                 910
Trp Leu Glu Cys Pro Ile Pro Asp Ala Pro Val Val Thr Asn Val Thr
        915                 920                 925
Val Lys Ala Arg Val Trp Asn Ser Thr Phe Ile Glu Asp Tyr Arg Asp
    930                 935                 940
Phe Asp Arg Val Arg Val Asn Gly Trp Ala Thr Leu Phe Leu Arg Thr
945                 950                 955                 960
Ser Ile Pro Thr Ile Asn Met Glu Asn Lys Thr Thr Trp Phe Ser Val
                965                 970                 975
Asp Ile Asp Ser Glu Leu Val Glu Glu Leu Pro Ala Glu Ile Glu Leu
            980                 985                 990
Trp Leu Val Leu Val Ala Val Gly Ala Gly Leu Leu Leu Leu Gly Leu
        995                 1000                1005
Ile Ile Leu Leu Leu Trp Lys Cys Gly Phe Phe Lys Arg Ala Arg
    1010                1015                1020
Thr Arg Ala Leu Tyr Glu Ala Lys Arg Gln Lys Ala Glu Met Lys
    1025                1030                1035
Ser Gln Pro Ser Glu Thr Glu Arg Leu Thr Asp Asp Tyr
    1040                1045                1050
<210> 64
<211> 798
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 64
Met Asn Leu Gln Pro Ile Phe Trp Ile Gly Leu Ile Ser Ser Val Cys
1               5                   10                  15
Cys Val Phe Ala Gln Thr Asp Glu Asn Arg Cys Leu Lys Ala Asn Ala
            20                  25                  30
Lys Ser Cys Gly Glu Cys Ile Gln Ala Gly Pro Asn Cys Gly Trp Cys
        35                  40                  45
Thr Asn Ser Thr Phe Leu Gln Glu Gly Met Pro Thr Ser Ala Arg Cys
    50                  55                  60
Asp Asp Leu Glu Ala Leu Lys Lys Lys Gly Cys Pro Pro Asp Asp Ile
65                  70                  75                  80
Glu Asn Pro Arg Gly Ser Lys Asp Ile Lys Lys Asn Lys Asn Val Thr
                85                  90                  95
Asn Arg Ser Lys Gly Thr Ala Glu Lys Leu Lys Pro Glu Asp Ile Thr
            100                 105                 110
Gln Ile Gln Pro Gln Gln Leu Val Leu Arg Leu Arg Ser Gly Glu Pro
        115                 120                 125
Gln Thr Phe Thr Leu Lys Phe Lys Arg Ala Glu Asp Tyr Pro Ile Asp
    130                 135                 140
Leu Tyr Tyr Leu Met Asp Leu Ser Tyr Ser Met Lys Asp Asp Leu Glu
145                 150                 155                 160
Asn Val Lys Ser Leu Gly Thr Asp Leu Met Asn Glu Met Arg Arg Ile
                165                 170                 175
Thr Ser Asp Phe Arg Ile Gly Phe Gly Ser Phe Val Glu Lys Thr Val
            180                 185                 190
Met Pro Tyr Ile Ser Thr Thr Pro Ala Lys Leu Arg Asn Pro Cys Thr
        195                 200                 205
Ser Glu Gln Asn Cys Thr Ser Pro Phe Ser Tyr Lys Asn Val Leu Ser
    210                 215                 220
Leu Thr Asn Lys Gly Glu Val Phe Asn Glu Leu Val Gly Lys Gln Arg
225                 230                 235                 240
Ile Ser Gly Asn Leu Asp Ser Pro Glu Gly Gly Phe Asp Ala Ile Met
                245                 250                 255
Gln Val Ala Val Cys Gly Ser Leu Ile Gly Trp Arg Asn Val Thr Arg
            260                 265                 270
Leu Leu Val Phe Ser Thr Asp Ala Gly Phe His Phe Ala Gly Asp Gly
        275                 280                 285
Lys Leu Gly Gly Ile Val Leu Pro Asn Asp Gly Gln Cys His Leu Glu
    290                 295                 300
Asn Asn Met Tyr Thr Met Ser His Tyr Tyr Asp Tyr Pro Ser Ile Ala
305                 310                 315                 320
His Leu Val Gln Lys Leu Ser Glu Asn Asn Ile Gln Thr Ile Phe Ala
                325                 330                 335
Val Thr Glu Glu Phe Gln Pro Val Tyr Lys Glu Leu Lys Asn Leu Ile
            340                 345                 350
Pro Lys Ser Ala Val Gly Thr Leu Ser Ala Asn Ser Ser Asn Val Ile
        355                 360                 365
Gln Leu Ile Ile Asp Ala Tyr Asn Ser Leu Ser Ser Glu Val Ile Leu
    370                 375                 380
Glu Asn Gly Lys Leu Ser Glu Gly Val Thr Ile Ser Tyr Lys Ser Tyr
385                 390                 395                 400
Cys Lys Asn Gly Val Asn Gly Thr Gly Glu Asn Gly Arg Lys Cys Ser
                405                 410                 415
Asn Ile Ser Ile Gly Asp Glu Val Gln Phe Glu Ile Ser Ile Thr Ser
            420                 425                 430
Asn Lys Cys Pro Lys Lys Asp Ser Asp Ser Phe Lys Ile Arg Pro Leu
        435                 440                 445
Gly Phe Thr Glu Glu Val Glu Val Ile Leu Gln Tyr Ile Cys Glu Cys
    450                 455                 460
Glu Cys Gln Ser Glu Gly Ile Pro Glu Ser Pro Lys Cys His Glu Gly
465                 470                 475                 480
Asn Gly Thr Phe Glu Cys Gly Ala Cys Arg Cys Asn Glu Gly Arg Val
                485                 490                 495
Gly Arg His Cys Glu Cys Ser Thr Asp Glu Val Asn Ser Glu Asp Met
            500                 505                 510
Asp Ala Tyr Cys Arg Lys Glu Asn Ser Ser Glu Ile Cys Ser Asn Asn
        515                 520                 525
Gly Glu Cys Val Cys Gly Gln Cys Val Cys Arg Lys Arg Asp Asn Thr
    530                 535                 540
Asn Glu Ile Tyr Ser Gly Lys Phe Cys Glu Cys Asp Asn Phe Asn Cys
545                 550                 555                 560
Asp Arg Ser Asn Gly Leu Ile Cys Gly Gly Asn Gly Val Cys Lys Cys
                565                 570                 575
Arg Val Cys Glu Cys Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Ser Ala Cys Asp Cys
            580                 585                 590
Ser Leu Asp Thr Ser Thr Cys Glu Ala Ser Asn Gly Gln Ile Cys Asn
        595                 600                 605
Gly Arg Gly Ile Cys Glu Cys Gly Val Cys Lys Cys Thr Asp Pro Lys
    610                 615                 620
Phe Gln Gly Gln Thr Cys Glu Met Cys Gln Thr Cys Leu Gly Val Cys
625                 630                 635                 640
Ala Glu His Lys Glu Cys Val Gln Cys Arg Ala Phe Asn Lys Gly Glu
                645                 650                 655
Lys Lys Asp Thr Cys Thr Gln Glu Cys Ser Tyr Phe Asn Ile Thr Lys
            660                 665                 670
Val Glu Ser Arg Asp Lys Leu Pro Gln Pro Val Gln Pro Asp Pro Val
        675                 680                 685
Ser His Cys Lys Glu Lys Asp Val Asp Asp Cys Trp Phe Tyr Phe Thr
    690                 695                 700
Tyr Ser Val Asn Gly Asn Asn Glu Val Met Val His Val Val Glu Asn
705                 710                 715                 720
Pro Glu Cys Pro Thr Gly Pro Asp Ile Ile Pro Ile Val Ala Gly Val
                725                 730                 735
Val Ala Gly Ile Val Leu Ile Gly Leu Ala Leu Leu Leu Ile Trp Lys
            740                 745                 750
Leu Leu Met Ile Ile His Asp Arg Arg Glu Phe Ala Lys Phe Glu Lys
        755                 760                 765
Glu Lys Met Asn Ala Lys Trp Asp Thr Gly Glu Asn Pro Ile Tyr Lys
    770                 775                 780
Ser Ala Val Thr Thr Val Val Asn Pro Lys Tyr Glu Gly Lys
785                 790                 795
<210> 65
<211> 475
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 65
Met Glu Ser Lys Ala Leu Leu Val Leu Thr Leu Ala Val Trp Leu Gln
1               5                   10                  15
Ser Leu Thr Ala Ser Arg Gly Gly Val Ala Ala Ala Asp Gln Arg Arg
            20                  25                  30
Asp Phe Ile Asp Ile Glu Ser Lys Phe Ala Leu Arg Thr Pro Glu Asp
        35                  40                  45
Thr Ala Glu Asp Thr Cys His Leu Ile Pro Gly Val Ala Glu Ser Val
    50                  55                  60
Ala Thr Cys His Phe Asn His Ser Ser Lys Thr Phe Met Val Ile His
65                  70                  75                  80
Gly Trp Thr Val Thr Gly Met Tyr Glu Ser Trp Val Pro Lys Leu Val
                85                  90                  95
Ala Ala Leu Tyr Lys Arg Glu Pro Asp Ser Asn Val Ile Val Val Asp
            100                 105                 110
Trp Leu Ser Arg Ala Gln Glu His Tyr Pro Val Ser Ala Gly Tyr Thr
        115                 120                 125
Lys Leu Val Gly Gln Asp Val Ala Arg Phe Ile Asn Trp Met Glu Glu
    130                 135                 140
Glu Phe Asn Tyr Pro Leu Asp Asn Val His Leu Leu Gly Tyr Ser Leu
145                 150                 155                 160
Gly Ala His Ala Ala Gly Ile Ala Gly Ser Leu Thr Asn Lys Lys Val
                165                 170                 175
Asn Arg Ile Thr Gly Leu Asp Pro Ala Gly Pro Asn Phe Glu Tyr Ala
            180                 185                 190
Glu Ala Pro Ser Arg Leu Ser Pro Asp Asp Ala Asp Phe Val Asp Val
        195                 200                 205
Leu His Thr Phe Thr Arg Gly Ser Pro Gly Arg Ser Ile Gly Ile Gln
    210                 215                 220
Lys Pro Val Gly His Val Asp Ile Tyr Pro Asn Gly Gly Thr Phe Gln
225                 230                 235                 240
Pro Gly Cys Asn Ile Gly Glu Ala Ile Arg Val Ile Ala Glu Arg Gly
                245                 250                 255
Leu Gly Asp Val Asp Gln Leu Val Lys Cys Ser His Glu Arg Ser Ile
            260                 265                 270
His Leu Phe Ile Asp Ser Leu Leu Asn Glu Glu Asn Pro Ser Lys Ala
        275                 280                 285
Tyr Arg Cys Ser Ser Lys Glu Ala Phe Glu Lys Gly Leu Cys Leu Ser
    290                 295                 300
Cys Arg Lys Asn Arg Cys Asn Asn Leu Gly Tyr Glu Ile Asn Lys Val
305                 310                 315                 320
Arg Ala Lys Arg Ser Ser Lys Met Tyr Leu Lys Thr Arg Ser Gln Met
                325                 330                 335
Pro Tyr Lys Val Phe His Tyr Gln Val Lys Ile His Phe Ser Gly Thr
            340                 345                 350
Glu Ser Glu Thr His Thr Asn Gln Ala Phe Glu Ile Ser Leu Tyr Gly
        355                 360                 365
Thr Val Ala Glu Ser Glu Asn Ile Pro Phe Thr Leu Pro Glu Val Ser
    370                 375                 380
Thr Asn Lys Thr Tyr Ser Phe Leu Ile Tyr Thr Glu Val Asp Ile Gly
385                 390                 395                 400
Glu Leu Leu Met Leu Lys Leu Lys Trp Lys Ser Asp Ser Tyr Phe Ser
                405                 410                 415
Trp Ser Asp Trp Trp Ser Ser Pro Gly Phe Ala Ile Gln Lys Ile Arg
            420                 425                 430
Val Lys Ala Gly Glu Thr Gln Lys Lys Val Ile Phe Cys Ser Arg Glu
        435                 440                 445
Lys Val Ser His Leu Gln Lys Gly Lys Ala Pro Ala Val Phe Val Lys
    450                 455                 460
Cys His Asp Lys Ser Leu Asn Lys Lys Ser Gly
465                 470                 475
<210> 66
<211> 357
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 66
Met Ala Pro Arg Arg Val Arg Ser Phe Leu Arg Gly Leu Pro Ala Leu
1               5                   10                  15
Leu Leu Leu Leu Leu Phe Leu Gly Pro Trp Pro Ala Ala Ser His Gly
            20                  25                  30
Gly Lys Tyr Ser Arg Glu Lys Asn Gln Pro Lys Pro Ser Pro Lys Arg
        35                  40                  45
Glu Ser Gly Glu Glu Phe Arg Met Glu Lys Leu Asn Gln Leu Trp Glu
    50                  55                  60
Lys Ala Gln Arg Leu His Leu Pro Pro Val Arg Leu Ala Glu Leu His
65                  70                  75                  80
Ala Asp Leu Lys Ile Gln Glu Arg Asp Glu Leu Ala Trp Lys Lys Leu
                85                  90                  95
Lys Leu Asp Gly Leu Asp Glu Asp Gly Glu Lys Glu Ala Arg Leu Ile
            100                 105                 110
Arg Asn Leu Asn Val Ile Leu Ala Lys Tyr Gly Leu Asp Gly Lys Lys
        115                 120                 125
Asp Ala Arg Gln Val Thr Ser Asn Ser Leu Ser Gly Thr Gln Glu Asp
    130                 135                 140
Gly Leu Asp Asp Pro Arg Leu Glu Lys Leu Trp His Lys Ala Lys Thr
145                 150                 155                 160
Ser Gly Lys Phe Ser Gly Glu Glu Leu Asp Lys Leu Trp Arg Glu Phe
                165                 170                 175
Leu His His Lys Glu Lys Val His Glu Tyr Asn Val Leu Leu Glu Thr
            180                 185                 190
Leu Ser Arg Thr Glu Glu Ile His Glu Asn Val Ile Ser Pro Ser Asp
        195                 200                 205
Leu Ser Asp Ile Lys Gly Ser Val Leu His Ser Arg His Thr Glu Leu
    210                 215                 220
Lys Glu Lys Leu Arg Ser Ile Asn Gln Gly Leu Asp Arg Leu Arg Arg
225                 230                 235                 240
Val Ser His Gln Gly Tyr Ser Thr Glu Ala Glu Phe Glu Glu Pro Arg
                245                 250                 255
Val Ile Asp Leu Trp Asp Leu Ala Gln Ser Ala Asn Leu Thr Asp Lys
            260                 265                 270
Glu Leu Glu Ala Phe Arg Glu Glu Leu Lys His Phe Glu Ala Lys Ile
        275                 280                 285
Glu Lys His Asn His Tyr Gln Lys Gln Leu Glu Ile Ala His Glu Lys
    290                 295                 300
Leu Arg His Ala Glu Ser Val Gly Asp Gly Glu Arg Val Ser Arg Ser
305                 310                 315                 320
Arg Glu Lys His Ala Leu Leu Glu Gly Arg Thr Lys Glu Leu Gly Tyr
                325                 330                 335
Thr Val Lys Lys His Leu Gln Asp Leu Ser Gly Arg Ile Ser Arg Ala
            340                 345                 350
Arg His Asn Glu Leu
        355
<210> 67
<211> 431
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 67
Met Arg Ala Leu Leu Ala Arg Leu Leu Leu Cys Val Leu Val Val Ser
1               5                   10                  15
Asp Ser Lys Gly Ser Asn Glu Leu His Gln Val Pro Ser Asn Cys Asp
            20                  25                  30
Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Val Ser Asn Lys Tyr Phe Ser Asn Ile
        35                  40                  45
His Trp Cys Asn Cys Pro Lys Lys Phe Gly Gly Gln His Cys Glu Ile
    50                  55                  60
Asp Lys Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly
65                  70                  75                  80
Lys Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser
                85                  90                  95
Ala Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu
            100                 105                 110
Gln Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg
        115                 120                 125
Arg Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln
    130                 135                 140
Glu Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro
145                 150                 155                 160
Pro Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg
                165                 170                 175
Phe Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp
            180                 185                 190
Phe Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val
        195                 200                 205
Cys Gly Gly Ser Leu Ile Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His
    210                 215                 220
Cys Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly
225                 230                 235                 240
Arg Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val
                245                 250                 255
Glu Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His
            260                 265                 270
His Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys
        275                 280                 285
Ala Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr
    290                 295                 300
Asn Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys
305                 310                 315                 320
Glu Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val
                325                 330                 335
Val Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly
            340                 345                 350
Ser Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys
        355                 360                 365
Thr Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu
    370                 375                 380
Gln Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys
385                 390                 395                 400
Ala Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu
                405                 410                 415
Pro Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu
            420                 425                 430
<210> 68
<211> 335
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 68
Met Gly His Pro Pro Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu His Thr Cys
1               5                   10                  15
Val Pro Ala Ser Trp Gly Leu Arg Cys Met Gln Cys Lys Thr Asn Gly
            20                  25                  30
Asp Cys Arg Val Glu Glu Cys Ala Leu Gly Gln Asp Leu Cys Arg Thr
        35                  40                  45
Thr Ile Val Arg Leu Trp Glu Glu Gly Glu Glu Leu Glu Leu Val Glu
    50                  55                  60
Lys Ser Cys Thr His Ser Glu Lys Thr Asn Arg Thr Leu Ser Tyr Arg
65                  70                  75                  80
Thr Gly Leu Lys Ile Thr Ser Leu Thr Glu Val Val Cys Gly Leu Asp
                85                  90                  95
Leu Cys Asn Gln Gly Asn Ser Gly Arg Ala Val Thr Tyr Ser Arg Ser
            100                 105                 110
Arg Tyr Leu Glu Cys Ile Ser Cys Gly Ser Ser Asp Met Ser Cys Glu
        115                 120                 125
Arg Gly Arg His Gln Ser Leu Gln Cys Arg Ser Pro Glu Glu Gln Cys
    130                 135                 140
Leu Asp Val Val Thr His Trp Ile Gln Glu Gly Glu Glu Gly Arg Pro
145                 150                 155                 160
Lys Asp Asp Arg His Leu Arg Gly Cys Gly Tyr Leu Pro Gly Cys Pro
                165                 170                 175
Gly Ser Asn Gly Phe His Asn Asn Asp Thr Phe His Phe Leu Lys Cys
            180                 185                 190
Cys Asn Thr Thr Lys Cys Asn Glu Gly Pro Ile Leu Glu Leu Glu Asn
        195                 200                 205
Leu Pro Gln Asn Gly Arg Gln Cys Tyr Ser Cys Lys Gly Asn Ser Thr
    210                 215                 220
His Gly Cys Ser Ser Glu Glu Thr Phe Leu Ile Asp Cys Arg Gly Pro
225                 230                 235                 240
Met Asn Gln Cys Leu Val Ala Thr Gly Thr His Glu Pro Lys Asn Gln
                245                 250                 255
Ser Tyr Met Val Arg Gly Cys Ala Thr Ala Ser Met Cys Gln His Ala
            260                 265                 270
His Leu Gly Asp Ala Phe Ser Met Asn His Ile Asp Val Ser Cys Cys
        275                 280                 285
Thr Lys Ser Gly Cys Asn His Pro Asp Leu Asp Val Gln Tyr Arg Ser
    290                 295                 300
Gly Ala Ala Pro Gln Pro Gly Pro Ala His Leu Ser Leu Thr Ile Thr
305                 310                 315                 320
Leu Leu Met Thr Ala Arg Leu Trp Gly Gly Thr Leu Leu Trp Thr
                325                 330                 335
<210> 69
<211> 3460
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 69
Met Glu Arg Ser Gly Trp Ala Arg Gln Thr Phe Leu Leu Ala Leu Leu
1               5                   10                  15
Leu Gly Ala Thr Leu Arg Ala Arg Ala Ala Ala Gly Tyr Tyr Pro Arg
            20                  25                  30
Phe Ser Pro Phe Phe Phe Leu Cys Thr His His Gly Glu Leu Glu Gly
        35                  40                  45
Asp Gly Glu Gln Gly Glu Val Leu Ile Ser Leu His Ile Ala Gly Asn
    50                  55                  60
Pro Thr Tyr Tyr Val Pro Gly Gln Glu Tyr His Val Thr Ile Ser Thr
65                  70                  75                  80
Ser Thr Phe Phe Asp Gly Leu Leu Val Thr Gly Leu Tyr Thr Ser Thr
                85                  90                  95
Ser Val Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Gly Ser Ser Ala Phe Gly Phe
            100                 105                 110
Gly Ile Met Ser Asp His Gln Phe Gly Asn Gln Phe Met Cys Ser Val
        115                 120                 125
Val Ala Ser His Val Ser His Leu Pro Thr Thr Asn Leu Ser Phe Ile
    130                 135                 140
Trp Ile Ala Pro Pro Ala Gly Thr Gly Cys Val Asn Phe Met Ala Thr
145                 150                 155                 160
Ala Thr His Arg Gly Gln Val Ile Phe Lys Asp Ala Leu Ala Gln Gln
                165                 170                 175
Leu Cys Glu Gln Gly Ala Pro Thr Asp Val Thr Val His Pro His Leu
            180                 185                 190
Ala Glu Ile His Ser Asp Ser Ile Ile Leu Arg Asp Asp Phe Asp Ser
        195                 200                 205
Tyr His Gln Leu Gln Leu Asn Pro Asn Ile Trp Val Glu Cys Asn Asn
    210                 215                 220
Cys Glu Thr Gly Glu Gln Cys Gly Ala Ile Met His Gly Asn Ala Val
225                 230                 235                 240
Thr Phe Cys Glu Pro Tyr Gly Pro Arg Glu Leu Ile Thr Thr Gly Leu
                245                 250                 255
Asn Thr Thr Thr Ala Ser Val Leu Gln Phe Ser Ile Gly Ser Gly Ser
            260                 265                 270
Cys Arg Phe Ser Tyr Ser Asp Pro Ser Ile Ile Val Leu Tyr Ala Lys
        275                 280                 285
Asn Asn Ser Ala Asp Trp Ile Gln Leu Glu Lys Ile Arg Ala Pro Ser
    290                 295                 300
Asn Val Ser Thr Ile Ile His Ile Leu Tyr Leu Pro Glu Asp Ala Lys
305                 310                 315                 320
Gly Glu Asn Val Gln Phe Gln Trp Lys Gln Glu Asn Leu Arg Val Gly
                325                 330                 335
Glu Val Tyr Glu Ala Cys Trp Ala Leu Asp Asn Ile Leu Ile Ile Asn
            340                 345                 350
Ser Ala His Arg Gln Val Val Leu Glu Asp Ser Leu Asp Pro Val Asp
        355                 360                 365
Thr Gly Asn Trp Leu Phe Phe Pro Gly Ala Thr Val Lys His Ser Cys
    370                 375                 380
Gln Ser Asp Gly Asn Ser Ile Tyr Phe His Gly Asn Glu Gly Ser Glu
385                 390                 395                 400
Phe Asn Phe Ala Thr Thr Arg Asp Val Asp Leu Ser Thr Glu Asp Ile
                405                 410                 415
Gln Glu Gln Trp Ser Glu Glu Phe Glu Ser Gln Pro Thr Gly Trp Asp
            420                 425                 430
Val Leu Gly Ala Val Ile Gly Thr Glu Cys Gly Thr Ile Glu Ser Gly
        435                 440                 445
Leu Ser Met Val Phe Leu Lys Asp Gly Glu Arg Lys Leu Cys Thr Pro
    450                 455                 460
Ser Met Asp Thr Thr Gly Tyr Gly Asn Leu Arg Phe Tyr Phe Val Met
465                 470                 475                 480
Gly Gly Ile Cys Asp Pro Gly Asn Ser His Glu Asn Asp Ile Ile Leu
                485                 490                 495
Tyr Ala Lys Ile Glu Gly Arg Lys Glu His Ile Thr Leu Asp Thr Leu
            500                 505                 510
Ser Tyr Ser Ser Tyr Lys Val Pro Ser Leu Val Ser Val Val Ile Asn
        515                 520                 525
Pro Glu Leu Gln Thr Pro Ala Thr Lys Phe Cys Leu Arg Gln Lys Asn
    530                 535                 540
His Gln Gly His Asn Arg Asn Val Trp Ala Val Asp Phe Phe His Val
545                 550                 555                 560
Leu Pro Val Leu Pro Ser Thr Met Ser His Met Ile Gln Phe Ser Ile
                565                 570                 575
Asn Leu Gly Cys Gly Thr His Gln Pro Gly Asn Ser Val Ser Leu Glu
            580                 585                 590
Phe Ser Thr Asn His Gly Arg Ser Trp Ser Leu Leu His Thr Glu Cys
        595                 600                 605
Leu Pro Glu Ile Cys Ala Gly Pro His Leu Pro His Ser Thr Val Tyr
    610                 615                 620
Ser Ser Glu Asn Tyr Ser Gly Trp Asn Arg Ile Thr Ile Pro Leu Pro
625                 630                 635                 640
Asn Ala Ala Leu Thr Arg Asn Thr Arg Ile Arg Trp Arg Gln Thr Gly
                645                 650                 655
Pro Ile Leu Gly Asn Met Trp Ala Ile Asp Asn Val Tyr Ile Gly Pro
            660                 665                 670
Ser Cys Leu Lys Phe Cys Ser Gly Arg Gly Gln Cys Thr Arg His Gly
        675                 680                 685
Cys Lys Cys Asp Pro Gly Phe Ser Gly Pro Ala Cys Glu Met Ala Ser
    690                 695                 700
Gln Thr Phe Pro Met Phe Ile Ser Glu Ser Phe Gly Ser Ser Arg Leu
705                 710                 715                 720
Ser Ser Tyr His Asn Phe Tyr Ser Ile Arg Gly Ala Glu Val Ser Phe
                725                 730                 735
Gly Cys Gly Val Leu Ala Ser Gly Lys Ala Leu Val Phe Asn Lys Asp
            740                 745                 750
Gly Arg Arg Gln Leu Ile Thr Ser Phe Leu Asp Ser Ser Gln Ser Arg
        755                 760                 765
Phe Leu Gln Phe Thr Leu Arg Leu Gly Ser Lys Ser Val Leu Ser Thr
    770                 775                 780
Cys Arg Ala Pro Asp Gln Pro Gly Glu Gly Val Leu Leu His Tyr Ser
785                 790                 795                 800
Tyr Asp Asn Gly Ile Thr Trp Lys Leu Leu Glu His Tyr Ser Tyr Leu
                805                 810                 815
Ser Tyr His Glu Pro Arg Ile Ile Ser Val Glu Leu Pro Gly Asp Ala
            820                 825                 830
Lys Gln Phe Gly Ile Gln Phe Arg Trp Trp Gln Pro Tyr His Ser Ser
        835                 840                 845
Gln Arg Glu Asp Val Trp Ala Ile Asp Glu Ile Ile Met Thr Ser Val
    850                 855                 860
Leu Phe Asn Ser Ile Ser Leu Asp Phe Thr Asn Leu Val Glu Val Thr
865                 870                 875                 880
Gln Ser Leu Gly Phe Tyr Leu Gly Asn Val Gln Pro Tyr Cys Gly His
                885                 890                 895
Asp Trp Thr Leu Cys Phe Thr Gly Asp Ser Lys Leu Ala Ser Ser Met
            900                 905                 910
Arg Tyr Val Glu Thr Gln Ser Met Gln Ile Gly Ala Ser Tyr Met Ile
        915                 920                 925
Gln Phe Ser Leu Val Met Gly Cys Gly Gln Lys Tyr Thr Pro His Met
    930                 935                 940
Asp Asn Gln Val Lys Leu Glu Tyr Ser Thr Asn His Gly Leu Thr Trp
945                 950                 955                 960
His Leu Val Gln Glu Glu Cys Leu Pro Ser Met Pro Ser Cys Gln Glu
                965                 970                 975
Phe Thr Ser Ala Ser Ile Tyr His Ala Ser Glu Phe Thr Gln Trp Arg
            980                 985                 990
Arg Val Ile Val Leu Leu Pro Gln Lys Thr Trp Ser Ser Ala Thr Arg
        995                 1000                1005
Phe Arg Trp Ser Gln Ser Tyr Tyr Thr Ala Gln Asp Glu Trp Ala
    1010                1015                1020
Leu Asp Ser Ile Tyr Ile Gly Gln Gln Cys Pro Asn Met Cys Ser
    1025                1030                1035
Gly His Gly Ser Cys Asp His Gly Ile Cys Arg Cys Asp Gln Gly
    1040                1045                1050
Tyr Gln Gly Thr Glu Cys His Pro Glu Ala Ala Leu Pro Ser Thr
    1055                1060                1065
Ile Met Ser Asp Phe Glu Asn Gln Asn Gly Trp Glu Ser Asp Trp
    1070                1075                1080
Gln Glu Val Ile Gly Gly Glu Ile Val Lys Pro Glu Gln Gly Cys
    1085                1090                1095
Gly Val Ile Ser Ser Gly Ser Ser Leu Tyr Phe Ser Lys Ala Gly
    1100                1105                1110
Lys Arg Gln Leu Val Ser Trp Asp Leu Asp Thr Ser Trp Val Asp
    1115                1120                1125
Phe Val Gln Phe Tyr Ile Gln Ile Gly Gly Glu Ser Ala Ser Cys
    1130                1135                1140
Asn Lys Pro Asp Ser Arg Glu Glu Gly Val Leu Leu Gln Tyr Ser
    1145                1150                1155
Asn Asn Gly Gly Ile Gln Trp His Leu Leu Ala Glu Met Tyr Phe
    1160                1165                1170
Ser Asp Phe Ser Lys Pro Arg Phe Val Tyr Leu Glu Leu Pro Ala
    1175                1180                1185
Ala Ala Lys Thr Pro Cys Thr Arg Phe Arg Trp Trp Gln Pro Val
    1190                1195                1200
Phe Ser Gly Glu Asp Tyr Asp Gln Trp Ala Val Asp Asp Ile Ile
    1205                1210                1215
Ile Leu Ser Glu Lys Gln Lys Gln Ile Ile Pro Val Ile Asn Pro
    1220                1225                1230
Thr Leu Pro Gln Asn Phe Tyr Glu Lys Pro Ala Phe Asp Tyr Pro
    1235                1240                1245
Met Asn Gln Met Ser Val Trp Leu Met Leu Ala Asn Glu Gly Met
    1250                1255                1260
Val Lys Asn Glu Thr Phe Cys Ala Ala Thr Pro Ser Ala Met Ile
    1265                1270                1275
Phe Gly Lys Ser Asp Gly Asp Arg Phe Ala Val Thr Arg Asp Leu
    1280                1285                1290
Thr Leu Lys Pro Gly Tyr Val Leu Gln Phe Lys Leu Asn Ile Gly
    1295                1300                1305
Cys Ala Asn Gln Phe Ser Ser Thr Ala Pro Val Leu Leu Gln Tyr
    1310                1315                1320
Ser His Asp Ala Gly Met Ser Trp Phe Leu Val Lys Glu Gly Cys
    1325                1330                1335
Tyr Pro Ala Ser Ala Gly Lys Gly Cys Glu Gly Asn Ser Arg Glu
    1340                1345                1350
Leu Ser Glu Pro Thr Met Tyr His Thr Gly Asp Phe Glu Glu Trp
    1355                1360                1365
Thr Arg Ile Thr Ile Val Ile Pro Arg Ser Leu Ala Ser Ser Lys
    1370                1375                1380
Thr Arg Phe Arg Trp Ile Gln Glu Ser Ser Ser Gln Lys Asn Val
    1385                1390                1395
Pro Pro Phe Gly Leu Asp Gly Val Tyr Ile Ser Glu Pro Cys Pro
    1400                1405                1410
Ser Tyr Cys Ser Gly His Gly Asp Cys Ile Ser Gly Val Cys Phe
    1415                1420                1425
Cys Asp Leu Gly Tyr Thr Ala Ala Gln Gly Thr Cys Val Ser Asn
    1430                1435                1440
Val Pro Asn His Asn Glu Met Phe Asp Arg Phe Glu Gly Lys Leu
    1445                1450                1455
Ser Pro Leu Trp Tyr Lys Ile Thr Gly Ala Gln Val Gly Thr Gly
    1460                1465                1470
Cys Gly Thr Leu Asn Asp Gly Lys Ser Leu Tyr Phe Asn Gly Pro
    1475                1480                1485
Gly Lys Arg Glu Ala Arg Thr Val Pro Leu Asp Thr Arg Asn Ile
    1490                1495                1500
Arg Leu Val Gln Phe Tyr Ile Gln Ile Gly Ser Lys Thr Ser Gly
    1505                1510                1515
Ile Thr Cys Ile Lys Pro Arg Thr Arg Asn Glu Gly Leu Ile Val
    1520                1525                1530
Gln Tyr Ser Asn Asp Asn Gly Ile Leu Trp His Leu Leu Arg Glu
    1535                1540                1545
Leu Asp Phe Met Ser Phe Leu Glu Pro Gln Ile Ile Ser Ile Asp
    1550                1555                1560
Leu Pro Gln Asp Ala Lys Thr Pro Ala Thr Ala Phe Arg Trp Trp
    1565                1570                1575
Gln Pro Gln His Gly Lys His Ser Ala Gln Trp Ala Leu Asp Asp
    1580                1585                1590
Val Leu Ile Gly Met Asn Asp Ser Ser Gln Thr Gly Phe Gln Asp
    1595                1600                1605
Lys Phe Asp Gly Ser Ile Asp Leu Gln Ala Asn Trp Tyr Arg Ile
    1610                1615                1620
Gln Gly Gly Gln Val Asp Ile Asp Cys Leu Ser Met Asp Thr Ala
    1625                1630                1635
Leu Ile Phe Thr Glu Asn Ile Gly Lys Pro Arg Tyr Ala Glu Thr
    1640                1645                1650
Trp Asp Phe His Val Ser Ala Ser Thr Phe Leu Gln Phe Glu Met
    1655                1660                1665
Ser Met Gly Cys Ser Lys Pro Phe Ser Asn Ser His Ser Val Gln
    1670                1675                1680
Leu Gln Tyr Ser Leu Asn Asn Gly Lys Asp Trp His Leu Val Thr
    1685                1690                1695
Glu Glu Cys Val Pro Pro Thr Ile Gly Cys Leu His Tyr Thr Glu
    1700                1705                1710
Ser Ser Ile Tyr Thr Ser Glu Arg Phe Gln Asn Trp Lys Arg Ile
    1715                1720                1725
Thr Val Tyr Leu Pro Leu Ser Thr Ile Ser Pro Arg Thr Arg Phe
    1730                1735                1740
Arg Trp Ile Gln Ala Asn Tyr Thr Val Gly Ala Asp Ser Trp Ala
    1745                1750                1755
Ile Asp Asn Val Val Leu Ala Ser Gly Cys Pro Trp Met Cys Ser
    1760                1765                1770
Gly Arg Gly Ile Cys Asp Ala Gly Arg Cys Val Cys Asp Arg Gly
    1775                1780                1785
Phe Gly Gly Pro Tyr Cys Val Pro Val Val Pro Leu Pro Ser Ile
    1790                1795                1800
Leu Lys Asp Asp Phe Asn Gly Asn Leu His Pro Asp Leu Trp Pro
    1805                1810                1815
Glu Val Tyr Gly Ala Glu Arg Gly Asn Leu Asn Gly Glu Thr Ile
    1820                1825                1830
Lys Ser Gly Thr Ser Leu Ile Phe Lys Gly Glu Gly Leu Arg Met
    1835                1840                1845
Leu Ile Ser Arg Asp Leu Asp Cys Thr Asn Thr Met Tyr Val Gln
    1850                1855                1860
Phe Ser Leu Arg Phe Ile Ala Lys Ser Thr Pro Glu Arg Ser His
    1865                1870                1875
Ser Ile Leu Leu Gln Phe Ser Ile Ser Gly Gly Ile Thr Trp His
    1880                1885                1890
Leu Met Asp Glu Phe Tyr Phe Pro Gln Thr Thr Asn Ile Leu Phe
    1895                1900                1905
Ile Asn Val Pro Leu Pro Tyr Thr Ala Gln Thr Asn Ala Thr Arg
    1910                1915                1920
Phe Arg Leu Trp Gln Pro Tyr Asn Asn Gly Lys Lys Glu Glu Ile
    1925                1930                1935
Trp Ile Val Asp Asp Phe Ile Ile Asp Gly Asn Asn Val Asn Asn
    1940                1945                1950
Pro Val Met Leu Leu Asp Thr Phe Asp Phe Gly Pro Arg Glu Asp
    1955                1960                1965
Asn Trp Phe Phe Tyr Pro Gly Gly Asn Ile Gly Leu Tyr Cys Pro
    1970                1975                1980
Tyr Ser Ser Lys Gly Ala Pro Glu Glu Asp Ser Ala Met Val Phe
    1985                1990                1995
Val Ser Asn Glu Val Gly Glu His Ser Ile Thr Thr Arg Asp Leu
    2000                2005                2010
Asn Val Asn Glu Asn Thr Ile Ile Gln Phe Glu Ile Asn Val Gly
    2015                2020                2025
Cys Ser Thr Asp Ser Ser Ser Ala Asp Pro Val Arg Leu Glu Phe
    2030                2035                2040
Ser Arg Asp Phe Gly Ala Thr Trp His Leu Leu Leu Pro Leu Cys
    2045                2050                2055
Tyr His Ser Ser Ser His Val Ser Ser Leu Cys Ser Thr Glu His
    2060                2065                2070
His Pro Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Gly Thr Met Gln Gly Trp Arg
    2075                2080                2085
Arg Glu Val Val His Phe Gly Lys Leu His Leu Cys Gly Ser Val
    2090                2095                2100
Arg Phe Arg Trp Tyr Gln Gly Phe Tyr Pro Ala Gly Ser Gln Pro
    2105                2110                2115
Val Thr Trp Ala Ile Asp Asn Val Tyr Ile Gly Pro Gln Cys Glu
    2120                2125                2130
Glu Met Cys Asn Gly Gln Gly Ser Cys Ile Asn Gly Thr Lys Cys
    2135                2140                2145
Ile Cys Asp Pro Gly Tyr Ser Gly Pro Thr Cys Lys Ile Ser Thr
    2150                2155                2160
Lys Asn Pro Asp Phe Leu Lys Asp Asp Phe Glu Gly Gln Leu Glu
    2165                2170                2175
Ser Asp Arg Phe Leu Leu Met Ser Gly Gly Lys Pro Ser Arg Lys
    2180                2185                2190
Cys Gly Ile Leu Ser Ser Gly Asn Asn Leu Phe Phe Asn Glu Asp
    2195                2200                2205
Gly Leu Arg Met Leu Met Thr Arg Asp Leu Asp Leu Ser His Ala
    2210                2215                2220
Arg Phe Val Gln Phe Phe Met Arg Leu Gly Cys Gly Lys Gly Val
    2225                2230                2235
Pro Asp Pro Arg Ser Gln Pro Val Leu Leu Gln Tyr Ser Leu Asn
    2240                2245                2250
Gly Gly Leu Ser Trp Ser Leu Leu Gln Glu Phe Leu Phe Ser Asn
    2255                2260                2265
Ser Ser Asn Val Gly Arg Tyr Ile Ala Leu Glu Ile Pro Leu Lys
    2270                2275                2280
Ala Arg Ser Gly Ser Thr Arg Leu Arg Trp Trp Gln Pro Ser Glu
    2285                2290                2295
Asn Gly His Phe Tyr Ser Pro Trp Val Ile Asp Gln Ile Leu Ile
    2300                2305                2310
Gly Gly Asn Ile Ser Gly Asn Thr Val Leu Glu Asp Asp Phe Thr
    2315                2320                2325
Thr Leu Asp Ser Arg Lys Trp Leu Leu His Pro Gly Gly Thr Lys
    2330                2335                2340
Met Pro Val Cys Gly Ser Thr Gly Asp Ala Leu Val Phe Ile Glu
    2345                2350                2355
Lys Ala Ser Thr Arg Tyr Val Val Ser Thr Asp Val Ala Val Asn
    2360                2365                2370
Glu Asp Ser Phe Leu Gln Ile Asp Phe Ala Ala Ser Cys Ser Val
    2375                2380                2385
Thr Asp Ser Cys Tyr Ala Ile Glu Leu Glu Tyr Ser Val Asp Leu
    2390                2395                2400
Gly Leu Ser Trp His Pro Leu Val Arg Asp Cys Leu Pro Thr Asn
    2405                2410                2415
Val Glu Cys Ser Arg Tyr His Leu Gln Arg Ile Leu Val Ser Asp
    2420                2425                2430
Thr Phe Asn Lys Trp Thr Arg Ile Thr Leu Pro Leu Pro Pro Tyr
    2435                2440                2445
Thr Arg Ser Gln Ala Thr Arg Phe Arg Trp His Gln Pro Ala Pro
    2450                2455                2460
Phe Asp Lys Gln Gln Thr Trp Ala Ile Asp Asn Val Tyr Ile Gly
    2465                2470                2475
Asp Gly Cys Ile Asp Met Cys Ser Gly His Gly Arg Cys Ile Gln
    2480                2485                2490
Gly Asn Cys Val Cys Asp Glu Gln Trp Gly Gly Leu Tyr Cys Asp
    2495                2500                2505
Asp Pro Glu Thr Ser Leu Pro Thr Gln Leu Lys Asp Asn Phe Asn
    2510                2515                2520
Arg Ala Pro Ser Ser Gln Asn Trp Leu Thr Val Asn Gly Gly Lys
    2525                2530                2535
Leu Ser Thr Val Cys Gly Ala Val Ala Ser Gly Met Ala Leu His
    2540                2545                2550
Phe Ser Gly Gly Cys Ser Arg Leu Leu Val Thr Val Asp Leu Asn
    2555                2560                2565
Leu Thr Asn Ala Glu Phe Ile Gln Phe Tyr Phe Met Tyr Gly Cys
    2570                2575                2580
Leu Ile Thr Pro Asn Asn Arg Asn Gln Gly Val Leu Leu Glu Tyr
    2585                2590                2595
Ser Val Asn Gly Gly Ile Thr Trp Asn Leu Leu Met Glu Ile Phe
    2600                2605                2610
Tyr Asp Gln Tyr Ser Lys Pro Gly Phe Val Asn Ile Leu Leu Pro
    2615                2620                2625
Pro Asp Ala Lys Glu Ile Ala Thr Arg Phe Arg Trp Trp Gln Pro
    2630                2635                2640
Arg His Asp Gly Leu Asp Gln Asn Asp Trp Ala Ile Asp Asn Val
    2645                2650                2655
Leu Ile Ser Gly Ser Ala Asp Gln Arg Thr Val Met Leu Asp Thr
    2660                2665                2670
Phe Ser Ser Ala Pro Val Pro Gln His Glu Arg Ser Pro Ala Asp
    2675                2680                2685
Ala Gly Pro Val Gly Arg Ile Ala Phe Asp Met Phe Met Glu Asp
    2690                2695                2700
Lys Thr Ser Val Asn Glu His Trp Leu Phe His Asp Asp Cys Thr
    2705                2710                2715
Val Glu Arg Phe Cys Asp Ser Pro Asp Gly Val Met Leu Cys Gly
    2720                2725                2730
Ser His Asp Gly Arg Glu Val Tyr Ala Val Thr His Asp Leu Thr
    2735                2740                2745
Pro Thr Glu Gly Trp Ile Met Gln Phe Lys Ile Ser Val Gly Cys
    2750                2755                2760
Lys Val Ser Glu Lys Ile Ala Gln Asn Gln Ile His Val Gln Tyr
    2765                2770                2775
Ser Thr Asp Phe Gly Val Ser Trp Asn Tyr Leu Val Pro Gln Cys
    2780                2785                2790
Leu Pro Ala Asp Pro Lys Cys Ser Gly Ser Val Ser Gln Pro Ser
    2795                2800                2805
Val Phe Phe Pro Thr Lys Gly Trp Lys Arg Ile Thr Tyr Pro Leu
    2810                2815                2820
Pro Glu Ser Leu Val Gly Asn Pro Val Arg Phe Arg Phe Tyr Gln
    2825                2830                2835
Lys Tyr Ser Asp Met Gln Trp Ala Ile Asp Asn Phe Tyr Leu Gly
    2840                2845                2850
Pro Gly Cys Leu Asp Asn Cys Arg Gly His Gly Asp Cys Leu Arg
    2855                2860                2865
Glu Gln Cys Ile Cys Asp Pro Gly Tyr Ser Gly Pro Asn Cys Tyr
    2870                2875                2880
Leu Thr His Thr Leu Lys Thr Phe Leu Lys Glu Arg Phe Asp Ser
    2885                2890                2895
Glu Glu Ile Lys Pro Asp Leu Trp Met Ser Leu Glu Gly Gly Ser
    2900                2905                2910
Thr Cys Thr Glu Cys Gly Ile Leu Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr
    2915                2920                2925
Phe Gly Gly Ser Thr Val Arg Gln Ala Val Thr Gln Asp Leu Asp
    2930                2935                2940
Leu Arg Gly Ala Lys Phe Leu Gln Tyr Trp Gly Arg Ile Gly Ser
    2945                2950                2955
Glu Asn Asn Met Thr Ser Cys His Arg Pro Ile Cys Arg Lys Glu
    2960                2965                2970
Gly Val Leu Leu Asp Tyr Ser Thr Asp Gly Gly Ile Thr Trp Thr
    2975                2980                2985
Leu Leu His Glu Met Asp Tyr Gln Lys Tyr Ile Ser Val Arg His
    2990                2995                3000
Asp Tyr Ile Leu Leu Pro Glu Asp Ala Leu Thr Asn Thr Thr Arg
    3005                3010                3015
Leu Arg Trp Trp Gln Pro Phe Val Ile Ser Asn Gly Ile Val Val
    3020                3025                3030
Ser Gly Val Glu Arg Ala Gln Trp Ala Leu Asp Asn Ile Leu Ile
    3035                3040                3045
Gly Gly Ala Glu Ile Asn Pro Ser Gln Leu Val Asp Thr Phe Asp
    3050                3055                3060
Asp Glu Gly Thr Ser His Glu Glu Asn Trp Ser Phe Tyr Pro Asn
    3065                3070                3075
Ala Val Arg Thr Ala Gly Phe Cys Gly Asn Pro Ser Phe His Leu
    3080                3085                3090
Tyr Trp Pro Asn Lys Lys Lys Asp Lys Thr His Asn Ala Leu Ser
    3095                3100                3105
Ser Arg Glu Leu Ile Ile Gln Pro Gly Tyr Met Met Gln Phe Lys
    3110                3115                3120
Ile Val Val Gly Cys Glu Ala Thr Ser Cys Gly Asp Leu His Ser
    3125                3130                3135
Val Met Leu Glu Tyr Thr Lys Asp Ala Arg Ser Asp Ser Trp Gln
    3140                3145                3150
Leu Val Gln Thr Gln Cys Leu Pro Ser Ser Ser Asn Ser Ile Gly
    3155                3160                3165
Cys Ser Pro Phe Gln Phe His Glu Ala Thr Ile Tyr Asn Ser Val
    3170                3175                3180
Asn Ser Ser Ser Trp Lys Arg Ile Thr Ile Gln Leu Pro Asp His
    3185                3190                3195
Val Ser Ser Ser Ala Thr Gln Phe Arg Trp Ile Gln Lys Gly Glu
    3200                3205                3210
Glu Thr Glu Lys Gln Ser Trp Ala Ile Asp His Val Tyr Ile Gly
    3215                3220                3225
Glu Ala Cys Pro Lys Leu Cys Ser Gly His Gly Tyr Cys Thr Thr
    3230                3235                3240
Gly Ala Ile Cys Ile Cys Asp Glu Ser Phe Gln Gly Asp Asp Cys
    3245                3250                3255
Ser Val Phe Ser His Asp Leu Pro Ser Tyr Ile Lys Asp Asn Phe
    3260                3265                3270
Glu Ser Ala Arg Val Thr Glu Ala Asn Trp Glu Thr Ile Gln Gly
    3275                3280                3285
Gly Val Ile Gly Ser Gly Cys Gly Gln Leu Ala Pro Tyr Ala His
    3290                3295                3300
Gly Asp Ser Leu Tyr Phe Asn Gly Cys Gln Ile Arg Gln Ala Ala
    3305                3310                3315
Thr Lys Pro Leu Asp Leu Thr Arg Ala Ser Lys Ile Met Phe Val
    3320                3325                3330
Leu Gln Ile Gly Ser Met Ser Gln Thr Asp Ser Cys Asn Ser Asp
    3335                3340                3345
Leu Ser Gly Pro His Ala Val Asp Lys Ala Val Leu Leu Gln Tyr
    3350                3355                3360
Ser Val Asn Asn Gly Ile Thr Trp His Val Ile Ala Gln His Gln
    3365                3370                3375
Pro Lys Asp Phe Thr Gln Ala Gln Arg Val Ser Tyr Asn Val Pro
    3380                3385                3390
Leu Glu Ala Arg Met Lys Gly Val Leu Leu Arg Trp Trp Gln Pro
    3395                3400                3405
Arg His Asn Gly Thr Gly His Asp Gln Trp Ala Leu Asp His Val
    3410                3415                3420
Glu Val Val Leu Val Ser Thr Arg Lys Gln Asn Tyr Met Met Asn
    3425                3430                3435
Phe Ser Arg Gln His Gly Leu Arg His Phe Tyr Asn Arg Arg Arg
    3440                3445                3450
Arg Ser Leu Arg Arg Tyr Pro
    3455                3460
<210> 70
<211> 402
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 70
Met Gln Met Ser Pro Ala Leu Thr Cys Leu Val Leu Gly Leu Ala Leu
1               5                   10                  15
Val Phe Gly Glu Gly Ser Ala Val His His Pro Pro Ser Tyr Val Ala
            20                  25                  30
His Leu Ala Ser Asp Phe Gly Val Arg Val Phe Gln Gln Val Ala Gln
        35                  40                  45
Ala Ser Lys Asp Arg Asn Val Val Phe Ser Pro Tyr Gly Val Ala Ser
    50                  55                  60
Val Leu Ala Met Leu Gln Leu Thr Thr Gly Gly Glu Thr Gln Gln Gln
65                  70                  75                  80
Ile Gln Ala Ala Met Gly Phe Lys Ile Asp Asp Lys Gly Met Ala Pro
                85                  90                  95
Ala Leu Arg His Leu Tyr Lys Glu Leu Met Gly Pro Trp Asn Lys Asp
            100                 105                 110
Glu Ile Ser Thr Thr Asp Ala Ile Phe Val Gln Arg Asp Leu Lys Leu
        115                 120                 125
Val Gln Gly Phe Met Pro His Phe Phe Arg Leu Phe Arg Ser Thr Val
    130                 135                 140
Lys Gln Val Asp Phe Ser Glu Val Glu Arg Ala Arg Phe Ile Ile Asn
145                 150                 155                 160
Asp Trp Val Lys Thr His Thr Lys Gly Met Ile Ser Asn Leu Leu Gly
                165                 170                 175
Lys Gly Ala Val Asp Gln Leu Thr Arg Leu Val Leu Val Asn Ala Leu
            180                 185                 190
Tyr Phe Asn Gly Gln Trp Lys Thr Pro Phe Pro Asp Ser Ser Thr His
        195                 200                 205
Arg Arg Leu Phe His Lys Ser Asp Gly Ser Thr Val Ser Val Pro Met
    210                 215                 220
Met Ala Gln Thr Asn Lys Phe Asn Tyr Thr Glu Phe Thr Thr Pro Asp
225                 230                 235                 240
Gly His Tyr Tyr Asp Ile Leu Glu Leu Pro Tyr His Gly Asp Thr Leu
                245                 250                 255
Ser Met Phe Ile Ala Ala Pro Tyr Glu Lys Glu Val Pro Leu Ser Ala
            260                 265                 270
Leu Thr Asn Ile Leu Ser Ala Gln Leu Ile Ser His Trp Lys Gly Asn
        275                 280                 285
Met Thr Arg Leu Pro Arg Leu Leu Val Leu Pro Lys Phe Ser Leu Glu
    290                 295                 300
Thr Glu Val Asp Leu Arg Lys Pro Leu Glu Asn Leu Gly Met Thr Asp
305                 310                 315                 320
Met Phe Arg Gln Phe Gln Ala Asp Phe Thr Ser Leu Ser Asp Gln Glu
                325                 330                 335
Pro Leu His Val Ala Gln Ala Leu Gln Lys Val Lys Ile Glu Val Asn
            340                 345                 350
Glu Ser Gly Thr Val Ala Ser Ser Ser Thr Ala Val Ile Val Ser Ala
        355                 360                 365
Arg Met Ala Pro Glu Glu Ile Ile Met Asp Arg Pro Phe Leu Phe Val
    370                 375                 380
Val Arg His Asn Pro Thr Gly Thr Val Leu Phe Met Gly Gln Val Met
385                 390                 395                 400
Glu Pro
<210> 71
<211> 638
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 71
Met Ala Gly Gly Ser Ala Thr Thr Trp Gly Tyr Pro Val Ala Leu Leu
1               5                   10                  15
Leu Leu Val Ala Thr Leu Gly Leu Gly Arg Trp Leu Gln Pro Asp Pro
            20                  25                  30
Gly Leu Pro Gly Leu Arg His Ser Tyr Asp Cys Gly Ile Lys Gly Met
        35                  40                  45
Gln Leu Leu Val Phe Pro Arg Pro Gly Gln Thr Leu Arg Phe Lys Val
    50                  55                  60
Val Asp Glu Phe Gly Asn Arg Phe Asp Val Asn Asn Cys Ser Ile Cys
65                  70                  75                  80
Tyr His Trp Val Thr Ser Arg Pro Gln Glu Pro Ala Val Phe Ser Ala
                85                  90                  95
Asp Tyr Arg Gly Cys His Val Leu Glu Lys Asp Gly Arg Phe His Leu
            100                 105                 110
Arg Val Phe Met Glu Ala Val Leu Pro Asn Gly Arg Val Asp Val Ala
        115                 120                 125
Gln Asp Ala Thr Leu Ile Cys Pro Lys Pro Asp Pro Ser Arg Thr Leu
    130                 135                 140
Asp Ser Gln Leu Ala Pro Pro Ala Met Phe Ser Val Ser Thr Pro Gln
145                 150                 155                 160
Thr Leu Ser Phe Leu Pro Thr Ser Gly His Thr Ser Gln Gly Ser Gly
                165                 170                 175
His Ala Phe Pro Ser Pro Leu Asp Pro Gly His Ser Ser Val His Pro
            180                 185                 190
Thr Pro Ala Leu Pro Ser Pro Gly Pro Gly Pro Thr Leu Ala Thr Leu
        195                 200                 205
Ala Gln Pro His Trp Gly Thr Leu Glu His Trp Asp Val Asn Lys Arg
    210                 215                 220
Asp Tyr Ile Gly Thr His Leu Ser Gln Glu Gln Cys Gln Val Ala Ser
225                 230                 235                 240
Gly His Leu Pro Cys Ile Val Arg Arg Thr Ser Lys Glu Ala Cys Gln
                245                 250                 255
Gln Ala Gly Cys Cys Tyr Asp Asn Thr Arg Glu Val Pro Cys Tyr Tyr
            260                 265                 270
Gly Asn Thr Ala Thr Val Gln Cys Phe Arg Asp Gly Tyr Phe Val Leu
        275                 280                 285
Val Val Ser Gln Glu Met Ala Leu Thr His Arg Ile Thr Leu Ala Asn
    290                 295                 300
Ile His Leu Ala Tyr Ala Pro Thr Ser Cys Ser Pro Thr Gln His Thr
305                 310                 315                 320
Glu Ala Phe Val Val Phe Tyr Phe Pro Leu Thr His Cys Gly Thr Thr
                325                 330                 335
Met Gln Val Ala Gly Asp Gln Leu Ile Tyr Glu Asn Trp Leu Val Ser
            340                 345                 350
Gly Ile His Ile Gln Lys Gly Pro Gln Gly Ser Ile Thr Arg Asp Ser
        355                 360                 365
Thr Phe Gln Leu His Val Arg Cys Val Phe Asn Ala Ser Asp Phe Leu
    370                 375                 380
Pro Ile Gln Ala Ser Ile Phe Pro Pro Pro Ser Pro Ala Pro Met Thr
385                 390                 395                 400
Gln Pro Gly Pro Leu Arg Leu Glu Leu Arg Ile Ala Lys Asp Glu Thr
                405                 410                 415
Phe Ser Ser Tyr Tyr Gly Glu Asp Asp Tyr Pro Ile Val Arg Leu Leu
            420                 425                 430
Arg Glu Pro Val His Val Glu Val Arg Leu Leu Gln Arg Thr Asp Pro
        435                 440                 445
Asn Leu Val Leu Leu Leu His Gln Cys Trp Gly Ala Pro Ser Ala Asn
    450                 455                 460
Pro Phe Gln Gln Pro Gln Trp Pro Ile Leu Ser Asp Gly Cys Pro Phe
465                 470                 475                 480
Lys Gly Asp Ser Tyr Arg Thr Gln Met Val Ala Leu Asp Gly Ala Thr
                485                 490                 495
Pro Phe Gln Ser His Tyr Gln Arg Phe Thr Val Ala Thr Phe Ala Leu
            500                 505                 510
Leu Asp Ser Gly Ser Gln Arg Ala Leu Arg Gly Leu Val Tyr Leu Phe
        515                 520                 525
Cys Ser Thr Ser Ala Cys His Thr Ser Gly Leu Glu Thr Cys Ser Thr
    530                 535                 540
Ala Cys Ser Thr Gly Thr Thr Arg Gln Arg Arg Ser Ser Gly His Arg
545                 550                 555                 560
Asn Asp Thr Ala Arg Pro Gln Asp Ile Val Ser Ser Pro Gly Pro Val
                565                 570                 575
Gly Phe Glu Asp Ser Tyr Gly Gln Glu Pro Thr Leu Gly Pro Thr Asp
            580                 585                 590
Ser Asn Gly Asn Ser Ser Leu Arg Pro Leu Leu Trp Ala Val Leu Leu
        595                 600                 605
Leu Pro Ala Val Ala Leu Val Leu Gly Phe Gly Val Phe Val Gly Leu
    610                 615                 620
Ser Gln Thr Trp Ala Gln Lys Leu Trp Glu Ser Asn Arg Gln
625                 630                 635
<210> 72
<211> 424
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 72
Met Glu Leu Ser Tyr Arg Leu Phe Ile Cys Leu Leu Leu Trp Gly Ser
1               5                   10                  15
Thr Glu Leu Cys Tyr Pro Gln Pro Leu Trp Leu Leu Gln Gly Gly Ala
            20                  25                  30
Ser His Pro Glu Thr Ser Val Gln Pro Val Leu Val Glu Cys Gln Glu
        35                  40                  45
Ala Thr Leu Met Val Met Val Ser Lys Asp Leu Phe Gly Thr Gly Lys
    50                  55                  60
Leu Ile Arg Ala Ala Asp Leu Thr Leu Gly Pro Glu Ala Cys Glu Pro
65                  70                  75                  80
Leu Val Ser Met Asp Thr Glu Asp Val Val Arg Phe Glu Val Gly Leu
                85                  90                  95
His Glu Cys Gly Asn Ser Met Gln Val Thr Asp Asp Ala Leu Val Tyr
            100                 105                 110
Ser Thr Phe Leu Leu His Asp Pro Arg Pro Val Gly Asn Leu Ser Ile
        115                 120                 125
Val Arg Thr Asn Arg Ala Glu Ile Pro Ile Glu Cys Arg Tyr Pro Arg
    130                 135                 140
Gln Gly Asn Val Ser Ser Gln Ala Ile Leu Pro Thr Trp Leu Pro Phe
145                 150                 155                 160
Arg Thr Thr Val Phe Ser Glu Glu Lys Leu Thr Phe Ser Leu Arg Leu
                165                 170                 175
Met Glu Glu Asn Trp Asn Ala Glu Lys Arg Ser Pro Thr Phe His Leu
            180                 185                 190
Gly Asp Ala Ala His Leu Gln Ala Glu Ile His Thr Gly Ser His Val
        195                 200                 205
Pro Leu Arg Leu Phe Val Asp His Cys Val Ala Thr Pro Thr Pro Asp
    210                 215                 220
Gln Asn Ala Ser Pro Tyr His Thr Ile Val Asp Phe His Gly Cys Leu
225                 230                 235                 240
Val Asp Gly Leu Thr Asp Ala Ser Ser Ala Phe Lys Val Pro Arg Pro
                245                 250                 255
Gly Pro Asp Thr Leu Gln Phe Thr Val Asp Val Phe His Phe Ala Asn
            260                 265                 270
Asp Ser Arg Asn Met Ile Tyr Ile Thr Cys His Leu Lys Val Thr Leu
        275                 280                 285
Ala Glu Gln Asp Pro Asp Glu Leu Asn Lys Ala Cys Ser Phe Ser Lys
    290                 295                 300
Pro Ser Asn Ser Trp Phe Pro Val Glu Gly Ser Ala Asp Ile Cys Gln
305                 310                 315                 320
Cys Cys Asn Lys Gly Asp Cys Gly Thr Pro Ser His Ser Arg Arg Gln
                325                 330                 335
Pro His Val Met Ser Gln Trp Ser Arg Ser Ala Ser Arg Asn Arg Arg
            340                 345                 350
His Val Thr Glu Glu Ala Asp Val Thr Val Gly Pro Leu Ile Phe Leu
        355                 360                 365
Asp Arg Arg Gly Asp His Glu Val Glu Gln Trp Ala Leu Pro Ser Asp
    370                 375                 380
Thr Ser Val Val Leu Leu Gly Val Gly Leu Ala Val Val Val Ser Leu
385                 390                 395                 400
Thr Leu Thr Ala Val Ile Leu Val Leu Thr Arg Arg Cys Arg Thr Ala
                405                 410                 415
Ser His Pro Val Ser Ala Ser Glu
            420
<210> 73
<211> 540
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 73
Met Trp Leu Leu Arg Cys Val Leu Leu Cys Val Ser Leu Ser Leu Ala
1               5                   10                  15
Val Ser Gly Gln His Lys Pro Glu Ala Pro Asp Tyr Ser Ser Val Leu
            20                  25                  30
His Cys Gly Pro Trp Ser Phe Gln Phe Ala Val Asn Leu Asn Gln Glu
        35                  40                  45
Ala Thr Ser Pro Pro Val Leu Ile Ala Trp Asp Asn Gln Gly Leu Leu
    50                  55                  60
His Glu Leu Gln Asn Asp Ser Asp Cys Gly Thr Trp Ile Arg Lys Gly
65                  70                  75                  80
Pro Gly Ser Ser Val Val Leu Glu Ala Thr Tyr Ser Ser Cys Tyr Val
                85                  90                  95
Thr Glu Trp Asp Ser His Tyr Ile Met Pro Val Gly Val Glu Gly Ala
            100                 105                 110
Gly Ala Ala Glu His Lys Val Val Thr Glu Arg Lys Leu Leu Lys Cys
        115                 120                 125
Pro Met Asp Leu Leu Ala Arg Asp Ala Pro Asp Thr Asp Trp Cys Asp
    130                 135                 140
Ser Ile Pro Ala Arg Asp Arg Leu Pro Cys Ala Pro Ser Pro Ile Ser
145                 150                 155                 160
Arg Gly Asp Cys Glu Gly Leu Gly Cys Cys Tyr Ser Ser Glu Glu Val
                165                 170                 175
Asn Ser Cys Tyr Tyr Gly Asn Thr Val Thr Leu His Cys Thr Arg Glu
            180                 185                 190
Gly His Phe Ser Ile Ala Val Ser Arg Asn Val Thr Ser Pro Pro Leu
        195                 200                 205
Leu Leu Asp Ser Val Arg Leu Ala Leu Arg Asn Asp Ser Ala Cys Asn
    210                 215                 220
Pro Val Met Ala Thr Gln Ala Phe Val Leu Phe Gln Phe Pro Phe Thr
225                 230                 235                 240
Ser Cys Gly Thr Thr Arg Gln Ile Thr Gly Asp Arg Ala Val Tyr Glu
                245                 250                 255
Asn Glu Leu Val Ala Thr Arg Asp Val Lys Asn Gly Ser Arg Gly Ser
            260                 265                 270
Val Thr Arg Asp Ser Ile Phe Arg Leu His Val Ser Cys Ser Tyr Ser
        275                 280                 285
Val Ser Ser Asn Ser Leu Pro Ile Asn Val Gln Val Phe Thr Leu Pro
    290                 295                 300
Pro Pro Phe Pro Glu Thr Gln Pro Gly Pro Leu Thr Leu Glu Leu Gln
305                 310                 315                 320
Ile Ala Lys Asp Lys Asn Tyr Gly Ser Tyr Tyr Gly Val Gly Asp Tyr
                325                 330                 335
Pro Val Val Lys Leu Leu Arg Asp Pro Ile Tyr Val Glu Val Ser Ile
            340                 345                 350
Leu His Arg Thr Asp Pro Tyr Leu Gly Leu Leu Leu Gln Gln Cys Trp
        355                 360                 365
Ala Thr Pro Ser Thr Asp Pro Leu Ser Gln Pro Gln Trp Pro Ile Leu
    370                 375                 380
Val Lys Gly Cys Pro Tyr Ile Gly Asp Asn Tyr Gln Thr Gln Leu Ile
385                 390                 395                 400
Pro Val Gln Lys Ala Leu Asp Leu Pro Phe Pro Ser His His Gln Arg
                405                 410                 415
Phe Ser Ile Phe Thr Phe Ser Phe Val Asn Pro Thr Val Glu Lys Gln
            420                 425                 430
Ala Leu Arg Gly Pro Val His Leu His Cys Ser Val Ser Val Cys Gln
        435                 440                 445
Pro Ala Glu Thr Pro Ser Cys Val Val Thr Cys Pro Asp Leu Ser Arg
    450                 455                 460
Arg Arg Asn Phe Asp Asn Ser Ser Gln Asn Thr Thr Ala Ser Val Ser
465                 470                 475                 480
Ser Lys Gly Pro Met Ile Leu Leu Gln Ala Thr Lys Asp Pro Pro Glu
                485                 490                 495
Lys Leu Arg Val Pro Val Asp Ser Lys Val Leu Trp Val Ala Gly Leu
            500                 505                 510
Ser Gly Thr Leu Ile Leu Gly Ala Leu Leu Val Ser Tyr Leu Ala Val
        515                 520                 525
Lys Lys Gln Lys Ser Cys Pro Asp Gln Met Cys Gln
    530                 535                 540
<210> 74
<211> 351
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 74
Met Glu Ala Phe Ala Leu Gly Pro Ala Arg Arg Gly Arg Arg Arg Thr
1               5                   10                  15
Arg Ala Ala Gly Ser Leu Leu Ser Arg Ala Ala Ile Leu Leu Phe Ile
            20                  25                  30
Ser Ala Phe Leu Val Arg Val Pro Ser Ser Val Gly His Leu Val Arg
        35                  40                  45
Leu Pro Arg Ala Phe Arg Leu Thr Lys Asp Ser Val Lys Ile Val Gly
    50                  55                  60
Ser Thr Ser Phe Pro Val Lys Ala Tyr Val Met Leu His Gln Lys Ser
65                  70                  75                  80
Pro His Val Leu Cys Val Thr Gln Gln Leu Arg Asn Ala Glu Leu Ile
                85                  90                  95
Asp Pro Ser Phe Gln Trp Tyr Gly Pro Lys Gly Lys Val Val Ser Val
            100                 105                 110
Glu Asn Arg Thr Ala Gln Ile Thr Ser Thr Gly Ser Leu Val Phe Gln
        115                 120                 125
Asn Phe Glu Glu Ser Met Ser Gly Ile Tyr Thr Cys Phe Leu Glu Tyr
    130                 135                 140
Lys Pro Thr Val Glu Glu Ile Val Lys Arg Leu Gln Leu Lys Tyr Ala
145                 150                 155                 160
Ile Tyr Ala Tyr Arg Glu Pro His Tyr Tyr Tyr Gln Phe Thr Ala Arg
                165                 170                 175
Tyr His Ala Ala Pro Cys Asn Ser Ile Tyr Asn Ile Ser Phe Glu Lys
            180                 185                 190
Lys Leu Leu Gln Ile Leu Ser Lys Leu Leu Leu Asp Leu Ser Cys Glu
        195                 200                 205
Ile Ser Leu Leu Lys Ser Glu Cys His Arg Val Lys Met Gln Arg Ala
    210                 215                 220
Gly Leu Gln Asn Glu Leu Phe Phe Ala Phe Ser Val Ser Ser Leu Asp
225                 230                 235                 240
Thr Glu Lys Gly Pro Lys Arg Cys Thr Asp His Asn Cys Glu Pro Tyr
                245                 250                 255
Lys Arg Leu Phe Lys Ala Lys Asn Leu Ile Glu Arg Phe Phe Asn Gln
            260                 265                 270
Gln Val Glu Ile Leu Gly Arg Arg Ala Glu Gln Leu Pro Gln Ile Tyr
        275                 280                 285
Tyr Ile Glu Gly Thr Leu Gln Met Val Trp Ile Asn Arg Cys Phe Pro
    290                 295                 300
Gly Tyr Gly Met Asn Val Gln Gln His Pro Lys Cys Pro Glu Cys Cys
305                 310                 315                 320
Val Ile Cys Ser Pro Gly Ser Tyr Asn Pro Arg Asp Gly Ile His Cys
                325                 330                 335
Leu Gln Cys Asn Ser Ser Leu Val Tyr Gly Ala Lys Thr Cys Leu
            340                 345                 350
<210> 75
<211> 421
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 75
Met Val Glu Met Leu Pro Thr Ala Ile Leu Leu Val Leu Ala Val Ser
1               5                   10                  15
Val Val Ala Lys Asp Asn Ala Thr Cys Asp Gly Pro Cys Gly Leu Arg
            20                  25                  30
Phe Arg Gln Asn Pro Gln Gly Gly Val Arg Ile Val Gly Gly Lys Ala
        35                  40                  45
Ala Gln His Gly Ala Trp Pro Trp Met Val Ser Leu Gln Ile Phe Thr
    50                  55                  60
Tyr Asn Ser His Arg Tyr His Thr Cys Gly Gly Ser Leu Leu Asn Ser
65                  70                  75                  80
Arg Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Phe Val Gly Lys Asn Asn Val
                85                  90                  95
His Asp Trp Arg Leu Val Phe Gly Ala Lys Glu Ile Thr Tyr Gly Asn
            100                 105                 110
Asn Lys Pro Val Lys Ala Pro Leu Gln Glu Arg Tyr Val Glu Lys Ile
        115                 120                 125
Ile Ile His Glu Lys Tyr Asn Ser Ala Thr Glu Gly Asn Asp Ile Ala
    130                 135                 140
Leu Val Glu Ile Thr Pro Pro Ile Ser Cys Gly Arg Phe Ile Gly Pro
145                 150                 155                 160
Gly Cys Leu Pro His Phe Lys Ala Gly Leu Pro Arg Gly Ser Gln Ser
                165                 170                 175
Cys Trp Val Ala Gly Trp Gly Tyr Ile Glu Glu Lys Ala Pro Arg Pro
            180                 185                 190
Ser Ser Ile Leu Met Glu Ala Arg Val Asp Leu Ile Asp Leu Asp Leu
        195                 200                 205
Cys Asn Ser Thr Gln Trp Tyr Asn Gly Arg Val Gln Pro Thr Asn Val
    210                 215                 220
Cys Ala Gly Tyr Pro Val Gly Lys Ile Asp Thr Cys Gln Gly Asp Ser
225                 230                 235                 240
Gly Gly Pro Leu Met Cys Lys Asp Ser Lys Glu Ser Ala Tyr Val Val
                245                 250                 255
Val Gly Ile Thr Ser Trp Gly Val Gly Cys Ala Arg Ala Lys Arg Pro
            260                 265                 270
Gly Ile Tyr Thr Ala Thr Trp Pro Tyr Leu Asn Trp Ile Ala Ser Lys
        275                 280                 285
Ile Gly Ser Asn Ala Leu Arg Met Ile Gln Ser Ala Thr Pro Pro Pro
    290                 295                 300
Pro Thr Thr Arg Pro Pro Pro Ile Arg Pro Pro Phe Ser His Pro Ile
305                 310                 315                 320
Ser Ala His Leu Pro Trp Tyr Phe Gln Pro Pro Pro Arg Pro Leu Pro
                325                 330                 335
Pro Arg Pro Pro Ala Ala Gln Pro Arg Pro Pro Pro Ser Pro Pro Pro
            340                 345                 350
Pro Pro Pro Pro Pro Ala Ser Pro Leu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro
        355                 360                 365
Pro Pro Thr Pro Ser Ser Thr Thr Lys Leu Pro Gln Gly Leu Ser Phe
    370                 375                 380
Ala Lys Arg Leu Gln Gln Leu Ile Glu Val Leu Lys Gly Lys Thr Tyr
385                 390                 395                 400
Ser Asp Gly Lys Asn His Tyr Asp Met Glu Thr Thr Glu Leu Pro Glu
                405                 410                 415
Leu Thr Ser Thr Ser
            420
<210> 76
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 76
Met Trp Arg Val Leu Phe Leu Leu Ser Gly Leu Gly Gly Leu Arg Met
1               5                   10                  15
Asp Ser Asn Phe Asp Ser Leu Pro Val Gln Ile Thr Val Pro Glu Lys
            20                  25                  30
Ile Arg Ser Ile Ile Lys Glu Gly Ile Glu Ser Gln Ala Ser Tyr Lys
        35                  40                  45
Ile Val Ile Glu Gly Lys Pro Tyr Thr Val Asn Leu Met Gln Lys Asn
    50                  55                  60
Phe Leu Pro His Asn Phe Arg Val Tyr Ser Tyr Ser Gly Thr Gly Ile
65                  70                  75                  80
Met Lys Pro Leu Asp Gln Asp Phe Gln Asn Phe Cys His Tyr Gln Gly
                85                  90                  95
Tyr Ile Glu Gly Tyr Pro Lys Ser Val Val Met Val Ser Thr Cys Thr
            100                 105                 110
Gly Leu Arg Gly Val Leu Gln Phe Glu Asn Val Ser Tyr Gly Ile Glu
        115                 120                 125
Pro Leu Glu Ser Ser Val Gly Phe Glu His Val Ile Tyr Gln Val Lys
    130                 135                 140
His Lys Lys Ala Asp Val Ser Leu Tyr Asn Glu Lys Asp Ile Glu Ser
145                 150                 155                 160
Arg Asp Leu Ser Phe Lys Leu Gln Ser Val Glu Pro Gln Gln Asp Phe
                165                 170                 175
Ala Lys Tyr Ile Glu Met His Val Ile Val Glu Lys Gln Leu Tyr Asn
            180                 185                 190
His Met Gly Ser Asp Thr Thr Val Val Ala Gln Lys Val Phe Gln Leu
        195                 200                 205
Ile Gly Leu Thr Asn Ala Ile Phe Val Ser Phe Asn Ile Thr Ile Ile
    210                 215                 220
Leu Ser Ser Leu Glu Leu Trp Ile Asp Glu Asn Lys Ile Ala Thr Thr
225                 230                 235                 240
Gly Glu Ala Asn Glu Leu Leu His Thr Phe Leu Arg Trp Lys Thr Ser
                245                 250                 255
Tyr Leu Val Leu Arg Pro His Asp Val Ala Phe Leu Leu Val Tyr Arg
            260                 265                 270
Glu Lys Ser Asn Tyr Val Gly Ala Thr Phe Gln Gly Lys Met Cys Asp
        275                 280                 285
Ala Asn Tyr Ala Gly Gly Val Val Leu His Pro Arg Thr Ile Ser Leu
    290                 295                 300
Glu Ser Leu Ala Val Ile Leu Ala Gln Leu Leu Ser Leu Ser Met Gly
305                 310                 315                 320
Ile Thr Tyr Asp Asp Ile Asn Lys Cys Gln Cys Ser Gly Ala Val Cys
                325                 330                 335
Ile Met Asn Pro Glu Ala Ile His Phe Ser Gly Val Lys Ile Phe Ser
            340                 345                 350
Asn Cys Ser Phe Glu Asp Phe Ala His Phe Ile Ser Lys Gln Lys Ser
        355                 360                 365
Gln Cys Leu His Asn Gln Pro Arg Leu Asp Pro Phe Phe Lys Gln Gln
    370                 375                 380
Ala Val Cys Gly Asn Ala Lys Leu Glu Ala Gly Glu Glu Cys Asp Cys
385                 390                 395                 400
Gly Thr Glu Gln Asp Cys Ala Leu Ile Gly Glu Thr Cys Cys Asp Ile
                405                 410                 415
Ala Thr Cys Arg Phe Lys Ala Gly Ser Asn Cys Ala Glu Gly Pro Cys
            420                 425                 430
Cys Glu Asn Cys Leu Phe Met Ser Lys Glu Arg Met Cys Arg Pro Ser
        435                 440                 445
Phe Glu Glu Cys Asp Leu Pro Glu Tyr Cys Asn Gly Ser Ser Ala Ser
    450                 455                 460
Cys Pro Glu Asn His Tyr Val Gln Thr Gly His Pro Cys Gly Leu Asn
465                 470                 475                 480
Gln Trp Ile Cys Ile Asp Gly Val Cys Met Ser Gly Asp Lys Gln Cys
                485                 490                 495
Thr Asp Thr Phe Gly Lys Glu Val Glu Phe Gly Pro Ser Glu Cys Tyr
            500                 505                 510
Ser His Leu Asn Ser Lys Thr Asp Val Ser Gly Asn Cys Gly Ile Ser
        515                 520                 525
Asp Ser Gly Tyr Thr Gln Cys Glu Ala Asp Asn Leu Gln Cys Gly Lys
    530                 535                 540
Leu Ile Cys Lys Tyr Val Gly Lys Phe Leu Leu Gln Ile Pro Arg Ala
545                 550                 555                 560
Thr Ile Ile Tyr Ala Asn Ile Ser Gly His Leu Cys Ile Ala Val Glu
                565                 570                 575
Phe Ala Ser Asp His Ala Asp Ser Gln Lys Met Trp Ile Lys Asp Gly
            580                 585                 590
Thr Ser Cys Gly Ser Asn Lys Val Cys Arg Asn Gln Arg Cys Val Ser
        595                 600                 605
Ser Ser Tyr Leu Gly Tyr Asp Cys Thr Thr Asp Lys Cys Asn Asp Arg
    610                 615                 620
Gly Val Cys Asn Asn Lys Lys His Cys His Cys Ser Ala Ser Tyr Leu
625                 630                 635                 640
Pro Pro Asp Cys Ser Val Gln Ser Asp Leu Trp Pro Gly Gly Ser Ile
                645                 650                 655
Asp Ser Gly Asn Phe Pro Pro Val Ala Ile Pro Ala Arg Leu Pro Glu
            660                 665                 670
Arg Arg Tyr Ile Glu Asn Ile Tyr His Ser Lys Pro Met Arg Trp Pro
        675                 680                 685
Phe Phe Leu Phe Ile Pro Phe Phe Ile Ile Phe Cys Val Leu Ile Ala
    690                 695                 700
Ile Met Val Lys Val Asn Phe Gln Arg Lys Lys Trp Arg Thr Glu Asp
705                 710                 715                 720
Tyr Ser Ser Asp Glu Gln Pro Glu Ser Glu Ser Glu Pro Lys Gly
                725                 730                 735
<210> 77
<211> 678
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 77
Met Trp Lys Leu Leu Leu Trp Val Gly Leu Val Leu Val Leu Lys His
1               5                   10                  15
His Asp Gly Ala Ala His Lys Leu Val Cys Tyr Phe Thr Asn Trp Ala
            20                  25                  30
His Ser Arg Pro Gly Pro Ala Ser Ile Leu Pro His Asp Leu Asp Pro
        35                  40                  45
Phe Leu Cys Thr His Leu Ile Phe Ala Phe Ala Ser Met Asn Asn Asn
    50                  55                  60
Gln Ile Val Ala Lys Asp Leu Gln Asp Glu Lys Ile Leu Tyr Pro Glu
65                  70                  75                  80
Phe Asn Lys Leu Lys Glu Arg Asn Arg Glu Leu Lys Thr Leu Leu Ser
                85                  90                  95
Ile Gly Gly Trp Asn Phe Gly Thr Ser Arg Phe Thr Thr Met Leu Ser
            100                 105                 110
Thr Phe Ala Asn Arg Glu Lys Phe Ile Ala Ser Val Ile Ser Leu Leu
        115                 120                 125
Arg Thr His Asp Phe Asp Gly Leu Asp Leu Phe Phe Leu Tyr Pro Gly
    130                 135                 140
Leu Arg Gly Ser Pro Met His Asp Arg Trp Thr Phe Leu Phe Leu Ile
145                 150                 155                 160
Glu Glu Leu Leu Phe Ala Phe Arg Lys Glu Ala Leu Leu Thr Met Arg
                165                 170                 175
Pro Arg Leu Leu Leu Ser Ala Ala Val Ser Gly Val Pro His Ile Val
            180                 185                 190
Gln Thr Ser Tyr Asp Val Arg Phe Leu Gly Arg Leu Leu Asp Phe Ile
        195                 200                 205
Asn Val Leu Ser Tyr Asp Leu His Gly Ser Trp Glu Arg Phe Thr Gly
    210                 215                 220
His Asn Ser Pro Leu Phe Ser Leu Pro Glu Asp Pro Lys Ser Ser Ala
225                 230                 235                 240
Tyr Ala Met Asn Tyr Trp Arg Lys Leu Gly Ala Pro Ser Glu Lys Leu
                245                 250                 255
Ile Met Gly Ile Pro Thr Tyr Gly Arg Thr Phe Arg Leu Leu Lys Ala
            260                 265                 270
Ser Lys Asn Gly Leu Gln Ala Arg Ala Ile Gly Pro Ala Ser Pro Gly
        275                 280                 285
Lys Tyr Thr Lys Gln Glu Gly Phe Leu Ala Tyr Phe Glu Ile Cys Ser
    290                 295                 300
Phe Val Trp Gly Ala Lys Lys His Trp Ile Asp Tyr Gln Tyr Val Pro
305                 310                 315                 320
Tyr Ala Asn Lys Gly Lys Glu Trp Val Gly Tyr Asp Asn Ala Ile Ser
                325                 330                 335
Phe Ser Tyr Lys Ala Trp Phe Ile Arg Arg Glu His Phe Gly Gly Ala
            340                 345                 350
Met Val Trp Thr Leu Asp Met Asp Asp Val Arg Gly Thr Phe Cys Gly
        355                 360                 365
Thr Gly Pro Phe Pro Leu Val Tyr Val Leu Asn Asp Ile Leu Val Arg
    370                 375                 380
Ala Glu Phe Ser Ser Thr Ser Leu Pro Gln Phe Trp Leu Ser Ser Ala
385                 390                 395                 400
Val Asn Ser Ser Ser Thr Asp Pro Glu Arg Leu Ala Val Thr Thr Ala
                405                 410                 415
Trp Thr Thr Asp Ser Lys Ile Leu Pro Pro Gly Gly Glu Ala Gly Val
            420                 425                 430
Thr Glu Ile His Gly Lys Cys Glu Asn Met Thr Ile Thr Pro Arg Gly
        435                 440                 445
Thr Thr Val Thr Pro Thr Lys Glu Thr Val Ser Leu Gly Lys His Thr
    450                 455                 460
Val Ala Leu Gly Glu Lys Thr Glu Ile Thr Gly Ala Met Thr Met Thr
465                 470                 475                 480
Ser Val Gly His Gln Ser Met Thr Pro Gly Glu Lys Ala Leu Thr Pro
                485                 490                 495
Val Gly His Gln Ser Val Thr Thr Gly Gln Lys Thr Leu Thr Ser Val
            500                 505                 510
Gly Tyr Gln Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Thr Leu Thr Pro Val Gly
        515                 520                 525
His Gln Ser Val Thr Pro Val Ser His Gln Ser Val Ser Pro Gly Gly
    530                 535                 540
Thr Thr Met Thr Pro Val His Phe Gln Thr Glu Thr Leu Arg Gln Asn
545                 550                 555                 560
Thr Val Ala Pro Arg Arg Lys Ala Val Ala Arg Glu Lys Val Thr Val
                565                 570                 575
Pro Ser Arg Asn Ile Ser Val Thr Pro Glu Gly Gln Thr Met Pro Leu
            580                 585                 590
Arg Gly Glu Asn Leu Thr Ser Glu Val Gly Thr His Pro Arg Met Gly
        595                 600                 605
Asn Leu Gly Leu Gln Met Glu Ala Glu Asn Arg Met Met Leu Ser Ser
    610                 615                 620
Ser Pro Val Ile Gln Leu Pro Glu Gln Thr Pro Leu Ala Phe Asp Asn
625                 630                 635                 640
Arg Phe Val Pro Ile Tyr Gly Asn His Ser Ser Val Asn Ser Val Thr
                645                 650                 655
Pro Gln Thr Ser Pro Leu Ser Leu Lys Lys Glu Ile Pro Glu Asn Ser
            660                 665                 670
Ala Val Asp Glu Glu Ala
        675
<210> 78
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 78
Met Val Asp Thr Glu Ser Pro Leu Cys Pro Leu Ser Pro Leu Glu Ala
1               5                   10                  15
Gly Asp Leu Glu Ser Pro Leu Ser Glu Glu Phe Leu Gln Glu Met Gly
            20                  25                  30
Asn Ile Gln Glu Ile Ser Gln Ser Ile Gly Glu Asp Ser Ser Gly Ser
        35                  40                  45
Phe Gly Phe Thr Glu Tyr Gln Tyr Leu Gly Ser Cys Pro Gly Ser Asp
    50                  55                  60
Gly Ser Val Ile Thr Asp Thr Leu Ser Pro Ala Ser Ser Pro Ser Ser
65                  70                  75                  80
Val Thr Tyr Pro Val Val Pro Gly Ser Val Asp Glu Ser Pro Ser Gly
                85                  90                  95
Ala Leu Asn Ile Glu Cys Arg Ile Cys Gly Asp Lys Ala Ser Gly Tyr
            100                 105                 110
His Tyr Gly Val His Ala Cys Glu Gly Cys Lys Gly Phe Phe Arg Arg
        115                 120                 125
Thr Ile Arg Leu Lys Leu Val Tyr Asp Lys Cys Asp Arg Ser Cys Lys
    130                 135                 140
Ile Gln Lys Lys Asn Arg Asn Lys Cys Gln Tyr Cys Arg Phe His Lys
145                 150                 155                 160
Cys Leu Ser Val Gly Met Ser His Asn Ala Ile Arg Phe Gly Arg Met
                165                 170                 175
Pro Arg Ser Glu Lys Ala Lys Leu Lys Ala Glu Ile Leu Thr Cys Glu
            180                 185                 190
His Asp Ile Glu Asp Ser Glu Thr Ala Asp Leu Lys Ser Leu Ala Lys
        195                 200                 205
Arg Ile Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Asn Phe Asn Met Asn Lys Val Lys
    210                 215                 220
Ala Arg Val Ile Leu Ser Gly Lys Ala Ser Asn Asn Pro Pro Phe Val
225                 230                 235                 240
Ile His Asp Met Glu Thr Leu Cys Met Ala Glu Lys Thr Leu Val Ala
                245                 250                 255
Lys Leu Val Ala Asn Gly Ile Gln Asn Lys Glu Ala Glu Val Arg Ile
            260                 265                 270
Phe His Cys Cys Gln Cys Thr Ser Val Glu Thr Val Thr Glu Leu Thr
        275                 280                 285
Glu Phe Ala Lys Ala Ile Pro Gly Phe Ala Asn Leu Asp Leu Asn Asp
    290                 295                 300
Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val Tyr Glu Ala Ile Phe Ala Met
305                 310                 315                 320
Leu Ser Ser Val Met Asn Lys Asp Gly Met Leu Val Ala Tyr Gly Asn
                325                 330                 335
Gly Phe Ile Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro Phe Cys
            340                 345                 350
Asp Ile Met Glu Pro Lys Phe Asp Phe Ala Met Lys Phe Asn Ala Leu
        355                 360                 365
Glu Leu Asp Asp Ser Asp Ile Ser Leu Phe Val Ala Ala Ile Ile Cys
    370                 375                 380
Cys Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Gly His Ile Glu Lys Met
385                 390                 395                 400
Gln Glu Gly Ile Val His Val Leu Arg Leu His Leu Gln Ser Asn His
                405                 410                 415
Pro Asp Asp Ile Phe Leu Phe Pro Lys Leu Leu Gln Lys Met Ala Asp
            420                 425                 430
Leu Arg Gln Leu Val Thr Glu His Ala Gln Leu Val Gln Ile Ile Lys
        435                 440                 445
Lys Thr Glu Ser Asp Ala Ala Leu His Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr
    450                 455                 460
Arg Asp Met Tyr
465
<210> 79
<211> 200
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 79
Met Lys Leu Asp Met Thr Gly Asp Cys Thr Pro Val Leu Val Leu Met
1               5                   10                  15
Ala Ala Val Leu Thr Val Thr Gly Ala Val Pro Val Ala Arg Leu His
            20                  25                  30
Gly Ala Leu Pro Asp Ala Arg Gly Cys His Ile Ala Gln Phe Lys Ser
        35                  40                  45
Leu Ser Pro Gln Glu Leu Gln Ala Phe Lys Arg Ala Lys Asp Ala Leu
    50                  55                  60
Glu Glu Ser Leu Leu Leu Lys Asp Cys Arg Cys His Ser Arg Leu Phe
65                  70                  75                  80
Pro Arg Thr Trp Asp Leu Arg Gln Leu Gln Val Arg Glu Arg Pro Met
                85                  90                  95
Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Leu Thr Leu Lys Val Leu Glu Ala Thr
            100                 105                 110
Ala Asp Thr Asp Pro Ala Leu Val Asp Val Leu Asp Gln Pro Leu His
        115                 120                 125
Thr Leu His His Ile Leu Ser Gln Phe Arg Ala Cys Ile Gln Pro Gln
    130                 135                 140
Pro Thr Ala Gly Pro Arg Thr Arg Gly Arg Leu His His Trp Leu Tyr
145                 150                 155                 160
Arg Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu Ser Pro Gly Cys Leu Glu Ala
                165                 170                 175
Ser Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu Leu Thr Arg Asp Leu Asn Cys
            180                 185                 190
Val Ala Ser Gly Asp Leu Cys Val
        195                 200
<210> 80
<211> 520
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 80
Met Ala Gly Pro Glu Arg Trp Gly Pro Leu Leu Leu Cys Leu Leu Gln
1               5                   10                  15
Ala Ala Pro Gly Arg Pro Arg Leu Ala Pro Pro Gln Asn Val Thr Leu
            20                  25                  30
Leu Ser Gln Asn Phe Ser Val Tyr Leu Thr Trp Leu Pro Gly Leu Gly
        35                  40                  45
Asn Pro Gln Asp Val Thr Tyr Phe Val Ala Tyr Gln Ser Ser Pro Thr
    50                  55                  60
Arg Arg Arg Trp Arg Glu Val Glu Glu Cys Ala Gly Thr Lys Glu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Cys Ser Met Met Cys Leu Lys Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Lys Phe
                85                  90                  95
Lys Gly Arg Val Arg Thr Val Ser Pro Ser Ser Lys Ser Pro Trp Val
            100                 105                 110
Glu Ser Glu Tyr Leu Asp Tyr Leu Phe Glu Val Glu Pro Ala Pro Pro
        115                 120                 125
Val Leu Val Leu Thr Gln Thr Glu Glu Ile Leu Ser Ala Asn Ala Thr
    130                 135                 140
Tyr Gln Leu Pro Pro Cys Met Pro Pro Leu Asp Leu Lys Tyr Glu Val
145                 150                 155                 160
Ala Phe Trp Lys Glu Gly Ala Gly Asn Lys Thr Leu Phe Pro Val Thr
                165                 170                 175
Pro His Gly Gln Pro Val Gln Ile Thr Leu Gln Pro Ala Ala Ser Glu
            180                 185                 190
His His Cys Leu Ser Ala Arg Thr Ile Tyr Thr Phe Ser Val Pro Lys
        195                 200                 205
Tyr Ser Lys Phe Ser Lys Pro Thr Cys Phe Leu Leu Glu Val Pro Glu
    210                 215                 220
Ala Asn Trp Ala Phe Leu Val Leu Pro Ser Leu Leu Ile Leu Leu Leu
225                 230                 235                 240
Val Ile Ala Ala Gly Gly Val Ile Trp Lys Thr Leu Met Gly Asn Pro
                245                 250                 255
Trp Phe Gln Arg Ala Lys Met Pro Arg Ala Leu Asp Phe Ser Gly His
            260                 265                 270
Thr His Pro Val Ala Thr Phe Gln Pro Ser Arg Pro Glu Ser Val Asn
        275                 280                 285
Asp Leu Phe Leu Cys Pro Gln Lys Glu Leu Thr Arg Gly Val Arg Pro
    290                 295                 300
Thr Pro Arg Val Arg Ala Pro Ala Thr Gln Gln Thr Arg Trp Lys Lys
305                 310                 315                 320
Asp Leu Ala Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp Thr Glu Asp
                325                 330                 335
Gly Val Ser Phe Gln Pro Tyr Ile Glu Pro Pro Ser Phe Leu Gly Gln
            340                 345                 350
Glu His Gln Ala Pro Gly His Ser Glu Ala Gly Gly Val Asp Ser Gly
        355                 360                 365
Arg Pro Arg Ala Pro Leu Val Pro Ser Glu Gly Ser Ser Ala Trp Asp
    370                 375                 380
Ser Ser Asp Arg Ser Trp Ala Ser Thr Val Asp Ser Ser Trp Asp Arg
385                 390                 395                 400
Ala Gly Ser Ser Gly Tyr Leu Ala Glu Lys Gly Pro Gly Gln Gly Pro
                405                 410                 415
Gly Gly Asp Gly His Gln Glu Ser Leu Pro Pro Pro Glu Phe Ser Lys
            420                 425                 430
Asp Ser Gly Phe Leu Glu Glu Leu Pro Glu Asp Asn Leu Ser Ser Trp
        435                 440                 445
Ala Thr Trp Gly Thr Leu Pro Pro Glu Pro Asn Leu Val Pro Gly Gly
    450                 455                 460
Pro Pro Val Ser Leu Gln Thr Leu Thr Phe Cys Trp Glu Ser Ser Pro
465                 470                 475                 480
Glu Glu Glu Glu Glu Ala Arg Glu Ser Glu Ile Glu Asp Ser Asp Ala
                485                 490                 495
Gly Ser Trp Gly Ala Glu Ser Thr Gln Arg Thr Glu Asp Arg Gly Arg
            500                 505                 510
Thr Leu Gly His Tyr Met Ala Arg
        515                 520
<210> 81
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 81
Met Ala Trp Ser Leu Gly Ser Trp Leu Gly Gly Cys Leu Leu Val Ser
1               5                   10                  15
Ala Leu Gly Met Val Pro Pro Pro Glu Asn Val Arg Met Asn Ser Val
            20                  25                  30
Asn Phe Lys Asn Ile Leu Gln Trp Glu Ser Pro Ala Phe Ala Lys Gly
        35                  40                  45
Asn Leu Thr Phe Thr Ala Gln Tyr Leu Ser Tyr Arg Ile Phe Gln Asp
    50                  55                  60
Lys Cys Met Asn Thr Thr Leu Thr Glu Cys Asp Phe Ser Ser Leu Ser
65                  70                  75                  80
Lys Tyr Gly Asp His Thr Leu Arg Val Arg Ala Glu Phe Ala Asp Glu
                85                  90                  95
His Ser Asp Trp Val Asn Ile Thr Phe Cys Pro Val Asp Asp Thr Ile
            100                 105                 110
Ile Gly Pro Pro Gly Met Gln Val Glu Val Leu Ala Asp Ser Leu His
        115                 120                 125
Met Arg Phe Leu Ala Pro Lys Ile Glu Asn Glu Tyr Glu Thr Trp Thr
    130                 135                 140
Met Lys Asn Val Tyr Asn Ser Trp Thr Tyr Asn Val Gln Tyr Trp Lys
145                 150                 155                 160
Asn Gly Thr Asp Glu Lys Phe Gln Ile Thr Pro Gln Tyr Asp Phe Glu
                165                 170                 175
Val Leu Arg Asn Leu Glu Pro Trp Thr Thr Tyr Cys Val Gln Val Arg
            180                 185                 190
Gly Phe Leu Pro Asp Arg Asn Lys Ala Gly Glu Trp Ser Glu Pro Val
        195                 200                 205
Cys Glu Gln Thr Thr His Asp Glu Thr Val Pro Ser Trp Met Val Ala
    210                 215                 220
Val Ile Leu Met Ala Ser Val Phe Met Val Cys Leu Ala Leu Leu Gly
225                 230                 235                 240
Cys Phe Ala Leu Leu Trp Cys Val Tyr Lys Lys Thr Lys Tyr Ala Phe
                245                 250                 255
Ser Pro Arg Asn Ser Leu Pro Gln His Leu Lys Glu Phe Leu Gly His
            260                 265                 270
Pro His His Asn Thr Leu Leu Phe Phe Ser Phe Pro Leu Ser Asp Glu
        275                 280                 285
Asn Asp Val Phe Asp Lys Leu Ser Val Ile Ala Glu Asp Ser Glu Ser
    290                 295                 300
Gly Lys Gln Asn Pro Gly Asp Ser Cys Ser Leu Gly Thr Pro Pro Gly
305                 310                 315                 320
Gln Gly Pro Gln Ser
                325
<210> 82
<211> 689
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 82
Met Ala Asp Leu Glu Ala Val Leu Ala Asp Val Ser Tyr Leu Met Ala
1               5                   10                  15
Met Glu Lys Ser Lys Ala Thr Pro Ala Ala Arg Ala Ser Lys Lys Ile
            20                  25                  30
Leu Leu Pro Glu Pro Ser Ile Arg Ser Val Met Gln Lys Tyr Leu Glu
        35                  40                  45
Asp Arg Gly Glu Val Thr Phe Glu Lys Ile Phe Ser Gln Lys Leu Gly
    50                  55                  60
Tyr Leu Leu Phe Arg Asp Phe Cys Leu Asn His Leu Glu Glu Ala Arg
65                  70                  75                  80
Pro Leu Val Glu Phe Tyr Glu Glu Ile Lys Lys Tyr Glu Lys Leu Glu
                85                  90                  95
Thr Glu Glu Glu Arg Val Ala Arg Ser Arg Glu Ile Phe Asp Ser Tyr
            100                 105                 110
Ile Met Lys Glu Leu Leu Ala Cys Ser His Pro Phe Ser Lys Ser Ala
        115                 120                 125
Thr Glu His Val Gln Gly His Leu Gly Lys Lys Gln Val Pro Pro Asp
    130                 135                 140
Leu Phe Gln Pro Tyr Ile Glu Glu Ile Cys Gln Asn Leu Arg Gly Asp
145                 150                 155                 160
Val Phe Gln Lys Phe Ile Glu Ser Asp Lys Phe Thr Arg Phe Cys Gln
                165                 170                 175
Trp Lys Asn Val Glu Leu Asn Ile His Leu Thr Met Asn Asp Phe Ser
            180                 185                 190
Val His Arg Ile Ile Gly Arg Gly Gly Phe Gly Glu Val Tyr Gly Cys
        195                 200                 205
Arg Lys Ala Asp Thr Gly Lys Met Tyr Ala Met Lys Cys Leu Asp Lys
    210                 215                 220
Lys Arg Ile Lys Met Lys Gln Gly Glu Thr Leu Ala Leu Asn Glu Arg
225                 230                 235                 240
Ile Met Leu Ser Leu Val Ser Thr Gly Asp Cys Pro Phe Ile Val Cys
                245                 250                 255
Met Ser Tyr Ala Phe His Thr Pro Asp Lys Leu Ser Phe Ile Leu Asp
            260                 265                 270
Leu Met Asn Gly Gly Asp Leu His Tyr His Leu Ser Gln His Gly Val
        275                 280                 285
Phe Ser Glu Ala Asp Met Arg Phe Tyr Ala Ala Glu Ile Ile Leu Gly
    290                 295                 300
Leu Glu His Met His Asn Arg Phe Val Val Tyr Arg Asp Leu Lys Pro
305                 310                 315                 320
Ala Asn Ile Leu Leu Asp Glu His Gly His Val Arg Ile Ser Asp Leu
                325                 330                 335
Gly Leu Ala Cys Asp Phe Ser Lys Lys Lys Pro His Ala Ser Val Gly
            340                 345                 350
Thr His Gly Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu Gln Lys Gly Val Ala Tyr
        355                 360                 365
Asp Ser Ser Ala Asp Trp Phe Ser Leu Gly Cys Met Leu Phe Lys Leu
    370                 375                 380
Leu Arg Gly His Ser Pro Phe Arg Gln His Lys Thr Lys Asp Lys His
385                 390                 395                 400
Glu Ile Asp Arg Met Thr Leu Thr Met Ala Val Glu Leu Pro Asp Ser
                405                 410                 415
Phe Ser Pro Glu Leu Arg Ser Leu Leu Glu Gly Leu Leu Gln Arg Asp
            420                 425                 430
Val Asn Arg Arg Leu Gly Cys Leu Gly Arg Gly Ala Gln Glu Val Lys
        435                 440                 445
Glu Ser Pro Phe Phe Arg Ser Leu Asp Trp Gln Met Val Phe Leu Gln
    450                 455                 460
Lys Tyr Pro Pro Pro Leu Ile Pro Pro Arg Gly Glu Val Asn Ala Ala
465                 470                 475                 480
Asp Ala Phe Asp Ile Gly Ser Phe Asp Glu Glu Asp Thr Lys Gly Ile
                485                 490                 495
Lys Leu Leu Asp Ser Asp Gln Glu Leu Tyr Arg Asn Phe Pro Leu Thr
            500                 505                 510
Ile Ser Glu Arg Trp Gln Gln Glu Val Ala Glu Thr Val Phe Asp Thr
        515                 520                 525
Ile Asn Ala Glu Thr Asp Arg Leu Glu Ala Arg Lys Lys Ala Lys Asn
    530                 535                 540
Lys Gln Leu Gly His Glu Glu Asp Tyr Ala Leu Gly Lys Asp Cys Ile
545                 550                 555                 560
Met His Gly Tyr Met Ser Lys Met Gly Asn Pro Phe Leu Thr Gln Trp
                565                 570                 575
Gln Arg Arg Tyr Phe Tyr Leu Phe Pro Asn Arg Leu Glu Trp Arg Gly
            580                 585                 590
Glu Gly Glu Ala Pro Gln Ser Leu Leu Thr Met Glu Glu Ile Gln Ser
        595                 600                 605
Val Glu Glu Thr Gln Ile Lys Glu Arg Lys Cys Leu Leu Leu Lys Ile
    610                 615                 620
Arg Gly Gly Lys Gln Phe Ile Leu Gln Cys Asp Ser Asp Pro Glu Leu
625                 630                 635                 640
Val Gln Trp Lys Lys Glu Leu Arg Asp Ala Tyr Arg Glu Ala Gln Gln
                645                 650                 655
Leu Val Gln Arg Val Pro Lys Met Lys Asn Lys Pro Arg Ser Pro Val
            660                 665                 670
Val Glu Leu Ser Lys Val Pro Leu Val Gln Arg Gly Ser Ala Asn Gly
        675                 680                 685
Leu
<210> 83
<211> 524
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 83
Met Tyr Ala Leu Phe Leu Leu Ala Ser Leu Leu Gly Ala Ala Leu Ala
1               5                   10                  15
Gly Pro Val Leu Gly Leu Lys Glu Cys Thr Arg Gly Ser Ala Val Trp
            20                  25                  30
Cys Gln Asn Val Lys Thr Ala Ser Asp Cys Gly Ala Val Lys His Cys
        35                  40                  45
Leu Gln Thr Val Trp Asn Lys Pro Thr Val Lys Ser Leu Pro Cys Asp
    50                  55                  60
Ile Cys Lys Asp Val Val Thr Ala Ala Gly Asp Met Leu Lys Asp Asn
65                  70                  75                  80
Ala Thr Glu Glu Glu Ile Leu Val Tyr Leu Glu Lys Thr Cys Asp Trp
                85                  90                  95
Leu Pro Lys Pro Asn Met Ser Ala Ser Cys Lys Glu Ile Val Asp Ser
            100                 105                 110
Tyr Leu Pro Val Ile Leu Asp Ile Ile Lys Gly Glu Met Ser Arg Pro
        115                 120                 125
Gly Glu Val Cys Ser Ala Leu Asn Leu Cys Glu Ser Leu Gln Lys His
    130                 135                 140
Leu Ala Glu Leu Asn His Gln Lys Gln Leu Glu Ser Asn Lys Ile Pro
145                 150                 155                 160
Glu Leu Asp Met Thr Glu Val Val Ala Pro Phe Met Ala Asn Ile Pro
                165                 170                 175
Leu Leu Leu Tyr Pro Gln Asp Gly Pro Arg Ser Lys Pro Gln Pro Lys
            180                 185                 190
Asp Asn Gly Asp Val Cys Gln Asp Cys Ile Gln Met Val Thr Asp Ile
        195                 200                 205
Gln Thr Ala Val Arg Thr Asn Ser Thr Phe Val Gln Ala Leu Val Glu
    210                 215                 220
His Val Lys Glu Glu Cys Asp Arg Leu Gly Pro Gly Met Ala Asp Ile
225                 230                 235                 240
Cys Lys Asn Tyr Ile Ser Gln Tyr Ser Glu Ile Ala Ile Gln Met Met
                245                 250                 255
Met His Met Gln Pro Lys Glu Ile Cys Ala Leu Val Gly Phe Cys Asp
            260                 265                 270
Glu Val Lys Glu Met Pro Met Gln Thr Leu Val Pro Ala Lys Val Ala
        275                 280                 285
Ser Lys Asn Val Ile Pro Ala Leu Glu Leu Val Glu Pro Ile Lys Lys
    290                 295                 300
His Glu Val Pro Ala Lys Ser Asp Val Tyr Cys Glu Val Cys Glu Phe
305                 310                 315                 320
Leu Val Lys Glu Val Thr Lys Leu Ile Asp Asn Asn Lys Thr Glu Lys
                325                 330                 335
Glu Ile Leu Asp Ala Phe Asp Lys Met Cys Ser Lys Leu Pro Lys Ser
            340                 345                 350
Leu Ser Glu Glu Cys Gln Glu Val Val Asp Thr Tyr Gly Ser Ser Ile
        355                 360                 365
Leu Ser Ile Leu Leu Glu Glu Val Ser Pro Glu Leu Val Cys Ser Met
    370                 375                 380
Leu His Leu Cys Ser Gly Thr Arg Leu Pro Ala Leu Thr Val His Val
385                 390                 395                 400
Thr Gln Pro Lys Asp Gly Gly Phe Cys Glu Val Cys Lys Lys Leu Val
                405                 410                 415
Gly Tyr Leu Asp Arg Asn Leu Glu Lys Asn Ser Thr Lys Gln Glu Ile
            420                 425                 430
Leu Ala Ala Leu Glu Lys Gly Cys Ser Phe Leu Pro Asp Pro Tyr Gln
        435                 440                 445
Lys Gln Cys Asp Gln Phe Val Ala Glu Tyr Glu Pro Val Leu Ile Glu
    450                 455                 460
Ile Leu Val Glu Val Met Asp Pro Ser Phe Val Cys Leu Lys Ile Gly
465                 470                 475                 480
Ala Cys Pro Ser Ala His Lys Pro Leu Leu Gly Thr Glu Lys Cys Ile
                485                 490                 495
Trp Gly Pro Ser Tyr Trp Cys Gln Asn Thr Glu Thr Ala Ala Gln Cys
            500                 505                 510
Asn Ala Val Glu His Cys Lys Arg His Val Trp Asn
        515                 520
<210> 84
<211> 165
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 84
Met Ala Lys Met Asn Leu Ser Ser Tyr Ile Leu Ile Leu Thr Phe Ser
1               5                   10                  15
Leu Phe Ser Gln Gly Ile Leu Leu Ser Ala Ser Lys Ser Ile Arg Asn
            20                  25                  30
Leu Asp Asp Asp Met Val Phe Asn Thr Phe Arg Leu Gly Lys Gly Phe
        35                  40                  45
Gln Lys Glu Asp Thr Ala Glu Lys Ser Val Ile Ala Pro Ser Leu Glu
    50                  55                  60
Gln Tyr Lys Asn Asp Glu Ser Ser Phe Met Asn Glu Glu Glu Asn Lys
65                  70                  75                  80
Val Ser Lys Asn Thr Gly Ser Lys His Asn Phe Leu Asn His Gly Leu
                85                  90                  95
Pro Leu Asn Leu Ala Ile Lys Pro Tyr Leu Ala Leu Lys Gly Ser Val
            100                 105                 110
Ala Phe Pro Ala Glu Asn Gly Val Gln Asn Thr Glu Ser Thr Gln Glu
        115                 120                 125
Lys Arg Glu Ile Gly Asp Glu Glu Asn Ser Ala Lys Phe Pro Ile Gly
    130                 135                 140
Arg Arg Asp Phe Asp Met Leu Arg Cys Met Leu Gly Arg Val Tyr Arg
145                 150                 155                 160
Pro Cys Trp Gln Val
                165
<210> 85
<211> 1609
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 85
Met Arg Gly Ser His Arg Ala Ala Pro Ala Leu Arg Pro Arg Gly Arg
1               5                   10                  15
Leu Trp Pro Val Leu Ala Val Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Cys
            20                  25                  30
Ala Gln Ala Ala Met Asp Glu Cys Thr Asp Glu Gly Gly Arg Pro Gln
        35                  40                  45
Arg Cys Met Pro Glu Phe Val Asn Ala Ala Phe Asn Val Thr Val Val
    50                  55                  60
Ala Thr Asn Thr Cys Gly Thr Pro Pro Glu Glu Tyr Cys Val Gln Thr
65                  70                  75                  80
Gly Val Thr Gly Val Thr Lys Ser Cys His Leu Cys Asp Ala Gly Gln
                85                  90                  95
Pro His Leu Gln His Gly Ala Ala Phe Leu Thr Asp Tyr Asn Asn Gln
            100                 105                 110
Ala Asp Thr Thr Trp Trp Gln Ser Gln Thr Met Leu Ala Gly Val Gln
        115                 120                 125
Tyr Pro Ser Ser Ile Asn Leu Thr Leu His Leu Gly Lys Ala Phe Asp
    130                 135                 140
Ile Thr Tyr Val Arg Leu Lys Phe His Thr Ser Arg Pro Glu Ser Phe
145                 150                 155                 160
Ala Ile Tyr Lys Arg Thr Arg Glu Asp Gly Pro Trp Ile Pro Tyr Gln
                165                 170                 175
Tyr Tyr Ser Gly Ser Cys Glu Asn Thr Tyr Ser Lys Ala Asn Arg Gly
            180                 185                 190
Phe Ile Arg Thr Gly Gly Asp Glu Gln Gln Ala Leu Cys Thr Asp Glu
        195                 200                 205
Phe Ser Asp Ile Ser Pro Leu Thr Gly Gly Asn Val Ala Phe Ser Thr
    210                 215                 220
Leu Glu Gly Arg Pro Ser Ala Tyr Asn Phe Asp Asn Ser Pro Val Leu
225                 230                 235                 240
Gln Glu Trp Val Thr Ala Thr Asp Ile Arg Val Thr Leu Asn Arg Leu
                245                 250                 255
Asn Thr Phe Gly Asp Glu Val Phe Asn Asp Pro Lys Val Leu Lys Ser
            260                 265                 270
Tyr Tyr Tyr Ala Ile Ser Asp Phe Ala Val Gly Gly Arg Cys Lys Cys
        275                 280                 285
Asn Gly His Ala Ser Glu Cys Met Lys Asn Glu Phe Asp Lys Leu Val
    290                 295                 300
Cys Asn Cys Lys His Asn Thr Tyr Gly Val Asp Cys Glu Lys Cys Leu
305                 310                 315                 320
Pro Phe Phe Asn Asp Arg Pro Trp Arg Arg Ala Thr Ala Glu Ser Ala
                325                 330                 335
Ser Glu Cys Leu Pro Cys Asp Cys Asn Gly Arg Ser Gln Glu Cys Tyr
            340                 345                 350
Phe Asp Pro Glu Leu Tyr Arg Ser Thr Gly His Gly Gly His Cys Thr
        355                 360                 365
Asn Cys Gln Asp Asn Thr Asp Gly Ala His Cys Glu Arg Cys Arg Glu
    370                 375                 380
Asn Phe Phe Arg Leu Gly Asn Asn Glu Ala Cys Ser Ser Cys His Cys
385                 390                 395                 400
Ser Pro Val Gly Ser Leu Ser Thr Gln Cys Asp Ser Tyr Gly Arg Cys
                405                 410                 415
Ser Cys Lys Pro Gly Val Met Gly Asp Lys Cys Asp Arg Cys Gln Pro
            420                 425                 430
Gly Phe His Ser Leu Thr Glu Ala Gly Cys Arg Pro Cys Ser Cys Asp
        435                 440                 445
Pro Ser Gly Ser Ile Asp Glu Cys Asn Ile Glu Thr Gly Arg Cys Val
    450                 455                 460
Cys Lys Asp Asn Val Glu Gly Phe Asn Cys Glu Arg Cys Lys Pro Gly
465                 470                 475                 480
Phe Phe Asn Leu Glu Ser Ser Asn Pro Arg Gly Cys Thr Pro Cys Phe
                485                 490                 495
Cys Phe Gly His Ser Ser Val Cys Thr Asn Ala Val Gly Tyr Ser Val
            500                 505                 510
Tyr Ser Ile Ser Ser Thr Phe Gln Ile Asp Glu Asp Gly Trp Arg Ala
        515                 520                 525
Glu Gln Arg Asp Gly Ser Glu Ala Ser Leu Glu Trp Ser Ser Glu Arg
    530                 535                 540
Gln Asp Ile Ala Val Ile Ser Asp Ser Tyr Phe Pro Arg Tyr Phe Ile
545                 550                 555                 560
Ala Pro Ala Lys Phe Leu Gly Lys Gln Val Leu Ser Tyr Gly Gln Asn
                565                 570                 575
Leu Ser Phe Ser Phe Arg Val Asp Arg Arg Asp Thr Arg Leu Ser Ala
            580                 585                 590
Glu Asp Leu Val Leu Glu Gly Ala Gly Leu Arg Val Ser Val Pro Leu
        595                 600                 605
Ile Ala Gln Gly Asn Ser Tyr Pro Ser Glu Thr Thr Val Lys Tyr Val
    610                 615                 620
Phe Arg Leu His Glu Ala Thr Asp Tyr Pro Trp Arg Pro Ala Leu Thr
625                 630                 635                 640
Pro Phe Glu Phe Gln Lys Leu Leu Asn Asn Leu Thr Ser Ile Lys Ile
                645                 650                 655
Arg Gly Thr Tyr Ser Glu Arg Ser Ala Gly Tyr Leu Asp Asp Val Thr
            660                 665                 670
Leu Ala Ser Ala Arg Pro Gly Pro Gly Val Pro Ala Thr Trp Val Glu
        675                 680                 685
Ser Cys Thr Cys Pro Val Gly Tyr Gly Gly Gln Phe Cys Glu Met Cys
    690                 695                 700
Leu Ser Gly Tyr Arg Arg Glu Thr Pro Asn Leu Gly Pro Tyr Ser Pro
705                 710                 715                 720
Cys Val Leu Cys Ala Cys Asn Gly His Ser Glu Thr Cys Asp Pro Glu
                725                 730                 735
Thr Gly Val Cys Asn Cys Arg Asp Asn Thr Ala Gly Pro His Cys Glu
            740                 745                 750
Lys Cys Ser Asp Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Thr Ala Gly Thr Ser Ser
        755                 760                 765
Asp Cys Gln Pro Cys Pro Cys Pro Gly Gly Ser Ser Cys Ala Val Val
    770                 775                 780
Pro Lys Thr Lys Glu Val Val Cys Thr Asn Cys Pro Thr Gly Thr Thr
785                 790                 795                 800
Gly Lys Arg Cys Glu Leu Cys Asp Asp Gly Tyr Phe Gly Asp Pro Leu
                805                 810                 815
Gly Arg Asn Gly Pro Val Arg Leu Cys Arg Leu Cys Gln Cys Ser Asp
            820                 825                 830
Asn Ile Asp Pro Asn Ala Val Gly Asn Cys Asn Arg Leu Thr Gly Glu
        835                 840                 845
Cys Leu Lys Cys Ile Tyr Asn Thr Ala Gly Phe Tyr Cys Asp Arg Cys
    850                 855                 860
Lys Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Leu Ala Pro Asn Pro Ala Asp Lys
865                 870                 875                 880
Cys Lys Ala Cys Asn Cys Asn Leu Tyr Gly Thr Met Lys Gln Gln Ser
                885                 890                 895
Ser Cys Asn Pro Val Thr Gly Gln Cys Glu Cys Leu Pro His Val Thr
            900                 905                 910
Gly Gln Asp Cys Gly Ala Cys Asp Pro Gly Phe Tyr Asn Leu Gln Ser
        915                 920                 925
Gly Gln Gly Cys Glu Arg Cys Asp Cys His Ala Leu Gly Ser Thr Asn
    930                 935                 940
Gly Gln Cys Asp Ile Arg Thr Gly Gln Cys Glu Cys Gln Pro Gly Ile
945                 950                 955                 960
Thr Gly Gln His Cys Glu Arg Cys Glu Val Asn His Phe Gly Phe Gly
                965                 970                 975
Pro Glu Gly Cys Lys Pro Cys Asp Cys His Pro Glu Gly Ser Leu Ser
            980                 985                 990
Leu Gln Cys Lys Asp Asp Gly Arg Cys Glu Cys Arg Glu Gly Phe Val
        995                 1000                1005
Gly Asn Arg Cys Asp Gln Cys Glu Glu Asn Tyr Phe Tyr Asn Arg
    1010                1015                1020
Ser Trp Pro Gly Cys Gln Glu Cys Pro Ala Cys Tyr Arg Leu Val
    1025                1030                1035
Lys Asp Lys Val Ala Asp His Arg Val Lys Leu Gln Glu Leu Glu
    1040                1045                1050
Ser Leu Ile Ala Asn Leu Gly Thr Gly Asp Glu Met Val Thr Asp
    1055                1060                1065
Gln Ala Phe Glu Asp Arg Leu Lys Glu Ala Glu Arg Glu Val Met
    1070                1075                1080
Asp Leu Leu Arg Glu Ala Gln Asp Val Lys Asp Val Asp Gln Asn
    1085                1090                1095
Leu Met Asp Arg Leu Gln Arg Val Asn Asn Thr Leu Ser Ser Gln
    1100                1105                1110
Ile Ser Arg Leu Gln Asn Ile Arg Asn Thr Ile Glu Glu Thr Gly
    1115                1120                1125
Asn Leu Ala Glu Gln Ala Arg Ala His Val Glu Asn Thr Glu Arg
    1130                1135                1140
Leu Ile Glu Ile Ala Ser Arg Glu Leu Glu Lys Ala Lys Val Ala
    1145                1150                1155
Ala Ala Asn Val Ser Val Thr Gln Pro Glu Ser Thr Gly Asp Pro
    1160                1165                1170
Asn Asn Met Thr Leu Leu Ala Glu Glu Ala Arg Lys Leu Ala Glu
    1175                1180                1185
Arg His Lys Gln Glu Ala Asp Asp Ile Val Arg Val Ala Lys Thr
    1190                1195                1200
Ala Asn Asp Thr Ser Thr Glu Ala Tyr Asn Leu Leu Leu Arg Thr
    1205                1210                1215
Leu Ala Gly Glu Asn Gln Thr Ala Phe Glu Ile Glu Glu Leu Asn
    1220                1225                1230
Arg Lys Tyr Glu Gln Ala Lys Asn Ile Ser Gln Asp Leu Glu Lys
    1235                1240                1245
Gln Ala Ala Arg Val His Glu Glu Ala Lys Arg Ala Gly Asp Lys
    1250                1255                1260
Ala Val Glu Ile Tyr Ala Ser Val Ala Gln Leu Ser Pro Leu Asp
    1265                1270                1275
Ser Glu Thr Leu Glu Asn Glu Ala Asn Asn Ile Lys Met Glu Ala
    1280                1285                1290
Glu Asn Leu Glu Gln Leu Ile Asp Gln Lys Leu Lys Asp Tyr Glu
    1295                1300                1305
Asp Leu Arg Glu Asp Met Arg Gly Lys Glu Leu Glu Val Lys Asn
    1310                1315                1320
Leu Leu Glu Lys Gly Lys Thr Glu Gln Gln Thr Ala Asp Gln Leu
    1325                1330                1335
Leu Ala Arg Ala Asp Ala Ala Lys Ala Leu Ala Glu Glu Ala Ala
    1340                1345                1350
Lys Lys Gly Arg Asp Thr Leu Gln Glu Ala Asn Asp Ile Leu Asn
    1355                1360                1365
Asn Leu Lys Asp Phe Asp Arg Arg Val Asn Asp Asn Lys Thr Ala
    1370                1375                1380
Ala Glu Glu Ala Leu Arg Lys Ile Pro Ala Ile Asn Gln Thr Ile
    1385                1390                1395
Thr Glu Ala Asn Glu Lys Thr Arg Glu Ala Gln Gln Ala Leu Gly
    1400                1405                1410
Ser Ala Ala Ala Asp Ala Thr Glu Ala Lys Asn Lys Ala His Glu
    1415                1420                1425
Ala Glu Arg Ile Ala Ser Ala Val Gln Lys Asn Ala Thr Ser Thr
    1430                1435                1440
Lys Ala Glu Ala Glu Arg Thr Phe Ala Glu Val Thr Asp Leu Asp
    1445                1450                1455
Asn Glu Val Asn Asn Met Leu Lys Gln Leu Gln Glu Ala Glu Lys
    1460                1465                1470
Glu Leu Lys Arg Lys Gln Asp Asp Ala Asp Gln Asp Met Met Met
    1475                1480                1485
Ala Gly Met Ala Ser Gln Ala Ala Gln Glu Ala Glu Ile Asn Ala
    1490                1495                1500
Arg Lys Ala Lys Asn Ser Val Thr Ser Leu Leu Ser Ile Ile Asn
    1505                1510                1515
Asp Leu Leu Glu Gln Leu Gly Gln Leu Asp Thr Val Asp Leu Asn
    1520                1525                1530
Lys Leu Asn Glu Ile Glu Gly Thr Leu Asn Lys Ala Lys Asp Glu
    1535                1540                1545
Met Lys Val Ser Asp Leu Asp Arg Lys Val Ser Asp Leu Glu Asn
    1550                1555                1560
Glu Ala Lys Lys Gln Glu Ala Ala Ile Met Asp Tyr Asn Arg Asp
    1565                1570                1575
Ile Glu Glu Ile Met Lys Asp Ile Arg Asn Leu Glu Asp Ile Arg
    1580                1585                1590
Lys Thr Leu Pro Ser Gly Cys Phe Asn Thr Pro Ser Ile Glu Lys
    1595                1600                1605
Pro
<210> 86
<211> 1798
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 86
Met Glu Leu Thr Ser Arg Glu Arg Gly Arg Gly Gln Pro Leu Pro Trp
1               5                   10                  15
Glu Leu Arg Leu Gly Leu Leu Leu Ser Val Leu Ala Ala Thr Leu Ala
            20                  25                  30
Gln Ala Pro Ala Pro Asp Val Pro Gly Cys Ser Arg Gly Ser Cys Tyr
        35                  40                  45
Pro Ala Thr Gly Asp Leu Leu Val Gly Arg Ala Asp Arg Leu Thr Ala
    50                  55                  60
Ser Ser Thr Cys Gly Leu Asn Gly Pro Gln Pro Tyr Cys Ile Val Ser
65                  70                  75                  80
His Leu Gln Asp Glu Lys Lys Cys Phe Leu Cys Asp Ser Arg Arg Pro
                85                  90                  95
Phe Ser Ala Arg Asp Asn Pro His Ser His Arg Ile Gln Asn Val Val
            100                 105                 110
Thr Ser Phe Ala Pro Gln Arg Arg Ala Ala Trp Trp Gln Ser Glu Asn
        115                 120                 125
Gly Ile Pro Ala Val Thr Ile Gln Leu Asp Leu Glu Ala Glu Phe His
    130                 135                 140
Phe Thr His Leu Ile Met Thr Phe Lys Thr Phe Arg Pro Ala Ala Met
145                 150                 155                 160
Leu Val Glu Arg Ser Ala Asp Phe Gly Arg Thr Trp His Val Tyr Arg
                165                 170                 175
Tyr Phe Ser Tyr Asp Cys Gly Ala Asp Phe Pro Gly Val Pro Leu Ala
            180                 185                 190
Pro Pro Arg His Trp Asp Asp Val Val Cys Glu Ser Arg Tyr Ser Glu
        195                 200                 205
Ile Glu Pro Ser Thr Glu Gly Glu Val Ile Tyr Arg Val Leu Asp Pro
    210                 215                 220
Ala Ile Pro Ile Pro Asp Pro Tyr Ser Ser Arg Ile Gln Asn Leu Leu
225                 230                 235                 240
Lys Ile Thr Asn Leu Arg Val Asn Leu Thr Arg Leu His Thr Leu Gly
                245                 250                 255
Asp Asn Leu Leu Asp Pro Arg Arg Glu Ile Arg Glu Lys Tyr Tyr Tyr
            260                 265                 270
Ala Leu Tyr Glu Leu Val Val Arg Gly Asn Cys Phe Cys Tyr Gly His
        275                 280                 285
Ala Ser Glu Cys Ala Pro Ala Pro Gly Ala Pro Ala His Ala Glu Gly
    290                 295                 300
Met Val His Gly Ala Cys Ile Cys Lys His Asn Thr Arg Gly Leu Asn
305                 310                 315                 320
Cys Glu Gln Cys Gln Asp Phe Tyr Arg Asp Leu Pro Trp Arg Pro Ala
                325                 330                 335
Glu Asp Gly His Ser His Ala Cys Arg Lys Cys Glu Cys His Gly His
            340                 345                 350
Thr His Ser Cys His Phe Asp Met Ala Val Tyr Leu Ala Ser Gly Asn
        355                 360                 365
Val Ser Gly Gly Val Cys Asp Gly Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Arg
    370                 375                 380
His Cys Glu Leu Cys Arg Pro Phe Phe Tyr Arg Asp Pro Thr Lys Asp
385                 390                 395                 400
Leu Arg Asp Pro Ala Val Cys Arg Ser Cys Asp Cys Asp Pro Met Gly
                405                 410                 415
Ser Gln Asp Gly Gly Arg Cys Asp Ser His Asp Asp Pro Ala Leu Gly
            420                 425                 430
Leu Val Ser Gly Gln Cys Arg Cys Lys Glu His Val Val Gly Thr Arg
        435                 440                 445
Cys Gln Gln Cys Arg Asp Gly Phe Phe Gly Leu Ser Ile Ser Asp Arg
    450                 455                 460
Leu Gly Cys Arg Arg Cys Gln Cys Asn Ala Arg Gly Thr Val Pro Gly
465                 470                 475                 480
Ser Thr Pro Cys Asp Pro Asn Ser Gly Ser Cys Tyr Cys Lys Arg Leu
                485                 490                 495
Val Thr Gly Arg Gly Cys Asp Arg Cys Leu Pro Gly His Trp Gly Leu
            500                 505                 510
Ser His Asp Leu Leu Gly Cys Arg Pro Cys Asp Cys Asp Val Gly Gly
        515                 520                 525
Ala Leu Asp Pro Gln Cys Asp Glu Gly Thr Gly Gln Cys His Cys Arg
    530                 535                 540
Gln His Met Val Gly Arg Arg Cys Glu Gln Val Gln Pro Gly Tyr Phe
545                 550                 555                 560
Arg Pro Phe Leu Asp His Leu Ile Trp Glu Ala Glu Asp Thr Arg Gly
                565                 570                 575
Gln Val Leu Asp Val Val Glu Arg Leu Val Thr Pro Gly Glu Thr Pro
            580                 585                 590
Ser Trp Thr Gly Ser Gly Phe Val Arg Leu Gln Glu Gly Gln Thr Leu
        595                 600                 605
Glu Phe Leu Val Ala Ser Val Pro Lys Ala Met Asp Tyr Asp Leu Leu
    610                 615                 620
Leu Arg Leu Glu Pro Gln Val Pro Glu Gln Trp Ala Glu Leu Glu Leu
625                 630                 635                 640
Ile Val Gln Arg Pro Gly Pro Val Pro Ala His Ser Leu Cys Gly His
                645                 650                 655
Leu Val Pro Lys Asp Asp Arg Ile Gln Gly Thr Leu Gln Pro His Ala
            660                 665                 670
Arg Tyr Leu Ile Phe Pro Asn Pro Val Cys Leu Glu Pro Gly Ile Ser
        675                 680                 685
Tyr Lys Leu His Leu Lys Leu Val Arg Thr Gly Gly Ser Ala Gln Pro
    690                 695                 700
Glu Thr Pro Tyr Ser Gly Pro Gly Leu Leu Ile Asp Ser Leu Val Leu
705                 710                 715                 720
Leu Pro Arg Val Leu Val Leu Glu Met Phe Ser Gly Gly Asp Ala Ala
                725                 730                 735
Ala Leu Glu Arg Gln Ala Thr Phe Glu Arg Tyr Gln Cys His Glu Glu
            740                 745                 750
Gly Leu Val Pro Ser Lys Thr Ser Pro Ser Glu Ala Cys Ala Pro Leu
        755                 760                 765
Leu Ile Ser Leu Ser Thr Leu Ile Tyr Asn Gly Ala Leu Pro Cys Gln
    770                 775                 780
Cys Asn Pro Gln Gly Ser Leu Ser Ser Glu Cys Asn Pro His Gly Gly
785                 790                 795                 800
Gln Cys Leu Cys Lys Pro Gly Val Val Gly Arg Arg Cys Asp Leu Cys
                805                 810                 815
Ala Pro Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Pro Thr Gly Cys Gln Ala Cys Gln
            820                 825                 830
Cys Ser His Glu Gly Ala Leu Ser Ser Leu Cys Glu Lys Thr Ser Gly
        835                 840                 845
Gln Cys Leu Cys Arg Thr Gly Ala Phe Gly Leu Arg Cys Asp Arg Cys
    850                 855                 860
Gln Arg Gly Gln Trp Gly Phe Pro Ser Cys Arg Pro Cys Val Cys Asn
865                 870                 875                 880
Gly His Ala Asp Glu Cys Asn Thr His Thr Gly Ala Cys Leu Gly Cys
                885                 890                 895
Arg Asp His Thr Gly Gly Glu His Cys Glu Arg Cys Ile Ala Gly Phe
            900                 905                 910
His Gly Asp Pro Arg Leu Pro Tyr Gly Gly Gln Cys Arg Pro Cys Pro
        915                 920                 925
Cys Pro Glu Gly Pro Gly Ser Gln Arg His Phe Ala Thr Ser Cys His
    930                 935                 940
Gln Asp Glu Tyr Ser Gln Gln Ile Val Cys His Cys Arg Ala Gly Tyr
945                 950                 955                 960
Thr Gly Leu Arg Cys Glu Ala Cys Ala Pro Gly His Phe Gly Asp Pro
                965                 970                 975
Ser Arg Pro Gly Gly Arg Cys Gln Leu Cys Glu Cys Ser Gly Asn Ile
            980                 985                 990
Asp Pro Met Asp Pro Asp Ala Cys Asp Pro His Thr Gly Gln Cys Leu
        995                 1000                1005
Arg Cys Leu His His Thr Glu Gly Pro His Cys Ala His Cys Lys
    1010                1015                1020
Pro Gly Phe His Gly Gln Ala Ala Arg Gln Ser Cys His Arg Cys
    1025                1030                1035
Thr Cys Asn Leu Leu Gly Thr Asn Pro Gln Gln Cys Pro Ser Pro
    1040                1045                1050
Asp Gln Cys His Cys Asp Pro Ser Ser Gly Gln Cys Pro Cys Leu
    1055                1060                1065
Pro Asn Val Gln Gly Pro Ser Cys Asp Arg Cys Ala Pro Asn Phe
    1070                1075                1080
Trp Asn Leu Thr Ser Gly His Gly Cys Gln Pro Cys Ala Cys His
    1085                1090                1095
Pro Ser Arg Ala Arg Gly Pro Thr Cys Asn Glu Phe Thr Gly Gln
    1100                1105                1110
Cys His Cys Arg Ala Gly Phe Gly Gly Arg Thr Cys Ser Glu Cys
    1115                1120                1125
Gln Glu Leu His Trp Gly Asp Pro Gly Leu Gln Cys His Ala Cys
    1130                1135                1140
Asp Cys Asp Ser Arg Gly Ile Asp Thr Pro Gln Cys His Arg Phe
    1145                1150                1155
Thr Gly His Cys Ser Cys Arg Pro Gly Val Ser Gly Val Arg Cys
    1160                1165                1170
Asp Gln Cys Ala Arg Gly Phe Ser Gly Ile Phe Pro Ala Cys His
    1175                1180                1185
Pro Cys His Ala Cys Phe Gly Asp Trp Asp Arg Val Val Gln Asp
    1190                1195                1200
Leu Ala Ala Arg Thr Gln Arg Leu Glu Gln Arg Ala Gln Glu Leu
    1205                1210                1215
Gln Gln Thr Gly Val Leu Gly Ala Phe Glu Ser Ser Phe Trp His
    1220                1225                1230
Met Gln Glu Lys Leu Gly Ile Val Gln Gly Ile Val Gly Ala Arg
    1235                1240                1245
Asn Thr Ser Ala Ala Ser Thr Ala Gln Leu Val Glu Ala Thr Glu
    1250                1255                1260
Glu Leu Arg Arg Glu Ile Gly Glu Ala Thr Glu His Leu Thr Gln
    1265                1270                1275
Leu Glu Ala Asp Leu Thr Asp Val Gln Asp Glu Asn Phe Asn Ala
    1280                1285                1290
Asn His Ala Leu Ser Gly Leu Glu Arg Asp Arg Leu Ala Leu Asn
    1295                1300                1305
Leu Thr Leu Arg Gln Leu Asp Gln His Leu Asp Leu Leu Lys His
    1310                1315                1320
Ser Asn Phe Leu Gly Ala Tyr Asp Ser Ile Arg His Ala His Ser
    1325                1330                1335
Gln Ser Ala Glu Ala Glu Arg Arg Ala Asn Thr Ser Ala Leu Ala
    1340                1345                1350
Val Pro Ser Pro Val Ser Asn Ser Ala Ser Ala Arg His Arg Thr
    1355                1360                1365
Glu Ala Leu Met Asp Ala Gln Lys Glu Asp Phe Asn Ser Lys His
    1370                1375                1380
Met Ala Asn Gln Arg Ala Leu Gly Lys Leu Ser Ala His Thr His
    1385                1390                1395
Thr Leu Ser Leu Thr Asp Ile Asn Glu Leu Val Cys Gly Ala Pro
    1400                1405                1410
Gly Asp Ala Pro Cys Ala Thr Ser Pro Cys Gly Gly Ala Gly Cys
    1415                1420                1425
Arg Asp Glu Asp Gly Gln Pro Arg Cys Gly Gly Leu Ser Cys Asn
    1430                1435                1440
Gly Ala Ala Ala Thr Ala Asp Leu Ala Leu Gly Arg Ala Arg His
    1445                1450                1455
Thr Gln Ala Glu Leu Gln Arg Ala Leu Ala Glu Gly Gly Ser Ile
    1460                1465                1470
Leu Ser Arg Val Ala Glu Thr Arg Arg Gln Ala Ser Glu Ala Gln
    1475                1480                1485
Gln Arg Ala Gln Ala Ala Leu Asp Lys Ala Asn Ala Ser Arg Gly
    1490                1495                1500
Gln Val Glu Gln Ala Asn Gln Glu Leu Gln Glu Leu Ile Gln Ser
    1505                1510                1515
Val Lys Asp Phe Leu Asn Gln Glu Gly Ala Asp Pro Asp Ser Ile
    1520                1525                1530
Glu Met Val Ala Thr Arg Val Leu Glu Leu Ser Ile Pro Ala Ser
    1535                1540                1545
Ala Glu Gln Ile Gln His Leu Ala Gly Ala Ile Ala Glu Arg Val
    1550                1555                1560
Arg Ser Leu Ala Asp Val Asp Ala Ile Leu Ala Arg Thr Val Gly
    1565                1570                1575
Asp Val Arg Arg Ala Glu Gln Leu Leu Gln Asp Ala Arg Arg Ala
    1580                1585                1590
Arg Ser Trp Ala Glu Asp Glu Lys Gln Lys Ala Glu Thr Val Gln
    1595                1600                1605
Ala Ala Leu Glu Glu Ala Gln Arg Ala Gln Gly Ile Ala Gln Gly
    1610                1615                1620
Ala Ile Arg Gly Ala Val Ala Asp Thr Arg Asp Thr Glu Gln Thr
    1625                1630                1635
Leu Tyr Gln Val Gln Glu Arg Met Ala Gly Ala Glu Arg Ala Leu
    1640                1645                1650
Ser Ser Ala Gly Glu Arg Ala Arg Gln Leu Asp Ala Leu Leu Glu
    1655                1660                1665
Ala Leu Lys Leu Lys Arg Ala Gly Asn Ser Leu Ala Ala Ser Thr
    1670                1675                1680
Ala Glu Glu Thr Ala Gly Ser Ala Gln Gly Arg Ala Gln Glu Ala
    1685                1690                1695
Glu Gln Leu Leu Arg Gly Pro Leu Gly Asp Gln Tyr Gln Thr Val
    1700                1705                1710
Lys Ala Leu Ala Glu Arg Lys Ala Gln Gly Val Leu Ala Ala Gln
    1715                1720                1725
Ala Arg Ala Glu Gln Leu Arg Asp Glu Ala Arg Asp Leu Leu Gln
    1730                1735                1740
Ala Ala Gln Asp Lys Leu Gln Arg Leu Gln Glu Leu Glu Gly Thr
    1745                1750                1755
Tyr Glu Glu Asn Glu Arg Ala Leu Glu Ser Lys Ala Ala Gln Leu
    1760                1765                1770
Asp Gly Leu Glu Ala Arg Met Arg Ser Val Leu Gln Ala Ile Asn
    1775                1780                1785
Leu Gln Val Gln Ile Tyr Asn Thr Cys Gln
    1790                1795
<210> 87
<211> 1786
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 87
Met Gly Leu Leu Gln Leu Leu Ala Phe Ser Phe Leu Ala Leu Cys Arg
1               5                   10                  15
Ala Arg Val Arg Ala Gln Glu Pro Glu Phe Ser Tyr Gly Cys Ala Glu
            20                  25                  30
Gly Ser Cys Tyr Pro Ala Thr Gly Asp Leu Leu Ile Gly Arg Ala Gln
        35                  40                  45
Lys Leu Ser Val Thr Ser Thr Cys Gly Leu His Lys Pro Glu Pro Tyr
    50                  55                  60
Cys Ile Val Ser His Leu Gln Glu Asp Lys Lys Cys Phe Ile Cys Asn
65                  70                  75                  80
Ser Gln Asp Pro Tyr His Glu Thr Leu Asn Pro Asp Ser His Leu Ile
                85                  90                  95
Glu Asn Val Val Thr Thr Phe Ala Pro Asn Arg Leu Lys Ile Trp Trp
            100                 105                 110
Gln Ser Glu Asn Gly Val Glu Asn Val Thr Ile Gln Leu Asp Leu Glu
        115                 120                 125
Ala Glu Phe His Phe Thr His Leu Ile Met Thr Phe Lys Thr Phe Arg
    130                 135                 140
Pro Ala Ala Met Leu Ile Glu Arg Ser Ser Asp Phe Gly Lys Thr Trp
145                 150                 155                 160
Gly Val Tyr Arg Tyr Phe Ala Tyr Asp Cys Glu Ala Ser Phe Pro Gly
                165                 170                 175
Ile Ser Thr Gly Pro Met Lys Lys Val Asp Asp Ile Ile Cys Asp Ser
            180                 185                 190
Arg Tyr Ser Asp Ile Glu Pro Ser Thr Glu Gly Glu Val Ile Phe Arg
        195                 200                 205
Ala Leu Asp Pro Ala Phe Lys Ile Glu Asp Pro Tyr Ser Pro Arg Ile
    210                 215                 220
Gln Asn Leu Leu Lys Ile Thr Asn Leu Arg Ile Lys Phe Val Lys Leu
225                 230                 235                 240
His Thr Leu Gly Asp Asn Leu Leu Asp Ser Arg Met Glu Ile Arg Glu
                245                 250                 255
Lys Tyr Tyr Tyr Ala Val Tyr Asp Met Val Val Arg Gly Asn Cys Phe
            260                 265                 270
Cys Tyr Gly His Ala Ser Glu Cys Ala Pro Val Asp Gly Phe Asn Glu
        275                 280                 285
Glu Val Glu Gly Met Val His Gly His Cys Met Cys Arg His Asn Thr
    290                 295                 300
Lys Gly Leu Asn Cys Glu Leu Cys Met Asp Phe Tyr His Asp Leu Pro
305                 310                 315                 320
Trp Arg Pro Ala Glu Gly Arg Asn Ser Asn Ala Cys Lys Lys Cys Asn
                325                 330                 335
Cys Asn Glu His Ser Ile Ser Cys His Phe Asp Met Ala Val Tyr Leu
            340                 345                 350
Ala Thr Gly Asn Val Ser Gly Gly Val Cys Asp Asp Cys Gln His Asn
        355                 360                 365
Thr Met Gly Arg Asn Cys Glu Gln Cys Lys Pro Phe Tyr Tyr Gln His
    370                 375                 380
Pro Glu Arg Asp Ile Arg Asp Pro Asn Phe Cys Glu Arg Cys Thr Cys
385                 390                 395                 400
Asp Pro Ala Gly Ser Gln Asn Glu Gly Ile Cys Asp Ser Tyr Thr Asp
                405                 410                 415
Phe Ser Thr Gly Leu Ile Ala Gly Gln Cys Arg Cys Lys Leu Asn Val
            420                 425                 430
Glu Gly Glu His Cys Asp Val Cys Lys Glu Gly Phe Tyr Asp Leu Ser
        435                 440                 445
Ser Glu Asp Pro Phe Gly Cys Lys Ser Cys Ala Cys Asn Pro Leu Gly
    450                 455                 460
Thr Ile Pro Gly Gly Asn Pro Cys Asp Ser Glu Thr Gly His Cys Tyr
465                 470                 475                 480
Cys Lys Arg Leu Val Thr Gly Gln His Cys Asp Gln Cys Leu Pro Glu
                485                 490                 495
His Trp Gly Leu Ser Asn Asp Leu Asp Gly Cys Arg Pro Cys Asp Cys
            500                 505                 510
Asp Leu Gly Gly Ala Leu Asn Asn Ser Cys Phe Ala Glu Ser Gly Gln
        515                 520                 525
Cys Ser Cys Arg Pro His Met Ile Gly Arg Gln Cys Asn Glu Val Glu
    530                 535                 540
Pro Gly Tyr Tyr Phe Ala Thr Leu Asp His Tyr Leu Tyr Glu Ala Glu
545                 550                 555                 560
Glu Ala Asn Leu Gly Pro Gly Val Ser Ile Val Glu Arg Gln Tyr Ile
                565                 570                 575
Gln Asp Arg Ile Pro Ser Trp Thr Gly Ala Gly Phe Val Arg Val Pro
            580                 585                 590
Glu Gly Ala Tyr Leu Glu Phe Phe Ile Asp Asn Ile Pro Tyr Ser Met
        595                 600                 605
Glu Tyr Asp Ile Leu Ile Arg Tyr Glu Pro Gln Leu Pro Asp His Trp
    610                 615                 620
Glu Lys Ala Val Ile Thr Val Gln Arg Pro Gly Arg Ile Pro Thr Ser
625                 630                 635                 640
Ser Arg Cys Gly Asn Thr Ile Pro Asp Asp Asp Asn Gln Val Val Ser
                645                 650                 655
Leu Ser Pro Gly Ser Arg Tyr Val Val Leu Pro Arg Pro Val Cys Phe
            660                 665                 670
Glu Lys Gly Thr Asn Tyr Thr Val Arg Leu Glu Leu Pro Gln Tyr Thr
        675                 680                 685
Ser Ser Asp Ser Asp Val Glu Ser Pro Tyr Thr Leu Ile Asp Ser Leu
    690                 695                 700
Val Leu Met Pro Tyr Cys Lys Ser Leu Asp Ile Phe Thr Val Gly Gly
705                 710                 715                 720
Ser Gly Asp Gly Val Val Thr Asn Ser Ala Trp Glu Thr Phe Gln Arg
                725                 730                 735
Tyr Arg Cys Leu Glu Asn Ser Arg Ser Val Val Lys Thr Pro Met Thr
            740                 745                 750
Asp Val Cys Arg Asn Ile Ile Phe Ser Ile Ser Ala Leu Leu His Gln
        755                 760                 765
Thr Gly Leu Ala Cys Glu Cys Asp Pro Gln Gly Ser Leu Ser Ser Val
    770                 775                 780
Cys Asp Pro Asn Gly Gly Gln Cys Gln Cys Arg Pro Asn Val Val Gly
785                 790                 795                 800
Arg Thr Cys Asn Arg Cys Ala Pro Gly Thr Phe Gly Phe Gly Pro Ser
                805                 810                 815
Gly Cys Lys Pro Cys Glu Cys His Leu Gln Gly Ser Val Asn Ala Phe
            820                 825                 830
Cys Asn Pro Val Thr Gly Gln Cys His Cys Phe Gln Gly Val Tyr Ala
        835                 840                 845
Arg Gln Cys Asp Arg Cys Leu Pro Gly His Trp Gly Phe Pro Ser Cys
    850                 855                 860
Gln Pro Cys Gln Cys Asn Gly His Ala Asp Asp Cys Asp Pro Val Thr
865                 870                 875                 880
Gly Glu Cys Leu Asn Cys Gln Asp Tyr Thr Met Gly His Asn Cys Glu
                885                 890                 895
Arg Cys Leu Ala Gly Tyr Tyr Gly Asp Pro Ile Ile Gly Ser Gly Asp
            900                 905                 910
His Cys Arg Pro Cys Pro Cys Pro Asp Gly Pro Asp Ser Gly Arg Gln
        915                 920                 925
Phe Ala Arg Ser Cys Tyr Gln Asp Pro Val Thr Leu Gln Leu Ala Cys
    930                 935                 940
Val Cys Asp Pro Gly Tyr Ile Gly Ser Arg Cys Asp Asp Cys Ala Ser
945                 950                 955                 960
Gly Tyr Phe Gly Asn Pro Ser Glu Val Gly Gly Ser Cys Gln Pro Cys
                965                 970                 975
Gln Cys His Asn Asn Ile Asp Thr Thr Asp Pro Glu Ala Cys Asp Lys
            980                 985                 990
Glu Thr Gly Arg Cys Leu Lys Cys Leu Tyr His Thr Glu Gly Glu His
        995                 1000                1005
Cys Gln Phe Cys Arg Phe Gly Tyr Tyr Gly Asp Ala Leu Gln Gln
    1010                1015                1020
Asp Cys Arg Lys Cys Val Cys Asn Tyr Leu Gly Thr Val Gln Glu
    1025                1030                1035
His Cys Asn Gly Ser Asp Cys Gln Cys Asp Lys Ala Thr Gly Gln
    1040                1045                1050
Cys Leu Cys Leu Pro Asn Val Ile Gly Gln Asn Cys Asp Arg Cys
    1055                1060                1065
Ala Pro Asn Thr Trp Gln Leu Ala Ser Gly Thr Gly Cys Asp Pro
    1070                1075                1080
Cys Asn Cys Asn Ala Ala His Ser Phe Gly Pro Ser Cys Asn Glu
    1085                1090                1095
Phe Thr Gly Gln Cys Gln Cys Met Pro Gly Phe Gly Gly Arg Thr
    1100                1105                1110
Cys Ser Glu Cys Gln Glu Leu Phe Trp Gly Asp Pro Asp Val Glu
    1115                1120                1125
Cys Arg Ala Cys Asp Cys Asp Pro Arg Gly Ile Glu Thr Pro Gln
    1130                1135                1140
Cys Asp Gln Ser Thr Gly Gln Cys Val Cys Val Glu Gly Val Glu
    1145                1150                1155
Gly Pro Arg Cys Asp Lys Cys Thr Arg Gly Tyr Ser Gly Val Phe
    1160                1165                1170
Pro Asp Cys Thr Pro Cys His Gln Cys Phe Ala Leu Trp Asp Val
    1175                1180                1185
Ile Ile Ala Glu Leu Thr Asn Arg Thr His Arg Phe Leu Glu Lys
    1190                1195                1200
Ala Lys Ala Leu Lys Ile Ser Gly Val Ile Gly Pro Tyr Arg Glu
    1205                1210                1215
Thr Val Asp Ser Val Glu Arg Lys Val Ser Glu Ile Lys Asp Ile
    1220                1225                1230
Leu Ala Gln Ser Pro Ala Ala Glu Pro Leu Lys Asn Ile Gly Asn
    1235                1240                1245
Leu Phe Glu Glu Ala Glu Lys Leu Ile Lys Asp Val Thr Glu Met
    1250                1255                1260
Met Ala Gln Val Glu Val Lys Leu Ser Asp Thr Thr Ser Gln Ser
    1265                1270                1275
Asn Ser Thr Ala Lys Glu Leu Asp Ser Leu Gln Thr Glu Ala Glu
    1280                1285                1290
Ser Leu Asp Asn Thr Val Lys Glu Leu Ala Glu Gln Leu Glu Phe
    1295                1300                1305
Ile Lys Asn Ser Asp Ile Arg Gly Ala Leu Asp Ser Ile Thr Lys
    1310                1315                1320
Tyr Phe Gln Met Ser Leu Glu Ala Glu Glu Arg Val Asn Ala Ser
    1325                1330                1335
Thr Thr Glu Pro Asn Ser Thr Val Glu Gln Ser Ala Leu Met Arg
    1340                1345                1350
Asp Arg Val Glu Asp Val Met Met Glu Arg Glu Ser Gln Phe Lys
    1355                1360                1365
Glu Lys Gln Glu Glu Gln Ala Arg Leu Leu Asp Glu Leu Ala Gly
    1370                1375                1380
Lys Leu Gln Ser Leu Asp Leu Ser Ala Ala Ala Glu Met Thr Cys
    1385                1390                1395
Gly Thr Pro Pro Gly Ala Ser Cys Ser Glu Thr Glu Cys Gly Gly
    1400                1405                1410
Pro Asn Cys Arg Thr Asp Glu Gly Glu Arg Lys Cys Gly Gly Pro
    1415                1420                1425
Gly Cys Gly Gly Leu Val Thr Val Ala His Asn Ala Trp Gln Lys
    1430                1435                1440
Ala Met Asp Leu Asp Gln Asp Val Leu Ser Ala Leu Ala Glu Val
    1445                1450                1455
Glu Gln Leu Ser Lys Met Val Ser Glu Ala Lys Leu Arg Ala Asp
    1460                1465                1470
Glu Ala Lys Gln Ser Ala Glu Asp Ile Leu Leu Lys Thr Asn Ala
    1475                1480                1485
Thr Lys Glu Lys Met Asp Lys Ser Asn Glu Glu Leu Arg Asn Leu
    1490                1495                1500
Ile Lys Gln Ile Arg Asn Phe Leu Thr Gln Asp Ser Ala Asp Leu
    1505                1510                1515
Asp Ser Ile Glu Ala Val Ala Asn Glu Val Leu Lys Met Glu Met
    1520                1525                1530
Pro Ser Thr Pro Gln Gln Leu Gln Asn Leu Thr Glu Asp Ile Arg
    1535                1540                1545
Glu Arg Val Glu Ser Leu Ser Gln Val Glu Val Ile Leu Gln His
    1550                1555                1560
Ser Ala Ala Asp Ile Ala Arg Ala Glu Met Leu Leu Glu Glu Ala
    1565                1570                1575
Lys Arg Ala Ser Lys Ser Ala Thr Asp Val Lys Val Thr Ala Asp
    1580                1585                1590
Met Val Lys Glu Ala Leu Glu Glu Ala Glu Lys Ala Gln Val Ala
    1595                1600                1605
Ala Glu Lys Ala Ile Lys Gln Ala Asp Glu Asp Ile Gln Gly Thr
    1610                1615                1620
Gln Asn Leu Leu Thr Ser Ile Glu Ser Glu Thr Ala Ala Ser Glu
    1625                1630                1635
Glu Thr Leu Phe Asn Ala Ser Gln Arg Ile Ser Glu Leu Glu Arg
    1640                1645                1650
Asn Val Glu Glu Leu Lys Arg Lys Ala Ala Gln Asn Ser Gly Glu
    1655                1660                1665
Ala Glu Tyr Ile Glu Lys Val Val Tyr Thr Val Lys Gln Ser Ala
    1670                1675                1680
Glu Asp Val Lys Lys Thr Leu Asp Gly Glu Leu Asp Glu Lys Tyr
    1685                1690                1695
Lys Lys Val Glu Asn Leu Ile Ala Lys Lys Thr Glu Glu Ser Ala
    1700                1705                1710
Asp Ala Arg Arg Lys Ala Glu Met Leu Gln Asn Glu Ala Lys Thr
    1715                1720                1725
Leu Leu Ala Gln Ala Asn Ser Lys Leu Gln Leu Leu Lys Asp Leu
    1730                1735                1740
Glu Arg Lys Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Tyr Leu Glu Asp Lys Ala
    1745                1750                1755
Gln Glu Leu Ala Arg Leu Glu Gly Glu Val Arg Ser Leu Leu Lys
    1760                1765                1770
Asp Ile Ser Gln Lys Val Ala Val Tyr Ser Thr Cys Leu
    1775                1780                1785
<210> 88
<211> 3122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 88
Met Pro Gly Ala Ala Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Gly
1               5                   10                  15
Leu Gly Gly Val Gln Ala Gln Arg Pro Gln Gln Gln Arg Gln Ser Gln
            20                  25                  30
Ala His Gln Gln Arg Gly Leu Phe Pro Ala Val Leu Asn Leu Ala Ser
        35                  40                  45
Asn Ala Leu Ile Thr Thr Asn Ala Thr Cys Gly Glu Lys Gly Pro Glu
    50                  55                  60
Met Tyr Cys Lys Leu Val Glu His Val Pro Gly Gln Pro Val Arg Asn
65                  70                  75                  80
Pro Gln Cys Arg Ile Cys Asn Gln Asn Ser Ser Asn Pro Asn Gln Arg
                85                  90                  95
His Pro Ile Thr Asn Ala Ile Asp Gly Lys Asn Thr Trp Trp Gln Ser
            100                 105                 110
Pro Ser Ile Lys Asn Gly Ile Glu Tyr His Tyr Val Thr Ile Thr Leu
        115                 120                 125
Asp Leu Gln Gln Val Phe Gln Ile Ala Tyr Val Ile Val Lys Ala Ala
    130                 135                 140
Asn Ser Pro Arg Pro Gly Asn Trp Ile Leu Glu Arg Ser Leu Asp Asp
145                 150                 155                 160
Val Glu Tyr Lys Pro Trp Gln Tyr His Ala Val Thr Asp Thr Glu Cys
                165                 170                 175
Leu Thr Leu Tyr Asn Ile Tyr Pro Arg Thr Gly Pro Pro Ser Tyr Ala
            180                 185                 190
Lys Asp Asp Glu Val Ile Cys Thr Ser Phe Tyr Ser Lys Ile His Pro
        195                 200                 205
Leu Glu Asn Gly Glu Ile His Ile Ser Leu Ile Asn Gly Arg Pro Ser
    210                 215                 220
Ala Asp Asp Pro Ser Pro Glu Leu Leu Glu Phe Thr Ser Ala Arg Tyr
225                 230                 235                 240
Ile Arg Leu Arg Phe Gln Arg Ile Arg Thr Leu Asn Ala Asp Leu Met
                245                 250                 255
Met Phe Ala His Lys Asp Pro Arg Glu Ile Asp Pro Ile Val Thr Arg
            260                 265                 270
Arg Tyr Tyr Tyr Ser Val Lys Asp Ile Ser Val Gly Gly Met Cys Ile
        275                 280                 285
Cys Tyr Gly His Ala Arg Ala Cys Pro Leu Asp Pro Ala Thr Asn Lys
    290                 295                 300
Ser Arg Cys Glu Cys Glu His Asn Thr Cys Gly Asp Ser Cys Asp Gln
305                 310                 315                 320
Cys Cys Pro Gly Phe His Gln Lys Pro Trp Arg Ala Gly Thr Phe Leu
                325                 330                 335
Thr Lys Thr Glu Cys Glu Ala Cys Asn Cys His Gly Lys Ala Glu Glu
            340                 345                 350
Cys Tyr Tyr Asp Glu Asn Val Ala Arg Arg Asn Leu Ser Leu Asn Ile
        355                 360                 365
Arg Gly Lys Tyr Ile Gly Gly Gly Val Cys Ile Asn Cys Thr Gln Asn
    370                 375                 380
Thr Ala Gly Ile Asn Cys Glu Thr Cys Thr Asp Gly Phe Phe Arg Pro
385                 390                 395                 400
Lys Gly Val Ser Pro Asn Tyr Pro Arg Pro Cys Gln Pro Cys His Cys
                405                 410                 415
Asp Pro Ile Gly Ser Leu Asn Glu Val Cys Val Lys Asp Glu Lys His
            420                 425                 430
Ala Arg Arg Gly Leu Ala Pro Gly Ser Cys His Cys Lys Thr Gly Phe
        435                 440                 445
Gly Gly Val Ser Cys Asp Arg Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Gly Tyr Pro
    450                 455                 460
Asp Cys Lys Ala Cys Asn Cys Ser Gly Leu Gly Ser Lys Asn Glu Asp
465                 470                 475                 480
Pro Cys Phe Gly Pro Cys Ile Cys Lys Glu Asn Val Glu Gly Gly Asp
                485                 490                 495
Cys Ser Arg Cys Lys Ser Gly Phe Phe Asn Leu Gln Glu Asp Asn Trp
            500                 505                 510
Lys Gly Cys Asp Glu Cys Phe Cys Ser Gly Val Ser Asn Arg Cys Gln
        515                 520                 525
Ser Ser Tyr Trp Thr Tyr Gly Lys Ile Gln Asp Met Ser Gly Trp Tyr
    530                 535                 540
Leu Thr Asp Leu Pro Gly Arg Ile Arg Val Ala Pro Gln Gln Asp Asp
545                 550                 555                 560
Leu Asp Ser Pro Gln Gln Ile Ser Ile Ser Asn Ala Glu Ala Arg Gln
                565                 570                 575
Ala Leu Pro His Ser Tyr Tyr Trp Ser Ala Pro Ala Pro Tyr Leu Gly
            580                 585                 590
Asn Lys Leu Pro Ala Val Gly Gly Gln Leu Thr Phe Thr Ile Ser Tyr
        595                 600                 605
Asp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Asp Thr Glu Arg Val Leu Gln Leu Met
    610                 615                 620
Ile Ile Leu Glu Gly Asn Asp Leu Ser Ile Ser Thr Ala Gln Asp Glu
625                 630                 635                 640
Val Tyr Leu His Pro Ser Glu Glu His Thr Asn Val Leu Leu Leu Lys
                645                 650                 655
Glu Glu Ser Phe Thr Ile His Gly Thr His Phe Pro Val Arg Arg Lys
            660                 665                 670
Glu Phe Met Thr Val Leu Ala Asn Leu Lys Arg Val Leu Leu Gln Ile
        675                 680                 685
Thr Tyr Ser Phe Gly Met Asp Ala Ile Phe Arg Leu Ser Ser Val Asn
    690                 695                 700
Leu Glu Ser Ala Val Ser Tyr Pro Thr Asp Gly Ser Ile Ala Ala Ala
705                 710                 715                 720
Val Glu Val Cys Gln Cys Pro Pro Gly Tyr Thr Gly Ser Ser Cys Glu
                725                 730                 735
Ser Cys Trp Pro Arg His Arg Arg Val Asn Gly Thr Ile Phe Gly Gly
            740                 745                 750
Ile Cys Glu Pro Cys Gln Cys Phe Gly His Ala Glu Ser Cys Asp Asp
        755                 760                 765
Val Thr Gly Glu Cys Leu Asn Cys Lys Asp His Thr Gly Gly Pro Tyr
    770                 775                 780
Cys Asp Lys Cys Leu Pro Gly Phe Tyr Gly Glu Pro Thr Lys Gly Thr
785                 790                 795                 800
Ser Glu Asp Cys Gln Pro Cys Ala Cys Pro Leu Asn Ile Pro Ser Asn
                805                 810                 815
Asn Phe Ser Pro Thr Cys His Leu Asp Arg Ser Leu Gly Leu Ile Cys
            820                 825                 830
Asp Gly Cys Pro Val Gly Tyr Thr Gly Pro Arg Cys Glu Arg Cys Ala
        835                 840                 845
Glu Gly Tyr Phe Gly Gln Pro Ser Val Pro Gly Gly Ser Cys Gln Pro
    850                 855                 860
Cys Gln Cys Asn Asp Asn Leu Asp Phe Ser Ile Pro Gly Ser Cys Asp
865                 870                 875                 880
Ser Leu Ser Gly Ser Cys Leu Ile Cys Lys Pro Gly Thr Thr Gly Arg
                885                 890                 895
Tyr Cys Glu Leu Cys Ala Asp Gly Tyr Phe Gly Asp Ala Val Asp Ala
            900                 905                 910
Lys Asn Cys Gln Pro Cys Arg Cys Asn Ala Gly Gly Ser Phe Ser Glu
        915                 920                 925
Val Cys His Ser Gln Thr Gly Gln Cys Glu Cys Arg Ala Asn Val Gln
    930                 935                 940
Gly Gln Arg Cys Asp Lys Cys Lys Ala Gly Thr Phe Gly Leu Gln Ser
945                 950                 955                 960
Ala Arg Gly Cys Val Pro Cys Asn Cys Asn Ser Phe Gly Ser Lys Ser
                965                 970                 975
Phe Asp Cys Glu Glu Ser Gly Gln Cys Trp Cys Gln Pro Gly Val Thr
            980                 985                 990
Gly Lys Lys Cys Asp Arg Cys Ala His Gly Tyr Phe Asn Phe Gln Glu
        995                 1000                1005
Gly Gly Cys Thr Ala Cys Glu Cys Ser His Leu Gly Asn Asn Cys
    1010                1015                1020
Asp Pro Lys Thr Gly Arg Cys Ile Cys Pro Pro Asn Thr Ile Gly
    1025                1030                1035
Glu Lys Cys Ser Lys Cys Ala Pro Asn Thr Trp Gly His Ser Ile
    1040                1045                1050
Thr Thr Gly Cys Lys Ala Cys Asn Cys Ser Thr Val Gly Ser Leu
    1055                1060                1065
Asp Phe Gln Cys Asn Val Asn Thr Gly Gln Cys Asn Cys His Pro
    1070                1075                1080
Lys Phe Ser Gly Ala Lys Cys Thr Glu Cys Ser Arg Gly His Trp
    1085                1090                1095
Asn Tyr Pro Arg Cys Asn Leu Cys Asp Cys Phe Leu Pro Gly Thr
    1100                1105                1110
Asp Ala Thr Thr Cys Asp Ser Glu Thr Lys Lys Cys Ser Cys Ser
    1115                1120                1125
Asp Gln Thr Gly Gln Cys Thr Cys Lys Val Asn Val Glu Gly Ile
    1130                1135                1140
His Cys Asp Arg Cys Arg Pro Gly Lys Phe Gly Leu Asp Ala Lys
    1145                1150                1155
Asn Pro Leu Gly Cys Ser Ser Cys Tyr Cys Phe Gly Thr Thr Thr
    1160                1165                1170
Gln Cys Ser Glu Ala Lys Gly Leu Ile Arg Thr Trp Val Thr Leu
    1175                1180                1185
Lys Ala Glu Gln Thr Ile Leu Pro Leu Val Asp Glu Ala Leu Gln
    1190                1195                1200
His Thr Thr Thr Lys Gly Ile Val Phe Gln His Pro Glu Ile Val
    1205                1210                1215
Ala His Met Asp Leu Met Arg Glu Asp Leu His Leu Glu Pro Phe
    1220                1225                1230
Tyr Trp Lys Leu Pro Glu Gln Phe Glu Gly Lys Lys Leu Met Ala
    1235                1240                1245
Tyr Gly Gly Lys Leu Lys Tyr Ala Ile Tyr Phe Glu Ala Arg Glu
    1250                1255                1260
Glu Thr Gly Phe Ser Thr Tyr Asn Pro Gln Val Ile Ile Arg Gly
    1265                1270                1275
Gly Thr Pro Thr His Ala Arg Ile Ile Val Arg His Met Ala Ala
    1280                1285                1290
Pro Leu Ile Gly Gln Leu Thr Arg His Glu Ile Glu Met Thr Glu
    1295                1300                1305
Lys Glu Trp Lys Tyr Tyr Gly Asp Asp Pro Arg Val His Arg Thr
    1310                1315                1320
Val Thr Arg Glu Asp Phe Leu Asp Ile Leu Tyr Asp Ile His Tyr
    1325                1330                1335
Ile Leu Ile Lys Ala Thr Tyr Gly Asn Phe Met Arg Gln Ser Arg
    1340                1345                1350
Ile Ser Glu Ile Ser Met Glu Val Ala Glu Gln Gly Arg Gly Thr
    1355                1360                1365
Thr Met Thr Pro Pro Ala Asp Leu Ile Glu Lys Cys Asp Cys Pro
    1370                1375                1380
Leu Gly Tyr Ser Gly Leu Ser Cys Glu Ala Cys Leu Pro Gly Phe
    1385                1390                1395
Tyr Arg Leu Arg Ser Gln Pro Gly Gly Arg Thr Pro Gly Pro Thr
    1400                1405                1410
Leu Gly Thr Cys Val Pro Cys Gln Cys Asn Gly His Ser Ser Leu
    1415                1420                1425
Cys Asp Pro Glu Thr Ser Ile Cys Gln Asn Cys Gln His His Thr
    1430                1435                1440
Ala Gly Asp Phe Cys Glu Arg Cys Ala Leu Gly Tyr Tyr Gly Ile
    1445                1450                1455
Val Lys Gly Leu Pro Asn Asp Cys Gln Gln Cys Ala Cys Pro Leu
    1460                1465                1470
Ile Ser Ser Ser Asn Asn Phe Ser Pro Ser Cys Val Ala Glu Gly
    1475                1480                1485
Leu Asp Asp Tyr Arg Cys Thr Ala Cys Pro Arg Gly Tyr Glu Gly
    1490                1495                1500
Gln Tyr Cys Glu Arg Cys Ala Pro Gly Tyr Thr Gly Ser Pro Gly
    1505                1510                1515
Asn Pro Gly Gly Ser Cys Gln Glu Cys Glu Cys Asp Pro Tyr Gly
    1520                1525                1530
Ser Leu Pro Val Pro Cys Asp Pro Val Thr Gly Phe Cys Thr Cys
    1535                1540                1545
Arg Pro Gly Ala Thr Gly Arg Lys Cys Asp Gly Cys Lys His Trp
    1550                1555                1560
His Ala Arg Glu Gly Trp Glu Cys Val Phe Cys Gly Asp Glu Cys
    1565                1570                1575
Thr Gly Leu Leu Leu Gly Asp Leu Ala Arg Leu Glu Gln Met Val
    1580                1585                1590
Met Ser Ile Asn Leu Thr Gly Pro Leu Pro Ala Pro Tyr Lys Met
    1595                1600                1605
Leu Tyr Gly Leu Glu Asn Met Thr Gln Glu Leu Lys His Leu Leu
    1610                1615                1620
Ser Pro Gln Arg Ala Pro Glu Arg Leu Ile Gln Leu Ala Glu Gly
    1625                1630                1635
Asn Leu Asn Thr Leu Val Thr Glu Met Asn Glu Leu Leu Thr Arg
    1640                1645                1650
Ala Thr Lys Val Thr Ala Asp Gly Glu Gln Thr Gly Gln Asp Ala
    1655                1660                1665
Glu Arg Thr Asn Thr Arg Ala Lys Ser Leu Gly Glu Phe Ile Lys
    1670                1675                1680
Glu Leu Ala Arg Asp Ala Glu Ala Val Asn Glu Lys Ala Ile Lys
    1685                1690                1695
Leu Asn Glu Thr Leu Gly Thr Arg Asp Glu Ala Phe Glu Arg Asn
    1700                1705                1710
Leu Glu Gly Leu Gln Lys Glu Ile Asp Gln Met Ile Lys Glu Leu
    1715                1720                1725
Arg Arg Lys Asn Leu Glu Thr Gln Lys Glu Ile Ala Glu Asp Glu
    1730                1735                1740
Leu Val Ala Ala Glu Ala Leu Leu Lys Lys Val Lys Lys Leu Phe
    1745                1750                1755
Gly Glu Ser Arg Gly Glu Asn Glu Glu Met Glu Lys Asp Leu Arg
    1760                1765                1770
Glu Lys Leu Ala Asp Tyr Lys Asn Lys Val Asp Asp Ala Trp Asp
    1775                1780                1785
Leu Leu Arg Glu Ala Thr Asp Lys Ile Arg Glu Ala Asn Arg Leu
    1790                1795                1800
Phe Ala Val Asn Gln Lys Asn Met Thr Ala Leu Glu Lys Lys Lys
    1805                1810                1815
Glu Ala Val Glu Ser Gly Lys Arg Gln Ile Glu Asn Thr Leu Lys
    1820                1825                1830
Glu Gly Asn Asp Ile Leu Asp Glu Ala Asn Arg Leu Ala Asp Glu
    1835                1840                1845
Ile Asn Ser Ile Ile Asp Tyr Val Glu Asp Ile Gln Thr Lys Leu
    1850                1855                1860
Pro Pro Met Ser Glu Glu Leu Asn Asp Lys Ile Asp Asp Leu Ser
    1865                1870                1875
Gln Glu Ile Lys Asp Arg Lys Leu Ala Glu Lys Val Ser Gln Ala
    1880                1885                1890
Glu Ser His Ala Ala Gln Leu Asn Asp Ser Ser Ala Val Leu Asp
    1895                1900                1905
Gly Ile Leu Asp Glu Ala Lys Asn Ile Ser Phe Asn Ala Thr Ala
    1910                1915                1920
Ala Phe Lys Ala Tyr Ser Asn Ile Lys Asp Tyr Ile Asp Glu Ala
    1925                1930                1935
Glu Lys Val Ala Lys Glu Ala Lys Asp Leu Ala His Glu Ala Thr
    1940                1945                1950
Lys Leu Ala Thr Gly Pro Arg Gly Leu Leu Lys Glu Asp Ala Lys
    1955                1960                1965
Gly Cys Leu Gln Lys Ser Phe Arg Ile Leu Asn Glu Ala Lys Lys
    1970                1975                1980
Leu Ala Asn Asp Val Lys Glu Asn Glu Asp His Leu Asn Gly Leu
    1985                1990                1995
Lys Thr Arg Ile Glu Asn Ala Asp Ala Arg Asn Gly Asp Leu Leu
    2000                2005                2010
Arg Thr Leu Asn Asp Thr Leu Gly Lys Leu Ser Ala Ile Pro Asn
    2015                2020                2025
Asp Thr Ala Ala Lys Leu Gln Ala Val Lys Asp Lys Ala Arg Gln
    2030                2035                2040
Ala Asn Asp Thr Ala Lys Asp Val Leu Ala Gln Ile Thr Glu Leu
    2045                2050                2055
His Gln Asn Leu Asp Gly Leu Lys Lys Asn Tyr Asn Lys Leu Ala
    2060                2065                2070
Asp Ser Val Ala Lys Thr Asn Ala Val Val Lys Asp Pro Ser Lys
    2075                2080                2085
Asn Lys Ile Ile Ala Asp Ala Asp Ala Thr Val Lys Asn Leu Glu
    2090                2095                2100
Gln Glu Ala Asp Arg Leu Ile Asp Lys Leu Lys Pro Ile Lys Glu
    2105                2110                2115
Leu Glu Asp Asn Leu Lys Lys Asn Ile Ser Glu Ile Lys Glu Leu
    2120                2125                2130
Ile Asn Gln Ala Arg Lys Gln Ala Asn Ser Ile Lys Val Ser Val
    2135                2140                2145
Ser Ser Gly Gly Asp Cys Ile Arg Thr Tyr Lys Pro Glu Ile Lys
    2150                2155                2160
Lys Gly Ser Tyr Asn Asn Ile Val Val Asn Val Lys Thr Ala Val
    2165                2170                2175
Ala Asp Asn Leu Leu Phe Tyr Leu Gly Ser Ala Lys Phe Ile Asp
    2180                2185                2190
Phe Leu Ala Ile Glu Met Arg Lys Gly Lys Val Ser Phe Leu Trp
    2195                2200                2205
Asp Val Gly Ser Gly Val Gly Arg Val Glu Tyr Pro Asp Leu Thr
    2210                2215                2220
Ile Asp Asp Ser Tyr Trp Tyr Arg Ile Val Ala Ser Arg Thr Gly
    2225                2230                2235
Arg Asn Gly Thr Ile Ser Val Arg Ala Leu Asp Gly Pro Lys Ala
    2240                2245                2250
Ser Ile Val Pro Ser Thr His His Ser Thr Ser Pro Pro Gly Tyr
    2255                2260                2265
Thr Ile Leu Asp Val Asp Ala Asn Ala Met Leu Phe Val Gly Gly
    2270                2275                2280
Leu Thr Gly Lys Leu Lys Lys Ala Asp Ala Val Arg Val Ile Thr
    2285                2290                2295
Phe Thr Gly Cys Met Gly Glu Thr Tyr Phe Asp Asn Lys Pro Ile
    2300                2305                2310
Gly Leu Trp Asn Phe Arg Glu Lys Glu Gly Asp Cys Lys Gly Cys
    2315                2320                2325
Thr Val Ser Pro Gln Val Glu Asp Ser Glu Gly Thr Ile Gln Phe
    2330                2335                2340
Asp Gly Glu Gly Tyr Ala Leu Val Ser Arg Pro Ile Arg Trp Tyr
    2345                2350                2355
Pro Asn Ile Ser Thr Val Met Phe Lys Phe Arg Thr Phe Ser Ser
    2360                2365                2370
Ser Ala Leu Leu Met Tyr Leu Ala Thr Arg Asp Leu Arg Asp Phe
    2375                2380                2385
Met Ser Val Glu Leu Thr Asp Gly His Ile Lys Val Ser Tyr Asp
    2390                2395                2400
Leu Gly Ser Gly Met Ala Ser Val Val Ser Asn Gln Asn His Asn
    2405                2410                2415
Asp Gly Lys Trp Lys Ser Phe Thr Leu Ser Arg Ile Gln Lys Gln
    2420                2425                2430
Ala Asn Ile Ser Ile Val Asp Ile Asp Thr Asn Gln Glu Glu Asn
    2435                2440                2445
Ile Ala Thr Ser Ser Ser Gly Asn Asn Phe Gly Leu Asp Leu Lys
    2450                2455                2460
Ala Asp Asp Lys Ile Tyr Phe Gly Gly Leu Pro Thr Leu Arg Asn
    2465                2470                2475
Leu Ser Met Lys Ala Arg Pro Glu Val Asn Leu Lys Lys Tyr Ser
    2480                2485                2490
Gly Cys Leu Lys Asp Ile Glu Ile Ser Arg Thr Pro Tyr Asn Ile
    2495                2500                2505
Leu Ser Ser Pro Asp Tyr Val Gly Val Thr Lys Gly Cys Ser Leu
    2510                2515                2520
Glu Asn Val Tyr Thr Val Ser Phe Pro Lys Pro Gly Phe Val Glu
    2525                2530                2535
Leu Ser Pro Val Pro Ile Asp Val Gly Thr Glu Ile Asn Leu Ser
    2540                2545                2550
Phe Ser Thr Lys Asn Glu Ser Gly Ile Ile Leu Leu Gly Ser Gly
    2555                2560                2565
Gly Thr Pro Ala Pro Pro Arg Arg Lys Arg Arg Gln Thr Gly Gln
    2570                2575                2580
Ala Tyr Tyr Ala Ile Leu Leu Asn Arg Gly Arg Leu Glu Val His
    2585                2590                2595
Leu Ser Thr Gly Ala Arg Thr Met Arg Lys Ile Val Ile Arg Pro
    2600                2605                2610
Glu Pro Asn Leu Phe His Asp Gly Arg Glu His Ser Val His Val
    2615                2620                2625
Glu Arg Thr Arg Gly Ile Phe Thr Val Gln Val Asp Glu Asn Arg
    2630                2635                2640
Arg Tyr Met Gln Asn Leu Thr Val Glu Gln Pro Ile Glu Val Lys
    2645                2650                2655
Lys Leu Phe Val Gly Gly Ala Pro Pro Glu Phe Gln Pro Ser Pro
    2660                2665                2670
Leu Arg Asn Ile Pro Pro Phe Glu Gly Cys Ile Trp Asn Leu Val
    2675                2680                2685
Ile Asn Ser Val Pro Met Asp Phe Ala Arg Pro Val Ser Phe Lys
    2690                2695                2700
Asn Ala Asp Ile Gly Arg Cys Ala His Gln Lys Leu Arg Glu Asp
    2705                2710                2715
Glu Asp Gly Ala Ala Pro Ala Glu Ile Val Ile Gln Pro Glu Pro
    2720                2725                2730
Val Pro Thr Pro Ala Phe Pro Thr Pro Thr Pro Val Leu Thr His
    2735                2740                2745
Gly Pro Cys Ala Ala Glu Ser Glu Pro Ala Leu Leu Ile Gly Ser
    2750                2755                2760
Lys Gln Phe Gly Leu Ser Arg Asn Ser His Ile Ala Ile Ala Phe
    2765                2770                2775
Asp Asp Thr Lys Val Lys Asn Arg Leu Thr Ile Glu Leu Glu Val
    2780                2785                2790
Arg Thr Glu Ala Glu Ser Gly Leu Leu Phe Tyr Met Ala Arg Ile
    2795                2800                2805
Asn His Ala Asp Phe Ala Thr Val Gln Leu Arg Asn Gly Leu Pro
    2810                2815                2820
Tyr Phe Ser Tyr Asp Leu Gly Ser Gly Asp Thr His Thr Met Ile
    2825                2830                2835
Pro Thr Lys Ile Asn Asp Gly Gln Trp His Lys Ile Lys Ile Met
    2840                2845                2850
Arg Ser Lys Gln Glu Gly Ile Leu Tyr Val Asp Gly Ala Ser Asn
    2855                2860                2865
Arg Thr Ile Ser Pro Lys Lys Ala Asp Ile Leu Asp Val Val Gly
    2870                2875                2880
Met Leu Tyr Val Gly Gly Leu Pro Ile Asn Tyr Thr Thr Arg Arg
    2885                2890                2895
Ile Gly Pro Val Thr Tyr Ser Ile Asp Gly Cys Val Arg Asn Leu
    2900                2905                2910
His Met Ala Glu Ala Pro Ala Asp Leu Glu Gln Pro Thr Ser Ser
    2915                2920                2925
Phe His Val Gly Thr Cys Phe Ala Asn Ala Gln Arg Gly Thr Tyr
    2930                2935                2940
Phe Asp Gly Thr Gly Phe Ala Lys Ala Val Gly Gly Phe Lys Val
    2945                2950                2955
Gly Leu Asp Leu Leu Val Glu Phe Glu Phe Arg Thr Thr Thr Thr
    2960                2965                2970
Thr Gly Val Leu Leu Gly Ile Ser Ser Gln Lys Met Asp Gly Met
    2975                2980                2985
Gly Ile Glu Met Ile Asp Glu Lys Leu Met Phe His Val Asp Asn
    2990                2995                3000
Gly Ala Gly Arg Phe Thr Ala Val Tyr Asp Ala Gly Val Pro Gly
    3005                3010                3015
His Leu Cys Asp Gly Gln Trp His Lys Val Thr Ala Asn Lys Ile
    3020                3025                3030
Lys His Arg Ile Glu Leu Thr Val Asp Gly Asn Gln Val Glu Ala
    3035                3040                3045
Gln Ser Pro Asn Pro Ala Ser Thr Ser Ala Asp Thr Asn Asp Pro
    3050                3055                3060
Val Phe Val Gly Gly Phe Pro Asp Asp Leu Lys Gln Phe Gly Leu
    3065                3070                3075
Thr Thr Ser Ile Pro Phe Arg Gly Cys Ile Arg Ser Leu Lys Leu
    3080                3085                3090
Thr Lys Gly Thr Gly Lys Pro Leu Glu Val Asn Phe Ala Lys Ala
    3095                3100                3105
Leu Glu Leu Arg Gly Val Gln Pro Val Ser Cys Pro Ala Asn
    3110                3115                3120
<210> 89
<211> 3075
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 89
Met Arg Gly Gly Val Leu Leu Val Leu Leu Leu Cys Val Ala Ala Gln
1               5                   10                  15
Cys Arg Gln Arg Gly Leu Phe Pro Ala Ile Leu Asn Leu Ala Ser Asn
            20                  25                  30
Ala His Ile Ser Thr Asn Ala Thr Cys Gly Glu Lys Gly Pro Glu Met
        35                  40                  45
Phe Cys Lys Leu Val Glu His Val Pro Gly Arg Pro Val Arg Asn Pro
    50                  55                  60
Gln Cys Arg Ile Cys Asp Gly Asn Ser Ala Asn Pro Arg Glu Arg His
65                  70                  75                  80
Pro Ile Ser His Ala Ile Asp Gly Thr Asn Asn Trp Trp Gln Ser Pro
                85                  90                  95
Ser Ile Gln Asn Gly Arg Glu Tyr His Trp Val Thr Ile Thr Leu Asp
            100                 105                 110
Leu Arg Gln Val Phe Gln Val Ala Tyr Val Ile Ile Lys Ala Ala Asn
        115                 120                 125
Ala Pro Arg Pro Gly Asn Trp Ile Leu Glu Arg Ser Leu Asp Gly Thr
    130                 135                 140
Thr Phe Ser Pro Trp Gln Tyr Tyr Ala Val Ser Asp Ser Glu Cys Leu
145                 150                 155                 160
Ser Arg Tyr Asn Ile Thr Pro Arg Arg Gly Pro Pro Thr Tyr Arg Ala
                165                 170                 175
Asp Asp Glu Val Ile Cys Thr Ser Tyr Tyr Ser Arg Leu Val Pro Leu
            180                 185                 190
Glu His Gly Glu Ile His Thr Ser Leu Ile Asn Gly Arg Pro Ser Ala
        195                 200                 205
Asp Asp Leu Ser Pro Lys Leu Leu Glu Phe Thr Ser Ala Arg Tyr Ile
    210                 215                 220
Arg Leu Arg Leu Gln Arg Ile Arg Thr Leu Asn Ala Asp Leu Met Thr
225                 230                 235                 240
Leu Ser His Arg Glu Pro Lys Glu Leu Asp Pro Ile Val Thr Arg Arg
                245                 250                 255
Tyr Tyr Tyr Ser Ile Lys Asp Ile Ser Val Gly Gly Met Cys Ile Cys
            260                 265                 270
Tyr Gly His Ala Ser Ser Cys Pro Trp Asp Glu Thr Thr Lys Lys Leu
        275                 280                 285
Gln Cys Gln Cys Glu His Asn Thr Cys Gly Glu Ser Cys Asn Arg Cys
    290                 295                 300
Cys Pro Gly Tyr His Gln Gln Pro Trp Arg Pro Gly Thr Val Ser Ser
305                 310                 315                 320
Gly Asn Thr Cys Glu Ala Cys Asn Cys His Asn Lys Ala Lys Asp Cys
                325                 330                 335
Tyr Tyr Asp Glu Ser Val Ala Lys Gln Lys Lys Ser Leu Asn Thr Ala
            340                 345                 350
Gly Gln Phe Arg Gly Gly Gly Val Cys Ile Asn Cys Leu Gln Asn Thr
        355                 360                 365
Met Gly Ile Asn Cys Glu Thr Cys Ile Asp Gly Tyr Tyr Arg Pro His
    370                 375                 380
Lys Val Ser Pro Tyr Glu Asp Glu Pro Cys Arg Pro Cys Asn Cys Asp
385                 390                 395                 400
Pro Val Gly Ser Leu Ser Ser Val Cys Ile Lys Asp Asp Leu His Ser
                405                 410                 415
Asp Leu His Asn Gly Lys Gln Pro Gly Gln Cys Pro Cys Lys Glu Gly
            420                 425                 430
Tyr Thr Gly Glu Lys Cys Asp Arg Cys Gln Leu Gly Tyr Lys Asp Tyr
        435                 440                 445
Pro Thr Cys Val Ser Cys Gly Cys Asn Pro Val Gly Ser Ala Ser Asp
    450                 455                 460
Glu Pro Cys Thr Gly Pro Cys Val Cys Lys Glu Asn Val Glu Gly Lys
465                 470                 475                 480
Ala Cys Asp Arg Cys Lys Pro Gly Phe Tyr Asn Leu Lys Glu Lys Asn
                485                 490                 495
Pro Arg Gly Cys Ser Glu Cys Phe Cys Phe Gly Val Ser Asp Val Cys
            500                 505                 510
Ser Ser Leu Ser Trp Pro Val Gly Gln Val Asn Ser Met Ser Gly Trp
        515                 520                 525
Leu Val Thr Asp Leu Ile Ser Pro Arg Lys Ile Pro Ser Gln Gln Asp
    530                 535                 540
Ala Leu Gly Gly Arg His Gln Val Ser Ile Asn Asn Thr Ala Val Met
545                 550                 555                 560
Gln Arg Leu Ala Pro Lys Tyr Tyr Trp Ala Ala Pro Glu Ala Tyr Leu
                565                 570                 575
Gly Asn Lys Leu Thr Ala Phe Gly Gly Phe Leu Lys Tyr Thr Val Ser
            580                 585                 590
Tyr Asp Ile Pro Val Glu Thr Val Asp Ser Asn Leu Met Ser His Ala
        595                 600                 605
Asp Val Ile Ile Lys Gly Asn Gly Leu Thr Leu Ser Thr Gln Ala Glu
    610                 615                 620
Gly Leu Ser Leu Gln Pro Tyr Glu Glu Tyr Leu Asn Val Val Arg Leu
625                 630                 635                 640
Val Pro Glu Asn Phe Gln Asp Phe His Ser Lys Arg Gln Ile Asp Arg
                645                 650                 655
Asp Gln Leu Met Thr Val Leu Ala Asn Val Thr His Leu Leu Ile Arg
            660                 665                 670
Ala Asn Tyr Asn Ser Ala Lys Met Ala Leu Tyr Arg Leu Glu Ser Val
        675                 680                 685
Ser Leu Asp Ile Ala Ser Ser Asn Ala Ile Asp Leu Val Val Ala Ala
    690                 695                 700
Asp Val Glu His Cys Glu Cys Pro Gln Gly Tyr Thr Gly Thr Ser Cys
705                 710                 715                 720
Glu Ser Cys Leu Ser Gly Tyr Tyr Arg Val Asp Gly Ile Leu Phe Gly
                725                 730                 735
Gly Ile Cys Gln Pro Cys Glu Cys His Gly His Ala Ala Glu Cys Asn
            740                 745                 750
Val His Gly Val Cys Ile Ala Cys Ala His Asn Thr Thr Gly Val His
        755                 760                 765
Cys Glu Gln Cys Leu Pro Gly Phe Tyr Gly Glu Pro Ser Arg Gly Thr
    770                 775                 780
Pro Gly Asp Cys Gln Pro Cys Ala Cys Pro Leu Thr Ile Ala Ser Asn
785                 790                 795                 800
Asn Phe Ser Pro Thr Cys His Leu Asn Asp Gly Asp Glu Val Val Cys
                805                 810                 815
Asp Trp Cys Ala Pro Gly Tyr Ser Gly Ala Trp Cys Glu Arg Cys Ala
            820                 825                 830
Asp Gly Tyr Tyr Gly Asn Pro Thr Val Pro Gly Glu Ser Cys Val Pro
        835                 840                 845
Cys Asp Cys Ser Gly Asn Val Asp Pro Ser Glu Ala Gly His Cys Asp
    850                 855                 860
Ser Val Thr Gly Glu Cys Leu Lys Cys Leu Gly Asn Thr Asp Gly Ala
865                 870                 875                 880
His Cys Glu Arg Cys Ala Asp Gly Phe Tyr Gly Asp Ala Val Thr Ala
                885                 890                 895
Lys Asn Cys Arg Ala Cys Glu Cys His Val Lys Gly Ser His Ser Ala
            900                 905                 910
Val Cys His Leu Glu Thr Gly Leu Cys Asp Cys Lys Pro Asn Val Thr
        915                 920                 925
Gly Gln Gln Cys Asp Gln Cys Leu His Gly Tyr Tyr Gly Leu Asp Ser
    930                 935                 940
Gly His Gly Cys Arg Pro Cys Asn Cys Ser Val Ala Gly Ser Val Ser
945                 950                 955                 960
Asp Gly Cys Thr Asp Glu Gly Gln Cys His Cys Val Pro Gly Val Ala
                965                 970                 975
Gly Lys Arg Cys Asp Arg Cys Ala His Gly Phe Tyr Ala Tyr Gln Asp
            980                 985                 990
Gly Ser Cys Thr Pro Cys Asp Cys Pro His Thr Gln Asn Thr Cys Asp
        995                 1000                1005
Pro Glu Thr Gly Glu Cys Val Cys Pro Pro His Thr Gln Gly Val
    1010                1015                1020
Lys Cys Glu Glu Cys Glu Asp Gly His Trp Gly Tyr Asp Ala Glu
    1025                1030                1035
Val Gly Cys Gln Ala Cys Asn Cys Ser Leu Val Gly Ser Thr His
    1040                1045                1050
His Arg Cys Asp Val Val Thr Gly His Cys Gln Cys Lys Ser Lys
    1055                1060                1065
Phe Gly Gly Arg Ala Cys Asp Gln Cys Ser Leu Gly Tyr Arg Asp
    1070                1075                1080
Phe Pro Asp Cys Val Pro Cys Asp Cys Asp Leu Arg Gly Thr Ser
    1085                1090                1095
Gly Asp Ala Cys Asn Leu Glu Gln Gly Leu Cys Gly Cys Val Glu
    1100                1105                1110
Glu Thr Gly Ala Cys Pro Cys Lys Glu Asn Val Phe Gly Pro Gln
    1115                1120                1125
Cys Asn Glu Cys Arg Glu Gly Thr Phe Ala Leu Arg Ala Asp Asn
    1130                1135                1140
Pro Leu Gly Cys Ser Pro Cys Phe Cys Ser Gly Leu Ser His Leu
    1145                1150                1155
Cys Ser Glu Leu Glu Asp Tyr Val Arg Thr Pro Val Thr Leu Gly
    1160                1165                1170
Ser Asp Gln Pro Leu Leu Arg Val Val Ser Gln Ser Asn Leu Arg
    1175                1180                1185
Gly Thr Thr Glu Gly Val Tyr Tyr Gln Ala Pro Asp Phe Leu Leu
    1190                1195                1200
Asp Ala Ala Thr Val Arg Gln His Ile Arg Ala Glu Pro Phe Tyr
    1205                1210                1215
Trp Arg Leu Pro Gln Gln Phe Gln Gly Asp Gln Leu Met Ala Tyr
    1220                1225                1230
Gly Gly Lys Leu Lys Tyr Ser Val Ala Phe Tyr Ser Leu Asp Gly
    1235                1240                1245
Val Gly Thr Ser Asn Phe Glu Pro Gln Val Leu Ile Lys Gly Gly
    1250                1255                1260
Arg Ile Arg Lys Gln Val Ile Tyr Met Asp Ala Pro Ala Pro Glu
    1265                1270                1275
Asn Gly Val Arg Gln Glu Gln Glu Val Ala Met Arg Glu Asn Phe
    1280                1285                1290
Trp Lys Tyr Phe Asn Ser Val Ser Glu Lys Pro Val Thr Arg Glu
    1295                1300                1305
Asp Phe Met Ser Val Leu Ser Asp Ile Glu Tyr Ile Leu Ile Lys
    1310                1315                1320
Ala Ser Tyr Gly Gln Gly Leu Gln Gln Ser Arg Ile Ser Asp Ile
    1325                1330                1335
Ser Met Glu Val Gly Arg Lys Ala Glu Lys Leu His Pro Glu Glu
    1340                1345                1350
Glu Val Ala Ser Leu Leu Glu Asn Cys Val Cys Pro Pro Gly Thr
    1355                1360                1365
Val Gly Phe Ser Cys Gln Asp Cys Ala Pro Gly Tyr His Arg Gly
    1370                1375                1380
Lys Leu Pro Ala Gly Ser Asp Arg Gly Pro Arg Pro Leu Val Ala
    1385                1390                1395
Pro Cys Val Pro Cys Ser Cys Asn Asn His Ser Asp Thr Cys Asp
    1400                1405                1410
Pro Asn Thr Gly Lys Cys Leu Asn Cys Gly Asp Asn Thr Ala Gly
    1415                1420                1425
Asp His Cys Asp Val Cys Thr Ser Gly Tyr Tyr Gly Lys Val Thr
    1430                1435                1440
Gly Ser Ala Ser Asp Cys Ala Leu Cys Ala Cys Pro His Ser Pro
    1445                1450                1455
Pro Ala Ser Phe Ser Pro Thr Cys Val Leu Glu Gly Asp His Asp
    1460                1465                1470
Phe Arg Cys Asp Ala Cys Leu Leu Gly Tyr Glu Gly Lys His Cys
    1475                1480                1485
Glu Arg Cys Ser Ser Ser Tyr Tyr Gly Asn Pro Gln Thr Pro Gly
    1490                1495                1500
Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Cys Asn Pro His Gly Ser Val His
    1505                1510                1515
Gly Asp Cys Asp Arg Thr Ser Gly Gln Cys Val Cys Arg Leu Gly
    1520                1525                1530
Ala Ser Gly Leu Arg Cys Asp Glu Cys Glu Pro Arg His Ile Leu
    1535                1540                1545
Met Glu Thr Asp Cys Val Ser Cys Asp Asp Glu Cys Val Gly Val
    1550                1555                1560
Leu Leu Asn Asp Leu Asp Glu Ile Gly Asp Ala Val Leu Ser Leu
    1565                1570                1575
Asn Leu Thr Gly Ile Ile Pro Val Pro Tyr Gly Ile Leu Ser Asn
    1580                1585                1590
Leu Glu Asn Thr Thr Lys Tyr Leu Gln Glu Ser Leu Leu Lys Glu
    1595                1600                1605
Asn Met Gln Lys Asp Leu Gly Lys Ile Lys Leu Glu Gly Val Ala
    1610                1615                1620
Glu Glu Thr Asp Asn Leu Gln Lys Lys Leu Thr Arg Met Leu Ala
    1625                1630                1635
Ser Thr Gln Lys Val Asn Arg Ala Thr Glu Arg Ile Phe Lys Glu
    1640                1645                1650
Ser Gln Asp Leu Ala Ile Ala Ile Glu Arg Leu Gln Met Ser Ile
    1655                1660                1665
Thr Glu Ile Met Glu Lys Thr Thr Leu Asn Gln Thr Leu Asp Glu
    1670                1675                1680
Asp Phe Leu Leu Pro Asn Ser Thr Leu Gln Asn Met Gln Gln Asn
    1685                1690                1695
Gly Thr Ser Leu Leu Glu Ile Met Gln Ile Arg Asp Phe Thr Gln
    1700                1705                1710
Leu His Gln Asn Ala Thr Leu Glu Leu Lys Ala Ala Glu Asp Leu
    1715                1720                1725
Leu Ser Gln Ile Gln Glu Asn Tyr Gln Lys Pro Leu Glu Glu Leu
    1730                1735                1740
Glu Val Leu Lys Glu Ala Ala Ser His Val Leu Ser Lys His Asn
    1745                1750                1755
Asn Glu Leu Lys Ala Ala Glu Ala Leu Val Arg Glu Ala Glu Ala
    1760                1765                1770
Lys Met Gln Glu Ser Asn His Leu Leu Leu Met Val Asn Ala Asn
    1775                1780                1785
Leu Arg Glu Phe Ser Asp Lys Lys Leu His Val Gln Glu Glu Gln
    1790                1795                1800
Asn Leu Thr Ser Glu Leu Ile Val Gln Gly Arg Gly Leu Ile Asp
    1805                1810                1815
Ala Ala Ala Ala Gln Thr Asp Ala Val Gln Asp Ala Leu Glu His
    1820                1825                1830
Leu Glu Asp His Gln Asp Lys Leu Leu Leu Trp Ser Ala Lys Ile
    1835                1840                1845
Arg His His Ile Asp Asp Leu Val Met His Met Ser Gln Arg Asn
    1850                1855                1860
Ala Val Asp Leu Val Tyr Arg Ala Glu Asp His Ala Ala Glu Phe
    1865                1870                1875
Gln Arg Leu Ala Asp Val Leu Tyr Ser Gly Leu Glu Asn Ile Arg
    1880                1885                1890
Asn Val Ser Leu Asn Ala Thr Ser Ala Ala Tyr Val His Tyr Asn
    1895                1900                1905
Ile Gln Ser Leu Ile Glu Glu Ser Glu Glu Leu Ala Arg Asp Ala
    1910                1915                1920
His Arg Thr Val Thr Glu Thr Ser Leu Leu Ser Glu Ser Leu Val
    1925                1930                1935
Ser Asn Gly Lys Ala Ala Val Gln Arg Ser Ser Arg Phe Leu Lys
    1940                1945                1950
Glu Gly Asn Asn Leu Ser Arg Lys Leu Pro Gly Ile Ala Leu Glu
    1955                1960                1965
Leu Ser Glu Leu Arg Asn Lys Thr Asn Arg Phe Gln Glu Asn Ala
    1970                1975                1980
Val Glu Ile Thr Arg Gln Thr Asn Glu Ser Leu Leu Ile Leu Arg
    1985                1990                1995
Ala Ile Pro Lys Gly Ile Arg Asp Lys Gly Ala Lys Thr Lys Glu
    2000                2005                2010
Leu Ala Thr Ser Ala Ser Gln Ser Ala Val Ser Thr Leu Arg Asp
    2015                2020                2025
Val Ala Gly Leu Ser Gln Glu Leu Leu Asn Thr Ser Ala Ser Leu
    2030                2035                2040
Ser Arg Val Asn Thr Thr Leu Arg Glu Thr His Gln Leu Leu Gln
    2045                2050                2055
Asp Ser Thr Met Ala Thr Leu Leu Ala Gly Arg Lys Val Lys Asp
    2060                2065                2070
Val Glu Ile Gln Ala Asn Leu Leu Phe Asp Arg Leu Lys Pro Leu
    2075                2080                2085
Lys Met Leu Glu Glu Asn Leu Ser Arg Asn Leu Ser Glu Ile Lys
    2090                2095                2100
Leu Leu Ile Ser Gln Ala Arg Lys Gln Ala Ala Ser Ile Lys Val
    2105                2110                2115
Ala Val Ser Ala Asp Arg Asp Cys Ile Arg Ala Tyr Gln Pro Gln
    2120                2125                2130
Ile Ser Ser Thr Asn Tyr Asn Thr Leu Thr Leu Asn Val Lys Thr
    2135                2140                2145
Gln Glu Pro Asp Asn Leu Leu Phe Tyr Leu Gly Ser Ser Thr Ala
    2150                2155                2160
Ser Asp Phe Leu Ala Val Glu Met Arg Arg Gly Arg Val Ala Phe
    2165                2170                2175
Leu Trp Asp Leu Gly Ser Gly Ser Thr Arg Leu Glu Phe Pro Asp
    2180                2185                2190
Phe Pro Ile Asp Asp Asn Arg Trp His Ser Ile His Val Ala Arg
    2195                2200                2205
Phe Gly Asn Ile Gly Ser Leu Ser Val Lys Glu Met Ser Ser Asn
    2210                2215                2220
Gln Lys Ser Pro Thr Lys Thr Ser Lys Ser Pro Gly Thr Ala Asn
    2225                2230                2235
Val Leu Asp Val Asn Asn Ser Thr Leu Met Phe Val Gly Gly Leu
    2240                2245                2250
Gly Gly Gln Ile Lys Lys Ser Pro Ala Val Lys Val Thr His Phe
    2255                2260                2265
Lys Gly Cys Leu Gly Glu Ala Phe Leu Asn Gly Lys Ser Ile Gly
    2270                2275                2280
Leu Trp Asn Tyr Ile Glu Arg Glu Gly Lys Cys Arg Gly Cys Phe
    2285                2290                2295
Gly Ser Ser Gln Asn Glu Asp Pro Ser Phe His Phe Asp Gly Ser
    2300                2305                2310
Gly Tyr Ser Val Val Glu Lys Ser Leu Pro Ala Thr Val Thr Gln
    2315                2320                2325
Ile Ile Met Leu Phe Asn Thr Phe Ser Pro Asn Gly Leu Leu Leu
    2330                2335                2340
Tyr Leu Gly Ser Tyr Gly Thr Lys Asp Phe Leu Ser Ile Glu Leu
    2345                2350                2355
Phe Arg Gly Arg Val Lys Val Met Thr Asp Leu Gly Ser Gly Pro
    2360                2365                2370
Ile Thr Leu Leu Thr Asp Arg Arg Tyr Asn Asn Gly Thr Trp Tyr
    2375                2380                2385
Lys Ile Ala Phe Gln Arg Asn Arg Lys Gln Gly Val Leu Ala Val
    2390                2395                2400
Ile Asp Ala Tyr Asn Thr Ser Asn Lys Glu Thr Lys Gln Gly Glu
    2405                2410                2415
Thr Pro Gly Ala Ser Ser Asp Leu Asn Arg Leu Asp Lys Asp Pro
    2420                2425                2430
Ile Tyr Val Gly Gly Leu Pro Arg Ser Arg Val Val Arg Arg Gly
    2435                2440                2445
Val Thr Thr Lys Ser Phe Val Gly Cys Ile Lys Asn Leu Glu Ile
    2450                2455                2460
Ser Arg Ser Thr Phe Asp Leu Leu Arg Asn Ser Tyr Gly Val Arg
    2465                2470                2475
Lys Gly Cys Leu Leu Glu Pro Ile Arg Ser Val Ser Phe Leu Lys
    2480                2485                2490
Gly Gly Tyr Ile Glu Leu Pro Pro Lys Ser Leu Ser Pro Glu Ser
    2495                2500                2505
Glu Trp Leu Val Thr Phe Ala Thr Thr Asn Ser Ser Gly Ile Ile
    2510                2515                2520
Leu Ala Ala Leu Gly Gly Asp Val Glu Lys Arg Gly Asp Arg Glu
    2525                2530                2535
Glu Ala His Val Pro Phe Phe Ser Val Met Leu Ile Gly Gly Asn
    2540                2545                2550
Ile Glu Val His Val Asn Pro Gly Asp Gly Thr Gly Leu Arg Lys
    2555                2560                2565
Ala Leu Leu His Ala Pro Thr Gly Thr Cys Ser Asp Gly Gln Ala
    2570                2575                2580
His Ser Ile Ser Leu Val Arg Asn Arg Arg Ile Ile Thr Val Gln
    2585                2590                2595
Leu Asp Glu Asn Asn Pro Val Glu Met Lys Leu Gly Thr Leu Val
    2600                2605                2610
Glu Ser Arg Thr Ile Asn Val Ser Asn Leu Tyr Val Gly Gly Ile
    2615                2620                2625
Pro Glu Gly Glu Gly Thr Ser Leu Leu Thr Met Arg Arg Ser Phe
    2630                2635                2640
His Gly Cys Ile Lys Asn Leu Ile Phe Asn Leu Glu Leu Leu Asp
    2645                2650                2655
Phe Asn Ser Ala Val Gly His Glu Gln Val Asp Leu Asp Thr Cys
    2660                2665                2670
Trp Leu Ser Glu Arg Pro Lys Leu Ala Pro Asp Ala Glu Asp Ser
    2675                2680                2685
Lys Leu Leu Pro Glu Pro Arg Ala Phe Pro Glu Gln Cys Val Val
    2690                2695                2700
Asp Ala Ala Leu Glu Tyr Val Pro Gly Ala His Gln Phe Gly Leu
    2705                2710                2715
Thr Gln Asn Ser His Phe Ile Leu Pro Phe Asn Gln Ser Ala Val
    2720                2725                2730
Arg Lys Lys Leu Ser Val Glu Leu Ser Ile Arg Thr Phe Ala Ser
    2735                2740                2745
Ser Gly Leu Ile Tyr Tyr Met Ala His Gln Asn Gln Ala Asp Tyr
    2750                2755                2760
Ala Val Leu Gln Leu His Gly Gly Arg Leu His Phe Met Phe Asp
    2765                2770                2775
Leu Gly Lys Gly Arg Thr Lys Val Ser His Pro Ala Leu Leu Ser
    2780                2785                2790
Asp Gly Lys Trp His Thr Val Lys Thr Asp Tyr Val Lys Arg Lys
    2795                2800                2805
Gly Phe Ile Thr Val Asp Gly Arg Glu Ser Pro Met Val Thr Val
    2810                2815                2820
Val Gly Asp Gly Thr Met Leu Asp Val Glu Gly Leu Phe Tyr Leu
    2825                2830                2835
Gly Gly Leu Pro Ser Gln Tyr Gln Ala Arg Lys Ile Gly Asn Ile
    2840                2845                2850
Thr His Ser Ile Pro Ala Cys Ile Gly Asp Val Thr Val Asn Ser
    2855                2860                2865
Lys Gln Leu Asp Lys Asp Ser Pro Val Ser Ala Phe Thr Val Asn
    2870                2875                2880
Arg Cys Tyr Ala Val Ala Gln Glu Gly Thr Tyr Phe Asp Gly Ser
    2885                2890                2895
Gly Tyr Ala Ala Leu Val Lys Glu Gly Tyr Lys Val Gln Ser Asp
    2900                2905                2910
Val Asn Ile Thr Leu Glu Phe Arg Thr Ser Ser Gln Asn Gly Val
    2915                2920                2925
Leu Leu Gly Ile Ser Thr Ala Lys Val Asp Ala Ile Gly Leu Glu
    2930                2935                2940
Leu Val Asp Gly Lys Val Leu Phe His Val Asn Asn Gly Ala Gly
    2945                2950                2955
Arg Ile Thr Ala Ala Tyr Glu Pro Lys Thr Ala Thr Val Leu Cys
    2960                2965                2970
Asp Gly Lys Trp His Thr Leu Gln Ala Asn Lys Ser Lys His Arg
    2975                2980                2985
Ile Thr Leu Ile Val Asp Gly Asn Ala Val Gly Ala Glu Ser Pro
    2990                2995                3000
His Thr Gln Ser Thr Ser Val Asp Thr Asn Asn Pro Ile Tyr Val
    3005                3010                3015
Gly Gly Tyr Pro Ala Gly Val Lys Gln Lys Cys Leu Arg Ser Gln
    3020                3025                3030
Thr Ser Phe Arg Gly Cys Leu Arg Lys Leu Ala Leu Ile Lys Ser
    3035                3040                3045
Pro Gln Val Gln Ser Phe Asp Phe Ser Arg Ala Phe Glu Leu His
    3050                3055                3060
Gly Val Phe Leu His Ser Cys Pro Gly Thr Glu Ser
    3065                3070                3075
<210> 90
<211> 3695
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 90
Met Ala Lys Arg Leu Cys Ala Gly Ser Ala Leu Cys Val Arg Gly Pro
1               5                   10                  15
Arg Gly Pro Ala Pro Leu Leu Leu Val Gly Leu Ala Leu Leu Gly Ala
            20                  25                  30
Ala Arg Ala Arg Glu Glu Ala Gly Gly Gly Phe Ser Leu His Pro Pro
        35                  40                  45
Tyr Phe Asn Leu Ala Glu Gly Ala Arg Ile Ala Ala Ser Ala Thr Cys
    50                  55                  60
Gly Glu Glu Ala Pro Ala Arg Gly Ser Pro Arg Pro Thr Glu Asp Leu
65                  70                  75                  80
Tyr Cys Lys Leu Val Gly Gly Pro Val Ala Gly Gly Asp Pro Asn Gln
                85                  90                  95
Thr Ile Arg Gly Gln Tyr Cys Asp Ile Cys Thr Ala Ala Asn Ser Asn
            100                 105                 110
Lys Ala His Pro Ala Ser Asn Ala Ile Asp Gly Thr Glu Arg Trp Trp
        115                 120                 125
Gln Ser Pro Pro Leu Ser Arg Gly Leu Glu Tyr Asn Glu Val Asn Val
    130                 135                 140
Thr Leu Asp Leu Gly Gln Val Phe His Val Ala Tyr Val Leu Ile Lys
145                 150                 155                 160
Phe Ala Asn Ser Pro Arg Pro Asp Leu Trp Val Leu Glu Arg Ser Met
                165                 170                 175
Asp Phe Gly Arg Thr Tyr Gln Pro Trp Gln Phe Phe Ala Ser Ser Lys
            180                 185                 190
Arg Asp Cys Leu Glu Arg Phe Gly Pro Gln Thr Leu Glu Arg Ile Thr
        195                 200                 205
Arg Asp Asp Ala Ala Ile Cys Thr Thr Glu Tyr Ser Arg Ile Val Pro
    210                 215                 220
Leu Glu Asn Gly Glu Ile Val Val Ser Leu Val Asn Gly Arg Pro Gly
225                 230                 235                 240
Ala Met Asn Phe Ser Tyr Ser Pro Leu Leu Arg Glu Phe Thr Lys Ala
                245                 250                 255
Thr Asn Val Arg Leu Arg Phe Leu Arg Thr Asn Thr Leu Leu Gly His
            260                 265                 270
Leu Met Gly Lys Ala Leu Arg Asp Pro Thr Val Thr Arg Arg Tyr Tyr
        275                 280                 285
Tyr Ser Ile Lys Asp Ile Ser Ile Gly Gly Arg Cys Val Cys His Gly
    290                 295                 300
His Ala Asp Ala Cys Asp Ala Lys Asp Pro Thr Asp Pro Phe Arg Leu
305                 310                 315                 320
Gln Cys Thr Cys Gln His Asn Thr Cys Gly Gly Thr Cys Asp Arg Cys
                325                 330                 335
Cys Pro Gly Phe Asn Gln Gln Pro Trp Lys Pro Ala Thr Ala Asn Ser
            340                 345                 350
Ala Asn Glu Cys Gln Ser Cys Asn Cys Tyr Gly His Ala Thr Asp Cys
        355                 360                 365
Tyr Tyr Asp Pro Glu Val Asp Arg Arg Arg Ala Ser Gln Ser Leu Asp
    370                 375                 380
Gly Thr Tyr Gln Gly Gly Gly Val Cys Ile Asp Cys Gln His His Thr
385                 390                 395                 400
Thr Gly Val Asn Cys Glu Arg Cys Leu Pro Gly Phe Tyr Arg Ser Pro
                405                 410                 415
Asn His Pro Leu Asp Ser Pro His Val Cys Arg Arg Cys Asn Cys Glu
            420                 425                 430
Ser Asp Phe Thr Asp Gly Thr Cys Glu Asp Leu Thr Gly Arg Cys Tyr
        435                 440                 445
Cys Arg Pro Asn Phe Ser Gly Glu Arg Cys Asp Val Cys Ala Glu Gly
    450                 455                 460
Phe Thr Gly Phe Pro Ser Cys Tyr Pro Thr Pro Ser Ser Ser Asn Asp
465                 470                 475                 480
Thr Arg Glu Gln Val Leu Pro Ala Gly Gln Ile Val Asn Cys Asp Cys
                485                 490                 495
Ser Ala Ala Gly Thr Gln Gly Asn Ala Cys Arg Lys Asp Pro Arg Val
            500                 505                 510
Gly Arg Cys Leu Cys Lys Pro Asn Phe Gln Gly Thr His Cys Glu Leu
        515                 520                 525
Cys Ala Pro Gly Phe Tyr Gly Pro Gly Cys Gln Pro Cys Gln Cys Ser
    530                 535                 540
Ser Pro Gly Val Ala Asp Asp Arg Cys Asp Pro Asp Thr Gly Gln Cys
545                 550                 555                 560
Arg Cys Arg Val Gly Phe Glu Gly Ala Thr Cys Asp Arg Cys Ala Pro
                565                 570                 575
Gly Tyr Phe His Phe Pro Leu Cys Gln Leu Cys Gly Cys Ser Pro Ala
            580                 585                 590
Gly Thr Leu Pro Glu Gly Cys Asp Glu Ala Gly Arg Cys Leu Cys Gln
        595                 600                 605
Pro Glu Phe Ala Gly Pro His Cys Asp Arg Cys Arg Pro Gly Tyr His
    610                 615                 620
Gly Phe Pro Asn Cys Gln Ala Cys Thr Cys Asp Pro Arg Gly Ala Leu
625                 630                 635                 640
Asp Gln Leu Cys Gly Ala Gly Gly Leu Cys Arg Cys Arg Pro Gly Tyr
                645                 650                 655
Thr Gly Thr Ala Cys Gln Glu Cys Ser Pro Gly Phe His Gly Phe Pro
            660                 665                 670
Ser Cys Val Pro Cys His Cys Ser Ala Glu Gly Ser Leu His Ala Ala
        675                 680                 685
Cys Asp Pro Arg Ser Gly Gln Cys Ser Cys Arg Pro Arg Val Thr Gly
    690                 695                 700
Leu Arg Cys Asp Thr Cys Val Pro Gly Ala Tyr Asn Phe Pro Tyr Cys
705                 710                 715                 720
Glu Ala Gly Ser Cys His Pro Ala Gly Leu Ala Pro Val Asp Pro Ala
                725                 730                 735
Leu Pro Glu Ala Gln Val Pro Cys Met Cys Arg Ala His Val Glu Gly
            740                 745                 750
Pro Ser Cys Asp Arg Cys Lys Pro Gly Phe Trp Gly Leu Ser Pro Ser
        755                 760                 765
Asn Pro Glu Gly Cys Thr Arg Cys Ser Cys Asp Leu Arg Gly Thr Leu
    770                 775                 780
Gly Gly Val Ala Glu Cys Gln Pro Gly Thr Gly Gln Cys Phe Cys Lys
785                 790                 795                 800
Pro His Val Cys Gly Gln Ala Cys Ala Ser Cys Lys Asp Gly Phe Phe
                805                 810                 815
Gly Leu Asp Gln Ala Asp Tyr Phe Gly Cys Arg Ser Cys Arg Cys Asp
            820                 825                 830
Ile Gly Gly Ala Leu Gly Gln Ser Cys Glu Pro Arg Thr Gly Val Cys
        835                 840                 845
Arg Cys Arg Pro Asn Thr Gln Gly Pro Thr Cys Ser Glu Pro Ala Arg
    850                 855                 860
Asp His Tyr Leu Pro Asp Leu His His Leu Arg Leu Glu Leu Glu Glu
865                 870                 875                 880
Ala Ala Thr Pro Glu Gly His Ala Val Arg Phe Gly Phe Asn Pro Leu
                885                 890                 895
Glu Phe Glu Asn Phe Ser Trp Arg Gly Tyr Ala Gln Met Ala Pro Val
            900                 905                 910
Gln Pro Arg Ile Val Ala Arg Leu Asn Leu Thr Ser Pro Asp Leu Phe
        915                 920                 925
Trp Leu Val Phe Arg Tyr Val Asn Arg Gly Ala Met Ser Val Ser Gly
    930                 935                 940
Arg Val Ser Val Arg Glu Glu Gly Arg Ser Ala Thr Cys Ala Asn Cys
945                 950                 955                 960
Thr Ala Gln Ser Gln Pro Val Ala Phe Pro Pro Ser Thr Glu Pro Ala
                965                 970                 975
Phe Ile Thr Val Pro Gln Arg Gly Phe Gly Glu Pro Phe Val Leu Asn
            980                 985                 990
Pro Gly Thr Trp Ala Leu Arg Val Glu Ala Glu Gly Val Leu Leu Asp
        995                 1000                1005
Tyr Val Val Leu Leu Pro Ser Ala Tyr Tyr Glu Ala Ala Leu Leu
    1010                1015                1020
Gln Leu Arg Val Thr Glu Ala Cys Thr Tyr Arg Pro Ser Ala Gln
    1025                1030                1035
Gln Ser Gly Asp Asn Cys Leu Leu Tyr Thr His Leu Pro Leu Asp
    1040                1045                1050
Gly Phe Pro Ser Ala Ala Gly Leu Glu Ala Leu Cys Arg Gln Asp
    1055                1060                1065
Asn Ser Leu Pro Arg Pro Cys Pro Thr Glu Gln Leu Ser Pro Ser
    1070                1075                1080
His Pro Pro Leu Ile Thr Cys Thr Gly Ser Asp Val Asp Val Gln
    1085                1090                1095
Leu Gln Val Ala Val Pro Gln Pro Gly Arg Tyr Ala Leu Val Val
    1100                1105                1110
Glu Tyr Ala Asn Glu Asp Ala Arg Gln Glu Val Gly Val Ala Val
    1115                1120                1125
His Thr Pro Gln Arg Ala Pro Gln Gln Gly Leu Leu Ser Leu His
    1130                1135                1140
Pro Cys Leu Tyr Ser Thr Leu Cys Arg Gly Thr Ala Arg Asp Thr
    1145                1150                1155
Gln Asp His Leu Ala Val Phe His Leu Asp Ser Glu Ala Ser Val
    1160                1165                1170
Arg Leu Thr Ala Glu Gln Ala Arg Phe Phe Leu His Gly Val Thr
    1175                1180                1185
Leu Val Pro Ile Glu Glu Phe Ser Pro Glu Phe Val Glu Pro Arg
    1190                1195                1200
Val Ser Cys Ile Ser Ser His Gly Ala Phe Gly Pro Asn Ser Ala
    1205                1210                1215
Ala Cys Leu Pro Ser Arg Phe Pro Lys Pro Pro Gln Pro Ile Ile
    1220                1225                1230
Leu Arg Asp Cys Gln Val Ile Pro Leu Pro Pro Gly Leu Pro Leu
    1235                1240                1245
Thr His Ala Gln Asp Leu Thr Pro Ala Met Ser Pro Ala Gly Pro
    1250                1255                1260
Arg Pro Arg Pro Pro Thr Ala Val Asp Pro Asp Ala Glu Pro Thr
    1265                1270                1275
Leu Leu Arg Glu Pro Gln Ala Thr Val Val Phe Thr Thr His Val
    1280                1285                1290
Pro Thr Leu Gly Arg Tyr Ala Phe Leu Leu His Gly Tyr Gln Pro
    1295                1300                1305
Ala His Pro Thr Phe Pro Val Glu Val Leu Ile Asn Ala Gly Arg
    1310                1315                1320
Val Trp Gln Gly His Ala Asn Ala Ser Phe Cys Pro His Gly Tyr
    1325                1330                1335
Gly Cys Arg Thr Leu Val Val Cys Glu Gly Gln Ala Leu Leu Asp
    1340                1345                1350
Val Thr His Ser Glu Leu Thr Val Thr Val Arg Val Pro Lys Gly
    1355                1360                1365
Arg Trp Leu Trp Leu Asp Tyr Val Leu Val Val Pro Glu Asn Val
    1370                1375                1380
Tyr Ser Phe Gly Tyr Leu Arg Glu Glu Pro Leu Asp Lys Ser Tyr
    1385                1390                1395
Asp Phe Ile Ser His Cys Ala Ala Gln Gly Tyr His Ile Ser Pro
    1400                1405                1410
Ser Ser Ser Ser Leu Phe Cys Arg Asn Ala Ala Ala Ser Leu Ser
    1415                1420                1425
Leu Phe Tyr Asn Asn Gly Ala Arg Pro Cys Gly Cys His Glu Val
    1430                1435                1440
Gly Ala Thr Gly Pro Thr Cys Glu Pro Phe Gly Gly Gln Cys Pro
    1445                1450                1455
Cys His Ala His Val Ile Gly Arg Asp Cys Ser Arg Cys Ala Thr
    1460                1465                1470
Gly Tyr Trp Gly Phe Pro Asn Cys Arg Pro Cys Asp Cys Gly Ala
    1475                1480                1485
Arg Leu Cys Asp Glu Leu Thr Gly Gln Cys Ile Cys Pro Pro Arg
    1490                1495                1500
Thr Ile Pro Pro Asp Cys Leu Leu Cys Gln Pro Gln Thr Phe Gly
    1505                1510                1515
Cys His Pro Leu Val Gly Cys Glu Glu Cys Asn Cys Ser Gly Pro
    1520                1525                1530
Gly Ile Gln Glu Leu Thr Asp Pro Thr Cys Asp Thr Asp Ser Gly
    1535                1540                1545
Gln Cys Lys Cys Arg Pro Asn Val Thr Gly Arg Arg Cys Asp Thr
    1550                1555                1560
Cys Ser Pro Gly Phe His Gly Tyr Pro Arg Cys Arg Pro Cys Asp
    1565                1570                1575
Cys His Glu Ala Gly Thr Ala Pro Gly Val Cys Asp Pro Leu Thr
    1580                1585                1590
Gly Gln Cys Tyr Cys Lys Glu Asn Val Gln Gly Pro Lys Cys Asp
    1595                1600                1605
Gln Cys Ser Leu Gly Thr Phe Ser Leu Asp Ala Ala Asn Pro Lys
    1610                1615                1620
Gly Cys Thr Arg Cys Phe Cys Phe Gly Ala Thr Glu Arg Cys Arg
    1625                1630                1635
Ser Ser Ser Tyr Thr Arg Gln Glu Phe Val Asp Met Glu Gly Trp
    1640                1645                1650
Val Leu Leu Ser Thr Asp Arg Gln Val Val Pro His Glu Arg Gln
    1655                1660                1665
Pro Gly Thr Glu Met Leu Arg Ala Asp Leu Arg His Val Pro Glu
    1670                1675                1680
Ala Val Pro Glu Ala Phe Pro Glu Leu Tyr Trp Gln Ala Pro Pro
    1685                1690                1695
Ser Tyr Leu Gly Asp Arg Val Ser Ser Tyr Gly Gly Thr Leu Arg
    1700                1705                1710
Tyr Glu Leu His Ser Glu Thr Gln Arg Gly Asp Val Phe Val Pro
    1715                1720                1725
Met Glu Ser Arg Pro Asp Val Val Leu Gln Gly Asn Gln Met Ser
    1730                1735                1740
Ile Thr Phe Leu Glu Pro Ala Tyr Pro Thr Pro Gly His Val His
    1745                1750                1755
Arg Gly Gln Leu Gln Leu Val Glu Gly Asn Phe Arg His Thr Glu
    1760                1765                1770
Thr Arg Asn Thr Val Ser Arg Glu Glu Leu Met Met Val Leu Ala
    1775                1780                1785
Ser Leu Glu Gln Leu Gln Ile Arg Ala Leu Phe Ser Gln Ile Ser
    1790                1795                1800
Ser Ala Val Phe Leu Arg Arg Val Ala Leu Glu Val Ala Ser Pro
    1805                1810                1815
Ala Gly Gln Gly Ala Leu Ala Ser Asn Val Glu Leu Cys Leu Cys
    1820                1825                1830
Pro Ala Ser Tyr Arg Gly Asp Ser Cys Gln Glu Cys Ala Pro Gly
    1835                1840                1845
Phe Tyr Arg Asp Val Lys Gly Leu Phe Leu Gly Arg Cys Val Pro
    1850                1855                1860
Cys Gln Cys His Gly His Ser Asp Arg Cys Leu Pro Gly Ser Gly
    1865                1870                1875
Val Cys Val Asp Cys Gln His Asn Thr Glu Gly Ala His Cys Glu
    1880                1885                1890
Arg Cys Gln Ala Gly Phe Val Ser Ser Arg Asp Asp Pro Ser Ala
    1895                1900                1905
Pro Cys Val Ser Cys Pro Cys Pro Leu Ser Val Pro Ser Asn Asn
    1910                1915                1920
Phe Ala Glu Gly Cys Val Leu Arg Gly Gly Arg Thr Gln Cys Leu
    1925                1930                1935
Cys Lys Pro Gly Tyr Ala Gly Ala Ser Cys Glu Arg Cys Ala Pro
    1940                1945                1950
Gly Phe Phe Gly Asn Pro Leu Val Leu Gly Ser Ser Cys Gln Pro
    1955                1960                1965
Cys Asp Cys Ser Gly Asn Gly Asp Pro Asn Leu Leu Phe Ser Asp
    1970                1975                1980
Cys Asp Pro Leu Thr Gly Ala Cys Arg Gly Cys Leu Arg His Thr
    1985                1990                1995
Thr Gly Pro Arg Cys Glu Ile Cys Ala Pro Gly Phe Tyr Gly Asn
    2000                2005                2010
Ala Leu Leu Pro Gly Asn Cys Thr Arg Cys Asp Cys Thr Pro Cys
    2015                2020                2025
Gly Thr Glu Ala Cys Asp Pro His Ser Gly His Cys Leu Cys Lys
    2030                2035                2040
Ala Gly Val Thr Gly Arg Arg Cys Asp Arg Cys Gln Glu Gly His
    2045                2050                2055
Phe Gly Phe Asp Gly Cys Gly Gly Cys Arg Pro Cys Ala Cys Gly
    2060                2065                2070
Pro Ala Ala Glu Gly Ser Glu Cys His Pro Gln Ser Gly Gln Cys
    2075                2080                2085
His Cys Arg Pro Gly Thr Met Gly Pro Gln Cys Arg Glu Cys Ala
    2090                2095                2100
Pro Gly Tyr Trp Gly Leu Pro Glu Gln Gly Cys Arg Arg Cys Gln
    2105                2110                2115
Cys Pro Gly Gly Arg Cys Asp Pro His Thr Gly Arg Cys Asn Cys
    2120                2125                2130
Pro Pro Gly Leu Ser Gly Glu Arg Cys Asp Thr Cys Ser Gln Gln
    2135                2140                2145
His Gln Val Pro Val Pro Gly Gly Pro Val Gly His Ser Ile His
    2150                2155                2160
Cys Glu Val Cys Asp His Cys Val Val Leu Leu Leu Asp Asp Leu
    2165                2170                2175
Glu Arg Ala Gly Ala Leu Leu Pro Ala Ile His Glu Gln Leu Arg
    2180                2185                2190
Gly Ile Asn Ala Ser Ser Met Ala Trp Ala Arg Leu His Arg Leu
    2195                2200                2205
Asn Ala Ser Ile Ala Asp Leu Gln Ser Gln Leu Arg Ser Pro Leu
    2210                2215                2220
Gly Pro Arg His Glu Thr Ala Gln Gln Leu Glu Val Leu Glu Gln
    2225                2230                2235
Gln Ser Thr Ser Leu Gly Gln Asp Ala Arg Arg Leu Gly Gly Gln
    2240                2245                2250
Ala Val Gly Thr Arg Asp Gln Ala Ser Gln Leu Leu Ala Gly Thr
    2255                2260                2265
Glu Ala Thr Leu Gly His Ala Lys Thr Leu Leu Ala Ala Ile Arg
    2270                2275                2280
Ala Val Asp Arg Thr Leu Ser Glu Leu Met Ser Gln Thr Gly His
    2285                2290                2295
Leu Gly Leu Ala Asn Ala Ser Ala Pro Ser Gly Glu Gln Leu Leu
    2300                2305                2310
Arg Thr Leu Ala Glu Val Glu Arg Leu Leu Trp Glu Met Arg Ala
    2315                2320                2325
Arg Asp Leu Gly Ala Pro Gln Ala Ala Ala Glu Ala Glu Leu Ala
    2330                2335                2340
Ala Ala Gln Arg Leu Leu Ala Arg Val Gln Glu Gln Leu Ser Ser
    2345                2350                2355
Leu Trp Glu Glu Asn Gln Ala Leu Ala Thr Gln Thr Arg Asp Arg
    2360                2365                2370
Leu Ala Gln His Glu Ala Gly Leu Met Asp Leu Arg Glu Ala Leu
    2375                2380                2385
Asn Arg Ala Val Asp Ala Thr Arg Glu Ala Gln Glu Leu Asn Ser
    2390                2395                2400
Arg Asn Gln Glu Arg Leu Glu Glu Ala Leu Gln Arg Lys Gln Glu
    2405                2410                2415
Leu Ser Arg Asp Asn Ala Thr Leu Gln Ala Thr Leu His Ala Ala
    2420                2425                2430
Arg Asp Thr Leu Ala Ser Val Phe Arg Leu Leu His Ser Leu Asp
    2435                2440                2445
Gln Ala Lys Glu Glu Leu Glu Arg Leu Ala Ala Ser Leu Asp Gly
    2450                2455                2460
Ala Arg Thr Pro Leu Leu Gln Arg Met Gln Thr Phe Ser Pro Ala
    2465                2470                2475
Gly Ser Lys Leu Arg Leu Val Glu Ala Ala Glu Ala His Ala Gln
    2480                2485                2490
Gln Leu Gly Gln Leu Ala Leu Asn Leu Ser Ser Ile Ile Leu Asp
    2495                2500                2505
Val Asn Gln Asp Arg Leu Thr Gln Arg Ala Ile Glu Ala Ser Asn
    2510                2515                2520
Ala Tyr Ser Arg Ile Leu Gln Ala Val Gln Ala Ala Glu Asp Ala
    2525                2530                2535
Ala Gly Gln Ala Leu Gln Gln Ala Asp His Thr Trp Ala Thr Val
    2540                2545                2550
Val Arg Gln Gly Leu Val Asp Arg Ala Gln Gln Leu Leu Ala Asn
    2555                2560                2565
Ser Thr Ala Leu Glu Glu Ala Met Leu Gln Glu Gln Gln Arg Leu
    2570                2575                2580
Gly Leu Val Trp Ala Ala Leu Gln Gly Ala Arg Thr Gln Leu Arg
    2585                2590                2595
Asp Val Arg Ala Lys Lys Asp Gln Leu Glu Ala His Ile Gln Ala
    2600                2605                2610
Ala Gln Ala Met Leu Ala Met Asp Thr Asp Glu Thr Ser Lys Lys
    2615                2620                2625
Ile Ala His Ala Lys Ala Val Ala Ala Glu Ala Gln Asp Thr Ala
    2630                2635                2640
Thr Arg Val Gln Ser Gln Leu Gln Ala Met Gln Glu Asn Val Glu
    2645                2650                2655
Arg Trp Gln Gly Gln Tyr Glu Gly Leu Arg Gly Gln Asp Leu Gly
    2660                2665                2670
Gln Ala Val Leu Asp Ala Gly His Ser Val Ser Thr Leu Glu Lys
    2675                2680                2685
Thr Leu Pro Gln Leu Leu Ala Lys Leu Ser Ile Leu Glu Asn Arg
    2690                2695                2700
Gly Val His Asn Ala Ser Leu Ala Leu Ser Ala Ser Ile Gly Arg
    2705                2710                2715
Val Arg Glu Leu Ile Ala Gln Ala Arg Gly Ala Ala Ser Lys Val
    2720                2725                2730
Lys Val Pro Met Lys Phe Asn Gly Arg Ser Gly Val Gln Leu Arg
    2735                2740                2745
Thr Pro Arg Asp Leu Ala Asp Leu Ala Ala Tyr Thr Ala Leu Lys
    2750                2755                2760
Phe Tyr Leu Gln Gly Pro Glu Pro Glu Pro Gly Gln Gly Thr Glu
    2765                2770                2775
Asp Arg Phe Val Met Tyr Met Gly Ser Arg Gln Ala Thr Gly Asp
    2780                2785                2790
Tyr Met Gly Val Ser Leu Arg Asp Lys Lys Val His Trp Val Tyr
    2795                2800                2805
Gln Leu Gly Glu Ala Gly Pro Ala Val Leu Ser Ile Asp Glu Asp
    2810                2815                2820
Ile Gly Glu Gln Phe Ala Ala Val Ser Leu Asp Arg Thr Leu Gln
    2825                2830                2835
Phe Gly His Met Ser Val Thr Val Glu Arg Gln Met Ile Gln Glu
    2840                2845                2850
Thr Lys Gly Asp Thr Val Ala Pro Gly Ala Glu Gly Leu Leu Asn
    2855                2860                2865
Leu Arg Pro Asp Asp Phe Val Phe Tyr Val Gly Gly Tyr Pro Ser
    2870                2875                2880
Thr Phe Thr Pro Pro Pro Leu Leu Arg Phe Pro Gly Tyr Arg Gly
    2885                2890                2895
Cys Ile Glu Met Asp Thr Leu Asn Glu Glu Val Val Ser Leu Tyr
    2900                2905                2910
Asn Phe Glu Arg Thr Phe Gln Leu Asp Thr Ala Val Asp Arg Pro
    2915                2920                2925
Cys Ala Arg Ser Lys Ser Thr Gly Asp Pro Trp Leu Thr Asp Gly
    2930                2935                2940
Ser Tyr Leu Asp Gly Thr Gly Phe Ala Arg Ile Ser Phe Asp Ser
    2945                2950                2955
Gln Ile Ser Thr Thr Lys Arg Phe Glu Gln Glu Leu Arg Leu Val
    2960                2965                2970
Ser Tyr Ser Gly Val Leu Phe Phe Leu Lys Gln Gln Ser Gln Phe
    2975                2980                2985
Leu Cys Leu Ala Val Gln Glu Gly Ser Leu Val Leu Leu Tyr Asp
    2990                2995                3000
Phe Gly Ala Gly Leu Lys Lys Ala Val Pro Leu Gln Pro Pro Pro
    3005                3010                3015
Pro Leu Thr Ser Ala Ser Lys Ala Ile Gln Val Phe Leu Leu Gly
    3020                3025                3030
Gly Ser Arg Lys Arg Val Leu Val Arg Val Glu Arg Ala Thr Val
    3035                3040                3045
Tyr Ser Val Glu Gln Asp Asn Asp Leu Glu Leu Ala Asp Ala Tyr
    3050                3055                3060
Tyr Leu Gly Gly Val Pro Pro Asp Gln Leu Pro Pro Ser Leu Arg
    3065                3070                3075
Arg Leu Phe Pro Thr Gly Gly Ser Val Arg Gly Cys Val Lys Gly
    3080                3085                3090
Ile Lys Ala Leu Gly Lys Tyr Val Asp Leu Lys Arg Leu Asn Thr
    3095                3100                3105
Thr Gly Val Ser Ala Gly Cys Thr Ala Asp Leu Leu Val Gly Arg
    3110                3115                3120
Ala Met Thr Phe His Gly His Gly Phe Leu Arg Leu Ala Leu Ser
    3125                3130                3135
Asn Val Ala Pro Leu Thr Gly Asn Val Tyr Ser Gly Phe Gly Phe
    3140                3145                3150
His Ser Ala Gln Asp Ser Ala Leu Leu Tyr Tyr Arg Ala Ser Pro
    3155                3160                3165
Asp Gly Leu Cys Gln Val Ser Leu Gln Gln Gly Arg Val Ser Leu
    3170                3175                3180
Gln Leu Leu Arg Thr Glu Val Lys Thr Gln Ala Gly Phe Ala Asp
    3185                3190                3195
Gly Ala Pro His Tyr Val Ala Phe Tyr Ser Asn Ala Thr Gly Val
    3200                3205                3210
Trp Leu Tyr Val Asp Asp Gln Leu Gln Gln Met Lys Pro His Arg
    3215                3220                3225
Gly Pro Pro Pro Glu Leu Gln Pro Gln Pro Glu Gly Pro Pro Arg
    3230                3235                3240
Leu Leu Leu Gly Gly Leu Pro Glu Ser Gly Thr Ile Tyr Asn Phe
    3245                3250                3255
Ser Gly Cys Ile Ser Asn Val Phe Val Gln Arg Leu Leu Gly Pro
    3260                3265                3270
Gln Arg Val Phe Asp Leu Gln Gln Asn Leu Gly Ser Val Asn Val
    3275                3280                3285
Ser Thr Gly Cys Ala Pro Ala Leu Gln Ala Gln Thr Pro Gly Leu
    3290                3295                3300
Gly Pro Arg Gly Leu Gln Ala Thr Ala Arg Lys Ala Ser Arg Arg
    3305                3310                3315
Ser Arg Gln Pro Ala Arg His Pro Ala Cys Met Leu Pro Pro His
    3320                3325                3330
Leu Arg Thr Thr Arg Asp Ser Tyr Gln Phe Gly Gly Ser Leu Ser
    3335                3340                3345
Ser His Leu Glu Phe Val Gly Ile Leu Ala Arg His Arg Asn Trp
    3350                3355                3360
Pro Ser Leu Ser Met His Val Leu Pro Arg Ser Ser Arg Gly Leu
    3365                3370                3375
Leu Leu Phe Thr Ala Arg Leu Arg Pro Gly Ser Pro Ser Leu Ala
    3380                3385                3390
Leu Phe Leu Ser Asn Gly His Phe Val Ala Gln Met Glu Gly Leu
    3395                3400                3405
Gly Thr Arg Leu Arg Ala Gln Ser Arg Gln Arg Ser Arg Pro Gly
    3410                3415                3420
Arg Trp His Lys Val Ser Val Arg Trp Glu Lys Asn Arg Ile Leu
    3425                3430                3435
Leu Val Thr Asp Gly Ala Arg Ala Trp Ser Gln Glu Gly Pro His
    3440                3445                3450
Arg Gln His Gln Gly Ala Glu His Pro Gln Pro His Thr Leu Phe
    3455                3460                3465
Val Gly Gly Leu Pro Ala Ser Ser His Ser Ser Lys Leu Pro Val
    3470                3475                3480
Thr Val Gly Phe Ser Gly Cys Val Lys Arg Leu Arg Leu His Gly
    3485                3490                3495
Arg Pro Leu Gly Ala Pro Thr Arg Met Ala Gly Val Thr Pro Cys
    3500                3505                3510
Ile Leu Gly Pro Leu Glu Ala Gly Leu Phe Phe Pro Gly Ser Gly
    3515                3520                3525
Gly Val Ile Thr Leu Asp Leu Pro Gly Ala Thr Leu Pro Asp Val
    3530                3535                3540
Gly Leu Glu Leu Glu Val Arg Pro Leu Ala Val Thr Gly Leu Ile
    3545                3550                3555
Phe His Leu Gly Gln Ala Arg Thr Pro Pro Tyr Leu Gln Leu Gln
    3560                3565                3570
Val Thr Glu Lys Gln Val Leu Leu Arg Ala Asp Asp Gly Ala Gly
    3575                3580                3585
Glu Phe Ser Thr Ser Val Thr Arg Pro Ser Val Leu Cys Asp Gly
    3590                3595                3600
Gln Trp His Arg Leu Ala Val Met Lys Ser Gly Asn Val Leu Arg
    3605                3610                3615
Leu Glu Val Asp Ala Gln Ser Asn His Thr Val Gly Pro Leu Leu
    3620                3625                3630
Ala Ala Ala Ala Gly Ala Pro Ala Pro Leu Tyr Leu Gly Gly Leu
    3635                3640                3645
Pro Glu Pro Met Ala Val Gln Pro Trp Pro Pro Ala Tyr Cys Gly
    3650                3655                3660
Cys Met Arg Arg Leu Ala Val Asn Arg Ser Pro Val Ala Met Thr
    3665                3670                3675
Arg Ser Val Glu Val His Gly Ala Val Gly Ala Ser Gly Cys Pro
    3680                3685                3690
Ala Ala
    3695
<210> 91
<211> 3333
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 91
Met Ala Ala Ala Ala Arg Pro Arg Gly Arg Ala Leu Gly Pro Val Leu
1               5                   10                  15
Pro Pro Thr Pro Leu Leu Leu Leu Val Leu Arg Val Leu Pro Ala Cys
            20                  25                  30
Gly Ala Thr Ala Arg Asp Pro Gly Ala Ala Ala Gly Leu Ser Leu His
        35                  40                  45
Pro Thr Tyr Phe Asn Leu Ala Glu Ala Ala Arg Ile Trp Ala Thr Ala
    50                  55                  60
Thr Cys Gly Glu Arg Gly Pro Gly Glu Gly Arg Pro Gln Pro Glu Leu
65                  70                  75                  80
Tyr Cys Lys Leu Val Gly Gly Pro Thr Ala Pro Gly Ser Gly His Thr
                85                  90                  95
Ile Gln Gly Gln Phe Cys Asp Tyr Cys Asn Ser Glu Asp Pro Arg Lys
            100                 105                 110
Ala His Pro Val Thr Asn Ala Ile Asp Gly Ser Glu Arg Trp Trp Gln
        115                 120                 125
Ser Pro Pro Leu Ser Ser Gly Thr Gln Tyr Asn Arg Val Asn Leu Thr
    130                 135                 140
Leu Asp Leu Gly Gln Leu Phe His Val Ala Tyr Ile Leu Ile Lys Phe
145                 150                 155                 160
Ala Asn Ser Pro Arg Pro Asp Leu Trp Val Leu Glu Arg Ser Val Asp
                165                 170                 175
Phe Gly Ser Thr Tyr Ser Pro Trp Gln Tyr Phe Ala His Ser Lys Val
            180                 185                 190
Asp Cys Leu Lys Glu Phe Gly Arg Glu Ala Asn Met Ala Val Thr Arg
        195                 200                 205
Asp Asp Asp Val Leu Cys Val Thr Glu Tyr Ser Arg Ile Val Pro Leu
    210                 215                 220
Glu Asn Gly Glu Val Val Val Ser Leu Ile Asn Gly Arg Pro Gly Ala
225                 230                 235                 240
Lys Asn Phe Thr Phe Ser His Thr Leu Arg Glu Phe Thr Lys Ala Thr
                245                 250                 255
Asn Ile Arg Leu Arg Phe Leu Arg Thr Asn Thr Leu Leu Gly His Leu
            260                 265                 270
Ile Ser Lys Ala Gln Arg Asp Pro Thr Val Thr Arg Arg Tyr Tyr Tyr
        275                 280                 285
Ser Ile Lys Asp Ile Ser Ile Gly Gly Gln Cys Val Cys Asn Gly His
    290                 295                 300
Ala Glu Val Cys Asn Ile Asn Asn Pro Glu Lys Leu Phe Arg Cys Glu
305                 310                 315                 320
Cys Gln His His Thr Cys Gly Glu Thr Cys Asp Arg Cys Cys Thr Gly
                325                 330                 335
Tyr Asn Gln Arg Arg Trp Arg Pro Ala Ala Trp Glu Gln Ser His Glu
            340                 345                 350
Cys Glu Ala Cys Asn Cys His Gly His Ala Ser Asn Cys Tyr Tyr Asp
        355                 360                 365
Pro Asp Val Glu Arg Gln Gln Ala Ser Leu Asn Thr Gln Gly Ile Tyr
    370                 375                 380
Ala Gly Gly Gly Val Cys Ile Asn Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Val
385                 390                 395                 400
Asn Cys Glu Gln Cys Ala Lys Gly Tyr Tyr Arg Pro Tyr Gly Val Pro
                405                 410                 415
Val Asp Ala Pro Asp Gly Cys Ile Pro Cys Ser Cys Asp Pro Glu His
            420                 425                 430
Ala Asp Gly Cys Glu Gln Gly Ser Gly Arg Cys His Cys Lys Pro Asn
        435                 440                 445
Phe His Gly Asp Asn Cys Glu Lys Cys Ala Ile Gly Tyr Tyr Asn Phe
    450                 455                 460
Pro Phe Cys Leu Arg Ile Pro Ile Phe Pro Val Ser Thr Pro Ser Ser
465                 470                 475                 480
Glu Asp Pro Val Ala Gly Asp Ile Lys Gly Cys Asp Cys Asn Leu Glu
                485                 490                 495
Gly Val Leu Pro Glu Ile Cys Asp Ala His Gly Arg Cys Leu Cys Arg
            500                 505                 510
Pro Gly Val Glu Gly Pro Arg Cys Asp Thr Cys Arg Ser Gly Phe Tyr
        515                 520                 525
Ser Phe Pro Ile Cys Gln Ala Cys Trp Cys Ser Ala Leu Gly Ser Tyr
    530                 535                 540
Gln Met Pro Cys Ser Ser Val Thr Gly Gln Cys Glu Cys Arg Pro Gly
545                 550                 555                 560
Val Thr Gly Gln Arg Cys Asp Arg Cys Leu Ser Gly Ala Tyr Asp Phe
                565                 570                 575
Pro His Cys Gln Gly Ser Ser Ser Ala Cys Asp Pro Ala Gly Thr Ile
            580                 585                 590
Asn Ser Asn Leu Gly Tyr Cys Gln Cys Lys Leu His Val Glu Gly Pro
        595                 600                 605
Thr Cys Ser Arg Cys Lys Leu Leu Tyr Trp Asn Leu Asp Lys Glu Asn
    610                 615                 620
Pro Ser Gly Cys Ser Glu Cys Lys Cys His Lys Ala Gly Thr Val Ser
625                 630                 635                 640
Gly Thr Gly Glu Cys Arg Gln Gly Asp Gly Asp Cys His Cys Lys Ser
                645                 650                 655
His Val Gly Gly Asp Ser Cys Asp Thr Cys Glu Asp Gly Tyr Phe Ala
            660                 665                 670
Leu Glu Lys Ser Asn Tyr Phe Gly Cys Gln Gly Cys Gln Cys Asp Ile
        675                 680                 685
Gly Gly Ala Leu Ser Ser Met Cys Ser Gly Pro Ser Gly Val Cys Gln
    690                 695                 700
Cys Arg Glu His Val Val Gly Lys Val Cys Gln Arg Pro Glu Asn Asn
705                 710                 715                 720
Tyr Tyr Phe Pro Asp Leu His His Met Lys Tyr Glu Ile Glu Asp Gly
                725                 730                 735
Ser Thr Pro Asn Gly Arg Asp Leu Arg Phe Gly Phe Asp Pro Leu Ala
            740                 745                 750
Phe Pro Glu Phe Ser Trp Arg Gly Tyr Ala Gln Met Thr Ser Val Gln
        755                 760                 765
Asn Asp Val Arg Ile Thr Leu Asn Val Gly Lys Ser Ser Gly Ser Leu
    770                 775                 780
Phe Arg Val Ile Leu Arg Tyr Val Asn Pro Gly Thr Glu Ala Val Ser
785                 790                 795                 800
Gly His Ile Thr Ile Tyr Pro Ser Trp Gly Ala Ala Gln Ser Lys Glu
                805                 810                 815
Ile Ile Phe Leu Pro Ser Lys Glu Pro Ala Phe Val Thr Val Pro Gly
            820                 825                 830
Asn Gly Phe Ala Asp Pro Phe Ser Ile Thr Pro Gly Ile Trp Val Ala
        835                 840                 845
Cys Ile Lys Ala Glu Gly Val Leu Leu Asp Tyr Leu Val Leu Leu Pro
    850                 855                 860
Arg Asp Tyr Tyr Glu Ala Ser Val Leu Gln Leu Pro Val Thr Glu Pro
865                 870                 875                 880
Cys Ala Tyr Ala Gly Pro Pro Gln Glu Asn Cys Leu Leu Tyr Gln His
                885                 890                 895
Leu Pro Val Thr Arg Phe Pro Cys Thr Leu Ala Cys Glu Ala Arg His
            900                 905                 910
Phe Leu Leu Asp Gly Glu Pro Arg Pro Val Ala Val Arg Gln Pro Thr
        915                 920                 925
Pro Ala His Pro Val Met Val Asp Leu Ser Gly Arg Glu Val Glu Leu
    930                 935                 940
His Leu Arg Leu Arg Ile Pro Gln Val Gly His Tyr Val Val Val Val
945                 950                 955                 960
Glu Tyr Ser Thr Glu Ala Ala Gln Leu Phe Val Val Asp Val Asn Val
                965                 970                 975
Lys Ser Ser Gly Ser Val Leu Ala Gly Gln Val Asn Ile Tyr Ser Cys
            980                 985                 990
Asn Tyr Ser Val Leu Cys Arg Ser Ala Val Ile Asp His Met Ser Arg
        995                 1000                1005
Ile Ala Met Tyr Glu Leu Leu Ala Asp Ala Asp Ile Gln Leu Lys
    1010                1015                1020
Gly His Met Ala Arg Phe Leu Leu His Gln Val Cys Ile Ile Pro
    1025                1030                1035
Ile Glu Glu Phe Ser Ala Glu Tyr Val Arg Pro Gln Val His Cys
    1040                1045                1050
Ile Ala Ser Tyr Gly Arg Phe Val Asn Gln Ser Ala Thr Cys Val
    1055                1060                1065
Ser Leu Ala His Glu Thr Pro Pro Thr Ala Leu Ile Leu Asp Val
    1070                1075                1080
Leu Ser Gly Arg Pro Phe Pro His Leu Pro Gln Gln Ser Ser Pro
    1085                1090                1095
Ser Val Asp Val Leu Pro Gly Val Thr Leu Lys Ala Pro Gln Asn
    1100                1105                1110
Gln Val Thr Leu Arg Gly Arg Val Pro His Leu Gly Arg Tyr Val
    1115                1120                1125
Phe Val Ile His Phe Tyr Gln Ala Ala His Pro Thr Phe Pro Ala
    1130                1135                1140
Gln Val Ser Val Asp Gly Gly Trp Pro Arg Ala Gly Ser Phe His
    1145                1150                1155
Ala Ser Phe Cys Pro His Val Leu Gly Cys Arg Asp Gln Val Ile
    1160                1165                1170
Ala Glu Gly Gln Ile Glu Phe Asp Ile Ser Glu Pro Glu Val Ala
    1175                1180                1185
Ala Thr Val Lys Val Pro Glu Gly Lys Ser Leu Val Leu Val Arg
    1190                1195                1200
Val Leu Val Val Pro Ala Glu Asn Tyr Asp Tyr Gln Ile Leu His
    1205                1210                1215
Lys Lys Ser Met Asp Lys Ser Leu Glu Phe Ile Thr Asn Cys Gly
    1220                1225                1230
Lys Asn Ser Phe Tyr Leu Asp Pro Gln Thr Ala Ser Arg Phe Cys
    1235                1240                1245
Lys Asn Ser Ala Arg Ser Leu Val Ala Phe Tyr His Lys Gly Ala
    1250                1255                1260
Leu Pro Cys Glu Cys His Pro Thr Gly Ala Thr Gly Pro His Cys
    1265                1270                1275
Ser Pro Glu Gly Gly Gln Cys Pro Cys Gln Pro Asn Val Ile Gly
    1280                1285                1290
Arg Gln Cys Thr Arg Cys Ala Thr Gly His Tyr Gly Phe Pro Arg
    1295                1300                1305
Cys Lys Pro Cys Ser Cys Gly Arg Arg Leu Cys Glu Glu Met Thr
    1310                1315                1320
Gly Gln Cys Arg Cys Pro Pro Arg Thr Val Arg Pro Gln Cys Glu
    1325                1330                1335
Val Cys Glu Thr His Ser Phe Ser Phe His Pro Met Ala Gly Cys
    1340                1345                1350
Glu Gly Cys Asn Cys Ser Arg Arg Gly Thr Ile Glu Ala Ala Met
    1355                1360                1365
Pro Glu Cys Asp Arg Asp Ser Gly Gln Cys Arg Cys Lys Pro Arg
    1370                1375                1380
Ile Thr Gly Arg Gln Cys Asp Arg Cys Ala Ser Gly Phe Tyr Arg
    1385                1390                1395
Phe Pro Glu Cys Val Pro Cys Asn Cys Asn Arg Asp Gly Thr Glu
    1400                1405                1410
Pro Gly Val Cys Asp Pro Gly Thr Gly Ala Cys Leu Cys Lys Glu
    1415                1420                1425
Asn Val Glu Gly Thr Glu Cys Asn Val Cys Arg Glu Gly Ser Phe
    1430                1435                1440
His Leu Asp Pro Ala Asn Leu Lys Gly Cys Thr Ser Cys Phe Cys
    1445                1450                1455
Phe Gly Val Asn Asn Gln Cys His Ser Ser His Lys Arg Arg Thr
    1460                1465                1470
Lys Phe Val Asp Met Leu Gly Trp His Leu Glu Thr Ala Asp Arg
    1475                1480                1485
Val Asp Ile Pro Val Ser Phe Asn Pro Gly Ser Asn Ser Met Val
    1490                1495                1500
Ala Asp Leu Gln Glu Leu Pro Ala Thr Ile His Ser Ala Ser Trp
    1505                1510                1515
Val Ala Pro Thr Ser Tyr Leu Gly Asp Lys Val Ser Ser Tyr Gly
    1520                1525                1530
Gly Tyr Leu Thr Tyr Gln Ala Lys Ser Phe Gly Leu Pro Gly Asp
    1535                1540                1545
Met Val Leu Leu Glu Lys Lys Pro Asp Val Gln Leu Thr Gly Gln
    1550                1555                1560
His Met Ser Ile Ile Tyr Glu Glu Thr Asn Thr Pro Arg Pro Asp
    1565                1570                1575
Arg Leu His His Gly Arg Val His Val Val Glu Gly Asn Phe Arg
    1580                1585                1590
His Ala Ser Ser Arg Ala Pro Val Ser Arg Glu Glu Leu Met Thr
    1595                1600                1605
Val Leu Ser Arg Leu Ala Asp Val Arg Ile Gln Gly Leu Tyr Phe
    1610                1615                1620
Thr Glu Thr Gln Arg Leu Thr Leu Ser Glu Val Gly Leu Glu Glu
    1625                1630                1635
Ala Ser Asp Thr Gly Ser Gly Arg Ile Ala Leu Ala Val Glu Ile
    1640                1645                1650
Cys Ala Cys Pro Pro Ala Tyr Ala Gly Asp Ser Cys Gln Gly Cys
    1655                1660                1665
Ser Pro Gly Tyr Tyr Arg Asp His Lys Gly Leu Tyr Thr Gly Arg
    1670                1675                1680
Cys Val Pro Cys Asn Cys Asn Gly His Ser Asn Gln Cys Gln Asp
    1685                1690                1695
Gly Ser Gly Ile Cys Val Asn Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Glu
    1700                1705                1710
His Cys Glu Arg Cys Gln Glu Gly Tyr Tyr Gly Asn Ala Val His
    1715                1720                1725
Gly Ser Cys Arg Ala Cys Pro Cys Pro His Thr Asn Ser Phe Ala
    1730                1735                1740
Thr Gly Cys Val Val Asn Gly Gly Asp Val Arg Cys Ser Cys Lys
    1745                1750                1755
Ala Gly Tyr Thr Gly Thr Gln Cys Glu Arg Cys Ala Pro Gly Tyr
    1760                1765                1770
Phe Gly Asn Pro Gln Lys Phe Gly Gly Ser Cys Gln Pro Cys Ser
    1775                1780                1785
Cys Asn Ser Asn Gly Gln Leu Gly Ser Cys His Pro Leu Thr Gly
    1790                1795                1800
Asp Cys Ile Asn Gln Glu Pro Lys Asp Ser Ser Pro Ala Glu Glu
    1805                1810                1815
Cys Asp Asp Cys Asp Ser Cys Val Met Thr Leu Leu Asn Asp Leu
    1820                1825                1830
Ala Thr Met Gly Glu Gln Leu Arg Leu Val Lys Ser Gln Leu Gln
    1835                1840                1845
Gly Leu Ser Ala Ser Ala Gly Leu Leu Glu Gln Met Arg His Met
    1850                1855                1860
Glu Thr Gln Ala Lys Asp Leu Arg Asn Gln Leu Leu Asn Tyr Arg
    1865                1870                1875
Ser Ala Ile Ser Asn His Gly Ser Lys Ile Glu Gly Leu Glu Arg
    1880                1885                1890
Glu Leu Thr Asp Leu Asn Gln Glu Phe Glu Thr Leu Gln Glu Lys
    1895                1900                1905
Ala Gln Val Asn Ser Arg Lys Ala Gln Thr Leu Asn Asn Asn Val
    1910                1915                1920
Asn Arg Ala Thr Gln Ser Ala Lys Glu Leu Asp Val Lys Ile Lys
    1925                1930                1935
Asn Val Ile Arg Asn Val His Ile Leu Leu Lys Gln Ile Ser Gly
    1940                1945                1950
Thr Asp Gly Glu Gly Asn Asn Val Pro Ser Gly Asp Phe Ser Arg
    1955                1960                1965
Glu Trp Ala Glu Ala Gln Arg Met Met Arg Glu Leu Arg Asn Arg
    1970                1975                1980
Asn Phe Gly Lys His Leu Arg Glu Ala Glu Ala Asp Lys Arg Glu
    1985                1990                1995
Ser Gln Leu Leu Leu Asn Arg Ile Arg Thr Trp Gln Lys Thr His
    2000                2005                2010
Gln Gly Glu Asn Asn Gly Leu Ala Asn Ser Ile Arg Asp Ser Leu
    2015                2020                2025
Asn Glu Tyr Glu Ala Lys Leu Ser Asp Leu Arg Ala Arg Leu Gln
    2030                2035                2040
Glu Ala Ala Ala Gln Ala Lys Gln Ala Asn Gly Leu Asn Gln Glu
    2045                2050                2055
Asn Glu Arg Ala Leu Gly Ala Ile Gln Arg Gln Val Lys Glu Ile
    2060                2065                2070
Asn Ser Leu Gln Ser Asp Phe Thr Lys Tyr Leu Thr Thr Ala Asp
    2075                2080                2085
Ser Ser Leu Leu Gln Thr Asn Ile Ala Leu Gln Leu Met Glu Lys
    2090                2095                2100
Ser Gln Lys Glu Tyr Glu Lys Leu Ala Ala Ser Leu Asn Glu Ala
    2105                2110                2115
Arg Gln Glu Leu Ser Asp Lys Val Arg Glu Leu Ser Arg Ser Ala
    2120                2125                2130
Gly Lys Thr Ser Leu Val Glu Glu Ala Glu Lys His Ala Arg Ser
    2135                2140                2145
Leu Gln Glu Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Ile Lys Arg Asn Ala
    2150                2155                2160
Ser Gly Asp Glu Leu Val Arg Cys Ala Val Asp Ala Ala Thr Ala
    2165                2170                2175
Tyr Glu Asn Ile Leu Asn Ala Ile Lys Ala Ala Glu Asp Ala Ala
    2180                2185                2190
Asn Arg Ala Ala Ser Ala Ser Glu Ser Ala Leu Gln Thr Val Ile
    2195                2200                2205
Lys Glu Asp Leu Pro Arg Lys Ala Lys Thr Leu Ser Ser Asn Ser
    2210                2215                2220
Asp Lys Leu Leu Asn Glu Ala Lys Met Thr Gln Lys Lys Leu Lys
    2225                2230                2235
Gln Glu Val Ser Pro Ala Leu Asn Asn Leu Gln Gln Thr Leu Asn
    2240                2245                2250
Ile Val Thr Val Gln Lys Glu Val Ile Asp Thr Asn Leu Thr Thr
    2255                2260                2265
Leu Arg Asp Gly Leu His Gly Ile Gln Arg Gly Asp Ile Asp Ala
    2270                2275                2280
Met Ile Ser Ser Ala Lys Ser Met Val Arg Lys Ala Asn Asp Ile
    2285                2290                2295
Thr Asp Glu Val Leu Asp Gly Leu Asn Pro Ile Gln Thr Asp Val
    2300                2305                2310
Glu Arg Ile Lys Asp Thr Tyr Gly Arg Thr Gln Asn Glu Asp Phe
    2315                2320                2325
Lys Lys Ala Leu Thr Asp Ala Asp Asn Ser Val Asn Lys Leu Thr
    2330                2335                2340
Asn Lys Leu Pro Asp Leu Trp Arg Lys Ile Glu Ser Ile Asn Gln
    2345                2350                2355
Gln Leu Leu Pro Leu Gly Asn Ile Ser Asp Asn Met Asp Arg Ile
    2360                2365                2370
Arg Glu Leu Ile Gln Gln Ala Arg Asp Ala Ala Ser Lys Val Ala
    2375                2380                2385
Val Pro Met Arg Phe Asn Gly Lys Ser Gly Val Glu Val Arg Leu
    2390                2395                2400
Pro Asn Asp Leu Glu Asp Leu Lys Gly Tyr Thr Ser Leu Ser Leu
    2405                2410                2415
Phe Leu Gln Arg Pro Asn Ser Arg Glu Asn Gly Gly Thr Glu Asn
    2420                2425                2430
Met Phe Val Met Tyr Leu Gly Asn Lys Asp Ala Ser Arg Asp Tyr
    2435                2440                2445
Ile Gly Met Ala Val Val Asp Gly Gln Leu Thr Cys Val Tyr Asn
    2450                2455                2460
Leu Gly Asp Arg Glu Ala Glu Leu Gln Val Asp Gln Ile Leu Thr
    2465                2470                2475
Lys Ser Glu Thr Lys Glu Ala Val Met Asp Arg Val Lys Phe Gln
    2480                2485                2490
Arg Ile Tyr Gln Phe Ala Arg Leu Asn Tyr Thr Lys Gly Ala Thr
    2495                2500                2505
Ser Ser Lys Pro Glu Thr Pro Gly Val Tyr Asp Met Asp Gly Arg
    2510                2515                2520
Asn Ser Asn Thr Leu Leu Asn Leu Asp Pro Glu Asn Val Val Phe
    2525                2530                2535
Tyr Val Gly Gly Tyr Pro Pro Asp Phe Lys Leu Pro Ser Arg Leu
    2540                2545                2550
Ser Phe Pro Pro Tyr Lys Gly Cys Ile Glu Leu Asp Asp Leu Asn
    2555                2560                2565
Glu Asn Val Leu Ser Leu Tyr Asn Phe Lys Lys Thr Phe Asn Leu
    2570                2575                2580
Asn Thr Thr Glu Val Glu Pro Cys Arg Arg Arg Lys Glu Glu Ser
    2585                2590                2595
Asp Lys Asn Tyr Phe Glu Gly Thr Gly Tyr Ala Arg Val Pro Thr
    2600                2605                2610
Gln Pro His Ala Pro Ile Pro Thr Phe Gly Gln Thr Ile Gln Thr
    2615                2620                2625
Thr Val Asp Arg Gly Leu Leu Phe Phe Ala Glu Asn Gly Asp Arg
    2630                2635                2640
Phe Ile Ser Leu Asn Ile Glu Asp Gly Lys Leu Met Val Arg Tyr
    2645                2650                2655
Lys Leu Asn Ser Glu Leu Pro Lys Glu Arg Gly Val Gly Asp Ala
    2660                2665                2670
Ile Asn Asn Gly Arg Asp His Ser Ile Gln Ile Lys Ile Gly Lys
    2675                2680                2685
Leu Gln Lys Arg Met Trp Ile Asn Val Asp Val Gln Asn Thr Ile
    2690                2695                2700
Ile Asp Gly Glu Val Phe Asp Phe Ser Thr Tyr Tyr Leu Gly Gly
    2705                2710                2715
Ile Pro Ile Ala Ile Arg Glu Arg Phe Asn Ile Ser Thr Pro Ala
    2720                2725                2730
Phe Arg Gly Cys Met Lys Asn Leu Lys Lys Thr Ser Gly Val Val
    2735                2740                2745
Arg Leu Asn Asp Thr Val Gly Val Thr Lys Lys Cys Ser Glu Asp
    2750                2755                2760
Trp Lys Leu Val Arg Ser Ala Ser Phe Ser Arg Gly Gly Gln Leu
    2765                2770                2775
Ser Phe Thr Asp Leu Gly Leu Pro Pro Thr Asp His Leu Gln Ala
    2780                2785                2790
Ser Phe Gly Phe Gln Thr Phe Gln Pro Ser Gly Ile Leu Leu Asp
    2795                2800                2805
His Gln Thr Trp Thr Arg Asn Leu Gln Val Thr Leu Glu Asp Gly
    2810                2815                2820
Tyr Ile Glu Leu Ser Thr Ser Asp Ser Gly Ser Pro Ile Phe Lys
    2825                2830                2835
Ser Pro Gln Thr Tyr Met Asp Gly Leu Leu His Tyr Val Ser Val
    2840                2845                2850
Ile Ser Asp Asn Ser Gly Leu Arg Leu Leu Ile Asp Asp Gln Leu
    2855                2860                2865
Leu Arg Asn Ser Lys Arg Leu Lys His Ile Ser Ser Ser Arg Gln
    2870                2875                2880
Ser Leu Arg Leu Gly Gly Ser Asn Phe Glu Gly Cys Ile Ser Asn
    2885                2890                2895
Val Phe Val Gln Arg Leu Ser Leu Ser Pro Glu Val Leu Asp Leu
    2900                2905                2910
Thr Ser Asn Ser Leu Lys Arg Asp Val Ser Leu Gly Gly Cys Ser
    2915                2920                2925
Leu Asn Lys Pro Pro Phe Leu Met Leu Leu Lys Gly Ser Thr Arg
    2930                2935                2940
Phe Asn Lys Thr Lys Thr Phe Arg Ile Asn Gln Leu Leu Gln Asp
    2945                2950                2955
Thr Pro Val Ala Ser Pro Arg Ser Val Lys Val Trp Gln Asp Ala
    2960                2965                2970
Cys Ser Pro Leu Pro Lys Thr Gln Ala Asn His Gly Ala Leu Gln
    2975                2980                2985
Phe Gly Asp Ile Pro Thr Ser His Leu Leu Phe Lys Leu Pro Gln
    2990                2995                3000
Glu Leu Leu Lys Pro Arg Ser Gln Phe Ala Val Asp Met Gln Thr
    3005                3010                3015
Thr Ser Ser Arg Gly Leu Val Phe His Thr Gly Thr Lys Asn Ser
    3020                3025                3030
Phe Met Ala Leu Tyr Leu Ser Lys Gly Arg Leu Val Phe Ala Leu
    3035                3040                3045
Gly Thr Asp Gly Lys Lys Leu Arg Ile Lys Ser Lys Glu Lys Cys
    3050                3055                3060
Asn Asp Gly Lys Trp His Thr Val Val Phe Gly His Asp Gly Glu
    3065                3070                3075
Lys Gly Arg Leu Val Val Asp Gly Leu Arg Ala Arg Glu Gly Ser
    3080                3085                3090
Leu Pro Gly Asn Ser Thr Ile Ser Ile Arg Ala Pro Val Tyr Leu
    3095                3100                3105
Gly Ser Pro Pro Ser Gly Lys Pro Lys Ser Leu Pro Thr Asn Ser
    3110                3115                3120
Phe Val Gly Cys Leu Lys Asn Phe Gln Leu Asp Ser Lys Pro Leu
    3125                3130                3135
Tyr Thr Pro Ser Ser Ser Phe Gly Val Ser Ser Cys Leu Gly Gly
    3140                3145                3150
Pro Leu Glu Lys Gly Ile Tyr Phe Ser Glu Glu Gly Gly His Val
    3155                3160                3165
Val Leu Ala His Ser Val Leu Leu Gly Pro Glu Phe Lys Leu Val
    3170                3175                3180
Phe Ser Ile Arg Pro Arg Ser Leu Thr Gly Ile Leu Ile His Ile
    3185                3190                3195
Gly Ser Gln Pro Gly Lys His Leu Cys Val Tyr Leu Glu Ala Gly
    3200                3205                3210
Lys Val Thr Ala Ser Met Asp Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Thr
    3215                3220                3225
Ser Val Thr Pro Lys Gln Ser Leu Cys Asp Gly Gln Trp His Ser
    3230                3235                3240
Val Ala Val Thr Ile Lys Gln His Ile Leu His Leu Glu Leu Asp
    3245                3250                3255
Thr Asp Ser Ser Tyr Thr Ala Gly Gln Ile Pro Phe Pro Pro Ala
    3260                3265                3270
Ser Thr Gln Glu Pro Leu His Leu Gly Gly Ala Pro Ala Asn Leu
    3275                3280                3285
Thr Thr Leu Arg Ile Pro Val Trp Lys Ser Phe Phe Gly Cys Leu
    3290                3295                3300
Arg Asn Ile His Val Asn His Ile Pro Val Pro Val Thr Glu Ala
    3305                3310                3315
Leu Glu Val Gln Gly Pro Val Ser Leu Asn Gly Cys Pro Asp Gln
    3320                3325                3330
<210> 92
<211> 1575
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 92
Met Ala Ala Ala Ala Leu Leu Leu Gly Leu Ala Leu Leu Ala Pro Arg
1               5                   10                  15
Ala Ala Gly Ala Gly Met Gly Ala Cys Tyr Asp Gly Ala Gly Arg Pro
            20                  25                  30
Gln Arg Cys Leu Pro Val Phe Glu Asn Ala Ala Phe Gly Arg Leu Ala
        35                  40                  45
Gln Ala Ser His Thr Cys Gly Ser Pro Pro Glu Asp Phe Cys Pro His
    50                  55                  60
Val Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala His Cys Gln Arg Cys Asp Ala Ala
65                  70                  75                  80
Asp Pro Gln Arg His His Asn Ala Ser Tyr Leu Thr Asp Phe His Ser
                85                  90                  95
Gln Asp Glu Ser Thr Trp Trp Gln Ser Pro Ser Met Ala Phe Gly Val
            100                 105                 110
Gln Tyr Pro Thr Ser Val Asn Ile Thr Leu Arg Leu Gly Lys Ala Tyr
        115                 120                 125
Glu Ile Thr Tyr Val Arg Leu Lys Phe His Thr Ser Arg Pro Glu Ser
    130                 135                 140
Phe Ala Ile Tyr Lys Arg Ser Arg Ala Asp Gly Pro Trp Glu Pro Tyr
145                 150                 155                 160
Gln Phe Tyr Ser Ala Ser Cys Gln Lys Thr Tyr Gly Arg Pro Glu Gly
                165                 170                 175
Gln Tyr Leu Arg Pro Gly Glu Asp Glu Arg Val Ala Phe Cys Thr Ser
            180                 185                 190
Glu Phe Ser Asp Ile Ser Pro Leu Ser Gly Gly Asn Val Ala Phe Ser
        195                 200                 205
Thr Leu Glu Gly Arg Pro Ser Ala Tyr Asn Phe Glu Glu Ser Pro Gly
    210                 215                 220
Leu Gln Glu Trp Val Thr Ser Thr Glu Leu Leu Ile Ser Leu Asp Arg
225                 230                 235                 240
Leu Asn Thr Phe Gly Asp Asp Ile Phe Lys Asp Pro Lys Val Leu Gln
                245                 250                 255
Ser Tyr Tyr Tyr Ala Val Ser Asp Phe Ser Val Gly Gly Arg Cys Lys
            260                 265                 270
Cys Asn Gly His Ala Ser Glu Cys Gly Pro Asp Val Ala Gly Gln Leu
        275                 280                 285
Ala Cys Arg Cys Gln His Asn Thr Thr Gly Thr Asp Cys Glu Arg Cys
    290                 295                 300
Leu Pro Phe Phe Gln Asp Arg Pro Trp Ala Arg Gly Thr Ala Glu Ala
305                 310                 315                 320
Ala His Glu Cys Leu Pro Cys Asn Cys Ser Gly Arg Ser Glu Glu Cys
                325                 330                 335
Thr Phe Asp Arg Glu Leu Phe Arg Ser Thr Gly His Gly Gly Arg Cys
            340                 345                 350
His His Cys Arg Asp His Thr Ala Gly Pro His Cys Glu Arg Cys Gln
        355                 360                 365
Glu Asn Phe Tyr His Trp Asp Pro Arg Met Pro Cys Gln Pro Cys Asp
    370                 375                 380
Cys Gln Ser Ala Gly Ser Leu His Leu Gln Cys Asp Asp Thr Gly Thr
385                 390                 395                 400
Cys Ala Cys Lys Pro Thr Val Thr Gly Trp Lys Cys Asp Arg Cys Leu
                405                 410                 415
Pro Gly Phe His Ser Leu Ser Glu Gly Gly Cys Arg Pro Cys Thr Cys
            420                 425                 430
Asn Pro Ala Gly Ser Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg Ser Gly Arg Cys
        435                 440                 445
Pro Cys Lys Glu Asn Val Glu Gly Asn Leu Cys Asp Arg Cys Arg Pro
    450                 455                 460
Gly Thr Phe Asn Leu Gln Pro His Asn Pro Ala Gly Cys Ser Ser Cys
465                 470                 475                 480
Phe Cys Tyr Gly His Ser Lys Val Cys Ala Ser Thr Ala Gln Phe Gln
                485                 490                 495
Val His His Ile Leu Ser Asp Phe His Gln Gly Ala Glu Gly Trp Trp
            500                 505                 510
Ala Arg Ser Val Gly Gly Ser Glu His Pro Pro Gln Trp Ser Pro Asn
        515                 520                 525
Gly Val Leu Leu Ser Pro Glu Asp Glu Glu Glu Leu Thr Ala Pro Glu
    530                 535                 540
Lys Phe Leu Gly Asp Gln Arg Phe Ser Tyr Gly Gln Pro Leu Ile Leu
545                 550                 555                 560
Thr Phe Arg Val Pro Pro Gly Asp Ser Pro Leu Pro Val Gln Leu Arg
                565                 570                 575
Leu Glu Gly Thr Gly Leu Ala Leu Ser Leu Arg His Ser Ser Leu Ser
            580                 585                 590
Gly Pro Gln Asp Ala Gly His Pro Arg Glu Val Glu Leu Arg Phe His
        595                 600                 605
Leu Gln Glu Thr Ser Glu Asp Val Ala Pro Pro Leu Pro Pro Phe His
    610                 615                 620
Phe Gln Arg Leu Leu Ala Asn Leu Thr Ser Leu Arg Leu Arg Val Ser
625                 630                 635                 640
Pro Gly Pro Ser Pro Ala Gly Pro Val Phe Leu Thr Glu Val Arg Leu
                645                 650                 655
Thr Ser Ala Arg Pro Gly Leu Ser Pro Pro Ala Ser Trp Val Glu Ile
            660                 665                 670
Cys Ser Cys Pro Thr Gly Tyr Thr Gly Gln Phe Cys Glu Ser Cys Ala
        675                 680                 685
Pro Gly Tyr Lys Arg Glu Met Pro Gln Gly Gly Pro Tyr Ala Ser Cys
    690                 695                 700
Val Pro Cys Thr Cys Asn Gln His Gly Thr Cys Asp Pro Asn Thr Gly
705                 710                 715                 720
Ile Cys Val Cys Ser His His Thr Glu Gly Pro Ser Cys Glu Arg Cys
                725                 730                 735
Leu Pro Gly Phe Tyr Gly Asn Pro Phe Ala Gly Gln Ala Asp Asp Cys
            740                 745                 750
Gln Pro Cys Pro Cys Pro Gly Gln Ser Ala Cys Thr Thr Ile Pro Glu
        755                 760                 765
Ser Arg Glu Val Val Cys Thr His Cys Pro Pro Gly Gln Arg Gly Arg
    770                 775                 780
Arg Cys Glu Val Cys Asp Asp Gly Phe Phe Gly Asp Pro Leu Gly Leu
785                 790                 795                 800
Phe Gly His Pro Gln Pro Cys His Gln Cys Gln Cys Ser Gly Asn Val
                805                 810                 815
Asp Pro Asn Ala Val Gly Asn Cys Asp Pro Leu Ser Gly His Cys Leu
            820                 825                 830
Arg Cys Leu His Asn Thr Thr Gly Asp His Cys Glu His Cys Gln Glu
        835                 840                 845
Gly Phe Tyr Gly Ser Ala Leu Ala Pro Arg Pro Ala Asp Lys Cys Met
    850                 855                 860
Pro Cys Ser Cys His Pro Gln Gly Ser Val Ser Glu Gln Met Pro Cys
865                 870                 875                 880
Asp Pro Val Thr Gly Gln Cys Ser Cys Leu Pro His Val Thr Ala Arg
                885                 890                 895
Asp Cys Ser Arg Cys Tyr Pro Gly Phe Phe Asp Leu Gln Pro Gly Arg
            900                 905                 910
Gly Cys Arg Ser Cys Lys Cys His Pro Leu Gly Ser Gln Glu Asp Gln
        915                 920                 925
Cys His Pro Lys Thr Gly Gln Cys Thr Cys Arg Pro Gly Val Thr Gly
    930                 935                 940
Gln Ala Cys Asp Arg Cys Gln Leu Gly Phe Phe Gly Phe Ser Ile Lys
945                 950                 955                 960
Gly Cys Arg Ala Cys Arg Cys Ser Pro Leu Gly Ala Ala Ser Ala Gln
                965                 970                 975
Cys His Glu Asn Gly Thr Cys Val Cys Arg Pro Gly Phe Glu Gly Tyr
            980                 985                 990
Lys Cys Asp Arg Cys His Asp Asn Phe Phe Leu Thr Ala Asp Gly Thr
        995                 1000                1005
His Cys Gln Gln Cys Pro Ser Cys Tyr Ala Leu Val Lys Glu Glu
    1010                1015                1020
Ala Ala Lys Leu Lys Ala Arg Leu Thr Leu Thr Glu Gly Trp Leu
    1025                1030                1035
Gln Gly Ser Asp Cys Gly Ser Pro Trp Gly Pro Leu Asp Ile Leu
    1040                1045                1050
Leu Gly Glu Ala Pro Arg Gly Asp Val Tyr Gln Gly His His Leu
    1055                1060                1065
Leu Pro Gly Ala Arg Glu Ala Phe Leu Glu Gln Met Met Ser Leu
    1070                1075                1080
Glu Gly Ala Val Lys Ala Ala Arg Glu Gln Leu Gln Arg Leu Asn
    1085                1090                1095
Lys Gly Ala Arg Cys Ala Gln Ala Gly Ser Gln Lys Thr Cys Thr
    1100                1105                1110
Gln Leu Ala Asp Leu Glu Ala Val Leu Glu Ser Ser Glu Glu Glu
    1115                1120                1125
Ile Leu His Ala Ala Ala Ile Leu Ala Ser Leu Glu Ile Pro Gln
    1130                1135                1140
Glu Gly Pro Ser Gln Pro Thr Lys Trp Ser His Leu Ala Thr Glu
    1145                1150                1155
Ala Arg Ala Leu Ala Arg Ser His Arg Asp Thr Ala Thr Lys Ile
    1160                1165                1170
Ala Ala Thr Ala Trp Arg Ala Leu Leu Ala Ser Asn Thr Ser Tyr
    1175                1180                1185
Ala Leu Leu Trp Asn Leu Leu Glu Gly Arg Val Ala Leu Glu Thr
    1190                1195                1200
Gln Arg Asp Leu Glu Asp Arg Tyr Gln Glu Val Gln Ala Ala Gln
    1205                1210                1215
Lys Ala Leu Arg Thr Ala Val Ala Glu Val Leu Pro Glu Ala Glu
    1220                1225                1230
Ser Val Leu Ala Thr Val Gln Gln Val Gly Ala Asp Thr Ala Pro
    1235                1240                1245
Tyr Leu Ala Leu Leu Ala Ser Pro Gly Ala Leu Pro Gln Lys Ser
    1250                1255                1260
Arg Ala Glu Asp Leu Gly Leu Lys Ala Lys Ala Leu Glu Lys Thr
    1265                1270                1275
Val Ala Ser Trp Gln His Met Ala Thr Glu Ala Ala Arg Thr Leu
    1280                1285                1290
Gln Thr Ala Ala Gln Ala Thr Leu Arg Gln Thr Glu Pro Leu Thr
    1295                1300                1305
Lys Leu His Gln Glu Ala Arg Ala Ala Leu Thr Gln Ala Ser Ser
    1310                1315                1320
Ser Val Gln Ala Ala Thr Val Thr Val Met Gly Ala Arg Thr Leu
    1325                1330                1335
Leu Ala Asp Leu Glu Gly Met Lys Leu Gln Phe Pro Arg Pro Lys
    1340                1345                1350
Asp Gln Ala Ala Leu Gln Arg Lys Ala Asp Ser Val Ser Asp Arg
    1355                1360                1365
Leu Leu Ala Asp Thr Arg Lys Lys Thr Lys Gln Ala Glu Arg Met
    1370                1375                1380
Leu Gly Asn Ala Ala Pro Leu Ser Ser Ser Ala Lys Lys Lys Gly
    1385                1390                1395
Arg Glu Ala Glu Val Leu Ala Lys Asp Ser Ala Lys Leu Ala Lys
    1400                1405                1410
Ala Leu Leu Arg Glu Arg Lys Gln Ala His Arg Arg Ala Ser Arg
    1415                1420                1425
Leu Thr Ser Gln Thr Gln Ala Thr Leu Gln Gln Ala Ser Gln Gln
    1430                1435                1440
Val Leu Ala Ser Glu Ala Arg Arg Gln Glu Leu Glu Glu Ala Glu
    1445                1450                1455
Arg Val Gly Ala Gly Leu Ser Glu Met Glu Gln Gln Ile Arg Glu
    1460                1465                1470
Ser Arg Ile Ser Leu Glu Lys Asp Ile Glu Thr Leu Ser Glu Leu
    1475                1480                1485
Leu Ala Arg Leu Gly Ser Leu Asp Thr His Gln Ala Pro Ala Gln
    1490                1495                1500
Ala Leu Asn Glu Thr Gln Trp Ala Leu Glu Arg Leu Arg Leu Gln
    1505                1510                1515
Leu Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gln Arg Lys Leu Ser Leu Leu Glu
    1520                1525                1530
Gln Glu Ser Gln Gln Gln Glu Leu Gln Ile Gln Gly Phe Glu Ser
    1535                1540                1545
Asp Leu Ala Glu Ile Arg Ala Asp Lys Gln Asn Leu Glu Ala Ile
    1550                1555                1560
Leu His Ser Leu Pro Glu Asn Cys Ala Ser Trp Gln
    1565                1570                1575
<210> 93
<211> 1823
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 93
Met Ala Leu Ser Ser Ala Trp Arg Ser Val Leu Pro Leu Trp Leu Leu
1               5                   10                  15
Trp Ser Ala Ala Cys Ser Arg Ala Ala Ser Gly Asp Asp Asn Ala Phe
            20                  25                  30
Pro Phe Asp Ile Glu Gly Ser Ser Ala Val Gly Arg Gln Asp Pro Pro
        35                  40                  45
Glu Thr Ser Glu Pro Arg Val Ala Leu Gly Arg Leu Pro Pro Ala Ala
    50                  55                  60
Glu Lys Cys Asn Ala Gly Phe Phe His Thr Leu Ser Gly Glu Cys Val
65                  70                  75                  80
Pro Cys Asp Cys Asn Gly Asn Ser Asn Glu Cys Leu Asp Gly Ser Gly
                85                  90                  95
Tyr Cys Val His Cys Gln Arg Asn Thr Thr Gly Glu His Cys Glu Lys
            100                 105                 110
Cys Leu Asp Gly Tyr Ile Gly Asp Ser Ile Arg Gly Ala Pro Gln Phe
        115                 120                 125
Cys Gln Pro Cys Pro Cys Pro Leu Pro His Leu Ala Asn Phe Ala Glu
    130                 135                 140
Ser Cys Tyr Arg Lys Asn Gly Ala Val Arg Cys Ile Cys Asn Glu Asn
145                 150                 155                 160
Tyr Ala Gly Pro Asn Cys Glu Arg Cys Ala Pro Gly Tyr Tyr Gly Asn
                165                 170                 175
Pro Leu Leu Ile Gly Ser Thr Cys Lys Lys Cys Asp Cys Ser Gly Asn
            180                 185                 190
Ser Asp Pro Asn Leu Ile Phe Glu Asp Cys Asp Glu Val Thr Gly Gln
        195                 200                 205
Cys Arg Asn Cys Leu Arg Asn Thr Thr Gly Phe Lys Cys Glu Arg Cys
    210                 215                 220
Ala Pro Gly Tyr Tyr Gly Asp Ala Arg Ile Ala Lys Asn Cys Ala Val
225                 230                 235                 240
Cys Asn Cys Gly Gly Gly Pro Cys Asp Ser Val Thr Gly Glu Cys Leu
                245                 250                 255
Glu Glu Gly Phe Glu Pro Pro Thr Gly Met Asp Cys Pro Thr Ile Ser
            260                 265                 270
Cys Asp Lys Cys Val Trp Asp Leu Thr Asp Ala Leu Arg Leu Ala Ala
        275                 280                 285
Leu Ser Ile Glu Glu Gly Lys Ser Gly Val Leu Ser Val Ser Ser Gly
    290                 295                 300
Ala Ala Ala His Arg His Val Asn Glu Ile Asn Ala Thr Ile Tyr Leu
305                 310                 315                 320
Leu Lys Thr Lys Leu Ser Glu Arg Glu Asn Gln Tyr Ala Leu Arg Lys
                325                 330                 335
Ile Gln Ile Asn Asn Ala Glu Asn Thr Met Lys Ser Leu Leu Ser Asp
            340                 345                 350
Val Glu Glu Leu Val Glu Lys Glu Asn Gln Ala Ser Arg Lys Gly Gln
        355                 360                 365
Leu Val Gln Lys Glu Ser Met Asp Thr Ile Asn His Ala Ser Gln Leu
    370                 375                 380
Val Glu Gln Ala His Asp Met Arg Asp Lys Ile Gln Glu Ile Asn Asn
385                 390                 395                 400
Lys Met Leu Tyr Tyr Gly Glu Glu His Glu Leu Ser Pro Lys Glu Ile
                405                 410                 415
Ser Glu Lys Leu Val Leu Ala Gln Lys Met Leu Glu Glu Ile Arg Ser
            420                 425                 430
Arg Gln Pro Phe Phe Thr Gln Arg Glu Leu Val Asp Glu Glu Ala Asp
        435                 440                 445
Glu Ala Tyr Glu Leu Leu Ser Gln Ala Glu Ser Trp Gln Arg Leu His
    450                 455                 460
Asn Glu Thr Arg Thr Leu Phe Pro Val Val Leu Glu Gln Leu Asp Asp
465                 470                 475                 480
Tyr Asn Ala Lys Leu Ser Asp Leu Gln Glu Ala Leu Asp Gln Ala Leu
                485                 490                 495
Asn Tyr Val Arg Asp Ala Glu Asp Met Asn Arg Ala Thr Ala Ala Arg
            500                 505                 510
Gln Arg Asp His Glu Lys Gln Gln Glu Arg Val Arg Glu Gln Met Glu
        515                 520                 525
Val Val Asn Met Ser Leu Ser Thr Ser Ala Asp Ser Leu Thr Thr Pro
    530                 535                 540
Arg Leu Thr Leu Ser Glu Leu Asp Asp Ile Ile Lys Asn Ala Ser Gly
545                 550                 555                 560
Ile Tyr Ala Glu Ile Asp Gly Ala Lys Ser Glu Leu Gln Val Lys Leu
                565                 570                 575
Ser Asn Leu Ser Asn Leu Ser His Asp Leu Val Gln Glu Ala Ile Asp
            580                 585                 590
His Ala Gln Asp Leu Gln Gln Glu Ala Asn Glu Leu Ser Arg Lys Leu
        595                 600                 605
His Ser Ser Asp Met Asn Gly Leu Val Gln Lys Ala Leu Asp Ala Ser
    610                 615                 620
Asn Val Tyr Glu Asn Ile Val Asn Tyr Val Ser Glu Ala Asn Glu Thr
625                 630                 635                 640
Ala Glu Phe Ala Leu Asn Thr Thr Asp Arg Ile Tyr Asp Ala Val Ser
                645                 650                 655
Gly Ile Asp Thr Gln Ile Ile Tyr His Lys Asp Glu Ser Glu Asn Leu
            660                 665                 670
Leu Asn Gln Ala Arg Glu Leu Gln Ala Lys Ala Glu Ser Ser Ser Asp
        675                 680                 685
Glu Ala Val Ala Asp Thr Ser Arg Arg Val Gly Gly Ala Leu Ala Arg
    690                 695                 700
Lys Ser Ala Leu Lys Thr Arg Leu Ser Asp Ala Val Lys Gln Leu Gln
705                 710                 715                 720
Ala Ala Glu Arg Gly Asp Ala Gln Gln Arg Leu Gly Gln Ser Arg Leu
                725                 730                 735
Ile Thr Glu Glu Ala Asn Arg Thr Thr Met Glu Val Gln Gln Ala Thr
            740                 745                 750
Ala Pro Met Ala Asn Asn Leu Thr Asn Trp Ser Gln Asn Leu Gln His
        755                 760                 765
Phe Asp Ser Ser Ala Tyr Asn Thr Ala Val Asn Ser Ala Arg Asp Ala
    770                 775                 780
Val Arg Asn Leu Thr Glu Val Val Pro Gln Leu Leu Asp Gln Leu Arg
785                 790                 795                 800
Thr Val Glu Gln Lys Arg Pro Ala Ser Asn Val Ser Ala Ser Ile Gln
                805                 810                 815
Arg Ile Arg Glu Leu Ile Ala Gln Thr Arg Ser Val Ala Ser Lys Ile
            820                 825                 830
Gln Val Ser Met Met Phe Asp Gly Gln Ser Ala Val Glu Val His Ser
        835                 840                 845
Arg Thr Ser Met Asp Asp Leu Lys Ala Phe Thr Ser Leu Ser Leu Tyr
    850                 855                 860
Met Lys Pro Pro Val Lys Arg Pro Glu Leu Thr Glu Thr Ala Asp Gln
865                 870                 875                 880
Phe Ile Leu Tyr Leu Gly Ser Lys Asn Ala Lys Lys Glu Tyr Met Gly
                885                 890                 895
Leu Ala Ile Lys Asn Asp Asn Leu Val Tyr Val Tyr Asn Leu Gly Thr
            900                 905                 910
Lys Asp Val Glu Ile Pro Leu Asp Ser Lys Pro Val Ser Ser Trp Pro
        915                 920                 925
Ala Tyr Phe Ser Ile Val Lys Ile Glu Arg Val Gly Lys His Gly Lys
    930                 935                 940
Val Phe Leu Thr Val Pro Ser Leu Ser Ser Thr Ala Glu Glu Lys Phe
945                 950                 955                 960
Ile Lys Lys Gly Glu Phe Ser Gly Asp Asp Ser Leu Leu Asp Leu Asp
                965                 970                 975
Pro Glu Asp Thr Val Phe Tyr Val Gly Gly Val Pro Ser Asn Phe Lys
            980                 985                 990
Leu Pro Thr Ser Leu Asn Leu Pro Gly Phe Val Gly Cys Leu Glu Leu
        995                 1000                1005
Ala Thr Leu Asn Asn Asp Val Ile Ser Leu Tyr Asn Phe Lys His
    1010                1015                1020
Ile Tyr Asn Met Asp Pro Ser Thr Ser Val Pro Cys Ala Arg Asp
    1025                1030                1035
Lys Leu Ala Phe Thr Gln Ser Arg Ala Ala Ser Tyr Phe Phe Asp
    1040                1045                1050
Gly Ser Gly Tyr Ala Val Val Arg Asp Ile Thr Arg Arg Gly Lys
    1055                1060                1065
Phe Gly Gln Val Thr Arg Phe Asp Ile Glu Val Arg Thr Pro Ala
    1070                1075                1080
Asp Asn Gly Leu Ile Leu Leu Met Val Asn Gly Ser Met Phe Phe
    1085                1090                1095
Arg Leu Glu Met Arg Asn Gly Tyr Leu His Val Phe Tyr Asp Phe
    1100                1105                1110
Gly Phe Ser Gly Gly Pro Val His Leu Glu Asp Thr Leu Lys Lys
    1115                1120                1125
Ala Gln Ile Asn Asp Ala Lys Tyr His Glu Ile Ser Ile Ile Tyr
    1130                1135                1140
His Asn Asp Lys Lys Met Ile Leu Val Val Asp Arg Arg His Val
    1145                1150                1155
Lys Ser Met Asp Asn Glu Lys Met Lys Ile Pro Phe Thr Asp Ile
    1160                1165                1170
Tyr Ile Gly Gly Ala Pro Pro Glu Ile Leu Gln Ser Arg Ala Leu
    1175                1180                1185
Arg Ala His Leu Pro Leu Asp Ile Asn Phe Arg Gly Cys Met Lys
    1190                1195                1200
Gly Phe Gln Phe Gln Lys Lys Asp Phe Asn Leu Leu Glu Gln Thr
    1205                1210                1215
Glu Thr Leu Gly Val Gly Tyr Gly Cys Pro Glu Asp Ser Leu Ile
    1220                1225                1230
Ser Arg Arg Ala Tyr Phe Asn Gly Gln Ser Phe Ile Ala Ser Ile
    1235                1240                1245
Gln Lys Ile Ser Phe Phe Asp Gly Phe Glu Gly Gly Phe Asn Phe
    1250                1255                1260
Arg Thr Leu Gln Pro Asn Gly Leu Leu Phe Tyr Tyr Ala Ser Gly
    1265                1270                1275
Ser Asp Val Phe Ser Ile Ser Leu Asp Asn Gly Thr Val Ile Met
    1280                1285                1290
Asp Val Lys Gly Ile Lys Val Gln Ser Val Asp Lys Gln Tyr Asn
    1295                1300                1305
Asp Gly Leu Ser His Phe Val Ile Ser Ser Val Ser Pro Thr Arg
    1310                1315                1320
Tyr Glu Leu Ile Val Asp Lys Ser Arg Val Gly Ser Lys Asn Pro
    1325                1330                1335
Thr Lys Gly Lys Ile Glu Gln Thr Gln Ala Ser Glu Lys Lys Phe
    1340                1345                1350
Tyr Phe Gly Gly Ser Pro Ile Ser Ala Gln Tyr Ala Asn Phe Thr
    1355                1360                1365
Gly Cys Ile Ser Asn Ala Tyr Phe Thr Arg Val Asp Arg Asp Val
    1370                1375                1380
Glu Val Glu Asp Phe Gln Arg Tyr Thr Glu Lys Val His Thr Ser
    1385                1390                1395
Leu Tyr Glu Cys Pro Ile Glu Ser Ser Pro Leu Phe Leu Leu His
    1400                1405                1410
Lys Lys Gly Lys Asn Leu Ser Lys Pro Lys Ala Ser Gln Asn Lys
    1415                1420                1425
Lys Gly Gly Lys Ser Lys Asp Ala Pro Ser Trp Asp Pro Val Ala
    1430                1435                1440
Leu Lys Leu Pro Glu Arg Asn Thr Pro Arg Asn Ser His Cys His
    1445                1450                1455
Leu Ser Asn Ser Pro Arg Ala Ile Glu His Ala Tyr Gln Tyr Gly
    1460                1465                1470
Gly Thr Ala Asn Ser Arg Gln Glu Phe Glu His Leu Lys Gly Asp
    1475                1480                1485
Phe Gly Ala Lys Ser Gln Phe Ser Ile Arg Leu Arg Thr Arg Ser
    1490                1495                1500
Ser His Gly Met Ile Phe Tyr Val Ser Asp Gln Glu Glu Asn Asp
    1505                1510                1515
Phe Met Thr Leu Phe Leu Ala His Gly Arg Leu Val Tyr Met Phe
    1520                1525                1530
Asn Val Gly His Lys Lys Leu Lys Ile Arg Ser Gln Glu Lys Tyr
    1535                1540                1545
Asn Asp Gly Leu Trp His Asp Val Ile Phe Ile Arg Glu Arg Ser
    1550                1555                1560
Ser Gly Arg Leu Val Ile Asp Gly Leu Arg Val Leu Glu Glu Ser
    1565                1570                1575
Leu Pro Pro Thr Glu Ala Thr Trp Lys Ile Lys Gly Pro Ile Tyr
    1580                1585                1590
Leu Gly Gly Val Ala Pro Gly Lys Ala Val Lys Asn Val Gln Ile
    1595                1600                1605
Asn Ser Ile Tyr Ser Phe Ser Gly Cys Leu Ser Asn Leu Gln Leu
    1610                1615                1620
Asn Gly Ala Ser Ile Thr Ser Ala Ser Gln Thr Phe Ser Val Thr
    1625                1630                1635
Pro Cys Phe Glu Gly Pro Met Glu Thr Gly Thr Tyr Phe Ser Thr
    1640                1645                1650
Glu Gly Gly Tyr Val Val Leu Asp Glu Ser Phe Asn Ile Gly Leu
    1655                1660                1665
Lys Phe Glu Ile Ala Phe Glu Val Arg Pro Arg Ser Ser Ser Gly
    1670                1675                1680
Thr Leu Val His Gly His Ser Val Asn Gly Glu Tyr Leu Asn Val
    1685                1690                1695
His Met Lys Asn Gly Gln Val Ile Val Lys Val Asn Asn Gly Ile
    1700                1705                1710
Arg Asp Phe Ser Thr Ser Val Thr Pro Lys Gln Ser Leu Cys Asp
    1715                1720                1725
Gly Arg Trp His Arg Ile Thr Val Ile Arg Asp Ser Asn Val Val
    1730                1735                1740
Gln Leu Asp Val Asp Ser Glu Val Asn His Val Val Gly Pro Leu
    1745                1750                1755
Asn Pro Lys Pro Ile Asp His Arg Glu Pro Val Phe Val Gly Gly
    1760                1765                1770
Val Pro Glu Ser Leu Leu Thr Pro Arg Leu Ala Pro Ser Lys Pro
    1775                1780                1785
Phe Thr Gly Cys Ile Arg His Phe Val Ile Asp Gly His Pro Val
    1790                1795                1800
Ser Phe Ser Lys Ala Ala Leu Val Ser Gly Ala Val Ser Ile Asn
    1805                1810                1815
Ser Cys Pro Ala Ala
    1820
<210> 94
<211> 1193
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 94
Met Pro Ala Leu Trp Leu Gly Cys Cys Leu Cys Phe Ser Leu Leu Leu
1               5                   10                  15
Pro Ala Ala Arg Ala Thr Ser Arg Arg Glu Val Cys Asp Cys Asn Gly
            20                  25                  30
Lys Ser Arg Gln Cys Ile Phe Asp Arg Glu Leu His Arg Gln Thr Gly
        35                  40                  45
Asn Gly Phe Arg Cys Leu Asn Cys Asn Asp Asn Thr Asp Gly Ile His
    50                  55                  60
Cys Glu Lys Cys Lys Asn Gly Phe Tyr Arg His Arg Glu Arg Asp Arg
65                  70                  75                  80
Cys Leu Pro Cys Asn Cys Asn Ser Lys Gly Ser Leu Ser Ala Arg Cys
                85                  90                  95
Asp Asn Ser Gly Arg Cys Ser Cys Lys Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg
            100                 105                 110
Cys Asp Arg Cys Leu Pro Gly Phe His Met Leu Thr Asp Ala Gly Cys
        115                 120                 125
Thr Gln Asp Gln Arg Leu Leu Asp Ser Lys Cys Asp Cys Asp Pro Ala
    130                 135                 140
Gly Ile Ala Gly Pro Cys Asp Ala Gly Arg Cys Val Cys Lys Pro Ala
145                 150                 155                 160
Val Thr Gly Glu Arg Cys Asp Arg Cys Arg Ser Gly Tyr Tyr Asn Leu
                165                 170                 175
Asp Gly Gly Asn Pro Glu Gly Cys Thr Gln Cys Phe Cys Tyr Gly His
            180                 185                 190
Ser Ala Ser Cys Arg Ser Ser Ala Glu Tyr Ser Val His Lys Ile Thr
        195                 200                 205
Ser Thr Phe His Gln Asp Val Asp Gly Trp Lys Ala Val Gln Arg Asn
    210                 215                 220
Gly Ser Pro Ala Lys Leu Gln Trp Ser Gln Arg His Gln Asp Val Phe
225                 230                 235                 240
Ser Ser Ala Gln Arg Leu Asp Pro Val Tyr Phe Val Ala Pro Ala Lys
                245                 250                 255
Phe Leu Gly Asn Gln Gln Val Ser Tyr Gly Gln Ser Leu Ser Phe Asp
            260                 265                 270
Tyr Arg Val Asp Arg Gly Gly Arg His Pro Ser Ala His Asp Val Ile
        275                 280                 285
Leu Glu Gly Ala Gly Leu Arg Ile Thr Ala Pro Leu Met Pro Leu Gly
    290                 295                 300
Lys Thr Leu Pro Cys Gly Leu Thr Lys Thr Tyr Thr Phe Arg Leu Asn
305                 310                 315                 320
Glu His Pro Ser Asn Asn Trp Ser Pro Gln Leu Ser Tyr Phe Glu Tyr
                325                 330                 335
Arg Arg Leu Leu Arg Asn Leu Thr Ala Leu Arg Ile Arg Ala Thr Tyr
            340                 345                 350
Gly Glu Tyr Ser Thr Gly Tyr Ile Asp Asn Val Thr Leu Ile Ser Ala
        355                 360                 365
Arg Pro Val Ser Gly Ala Pro Ala Pro Trp Val Glu Gln Cys Ile Cys
    370                 375                 380
Pro Val Gly Tyr Lys Gly Gln Phe Cys Gln Asp Cys Ala Ser Gly Tyr
385                 390                 395                 400
Lys Arg Asp Ser Ala Arg Leu Gly Pro Phe Gly Thr Cys Ile Pro Cys
                405                 410                 415
Asn Cys Gln Gly Gly Gly Ala Cys Asp Pro Asp Thr Gly Asp Cys Tyr
            420                 425                 430
Ser Gly Asp Glu Asn Pro Asp Ile Glu Cys Ala Asp Cys Pro Ile Gly
        435                 440                 445
Phe Tyr Asn Asp Pro His Asp Pro Arg Ser Cys Lys Pro Cys Pro Cys
    450                 455                 460
His Asn Gly Phe Ser Cys Ser Val Met Pro Glu Thr Glu Glu Val Val
465                 470                 475                 480
Cys Asn Asn Cys Pro Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg Cys Glu Leu Cys
                485                 490                 495
Ala Asp Gly Tyr Phe Gly Asp Pro Phe Gly Glu His Gly Pro Val Arg
            500                 505                 510
Pro Cys Gln Pro Cys Gln Cys Asn Asn Asn Val Asp Pro Ser Ala Ser
        515                 520                 525
Gly Asn Cys Asp Arg Leu Thr Gly Arg Cys Leu Lys Cys Ile His Asn
    530                 535                 540
Thr Ala Gly Ile Tyr Cys Asp Gln Cys Lys Ala Gly Tyr Phe Gly Asp
545                 550                 555                 560
Pro Leu Ala Pro Asn Pro Ala Asp Lys Cys Arg Ala Cys Asn Cys Asn
                565                 570                 575
Pro Met Gly Ser Glu Pro Val Gly Cys Arg Ser Asp Gly Thr Cys Val
            580                 585                 590
Cys Lys Pro Gly Phe Gly Gly Pro Asn Cys Glu His Gly Ala Phe Ser
        595                 600                 605
Cys Pro Ala Cys Tyr Asn Gln Val Lys Ile Gln Met Asp Gln Phe Met
    610                 615                 620
Gln Gln Leu Gln Arg Met Glu Ala Leu Ile Ser Lys Ala Gln Gly Gly
625                 630                 635                 640
Asp Gly Val Val Pro Asp Thr Glu Leu Glu Gly Arg Met Gln Gln Ala
                645                 650                 655
Glu Gln Ala Leu Gln Asp Ile Leu Arg Asp Ala Gln Ile Ser Glu Gly
            660                 665                 670
Ala Ser Arg Ser Leu Gly Leu Gln Leu Ala Lys Val Arg Ser Gln Glu
        675                 680                 685
Asn Ser Tyr Gln Ser Arg Leu Asp Asp Leu Lys Met Thr Val Glu Arg
    690                 695                 700
Val Arg Ala Leu Gly Ser Gln Tyr Gln Asn Arg Val Arg Asp Thr His
705                 710                 715                 720
Arg Leu Ile Thr Gln Met Gln Leu Ser Leu Ala Glu Ser Glu Ala Ser
                725                 730                 735
Leu Gly Asn Thr Asn Ile Pro Ala Ser Asp His Tyr Val Gly Pro Asn
            740                 745                 750
Gly Phe Lys Ser Leu Ala Gln Glu Ala Thr Arg Leu Ala Glu Ser His
        755                 760                 765
Val Glu Ser Ala Ser Asn Met Glu Gln Leu Thr Arg Glu Thr Glu Asp
    770                 775                 780
Tyr Ser Lys Gln Ala Leu Ser Leu Val Arg Lys Ala Leu His Glu Gly
785                 790                 795                 800
Val Gly Ser Gly Ser Gly Ser Pro Asp Gly Ala Val Val Gln Gly Leu
                805                 810                 815
Val Glu Lys Leu Glu Lys Thr Lys Ser Leu Ala Gln Gln Leu Thr Arg
            820                 825                 830
Glu Ala Thr Gln Ala Glu Ile Glu Ala Asp Arg Ser Tyr Gln His Ser
        835                 840                 845
Leu Arg Leu Leu Asp Ser Val Ser Arg Leu Gln Gly Val Ser Asp Gln
    850                 855                 860
Ser Phe Gln Val Glu Glu Ala Lys Arg Ile Lys Gln Lys Ala Asp Ser
865                 870                 875                 880
Leu Ser Ser Leu Val Thr Arg His Met Asp Glu Phe Lys Arg Thr Gln
                885                 890                 895
Lys Asn Leu Gly Asn Trp Lys Glu Glu Ala Gln Gln Leu Leu Gln Asn
            900                 905                 910
Gly Lys Ser Gly Arg Glu Lys Ser Asp Gln Leu Leu Ser Arg Ala Asn
        915                 920                 925
Leu Ala Lys Ser Arg Ala Gln Glu Ala Leu Ser Met Gly Asn Ala Thr
    930                 935                 940
Phe Tyr Glu Val Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Arg Glu Phe Asp Leu
945                 950                 955                 960
Gln Val Asp Asn Arg Lys Ala Glu Ala Glu Glu Ala Met Lys Arg Leu
                965                 970                 975
Ser Tyr Ile Ser Gln Lys Val Ser Asp Ala Ser Asp Lys Thr Gln Gln
            980                 985                 990
Ala Glu Arg Ala Leu Gly Ser Ala Ala Ala Asp Ala Gln Arg Ala Lys
        995                 1000                1005
Asn Gly Ala Gly Glu Ala Leu Glu Ile Ser Ser Glu Ile Glu Gln
    1010                1015                1020
Glu Ile Gly Ser Leu Asn Leu Glu Ala Asn Val Thr Ala Asp Gly
    1025                1030                1035
Ala Leu Ala Met Glu Lys Gly Leu Ala Ser Leu Lys Ser Glu Met
    1040                1045                1050
Arg Glu Val Glu Gly Glu Leu Glu Arg Lys Glu Leu Glu Phe Asp
    1055                1060                1065
Thr Asn Met Asp Ala Val Gln Met Val Ile Thr Glu Ala Gln Lys
    1070                1075                1080
Val Asp Thr Arg Ala Lys Asn Ala Gly Val Thr Ile Gln Asp Thr
    1085                1090                1095
Leu Asn Thr Leu Asp Gly Leu Leu His Leu Met Asp Gln Pro Leu
    1100                1105                1110
Ser Val Asp Glu Glu Gly Leu Val Leu Leu Glu Gln Lys Leu Ser
    1115                1120                1125
Arg Ala Lys Thr Gln Ile Asn Ser Gln Leu Arg Pro Met Met Ser
    1130                1135                1140
Glu Leu Glu Glu Arg Ala Arg Gln Gln Arg Gly His Leu His Leu
    1145                1150                1155
Leu Glu Thr Ser Ile Asp Gly Ile Leu Ala Asp Val Lys Asn Leu
    1160                1165                1170
Glu Asn Ile Arg Asp Asn Leu Pro Pro Gly Cys Tyr Asn Thr Gln
    1175                1180                1185
Ala Leu Glu Gln Gln
    1190
<210> 95
<211> 1172
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 95
Met Arg Pro Phe Phe Leu Leu Cys Phe Ala Leu Pro Gly Leu Leu His
1               5                   10                  15
Ala Gln Gln Ala Cys Ser Arg Gly Ala Cys Tyr Pro Pro Val Gly Asp
            20                  25                  30
Leu Leu Val Gly Arg Thr Arg Phe Leu Arg Ala Ser Ser Thr Cys Gly
        35                  40                  45
Leu Thr Lys Pro Glu Thr Tyr Cys Thr Gln Tyr Gly Glu Trp Gln Met
    50                  55                  60
Lys Cys Cys Lys Cys Asp Ser Arg Gln Pro His Asn Tyr Tyr Ser His
65                  70                  75                  80
Arg Val Glu Asn Val Ala Ser Ser Ser Gly Pro Met Arg Trp Trp Gln
                85                  90                  95
Ser Gln Asn Asp Val Asn Pro Val Ser Leu Gln Leu Asp Leu Asp Arg
            100                 105                 110
Arg Phe Gln Leu Gln Glu Val Met Met Glu Phe Gln Gly Pro Met Pro
        115                 120                 125
Ala Gly Met Leu Ile Glu Arg Ser Ser Asp Phe Gly Lys Thr Trp Arg
    130                 135                 140
Val Tyr Gln Tyr Leu Ala Ala Asp Cys Thr Ser Thr Phe Pro Arg Val
145                 150                 155                 160
Arg Gln Gly Arg Pro Gln Ser Trp Gln Asp Val Arg Cys Gln Ser Leu
                165                 170                 175
Pro Gln Arg Pro Asn Ala Arg Leu Asn Gly Gly Lys Val Gln Leu Asn
            180                 185                 190
Leu Met Asp Leu Val Ser Gly Ile Pro Ala Thr Gln Ser Gln Lys Ile
        195                 200                 205
Gln Glu Val Gly Glu Ile Thr Asn Leu Arg Val Asn Phe Thr Arg Leu
    210                 215                 220
Ala Pro Val Pro Gln Arg Gly Tyr His Pro Pro Ser Ala Tyr Tyr Ala
225                 230                 235                 240
Val Ser Gln Leu Arg Leu Gln Gly Ser Cys Phe Cys His Gly His Ala
                245                 250                 255
Asp Arg Cys Ala Pro Lys Pro Gly Ala Ser Ala Gly Pro Ser Thr Ala
            260                 265                 270
Val Gln Val His Asp Val Cys Val Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Pro
        275                 280                 285
Asn Cys Glu Arg Cys Ala Pro Phe Tyr Asn Asn Arg Pro Trp Arg Pro
    290                 295                 300
Ala Glu Gly Gln Asp Ala His Glu Cys Gln Arg Cys Asp Cys Asn Gly
305                 310                 315                 320
His Ser Glu Thr Cys His Phe Asp Pro Ala Val Phe Ala Ala Ser Gln
                325                 330                 335
Gly Ala Tyr Gly Gly Val Cys Asp Asn Cys Arg Asp His Thr Glu Gly
            340                 345                 350
Lys Asn Cys Glu Arg Cys Gln Leu His Tyr Phe Arg Asn Arg Arg Pro
        355                 360                 365
Gly Ala Ser Ile Gln Glu Thr Cys Ile Ser Cys Glu Cys Asp Pro Asp
    370                 375                 380
Gly Ala Val Pro Gly Ala Pro Cys Asp Pro Val Thr Gly Gln Cys Val
385                 390                 395                 400
Cys Lys Glu His Val Gln Gly Glu Arg Cys Asp Leu Cys Lys Pro Gly
                405                 410                 415
Phe Thr Gly Leu Thr Tyr Ala Asn Pro Gln Gly Cys His Arg Cys Asp
            420                 425                 430
Cys Asn Ile Leu Gly Ser Arg Arg Asp Met Pro Cys Asp Glu Glu Ser
        435                 440                 445
Gly Arg Cys Leu Cys Leu Pro Asn Val Val Gly Pro Lys Cys Asp Gln
    450                 455                 460
Cys Ala Pro Tyr His Trp Lys Leu Ala Ser Gly Gln Gly Cys Glu Pro
465                 470                 475                 480
Cys Ala Cys Asp Pro His Asn Ser Leu Ser Pro Gln Cys Asn Gln Phe
                485                 490                 495
Thr Gly Gln Cys Pro Cys Arg Glu Gly Phe Gly Gly Leu Met Cys Ser
            500                 505                 510
Ala Ala Ala Ile Arg Gln Cys Pro Asp Arg Thr Tyr Gly Asp Val Ala
        515                 520                 525
Thr Gly Cys Arg Ala Cys Asp Cys Asp Phe Arg Gly Thr Glu Gly Pro
    530                 535                 540
Gly Cys Asp Lys Ala Ser Gly Arg Cys Leu Cys Arg Pro Gly Leu Thr
545                 550                 555                 560
Gly Pro Arg Cys Asp Gln Cys Gln Arg Gly Tyr Cys Asn Arg Tyr Pro
                565                 570                 575
Val Cys Val Ala Cys His Pro Cys Phe Gln Thr Tyr Asp Ala Asp Leu
            580                 585                 590
Arg Glu Gln Ala Leu Arg Phe Gly Arg Leu Arg Asn Ala Thr Ala Ser
        595                 600                 605
Leu Trp Ser Gly Pro Gly Leu Glu Asp Arg Gly Leu Ala Ser Arg Ile
    610                 615                 620
Leu Asp Ala Lys Ser Lys Ile Glu Gln Ile Arg Ala Val Leu Ser Ser
625                 630                 635                 640
Pro Ala Val Thr Glu Gln Glu Val Ala Gln Val Ala Ser Ala Ile Leu
                645                 650                 655
Ser Leu Arg Arg Thr Leu Gln Gly Leu Gln Leu Asp Leu Pro Leu Glu
            660                 665                 670
Glu Glu Thr Leu Ser Leu Pro Arg Asp Leu Glu Ser Leu Asp Arg Ser
        675                 680                 685
Phe Asn Gly Leu Leu Thr Met Tyr Gln Arg Lys Arg Glu Gln Phe Glu
    690                 695                 700
Lys Ile Ser Ser Ala Asp Pro Ser Gly Ala Phe Arg Met Leu Ser Thr
705                 710                 715                 720
Ala Tyr Glu Gln Ser Ala Gln Ala Ala Gln Gln Val Ser Asp Ser Ser
                725                 730                 735
Arg Leu Leu Asp Gln Leu Arg Asp Ser Arg Arg Glu Ala Glu Arg Leu
            740                 745                 750
Val Arg Gln Ala Gly Gly Gly Gly Gly Thr Gly Ser Pro Lys Leu Val
        755                 760                 765
Ala Leu Arg Leu Glu Met Ser Ser Leu Pro Asp Leu Thr Pro Thr Phe
    770                 775                 780
Asn Lys Leu Cys Gly Asn Ser Arg Gln Met Ala Cys Thr Pro Ile Ser
785                 790                 795                 800
Cys Pro Gly Glu Leu Cys Pro Gln Asp Asn Gly Thr Ala Cys Gly Ser
                805                 810                 815
Arg Cys Arg Gly Val Leu Pro Arg Ala Gly Gly Ala Phe Leu Met Ala
            820                 825                 830
Gly Gln Val Ala Glu Gln Leu Arg Gly Phe Asn Ala Gln Leu Gln Arg
        835                 840                 845
Thr Arg Gln Met Ile Arg Ala Ala Glu Glu Ser Ala Ser Gln Ile Gln
    850                 855                 860
Ser Ser Ala Gln Arg Leu Glu Thr Gln Val Ser Ala Ser Arg Ser Gln
865                 870                 875                 880
Met Glu Glu Asp Val Arg Arg Thr Arg Leu Leu Ile Gln Gln Val Arg
                885                 890                 895
Asp Phe Leu Thr Asp Pro Asp Thr Asp Ala Ala Thr Ile Gln Glu Val
            900                 905                 910
Ser Glu Ala Val Leu Ala Leu Trp Leu Pro Thr Asp Ser Ala Thr Val
        915                 920                 925
Leu Gln Lys Met Asn Glu Ile Gln Ala Ile Ala Ala Arg Leu Pro Asn
    930                 935                 940
Val Asp Leu Val Leu Ser Gln Thr Lys Gln Asp Ile Ala Arg Ala Arg
945                 950                 955                 960
Arg Leu Gln Ala Glu Ala Glu Glu Ala Arg Ser Arg Ala His Ala Val
                965                 970                 975
Glu Gly Gln Val Glu Asp Val Val Gly Asn Leu Arg Gln Gly Thr Val
            980                 985                 990
Ala Leu Gln Glu Ala Gln Asp Thr Met Gln Gly Thr Ser Arg Ser Leu
        995                 1000                1005
Arg Leu Ile Gln Asp Arg Val Ala Glu Val Gln Gln Val Leu Arg
    1010                1015                1020
Pro Ala Glu Lys Leu Val Thr Ser Met Thr Lys Gln Leu Gly Asp
    1025                1030                1035
Phe Trp Thr Arg Met Glu Glu Leu Arg His Gln Ala Arg Gln Gln
    1040                1045                1050
Gly Ala Glu Ala Val Gln Ala Gln Gln Leu Ala Glu Gly Ala Ser
    1055                1060                1065
Glu Gln Ala Leu Ser Ala Gln Glu Gly Phe Glu Arg Ile Lys Gln
    1070                1075                1080
Lys Tyr Ala Glu Leu Lys Asp Arg Leu Gly Gln Ser Ser Met Leu
    1085                1090                1095
Gly Glu Gln Gly Ala Arg Ile Gln Ser Val Lys Thr Glu Ala Glu
    1100                1105                1110
Glu Leu Phe Gly Glu Thr Met Glu Met Met Asp Arg Met Lys Asp
    1115                1120                1125
Met Glu Leu Glu Leu Leu Arg Gly Ser Gln Ala Ile Met Leu Arg
    1130                1135                1140
Ser Ala Asp Leu Thr Gly Leu Glu Lys Arg Val Glu Gln Ile Arg
    1145                1150                1155
Asp His Ile Asn Gly Arg Val Leu Tyr Tyr Ala Thr Cys Lys
    1160                1165                1170
<210> 96
<211> 1761
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 96
Met Gln Phe Gln Leu Thr Leu Phe Leu His Leu Gly Trp Leu Ser Tyr
1               5                   10                  15
Ser Lys Ala Gln Asp Asp Cys Asn Arg Gly Ala Cys His Pro Thr Thr
            20                  25                  30
Gly Asp Leu Leu Val Gly Arg Asn Thr Gln Leu Met Ala Ser Ser Thr
        35                  40                  45
Cys Gly Leu Ser Arg Ala Gln Lys Tyr Cys Ile Leu Ser Tyr Leu Glu
    50                  55                  60
Gly Glu Gln Lys Cys Phe Ile Cys Asp Ser Arg Phe Pro Tyr Asp Pro
65                  70                  75                  80
Tyr Asp Gln Pro Asn Ser His Thr Ile Glu Asn Val Ile Val Ser Phe
                85                  90                  95
Glu Pro Asp Arg Glu Lys Lys Trp Trp Gln Ser Glu Asn Gly Leu Asp
            100                 105                 110
His Val Ser Ile Arg Leu Asp Leu Glu Ala Leu Phe Arg Phe Ser His
        115                 120                 125
Leu Ile Leu Thr Phe Lys Thr Phe Arg Pro Ala Ala Met Leu Val Glu
    130                 135                 140
Arg Ser Thr Asp Tyr Gly His Asn Trp Lys Val Phe Lys Tyr Phe Ala
145                 150                 155                 160
Lys Asp Cys Ala Thr Ser Phe Pro Asn Ile Thr Ser Gly Gln Ala Gln
                165                 170                 175
Gly Val Gly Asp Ile Val Cys Asp Ser Lys Tyr Ser Asp Ile Glu Pro
            180                 185                 190
Ser Thr Gly Gly Glu Val Val Leu Lys Val Leu Asp Pro Ser Phe Glu
        195                 200                 205
Ile Glu Asn Pro Tyr Ser Pro Tyr Ile Gln Asp Leu Val Thr Leu Thr
    210                 215                 220
Asn Leu Arg Ile Asn Phe Thr Lys Leu His Thr Leu Gly Asp Ala Leu
225                 230                 235                 240
Leu Gly Arg Arg Gln Asn Asp Ser Leu Asp Lys Tyr Tyr Tyr Ala Leu
                245                 250                 255
Tyr Glu Met Ile Val Arg Gly Ser Cys Phe Cys Asn Gly His Ala Ser
            260                 265                 270
Glu Cys Arg Pro Met Gln Lys Met Arg Gly Asp Val Phe Ser Pro Pro
        275                 280                 285
Gly Met Val His Gly Gln Cys Val Cys Gln His Asn Thr Asp Gly Pro
    290                 295                 300
Asn Cys Glu Arg Cys Lys Asp Phe Phe Gln Asp Ala Pro Trp Arg Pro
305                 310                 315                 320
Ala Ala Asp Leu Gln Asp Asn Ala Cys Arg Ser Cys Ser Cys Asn Ser
                325                 330                 335
His Ser Ser Arg Cys His Phe Asp Met Thr Thr Tyr Leu Ala Ser Gly
            340                 345                 350
Gly Leu Ser Gly Gly Val Cys Glu Asp Cys Gln His Asn Thr Glu Gly
        355                 360                 365
Gln His Cys Asp Arg Cys Arg Pro Leu Phe Tyr Arg Asp Pro Leu Lys
    370                 375                 380
Thr Ile Ser Asp Pro Tyr Ala Cys Ile Pro Cys Glu Cys Asp Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gly Thr Ile Ser Gly Gly Ile Cys Val Ser His Ser Asp Pro Ala Leu
                405                 410                 415
Gly Ser Val Ala Gly Gln Cys Leu Cys Lys Glu Asn Val Glu Gly Ala
            420                 425                 430
Lys Cys Asp Gln Cys Lys Pro Asn His Tyr Gly Leu Ser Ala Thr Asp
        435                 440                 445
Pro Leu Gly Cys Gln Pro Cys Asp Cys Asn Pro Leu Gly Ser Leu Pro
    450                 455                 460
Phe Leu Thr Cys Asp Val Asp Thr Gly Gln Cys Leu Cys Leu Ser Tyr
465                 470                 475                 480
Val Thr Gly Ala His Cys Glu Glu Cys Thr Val Gly Tyr Trp Gly Leu
                485                 490                 495
Gly Asn His Leu His Gly Cys Ser Pro Cys Asp Cys Asp Ile Gly Gly
            500                 505                 510
Ala Tyr Ser Asn Val Cys Ser Pro Lys Asn Gly Gln Cys Glu Cys Arg
        515                 520                 525
Pro His Val Thr Gly Arg Ser Cys Ser Glu Pro Ala Pro Gly Tyr Phe
    530                 535                 540
Phe Ala Pro Leu Asn Phe Tyr Leu Tyr Glu Ala Glu Glu Ala Thr Thr
545                 550                 555                 560
Leu Gln Gly Leu Ala Pro Leu Gly Ser Glu Thr Phe Gly Gln Ser Pro
                565                 570                 575
Ala Val His Val Val Leu Gly Glu Pro Val Pro Gly Asn Pro Val Thr
            580                 585                 590
Trp Thr Gly Pro Gly Phe Ala Arg Val Leu Pro Gly Ala Gly Leu Arg
        595                 600                 605
Phe Ala Val Asn Asn Ile Pro Phe Pro Val Asp Phe Thr Ile Ala Ile
    610                 615                 620
His Tyr Glu Thr Gln Ser Ala Ala Asp Trp Thr Val Gln Ile Val Val
625                 630                 635                 640
Asn Pro Pro Gly Gly Ser Glu His Cys Ile Pro Lys Thr Leu Gln Ser
                645                 650                 655
Lys Pro Gln Ser Phe Ala Leu Pro Ala Ala Thr Arg Ile Met Leu Leu
            660                 665                 670
Pro Thr Pro Ile Cys Leu Glu Pro Asp Val Gln Tyr Ser Ile Asp Val
        675                 680                 685
Tyr Phe Ser Gln Pro Leu Gln Gly Glu Ser His Ala His Ser His Val
    690                 695                 700
Leu Val Asp Ser Leu Gly Leu Ile Pro Gln Ile Asn Ser Leu Glu Asn
705                 710                 715                 720
Phe Cys Ser Lys Gln Asp Leu Asp Glu Tyr Gln Leu His Asn Cys Val
                725                 730                 735
Glu Ile Ala Ser Ala Met Gly Pro Gln Val Leu Pro Gly Ala Cys Glu
            740                 745                 750
Arg Leu Ile Ile Ser Met Ser Ala Lys Leu His Asp Gly Ala Val Ala
        755                 760                 765
Cys Lys Cys His Pro Gln Gly Ser Val Gly Ser Ser Cys Ser Arg Leu
    770                 775                 780
Gly Gly Gln Cys Gln Cys Lys Pro Leu Val Val Gly Arg Cys Cys Asp
785                 790                 795                 800
Arg Cys Ser Thr Gly Ser Tyr Asp Leu Gly His His Gly Cys His Pro
                805                 810                 815
Cys His Cys His Pro Gln Gly Ser Lys Asp Thr Val Cys Asp Gln Val
            820                 825                 830
Thr Gly Gln Cys Pro Cys His Gly Glu Val Ser Gly Arg Arg Cys Asp
        835                 840                 845
Arg Cys Leu Ala Gly Tyr Phe Gly Phe Pro Ser Cys His Pro Cys Pro
    850                 855                 860
Cys Asn Arg Phe Ala Glu Leu Cys Asp Pro Glu Thr Gly Ser Cys Phe
865                 870                 875                 880
Asn Cys Gly Gly Phe Thr Thr Gly Arg Asn Cys Glu Arg Cys Ile Asp
                885                 890                 895
Gly Tyr Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Gly Gln Pro Cys Arg Pro Cys Leu
            900                 905                 910
Cys Pro Asp Asp Pro Ser Ser Asn Gln Tyr Phe Ala His Ser Cys Tyr
        915                 920                 925
Gln Asn Leu Trp Ser Ser Asp Val Ile Cys Asn Cys Leu Gln Gly Tyr
    930                 935                 940
Thr Gly Thr Gln Cys Gly Glu Cys Ser Thr Gly Phe Tyr Gly Asn Pro
945                 950                 955                 960
Arg Ile Ser Gly Ala Pro Cys Gln Pro Cys Ala Cys Asn Asn Asn Ile
                965                 970                 975
Asp Val Thr Asp Pro Glu Ser Cys Ser Arg Val Thr Gly Glu Cys Leu
            980                 985                 990
Arg Cys Leu His Asn Thr Gln Gly Ala Asn Cys Gln Leu Cys Lys Pro
        995                 1000                1005
Gly His Tyr Gly Ser Ala Leu Asn Gln Thr Cys Arg Arg Cys Ser
    1010                1015                1020
Cys His Ala Ser Gly Val Ser Pro Met Glu Cys Pro Pro Gly Gly
    1025                1030                1035
Gly Ala Cys Leu Cys Asp Pro Val Thr Gly Ala Cys Pro Cys Leu
    1040                1045                1050
Pro Asn Val Thr Gly Leu Ala Cys Asp Arg Cys Ala Asp Gly Tyr
    1055                1060                1065
Trp Asn Leu Val Pro Gly Arg Gly Cys Gln Ser Cys Asp Cys Asp
    1070                1075                1080
Pro Arg Thr Ser Gln Ser Ser His Cys Asp Gln Leu Thr Gly Gln
    1085                1090                1095
Cys Pro Cys Lys Leu Gly Tyr Gly Gly Lys Arg Cys Ser Glu Cys
    1100                1105                1110
Gln Glu Asn Tyr Tyr Gly Asp Pro Pro Gly Arg Cys Ile Pro Cys
    1115                1120                1125
Asp Cys Asn Arg Ala Gly Thr Gln Lys Pro Ile Cys Asp Pro Asp
    1130                1135                1140
Thr Gly Met Cys Arg Cys Arg Glu Gly Val Ser Gly Gln Arg Cys
    1145                1150                1155
Asp Arg Cys Ala Arg Gly His Ser Gln Glu Phe Pro Thr Cys Leu
    1160                1165                1170
Gln Cys His Leu Cys Phe Asp Gln Trp Asp His Thr Ile Ser Ser
    1175                1180                1185
Leu Ser Lys Ala Val Gln Gly Leu Met Arg Leu Ala Ala Asn Met
    1190                1195                1200
Glu Asp Lys Arg Glu Thr Leu Pro Val Cys Glu Ala Asp Phe Lys
    1205                1210                1215
Asp Leu Arg Gly Asn Val Ser Glu Ile Glu Arg Ile Leu Lys His
    1220                1225                1230
Pro Val Phe Pro Ser Gly Lys Phe Leu Lys Val Lys Asp Tyr His
    1235                1240                1245
Asp Ser Val Arg Arg Gln Ile Met Gln Leu Asn Glu Gln Leu Lys
    1250                1255                1260
Ala Val Tyr Glu Phe Gln Asp Leu Lys Asp Thr Ile Glu Arg Ala
    1265                1270                1275
Lys Asn Glu Ala Asp Leu Leu Leu Glu Asp Leu Gln Glu Glu Ile
    1280                1285                1290
Asp Leu Gln Ser Ser Val Leu Asn Ala Ser Ile Ala Asp Ser Ser
    1295                1300                1305
Glu Asn Ile Lys Lys Tyr Tyr His Ile Ser Ser Ser Ala Glu Lys
    1310                1315                1320
Lys Ile Asn Glu Thr Ser Ser Thr Ile Asn Thr Ser Ala Asn Thr
    1325                1330                1335
Arg Asn Asp Leu Leu Thr Ile Leu Asp Thr Leu Thr Ser Lys Gly
    1340                1345                1350
Asn Leu Ser Leu Glu Arg Leu Lys Gln Ile Lys Ile Pro Asp Ile
    1355                1360                1365
Gln Ile Leu Asn Glu Lys Val Cys Gly Asp Pro Gly Asn Val Pro
    1370                1375                1380
Cys Val Pro Leu Pro Cys Gly Gly Ala Leu Cys Thr Gly Arg Lys
    1385                1390                1395
Gly His Arg Lys Cys Arg Gly Pro Gly Cys His Gly Ser Leu Thr
    1400                1405                1410
Leu Ser Thr Asn Ala Leu Gln Lys Ala Gln Glu Ala Lys Ser Ile
    1415                1420                1425
Ile Arg Asn Leu Asp Lys Gln Val Arg Gly Leu Lys Asn Gln Ile
    1430                1435                1440
Glu Ser Ile Ser Glu Gln Ala Glu Val Ser Lys Asn Asn Ala Leu
    1445                1450                1455
Gln Leu Arg Glu Lys Leu Gly Asn Ile Arg Asn Gln Ser Asp Ser
    1460                1465                1470
Glu Glu Glu Asn Ile Asn Leu Phe Ile Lys Lys Val Lys Asn Phe
    1475                1480                1485
Leu Leu Glu Glu Asn Val Pro Pro Glu Asp Ile Glu Lys Val Ala
    1490                1495                1500
Asn Gly Val Leu Asp Ile His Leu Pro Ile Pro Ser Gln Asn Leu
    1505                1510                1515
Thr Asp Glu Leu Val Lys Ile Gln Lys His Met Gln Leu Cys Glu
    1520                1525                1530
Asp Tyr Arg Thr Asp Glu Asn Arg Leu Asn Glu Glu Ala Asp Gly
    1535                1540                1545
Ala Gln Lys Leu Leu Val Lys Ala Lys Ala Ala Glu Lys Ala Ala
    1550                1555                1560
Asn Ile Leu Leu Asn Leu Asp Lys Thr Leu Asn Gln Leu Gln Gln
    1565                1570                1575
Ala Gln Ile Thr Gln Gly Arg Ala Asn Ser Thr Ile Thr Gln Leu
    1580                1585                1590
Thr Ala Asn Ile Thr Lys Ile Lys Lys Asn Val Leu Gln Ala Glu
    1595                1600                1605
Asn Gln Thr Arg Glu Met Lys Ser Glu Leu Glu Leu Ala Lys Gln
    1610                1615                1620
Arg Ser Gly Leu Glu Asp Gly Leu Ser Leu Leu Gln Thr Lys Leu
    1625                1630                1635
Gln Arg His Gln Asp His Ala Val Asn Ala Lys Val Gln Ala Glu
    1640                1645                1650
Ser Ala Gln His Gln Ala Gly Ser Leu Glu Lys Glu Phe Val Glu
    1655                1660                1665
Leu Lys Lys Gln Tyr Ala Ile Leu Gln Arg Lys Thr Ser Thr Thr
    1670                1675                1680
Gly Leu Thr Lys Glu Thr Leu Gly Lys Val Lys Gln Leu Lys Asp
    1685                1690                1695
Ala Ala Glu Lys Leu Ala Gly Asp Thr Glu Ala Lys Ile Arg Arg
    1700                1705                1710
Ile Thr Asp Leu Glu Arg Lys Ile Gln Asp Leu Asn Leu Ser Arg
    1715                1720                1725
Gln Ala Lys Ala Asp Gln Leu Arg Ile Leu Glu Asp Gln Val Val
    1730                1735                1740
Ala Ile Lys Asn Glu Ile Val Glu Gln Glu Lys Lys Tyr Ala Arg
    1745                1750                1755
Cys Tyr Ser
    1760
<210> 97
<211> 610
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 97
Met Ile Ala Ser Gln Phe Leu Ser Ala Leu Thr Leu Val Leu Leu Ile
1               5                   10                  15
Lys Glu Ser Gly Ala Trp Ser Tyr Asn Thr Ser Thr Glu Ala Met Thr
            20                  25                  30
Tyr Asp Glu Ala Ser Ala Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Thr His Leu Val
        35                  40                  45
Ala Ile Gln Asn Lys Glu Glu Ile Glu Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Ser
    50                  55                  60
Tyr Ser Pro Ser Tyr Tyr Trp Ile Gly Ile Arg Lys Val Asn Asn Val
65                  70                  75                  80
Trp Val Trp Val Gly Thr Gln Lys Pro Leu Thr Glu Glu Ala Lys Asn
                85                  90                  95
Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn Arg Gln Lys Asp Glu Asp Cys Val
            100                 105                 110
Glu Ile Tyr Ile Lys Arg Glu Lys Asp Val Gly Met Trp Asn Asp Glu
        115                 120                 125
Arg Cys Ser Lys Lys Lys Leu Ala Leu Cys Tyr Thr Ala Ala Cys Thr
    130                 135                 140
Asn Thr Ser Cys Ser Gly His Gly Glu Cys Val Glu Thr Ile Asn Asn
145                 150                 155                 160
Tyr Thr Cys Lys Cys Asp Pro Gly Phe Ser Gly Leu Lys Cys Glu Gln
                165                 170                 175
Ile Val Asn Cys Thr Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Gly Ser Leu Val
            180                 185                 190
Cys Ser His Pro Leu Gly Asn Phe Ser Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Ile
        195                 200                 205
Ser Cys Asp Arg Gly Tyr Leu Pro Ser Ser Met Glu Thr Met Gln Cys
    210                 215                 220
Met Ser Ser Gly Glu Trp Ser Ala Pro Ile Pro Ala Cys Asn Val Val
225                 230                 235                 240
Glu Cys Asp Ala Val Thr Asn Pro Ala Asn Gly Phe Val Glu Cys Phe
                245                 250                 255
Gln Asn Pro Gly Ser Phe Pro Trp Asn Thr Thr Cys Thr Phe Asp Cys
            260                 265                 270
Glu Glu Gly Phe Glu Leu Met Gly Ala Gln Ser Leu Gln Cys Thr Ser
        275                 280                 285
Ser Gly Asn Trp Asp Asn Glu Lys Pro Thr Cys Lys Ala Val Thr Cys
    290                 295                 300
Arg Ala Val Arg Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Arg Cys Ser His Ser
305                 310                 315                 320
Pro Ala Gly Glu Phe Thr Phe Lys Ser Ser Cys Asn Phe Thr Cys Glu
                325                 330                 335
Glu Gly Phe Met Leu Gln Gly Pro Ala Gln Val Glu Cys Thr Thr Gln
            340                 345                 350
Gly Gln Trp Thr Gln Gln Ile Pro Val Cys Glu Ala Phe Gln Cys Thr
        355                 360                 365
Ala Leu Ser Asn Pro Glu Arg Gly Tyr Met Asn Cys Leu Pro Ser Ala
    370                 375                 380
Ser Gly Ser Phe Arg Tyr Gly Ser Ser Cys Glu Phe Ser Cys Glu Gln
385                 390                 395                 400
Gly Phe Val Leu Lys Gly Ser Lys Arg Leu Gln Cys Gly Pro Thr Gly
                405                 410                 415
Glu Trp Asp Asn Glu Lys Pro Thr Cys Glu Ala Val Arg Cys Asp Ala
            420                 425                 430
Val His Gln Pro Pro Lys Gly Leu Val Arg Cys Ala His Ser Pro Ile
        435                 440                 445
Gly Glu Phe Thr Tyr Lys Ser Ser Cys Ala Phe Ser Cys Glu Glu Gly
    450                 455                 460
Phe Glu Leu His Gly Ser Thr Gln Leu Glu Cys Thr Ser Gln Gly Gln
465                 470                 475                 480
Trp Thr Glu Glu Val Pro Ser Cys Gln Val Val Lys Cys Ser Ser Leu
                485                 490                 495
Ala Val Pro Gly Lys Ile Asn Met Ser Cys Ser Gly Glu Pro Val Phe
            500                 505                 510
Gly Thr Val Cys Lys Phe Ala Cys Pro Glu Gly Trp Thr Leu Asn Gly
        515                 520                 525
Ser Ala Ala Arg Thr Cys Gly Ala Thr Gly His Trp Ser Gly Leu Leu
    530                 535                 540
Pro Thr Cys Glu Ala Pro Thr Glu Ser Asn Ile Pro Leu Val Ala Gly
545                 550                 555                 560
Leu Ser Ala Ala Gly Leu Ser Leu Leu Thr Leu Ala Pro Phe Leu Leu
                565                 570                 575
Trp Leu Arg Lys Cys Leu Arg Lys Ala Lys Lys Phe Val Pro Ala Ser
            580                 585                 590
Ser Cys Gln Ser Leu Glu Ser Asp Gly Ser Tyr Gln Lys Pro Ser Tyr
        595                 600                 605
Ile Leu
    610
<210> 98
<211> 830
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 98
Met Ala Asn Cys Gln Ile Ala Ile Leu Tyr Gln Arg Phe Gln Arg Val
1               5                   10                  15
Val Phe Gly Ile Ser Gln Leu Leu Cys Phe Ser Ala Leu Ile Ser Glu
            20                  25                  30
Leu Thr Asn Gln Lys Glu Val Ala Ala Trp Thr Tyr His Tyr Ser Thr
        35                  40                  45
Lys Ala Tyr Ser Trp Asn Ile Ser Arg Lys Tyr Cys Gln Asn Arg Tyr
    50                  55                  60
Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Asn Glu Ile Asp Tyr Leu Asn
65                  70                  75                  80
Lys Val Leu Pro Tyr Tyr Ser Ser Tyr Tyr Trp Ile Gly Ile Arg Lys
                85                  90                  95
Asn Asn Lys Thr Trp Thr Trp Val Gly Thr Lys Lys Ala Leu Thr Asn
            100                 105                 110
Glu Ala Glu Asn Trp Ala Asp Asn Glu Pro Asn Asn Lys Arg Asn Asn
        115                 120                 125
Glu Asp Cys Val Glu Ile Tyr Ile Lys Ser Pro Ser Ala Pro Gly Lys
    130                 135                 140
Trp Asn Asp Glu His Cys Leu Lys Lys Lys His Ala Leu Cys Tyr Thr
145                 150                 155                 160
Ala Ser Cys Gln Asp Met Ser Cys Ser Lys Gln Gly Glu Cys Leu Glu
                165                 170                 175
Thr Ile Gly Asn Tyr Thr Cys Ser Cys Tyr Pro Gly Phe Tyr Gly Pro
            180                 185                 190
Glu Cys Glu Tyr Val Arg Glu Cys Gly Glu Leu Glu Leu Pro Gln His
        195                 200                 205
Val Leu Met Asn Cys Ser His Pro Leu Gly Asn Phe Ser Phe Asn Ser
    210                 215                 220
Gln Cys Ser Phe His Cys Thr Asp Gly Tyr Gln Val Asn Gly Pro Ser
225                 230                 235                 240
Lys Leu Glu Cys Leu Ala Ser Gly Ile Trp Thr Asn Lys Pro Pro Gln
                245                 250                 255
Cys Leu Ala Ala Gln Cys Pro Pro Leu Lys Ile Pro Glu Arg Gly Asn
            260                 265                 270
Met Thr Cys Leu His Ser Ala Lys Ala Phe Gln His Gln Ser Ser Cys
        275                 280                 285
Ser Phe Ser Cys Glu Glu Gly Phe Ala Leu Val Gly Pro Glu Val Val
    290                 295                 300
Gln Cys Thr Ala Ser Gly Val Trp Thr Ala Pro Ala Pro Val Cys Lys
305                 310                 315                 320
Ala Val Gln Cys Gln His Leu Glu Ala Pro Ser Glu Gly Thr Met Asp
                325                 330                 335
Cys Val His Pro Leu Thr Ala Phe Ala Tyr Gly Ser Ser Cys Lys Phe
            340                 345                 350
Glu Cys Gln Pro Gly Tyr Arg Val Arg Gly Leu Asp Met Leu Arg Cys
        355                 360                 365
Ile Asp Ser Gly His Trp Ser Ala Pro Leu Pro Thr Cys Glu Ala Ile
    370                 375                 380
Ser Cys Glu Pro Leu Glu Ser Pro Val His Gly Ser Met Asp Cys Ser
385                 390                 395                 400
Pro Ser Leu Arg Ala Phe Gln Tyr Asp Thr Asn Cys Ser Phe Arg Cys
                405                 410                 415
Ala Glu Gly Phe Met Leu Arg Gly Ala Asp Ile Val Arg Cys Asp Asn
            420                 425                 430
Leu Gly Gln Trp Thr Ala Pro Ala Pro Val Cys Gln Ala Leu Gln Cys
        435                 440                 445
Gln Asp Leu Pro Val Pro Asn Glu Ala Arg Val Asn Cys Ser His Pro
    450                 455                 460
Phe Gly Ala Phe Arg Tyr Gln Ser Val Cys Ser Phe Thr Cys Asn Glu
465                 470                 475                 480
Gly Leu Leu Leu Val Gly Ala Ser Val Leu Gln Cys Leu Ala Thr Gly
                485                 490                 495
Asn Trp Asn Ser Val Pro Pro Glu Cys Gln Ala Ile Pro Cys Thr Pro
            500                 505                 510
Leu Leu Ser Pro Gln Asn Gly Thr Met Thr Cys Val Gln Pro Leu Gly
        515                 520                 525
Ser Ser Ser Tyr Lys Ser Thr Cys Gln Phe Ile Cys Asp Glu Gly Tyr
    530                 535                 540
Ser Leu Ser Gly Pro Glu Arg Leu Asp Cys Thr Arg Ser Gly Arg Trp
545                 550                 555                 560
Thr Asp Ser Pro Pro Met Cys Glu Ala Ile Lys Cys Pro Glu Leu Phe
                565                 570                 575
Ala Pro Glu Gln Gly Ser Leu Asp Cys Ser Asp Thr Arg Gly Glu Phe
            580                 585                 590
Asn Val Gly Ser Thr Cys His Phe Ser Cys Asp Asn Gly Phe Lys Leu
        595                 600                 605
Glu Gly Pro Asn Asn Val Glu Cys Thr Thr Ser Gly Arg Trp Ser Ala
    610                 615                 620
Thr Pro Pro Thr Cys Lys Gly Ile Ala Ser Leu Pro Thr Pro Gly Leu
625                 630                 635                 640
Gln Cys Pro Ala Leu Thr Thr Pro Gly Gln Gly Thr Met Tyr Cys Arg
                645                 650                 655
His His Pro Gly Thr Phe Gly Phe Asn Thr Thr Cys Tyr Phe Gly Cys
            660                 665                 670
Asn Ala Gly Phe Thr Leu Ile Gly Asp Ser Thr Leu Ser Cys Arg Pro
        675                 680                 685
Ser Gly Gln Trp Thr Ala Val Thr Pro Ala Cys Arg Ala Val Lys Cys
    690                 695                 700
Ser Glu Leu His Val Asn Lys Pro Ile Ala Met Asn Cys Ser Asn Leu
705                 710                 715                 720
Trp Gly Asn Phe Ser Tyr Gly Ser Ile Cys Ser Phe His Cys Leu Glu
                725                 730                 735
Gly Gln Leu Leu Asn Gly Ser Ala Gln Thr Ala Cys Gln Glu Asn Gly
            740                 745                 750
His Trp Ser Thr Thr Val Pro Thr Cys Gln Ala Gly Pro Leu Thr Ile
        755                 760                 765
Gln Glu Ala Leu Thr Tyr Phe Gly Gly Ala Val Ala Ser Thr Ile Gly
    770                 775                 780
Leu Ile Met Gly Gly Thr Leu Leu Ala Leu Leu Arg Lys Arg Phe Arg
785                 790                 795                 800
Gln Lys Asp Asp Gly Lys Cys Pro Leu Asn Pro His Ser His Leu Gly
                805                 810                 815
Thr Tyr Gly Val Phe Thr Asn Ala Ala Phe Asp Pro Ser Pro
            820                 825                 830
<210> 99
<211> 184
<212> PRT
<213> 智人
<400> 99
Met Ser Arg Leu Ser Arg Ser Leu Leu Trp Ala Ala Thr Cys Leu Gly
1               5                   10                  15
Val Leu Cys Val Leu Ser Ala Asp Lys Asn Thr Thr Gln His Pro Asn
            20                  25                  30
Val Thr Thr Leu Ala Pro Ile Ser Asn Val Thr Ser Ala Pro Val Thr
        35                  40                  45
Ser Leu Pro Leu Val Thr Thr Pro Ala Pro Glu Thr Cys Glu Gly Arg
    50                  55                  60
Asn Ser Cys Val Ser Cys Phe Asn Val Ser Val Val Asn Thr Thr Cys
65                  70                  75                  80
Phe Trp Ile Glu Cys Lys Asp Glu Ser Tyr Cys Ser His Asn Ser Thr
                85                  90                  95
Val Ser Asp Cys Gln Val Gly Asn Thr Thr Asp Phe Cys Ser Ala Lys
            100                 105                 110
Pro Thr Val Gln Pro Ser Pro Ser Thr Thr Ser Lys Thr Val Thr Thr
        115                 120                 125
Ser Gly Thr Thr Asn Asn Thr Val Thr Pro Thr Ser Gln Pro Val Arg
    130                 135                 140
Lys Ser Thr Phe Asp Ala Ala Ser Phe Ile Gly Gly Ile Val Leu Val
145                 150                 155                 160
Leu Gly Val Gln Ala Val Ile Phe Phe Leu Tyr Lys Phe Cys Lys Ser
                165                 170                 175
Lys Glu Arg Asn Tyr His Thr Leu
            180
<210> 100
<211> 178
<212> PRT
<213> 智人
<400> 100
Met Ser Arg Leu Ser Arg Ser Leu Leu Trp Ala Ala Thr Cys Leu Gly
1               5                   10                  15
Val Leu Cys Val Leu Ser Ala Asp Lys Asn Thr Thr Gln His Pro Asn
            20                  25                  30
Val Thr Thr Leu Ala Pro Ile Ser Asn Val Thr Ser Ala Pro Val Thr
        35                  40                  45
Ser Leu Pro Leu Val Thr Thr Pro Ala Pro Glu Thr Cys Glu Gly Arg
    50                  55                  60
Asn Ser Cys Val Ser Cys Phe Asn Val Ser Val Val Asn Thr Thr Cys
65                  70                  75                  80
Phe Trp Ile Glu Cys Lys Asp Glu Ser Tyr Cys Ser His Asn Ser Thr
                85                  90                  95
Val Ser Asp Cys Gln Val Gly Asn Thr Thr Asp Phe Cys Ser Val Ser
            100                 105                 110
Thr Ala Thr Pro Val Pro Thr Ala Asn Ser Thr Gly Thr Thr Asn Asn
        115                 120                 125
Thr Val Thr Pro Thr Ser Gln Pro Val Arg Lys Ser Thr Phe Asp Ala
    130                 135                 140
Ala Ser Phe Ile Gly Gly Ile Val Leu Val Leu Gly Val Gln Ala Val
145                 150                 155                 160
Ile Phe Phe Leu Tyr Lys Phe Cys Lys Ser Lys Glu Arg Asn Tyr His
                165                 170                 175
Thr Leu
<210> 101
<211> 189
<212> PRT
<213> 智人
<400> 101
Met Ser Arg Leu Ser Arg Ser Leu Leu Trp Ala Ala Thr Cys Leu Gly
1               5                   10                  15
Val Leu Cys Val Leu Ser Ala Asp Lys Asn Thr Thr Gln His Pro Asn
            20                  25                  30
Val Thr Thr Leu Ala Pro Ile Ser Asn Val Thr Ser Ala Pro Val Thr
        35                  40                  45
Ser Leu Pro Leu Val Thr Thr Pro Ala Pro Glu Thr Cys Glu Gly Arg
    50                  55                  60
Asn Ser Cys Val Ser Cys Phe Asn Val Ser Val Val Asn Thr Thr Cys
65                  70                  75                  80
Phe Trp Ile Glu Cys Lys Asp Glu Ser Tyr Cys Ser His Asn Ser Thr
                85                  90                  95
Val Ser Asp Cys Gln Val Gly Asn Thr Thr Asp Phe Cys Ser Val Ser
            100                 105                 110
Thr Ala Thr Pro Val Pro Thr Ala Asn Ser Thr Ala Lys Pro Thr Val
        115                 120                 125
Gln Pro Ser Pro Ser Thr Thr Ser Lys Thr Val Thr Thr Ser Gly Thr
    130                 135                 140
Thr Asn Asn Thr Val Thr Pro Thr Ser Gln Pro Val Arg Lys Ser Thr
145                 150                 155                 160
Phe Asp Ala Ala Ser Phe Ile Gly Gly Ile Val Leu Val Leu Glu Ile
                165                 170                 175
Arg Cys His Thr Arg Asn Tyr Ile Pro Asp Leu Lys Lys
            180                 185
<210> 102
<211> 157
<212> PRT
<213> 智人
<400> 102
Met Ser Arg Leu Ser Arg Ser Leu Leu Trp Ala Ala Thr Cys Leu Gly
1               5                   10                  15
Val Leu Cys Val Leu Ser Ala Asp Lys Asn Thr Thr Gln His Pro Asn
            20                  25                  30
Val Thr Thr Leu Ala Pro Ile Ser Asn Val Thr Ser Ala Pro Val Thr
        35                  40                  45
Ser Leu Pro Leu Val Thr Thr Pro Ala Pro Glu Thr Cys Glu Gly Arg
    50                  55                  60
Asn Ser Cys Val Ser Cys Phe Asn Val Ser Val Val Asn Thr Thr Cys
65                  70                  75                  80
Phe Trp Ile Glu Cys Lys Asp Glu Ser Tyr Cys Ser His Asn Ser Thr
                85                  90                  95
Val Ser Asp Cys Gln Val Gly Asn Thr Thr Asp Phe Cys Ser Val Ser
            100                 105                 110
Thr Ala Thr Pro Val Pro Thr Ala Asn Ser Thr Ala Lys Pro Thr Val
        115                 120                 125
Gln Pro Ser Pro Ser Thr Thr Ser Lys Thr Val Thr Thr Ser Glu Ile
    130                 135                 140
Arg Cys His Thr Arg Asn Tyr Ile Pro Asp Leu Lys Lys
145                 150                 155
<210> 103
<211> 163
<212> PRT
<213> 智人
<400> 103
Met Arg Lys Gly Arg Lys Val Pro Met Tyr Val Pro Gly Val Leu Arg
1               5                   10                  15
Thr Tyr Pro Lys Ala Lys Leu Glu Glu Thr Cys Glu Gly Arg Asn Ser
            20                  25                  30
Cys Val Ser Cys Phe Asn Val Ser Val Val Asn Thr Thr Cys Phe Trp
        35                  40                  45
Ile Glu Cys Lys Asp Glu Ser Tyr Cys Ser His Asn Ser Thr Val Ser
    50                  55                  60
Asp Cys Gln Val Gly Asn Thr Thr Asp Phe Cys Ser Val Ser Thr Ala
65                  70                  75                  80
Thr Pro Val Pro Thr Ala Asn Ser Thr Ala Lys Pro Thr Val Gln Pro
                85                  90                  95
Ser Pro Ser Thr Thr Ser Lys Thr Val Thr Thr Ser Gly Thr Thr Asn
            100                 105                 110
Asn Thr Val Thr Pro Thr Ser Gln Pro Val Arg Lys Ser Thr Phe Asp
        115                 120                 125
Ala Ala Ser Phe Ile Gly Gly Ile Val Leu Val Leu Gly Val Gln Ala
    130                 135                 140
Val Ile Phe Phe Leu Tyr Lys Phe Cys Lys Ser Lys Glu Arg Asn Tyr
145                 150                 155                 160
His Thr Leu
<210> 104
<211> 356
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 104
Met Ser Ile Pro Leu Pro Leu Leu Gln Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr
1               5                   10                  15
Thr Glu Glu Met Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys
            20                  25                  30
Phe Arg Glu Glu Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile
        35                  40                  45
Tyr Ser Ile Ile Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile
    50                  55                  60
Leu Val Met Gly Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Leu His Leu Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro
                85                  90                  95
Phe Trp Ala Val Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu
            100                 105                 110
Cys Lys Ala Val His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val
        115                 120                 125
Leu Ile Leu Ala Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His
    130                 135                 140
Ala Thr Asn Ser Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val
145                 150                 155                 160
Tyr Val Gly Val Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe
                165                 170                 175
Ile Phe Ala Asn Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg
            180                 185                 190
Phe Tyr Pro Asn Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile
        195                 200                 205
Met Val Gly Leu Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys
    210                 215                 220
Ile Ile Ile Ser Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys
225                 230                 235                 240
Ala Leu Lys Thr Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp
                245                 250                 255
Leu Pro Tyr Tyr Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu
            260                 265                 270
Ile Ile Lys Gln Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile
        275                 280                 285
Ser Ile Thr Glu Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile
    290                 295                 300
Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala
305                 310                 315                 320
Leu Thr Ser Val Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly
                325                 330                 335
Lys Arg Gly Gly His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser
            340                 345                 350
Phe His Ser Ser
        355
<210> 105
<211> 352
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 105
Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met
1               5                   10                  15
Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu
            20                  25                  30
Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile
        35                  40                  45
Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met Gly
    50                  55                  60
Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu
65                  70                  75                  80
Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val
                85                  90                  95
Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val
            100                 105                 110
His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala
        115                 120                 125
Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn Ser
    130                 135                 140
Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly Val
145                 150                 155                 160
Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn
                165                 170                 175
Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn
            180                 185                 190
Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly Leu
        195                 200                 205
Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser
    210                 215                 220
Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr
225                 230                 235                 240
Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr
                245                 250                 255
Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln
            260                 265                 270
Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu
        275                 280                 285
Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe
    290                 295                 300
Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser Val
305                 310                 315                 320
Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly
                325                 330                 335
His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser Ser
            340                 345                 350
<210> 106
<211> 423
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 106
Met Glu Gly Ile Ser Glu Asn Ala Pro Leu Pro Asn Val Pro Asn Ala
1               5                   10                  15
Pro Ser Asp Lys His Glu Asp Gly Lys Arg Pro Thr His Arg Arg Ser
            20                  25                  30
Ala Arg Leu Gly Glu Glu Val Pro Phe Val His Phe Leu Thr Leu Pro
        35                  40                  45
Pro Asn Ile Pro Gln Ala Pro Lys Gly Leu Arg Phe Lys Thr Ala Phe
    50                  55                  60
Ser Leu Pro Thr Thr Ser Cys Leu Lys Pro Arg Met Ile Tyr Thr Ser
65                  70                  75                  80
Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys
                85                  90                  95
Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu
            100                 105                 110
Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly
        115                 120                 125
Leu Val Ile Leu Val Met Gly Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr
    130                 135                 140
Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile
145                 150                 155                 160
Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly
                165                 170                 175
Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr
            180                 185                 190
Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala
        195                 200                 205
Ile Val His Ala Thr Asn Ser Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu
    210                 215                 220
Lys Val Val Tyr Val Gly Val Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile
225                 230                 235                 240
Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile
                245                 250                 255
Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe
            260                 265                 270
Gln His Ile Met Val Gly Leu Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser
        275                 280                 285
Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln
    290                 295                 300
Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe
305                 310                 315                 320
Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile
                325                 330                 335
Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His
            340                 345                 350
Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu
        355                 360                 365
Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala
    370                 375                 380
Gln His Ala Leu Thr Ser Val Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu
385                 390                 395                 400
Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu
                405                 410                 415
Ser Ser Ser Phe His Ser Ser
            420
<210> 107
<211> 385
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 107
Met Glu Gly Ile Ser Glu Asn Ala Pro Leu Pro Asn Val Pro Asn Ala
1               5                   10                  15
Pro Ser Asp Lys His Glu Asp Gly Lys Arg Pro Thr His Arg Arg Ser
            20                  25                  30
Ala Arg Leu Gly Glu Glu Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu
        35                  40                  45
Met Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu
    50                  55                  60
Glu Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile
65                  70                  75                  80
Ile Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met
                85                  90                  95
Gly Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His
            100                 105                 110
Leu Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala
        115                 120                 125
Val Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala
    130                 135                 140
Val His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu
145                 150                 155                 160
Ala Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn
                165                 170                 175
Ser Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly
            180                 185                 190
Val Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala
        195                 200                 205
Asn Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro
    210                 215                 220
Asn Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly
225                 230                 235                 240
Leu Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile
                245                 250                 255
Ser Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys
            260                 265                 270
Thr Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr
        275                 280                 285
Tyr Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys
    290                 295                 300
Gln Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr
305                 310                 315                 320
Glu Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala
                325                 330                 335
Phe Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser
            340                 345                 350
Val Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly
        355                 360                 365
Gly His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser
    370                 375                 380
Ser
385
<210> 108
<211> 337
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 108
Met Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu
1               5                   10                  15
Glu Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile
            20                  25                  30
Ile Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met
        35                  40                  45
Gly Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His
    50                  55                  60
Leu Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala
65                  70                  75                  80
Val Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala
                85                  90                  95
Val His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu
            100                 105                 110
Ala Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn
        115                 120                 125
Ser Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly
    130                 135                 140
Val Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala
145                 150                 155                 160
Asn Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro
                165                 170                 175
Asn Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly
            180                 185                 190
Leu Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile
        195                 200                 205
Ser Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys
    210                 215                 220
Thr Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr
225                 230                 235                 240
Tyr Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys
                245                 250                 255
Gln Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr
            260                 265                 270
Glu Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala
        275                 280                 285
Phe Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser
    290                 295                 300
Val Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly
305                 310                 315                 320
Gly His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser
                325                 330                 335
Ser
<210> 109
<211> 6
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未知的描述：胰岛素降解酶基序
<400> 109
Glu Lys Pro Pro His Tyr
1               5

Claims (65)

1.细胞外囊泡(EV)，其包含与脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的外源性结合剂。
2.权利要求1所述的EV，其中所述外源性结合剂增强所述EV穿过血脑屏障的转运。
3.权利要求1或2所述的EV，其中所述外源性结合剂与表1中所列的靶蛋白特异性结合。
4.权利要求1或2所述的EV，其中所述EV包含多种外源性结合剂，其中每种与表1中所列的靶蛋白特异性结合。
5.权利要求4所述的EV，其中所述EV包含两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种外源性结合剂。
6.权利要求1或2所述的EV，其中所述外源性结合剂与表2中所列的靶蛋白特异性结合。
7.权利要求1或2所述的EV，其中所述EV包含多种外源性结合剂，其中每种与表2中所列的靶蛋白特异性结合。
8.权利要求7所述的EV，其中所述EV包含两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种外源性结合剂。
9.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述外源性结合剂与选自下组的内皮细胞蛋白特异性结合：ARHGEF18、ASB12、BAD、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HOXD4、KCNT2、LIPJ、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7和VLDLR。
10.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述外源性结合剂与选自下组的内皮细胞蛋白特异性结合：KCNT2、OR4X2、SERAC1、SFT2D2、TMED10和VLDLR。
11.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述外源性结合剂与选自下组的内皮细胞蛋白特异性结合：CD74、HLA-DOA、VLDLR、ZP2、IFNLR1、HTR6、GPR37L1、MCHR2、CD164、B3GAT1修饰的蛋白和ST8SIA3修饰的蛋白。
12.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述外源性结合剂是抗体或其抗原结合部分。
13.权利要求12所述的EV，其中所述抗体或其抗原结合部分是选自下组的抗体片段：Fab、F(ab’)2、scFv、串联scFv、双抗体、微抗体和单域抗体。
14.权利要求12或13所述的EV，其中所述抗体或其抗原结合部分是人源化抗体或其抗原结合部分。
15.权利要求12或13所述的EV，其中所述抗体或其抗原结合部分是全人抗体或其抗原结合部分。
16.权利要求1-11任一项所述的EV，其中所述外源性结合剂是多肽配体。
17.权利要求1-11任一项所述的EV，其中所述外源性结合剂是适体。
18.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV的大小为约20nm至约250nm。
19.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV是外泌体。
20.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV是微囊泡。
21.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV衍生自原代细胞、转化细胞或干细胞/祖细胞。
22.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV衍生自神经细胞、肌肉细胞、免疫细胞、脂肪细胞或肿瘤细胞。
23.权利要求22所述的EV，其中所述EV衍生自神经细胞，例如星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元或胶质细胞。
24.权利要求22所述的EV，其中所述EV衍生自免疫细胞，例如小胶质细胞或树突状细胞。
25.权利要求21所述的EV，其中所述EV衍生自干细胞/祖细胞。
26.权利要求25所述的EV，其中所述EV衍生自胚胎干细胞或诱导多能干细胞。
27.权利要求25所述的EV，其中所述EV衍生自神经祖细胞、神经干细胞或间充质干细胞。
28.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV衍生自培养的细胞系，例如CHO细胞系、HEK293细胞系或Vero细胞系。
29.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV衍生自重组表达所述外源性结合剂的细胞。
30.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV进一步包含小分子。
31.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV进一步包含外源性核酸。
32.权利要求31所述的EV，其中所述外源性核酸是siRNA、shRNA、反义RNA、miRNA或其组合。
33.前述权利要求中任一项所述的EV，其中所述EV进一步包含外源性多肽。
34.药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求中任一项的EV，以及药学上可接受的载体。
35.递送EV穿过受试者的血脑屏障的方法，其包括向所述受试者施用包含权利要求1-33中任一项的EV的组合物，或权利要求34的药物组合物。
36.权利要求35所述的方法，其中所述组合物经静脉内、动脉内或鼻内施用。
37.权利要求35所述的方法，其中所述组合物经口服、肌内、鞘内、眼内、真皮内、颅内、皮下或通过吸入施用。
38.权利要求35-37中任一项所述的方法，其中所述EV被递送至所述受试者的脑。
39.权利要求35-37中任一项所述的方法，其中所述EV被递送至所述受试者的中枢神经***。
40.缀合物，其包含与治疗剂偶联的与脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的结合剂。
41.权利要求40所述的缀合物，其中所述结合剂增强所述治疗剂穿过血脑屏障的转运。
42.权利要求40所述的缀合物，其中所述结合剂是多肽。
43.权利要求42所述的缀合物，其中所述结合剂是脑内皮细胞表达的蛋白质的多肽配体。
44.权利要求42所述的缀合物，其中所述结合剂是与脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的抗体或其抗原结合部分。
45.权利要求44所述的缀合物，其中所述结合剂是选自下组的抗体片段：Fab、F(ab’)2、scFv、串联scFv、双抗体、微抗体和单域抗体。
46.权利要求40所述的缀合物，其中所述结合剂是与脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的适体。
47.权利要求40-46中任一项所述的缀合物，其中所述脑内皮细胞表达的蛋白质是表1中所列的靶蛋白。
48.权利要求40-46中任一项所述的缀合物，其中所述脑内皮细胞表达的蛋白质是表2中所列的靶蛋白。
49.权利要求40-46中任一项所述的缀合物，其中所述脑内皮细胞表达的蛋白质选自下组：ARHGEF18、ASB12、BAD、DCAF12L1、ECHS1、GORASP2、GPHA2、GRID2IP、HOXD4、KCNT2、LIPJ、MESDC2、MTHFS、OCM、OR4X2、SCLT1、SERAC1、SFTD2、SHOC2、SPRYD3、STAG1、TMED10、TRIM67、TTLL7和VLDLR。
50.权利要求40-46中任一项所述的缀合物，其中所述脑内皮细胞表达的蛋白质是KCNT2、OR4X2、SERAC1、SFT2D2、TMED10和VLDLR。
51.权利要求40-50中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂与所述治疗剂直接偶联。
52.权利要求40-50中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂通过接头的方式与所述治疗剂共价偶联。
53.权利要求52所述的缀合物，其中所述接头是肽接头。
54.权利要求40-53中任一项所述的缀合物，其中所述治疗剂是小分子。
55.权利要求40-53中任一项所述的缀合物，其中所述治疗剂是肽或多肽。
56.权利要求40-53中任一项所述的缀合物，其中所述治疗剂是核酸。
57.权利要求55所述的缀合物，其中所述核酸是cDNA、DNA分子、质粒、粘粒、siRNA、shRNA、反义RNA、miRNA或gRNA。
58.权利要求40-57中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂是双特异性抗体或其抗原结合部分。
59.权利要求58所述的缀合物，其中所述双特异性抗体或其抗原结合部分包含与脑内皮细胞表达的蛋白质特异性结合的第一结合位点，以及与神经***疾病抗原特异性结合的第二结合位点。
60.递送治疗剂穿过受试者的血脑屏障的方法，其包括向所述受试者施用权利要求40-59中任一项的缀合物。
61.权利要求60所述的方法，其中所述缀合物经静脉内施用。
62.权利要求60所述的方法，其中所述缀合物经鼻内或动脉内施用。
63.权利要求60所述的方法，其中所述缀合物经口服、肌内、鞘内、眼内、真皮内、颅内、皮下或通过吸入施用。
64.权利要求60-63中任一项所述的方法，其中所述缀合物被递送至所述受试者的脑。
65.权利要求60-63中任一项所述的方法，其中所述缀合物被递送至所述受试者的中枢神经***。
CN202180047292.2A 2020-04-27 2021-04-27 用于中枢神经***递送的结合剂及其用途 Pending CN115996760A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063015936P 2020-04-27 2020-04-27
US63/015,936 2020-04-27
PCT/US2021/029455 WO2021222295A1 (en) 2020-04-27 2021-04-27 Binding agents and uses thereof for central nervous system delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115996760A true CN115996760A (zh) 2023-04-21

Family

ID=78332191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180047292.2A Pending CN115996760A (zh) 2020-04-27 2021-04-27 用于中枢神经***递送的结合剂及其用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230173094A1 (zh)
EP (1) EP4142737A4 (zh)
JP (1) JP2023515708A (zh)
CN (1) CN115996760A (zh)
AU (1) AU2021264512A1 (zh)
CA (1) CA3176495A1 (zh)
WO (1) WO2021222295A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116694562A (zh) * 2023-08-03 2023-09-05 四川大学华西医院 一种BMEC释放的sEV、其制备方法、用途及药物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6372250B1 (en) * 2000-04-25 2002-04-16 The Regents Of The University Of California Non-invasive gene targeting to the brain
WO2006138343A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor - associated protein (rap) variants specific for lrp2 and uses thereof
US20090098118A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
CA2766909C (fr) * 2009-07-02 2018-06-05 Sanofi Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one,leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
GB201220474D0 (en) * 2012-11-14 2012-12-26 Sagetis Biotech Sl Polypeptides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116694562A (zh) * 2023-08-03 2023-09-05 四川大学华西医院 一种BMEC释放的sEV、其制备方法、用途及药物
CN116694562B (zh) * 2023-08-03 2023-11-03 四川大学华西医院 一种BMEC释放的sEV、其制备方法、用途及药物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021222295A1 (en) 2021-11-04
CA3176495A1 (en) 2021-11-04
US20230173094A1 (en) 2023-06-08
AU2021264512A1 (en) 2022-11-17
JP2023515708A (ja) 2023-04-13
EP4142737A4 (en) 2024-06-05
EP4142737A1 (en) 2023-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11390682B2 (en) Methods of intravenouisly delivering anti-transferrin antibody/oligonucleotide complexes to subjects having muscular dystrophy
JP7197464B2 (ja) 結合タンパク質－小分子コンジュゲートのｅｖ媒介送達
US20240148891A1 (en) Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
KR20190032480A (ko) 결합능을 갖는 융합 단백질을 포함하는 세포외 소포
WO2020028861A1 (en) Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
US11911484B2 (en) Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
CA3163283A1 (en) Muscle targeting complexes and uses thereof for modulation of genes associated with muscle health
EP2287191B1 (en) Human igm antibodies with the capability of inducing remyelination, and diagnostic and therapeutic uses thereof particularly in the central nervous system
JP2021500367A (ja) 操作された細胞外小胞の親和性精製
WO2020028841A1 (en) Muscle targeting complexes and uses thereof for treating pompe disease
CN107074951B (zh) 拮抗性抗-ox40l抗体及其使用方法
JP2021511053A (ja) 標的サイレンシングタンパク質の細胞内送達
JP2023153984A (ja) 腫瘍治療薬及びその応用
CN115996760A (zh) 用于中枢神经***递送的结合剂及其用途
US20220409738A1 (en) Extracellular vesicles and uses thereof for antibody delivery
CN113549157B (zh) 双靶向嵌合抗原受体及其应用
TW202313979A (zh) 特異性靶向間皮素的ｃａｒ表現免疫細胞及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination