CN115970066A - 基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂及其制备方法和应用,其中载药纳米凝胶生物润滑剂包括主体分子、客体分子和负载药物,所述主体分子为β‑环糊精改性的透明质酸,所述客体分子为苯并咪唑改性的聚乙二醇,所述负载药物为醋酸***,所述主体分子与所述客体分子之间通过亲疏水作用自组装成纳米颗粒,所述醋酸***负载于所述纳米颗粒上。本发明的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂,具有高效润滑、刺激响应和可控释药的性能,可以方便注射至关节腔中进行治疗,使用方法简单;且制备方法,操作简便安全、条件温和、环境友好,可实现规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物组织润滑的制备技术领域,具体涉及一种基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂及其制备方法和应用。
背景技术
β-环糊精(β-CD)是一种环寡糖,包含7个葡萄糖单位,内径为β-CD是一种刚性的环形结构,具有亲水性的外表面和疏水性的空腔,可容纳各种大小和形状相匹配的客体分子。β-CD在药学领域得到了广泛的应用,包括提高药物的水溶性和理化稳定性,促进药物跨越生物屏障的转运,促进药物吸收,控制药物释放等。苯并咪唑(BM)在中性环境下疏水,能够与β-环糊精(β-CD)的疏水内核结合,形成主客体相互作用,自组装成超分子。在酸性条件下(pH<6),BM质子化亲水,与β-CD结合常熟急剧降低,使超分子解组装。
透明质酸(HA)是组成蛋白多糖复合物的分子主干,由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸重复单元组成。HA通常存在于脊椎动物的***和上皮组织中,分子量在105-107Da之间,具有优良的生物相容性、生物活性和粘弹性,被广泛应用于软骨再生,能促进软骨细胞和骨髓间充质干细胞(MSCs)增殖,是影响关节润滑的重要因素。透明质酸作为关节滑膜液的成分,能够与软骨界面作用,影响黏度,改善润滑效果。由于其固有的滑脱性和易解缠结性,也可减少接触中的粗糙界面之间的摩擦,所以在许多测试中都显示出有效的润滑能力。[6-8]透明质酸还可降低关节粗体接触处的剪切应力,降低组织损伤和细胞死亡。因此关节内注射高分子量HA是骨关节炎(OA)治疗方案之一,可缓解轻度OA患者膝关节的疼痛,改善疾病。
目前,越来越多的疾病与润滑功能障碍有关,当组织或器官的表面润滑性能受到严重破坏时,会给滑动接触界面带来损伤。比如关节软骨表面润滑失效导致软骨磨损,引起骨关节炎。临床上可以采用人工关节置换方法解决这个问题,但病人疼痛、费用高。因此,为改善受损组织或器官界面的润滑状况,外源性生物润滑材料引起了广泛关注。
目前,已经研制出各种润滑材料,主要有液体润滑剂、固体润滑材料、固液复合润滑材料、水性润滑材料。水性润滑材料因其在水基摩擦***中的广泛应用而备受关注,但传统的水化润滑无法满足特定摩擦***的功能性要求。例如,在骨关节炎的酸性环境下,润滑剂需要具有pH响应释药功能,因此设计高效普适润滑、刺激响应、可控释药的生物润滑剂是一种有前景的温和治疗方式。
发明内容
基于此,本发明提供了一种基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂及其制备方法和应用,以解决普通润滑剂功能性不足,以及人工关节置换的缺陷等问题。
为实现上述目的,本发明提供了一种基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂,其包括质量比为0.125-1:1:0.4的主体分子、客体分子和负载药物,其中:
所述主体分子为β-环糊精改性的透明质酸,所述客体分子为苯并咪唑改性的聚乙二醇,所述负载药物为醋酸***,所述主体分子与所述客体分子之间通过亲疏水作用自组装成纳米颗粒,所述醋酸***负载于所述纳米颗粒上。
作为本发明的进一步优选技术方案,所述主体分子、客体分子和负载药物的质量比为1:1:0.4。
根据本发明的另一方面,本发明还提供了一种上述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂的制备方法,其包括以下步骤:
S1,主体分子的制备:
将β-环糊精和N,N’-羰基二咪唑在N2环境下溶解在二甲基亚砜中,先在室温下反应,然后加入1,6-己二胺继续室温反应,再采用乙酸乙酯沉淀,并采用去离子水透析,冻干得到CD-NH2;
将透明质酸、CD-NH2和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐溶解在MES缓冲溶液中,50-60℃下反应,再采用去离子水透析,冻干得到主体分子,记作HA-CD;
S2,客体分子的制备:
将聚乙二醇甲基醚和三乙胺在N2环境下溶解在CH2Cl2中混合均匀,在冰浴环境下滴加2-溴异丁酰溴反应,反应完成后采用***纯化溶液,得到PEG-Br;
将PEG-Br、苯并咪唑和N,N-二异丙基乙基胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中,在N2环境下反应,反应完成后采用***纯化溶液,得到客体分子,记作PEG-BM;
S3,载药纳米凝胶润滑剂的制备:
取PEG-BM和醋酸***溶解在二甲基亚砜中,再加入HA-CD并滴加pH=7.2~7.4的PBS溶液,搅拌后,透析,冻干,得到NGs-Dex;
将NGs-Dex采用PBS溶液配置,得到载药纳米凝胶润滑剂。
作为本发明的进一步优选技术方案,步骤S1中,主体分子的合成线路如下:
作为本发明的进一步优选技术方案,步骤S2中,客体分子的合成线路如下:
作为本发明的进一步优选技术方案,步骤S1中,制备CD-NH2时,每1g的β-环糊精,对应N,N’-羰基二咪唑的用量为0.5g,二甲基亚砜的用量为10mL,1,6-己二胺的用量为0.8-1.2g;制备HA-CD时,每0.2g的透明质酸,对应CD-NH2的用量为0.4g,4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐的用量为0.3-0.5g,MES缓冲溶液的用量为30mL。
作为本发明的进一步优选技术方案,步骤S2中,制备PEG-Br时,每4g聚乙二醇甲基醚,对应三乙胺的用量为2-3mL,CH2Cl2的用量为40mL,2-溴异丁酰溴的用量为2mL;制备PEG-BM时,每2g PEG-Br,对应苯并咪唑的用量为0.3-0.4g,N,N-二异丙基乙基胺的用量为0.4-0.6mL。
作为本发明的进一步优选技术方案,步骤S2中,制备NGs-Dex时,每10mg的PEG-BM,对应醋酸***的用量为4mg,HA-CD的用量为10mg。
根据本发明的另一方面,本发明还提供了一种上述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂,或者上述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂的制备方法制得的载药纳米凝胶生物润滑剂,在制备预防和治疗骨关节炎疾病的药物中的应用。
本发明的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂及其制备方法和应用,采用上述技术方案,可以达到如下有益效果:
1)本发明的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂为液体,可以方便注射至关节腔中进行治疗,使用方法简单;
2)本发明的基于主客体相互租用的载药纳米凝胶生物润滑剂能够负载疏水性药物,具有较高的载药效率;
3)本发明的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂,具有高效润滑、刺激响应和可控释药的性能;
4)本发明的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂的制备方法,操作简便安全、条件温和、环境友好,可实现规模化工业生产;
5)本发明的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂应用于预防和治疗骨关节炎疾病,可有效解决普通润滑剂功能性不足及人工关节置换的缺陷等问题。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为PEG-BM的核磁氢谱图;
图2为HA-CD的核磁氢谱图;
图3为不同主客体比例的NGs溶液的粒径尺寸趋势曲线;
图4为NGs在不同pH的PBS溶液中归一化荧光发射强度随时间变化图;
图5为NGs在不同pH的PBS溶液中粒径变化图;
图6为NGs在不同pH条件下的透射电镜图(TEM);
图7为NGs在不同pH环境下的摩擦系数;
图8为NGs和NGs-Dex的Zeta电位图;
图9为NGs-Dex在不同pH环境下累积释药比例-时间示意图。
本发明目的实现、功能特点及优点将结合实施例,参照附图做进一步说明。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。
除有定义外,以下实施例中所用的技术术语具有与本发明创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂,如无特殊说明,均为常规生化试剂;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。
如图1所示,本发明提供了一种基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂,包括质量比为1:1:0.4的主体分子、客体分子和负载药物,其中:
所述主体分子为β-环糊精改性的透明质酸,所述客体分子为苯并咪唑改性的聚乙二醇,所述负载药物为醋酸***,所述主体分子与所述客体分子之间通过亲疏水作用自组装成纳米颗粒,所述负载药物负载于所述纳米颗粒上。
该载药纳米凝胶润滑剂具有高效润滑、pH响应、可控释药的性能,可以显著改善生物组织界面的润滑效果,pH响应释放药物治疗骨关节炎。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例中,提供客体分子PEG-BM和主体分子HA-CD的合成方法,其合成步骤如下:
将4g聚乙二醇甲基醚(mPEG)和2-3mL三乙胺在N2环境下溶解在40mL CH2Cl2中。待体系混合均匀后,在冰浴环境下滴加2mL 2-溴异丁酰溴(BiBB)。体系反应12h后,用10倍体积***纯化溶液得到PEG-Br。随后将2g PEG-Br、0.3-0.4g苯并咪唑(BM)和0.4-0.6mL N,N-二异丙基乙基胺溶于适量DMF中,在N2环境下反应24h。将溶液用10倍体积***纯化溶液得到PEG-BM,其合成线路如下:
将1gβ-CD和0.5g N,N’-羰基二咪唑(CDI)在N2环境下溶解在10mL DMSO中。室温反应3h后加入0.8-1.2g 1,6-己二胺,室温反应48h后用乙酸乙酯沉淀,随后用去离子水透析6h,冻干得到CD-NH2。随后将0.2g HA、0.4g CD-NH2和0.3-0.5g 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)溶解在30mL MES缓冲溶液中,60℃条件下反应12h。随后用去离子水透析3天,冻干得到HA-CD,其合成线路如下:
图1为PEG-BM的核磁氢谱图。
图2为HA-CD的核磁氢谱图。
实施例2
本实施例中,提供不同主客体比例的纳米颗粒NGs溶液的制备方法,对NGs溶液进行粒径筛选,得到粒径最小的NGs溶液,其有利细胞摄取,具体制备步骤如下:
取PEG-BM 2.5mg溶解在0.9mL DMSO中,随后分别加入20、10、5、3、2.5、1.25、0.625、0.3125mg HA-CD并滴加0.1mL PBS溶液(pH=7.4),混合均匀后将溶液透析一天,得到不同主客体比例的NGs溶液。
为了进一步证实本发明的有益技术效果,以下测试实施例2制备的不同主客体比例的纳米颗粒NGs的粒径尺寸,具体如下:
分别取不同主客体比例的NGs溶液100μL进行DLS测试,循环三次稳定后取值并做曲线拟合。
图3为不同主客体比例的NGs溶液的粒径尺寸。DLS数据显示,主客体比例为8:1的组粒径最大,约800nm,其粒径不符合细胞摄取能力。随着比例减小,粒径减小,至比例为1:1的组,粒径较小,约240nm,比例继续减小,粒径较小且较为稳定,但会有剩余的没有配比的PEG-BM形成其他PEG-BM的NGs,导致杂质更多。使用过程中,为保证NGs能够被细胞摄取,取粒径小的NGs组,确定合适的主客体比例为1:1。
实施例3
本实施例中,提供用于测试荧光发射光谱固定浓度NGs的制备方法,证明NGs的pH响应效果,其制备步骤如下:
取PEG-BM 2.5mg溶解在DMSO中,随后加入2.5mg HA-CD混合均匀并滴加PBS溶液(PBS,pH=7.4,VDMSO:VPBS=1:9),保持CHA-CD=1mg/mL,得到的NGs溶液。
为了进一步证实本发明的有益技术效果,以下测试了实施例3制备的NGs溶液在不同pH环境下荧光发射强度随时间的变化情况,具体如下:
设置激发波长240nm,发射波长290nm,光源为氙弧灯。调节pH得到pH=7.4和pH=5.5的NGs溶液,迅速将溶液注入专用比色皿。分别在0、10、20、30、60、70min时测试荧光发射强度,研究290nm处荧光发射强度变化。
图4为NGs在不同pH的PBS溶液中归一化荧光发射强度随时间变化。数据显示,NGs在pH=7.4的环境下,I/I0较为稳定,粒径没有显著变化。NGs在pH=5.5的环境下,I/I0在20min内超过120%,证明NGs在pH=5.5的环境下发生形态变化,主客体分子分离,具有pH响应性。
实施例4
本实施例中,提供固定浓度NGs的制备方法,用于表征后续形态特征、润滑功能和Zeta电位等性能。其制备步骤如下:
取PEG-BM 2.5mg溶解在0.9mL DMSO中,随后加入2.5mg HA-CD并滴加0.1mL PBS溶液(pH=7.4),混合均匀后将溶液透析一天,得到1mg/mL的NGs溶液。
为了进一步证实本发明的有益技术效果,以下测试了实施例4制备的NGs在不同pH环境下的粒径尺寸变化情况,具体如下:
调节pH得到pH=7.4和pH=5.5的NGs溶液,分别取不同pH的NGs溶液100μL进行DLS测试,循环三次稳定后取值。
图5为NGs在不同pH的PBS溶液中的粒径变化。数据显示,在pH=7.4的环境下,NGs粒径约240nm,而在pH=5.5的环境下,NGs粒径变小,降至约10nm。证明NGs在pH=5.5的环境下响应变化,发生崩解,粒径大幅减小。
为了进一步证实本发明的有益技术效果,以下还测试了实施例4制备的NGs在不同pH环境下的形态变化情况,具体如下:
调节pH得到pH=7.4和pH=5.5的NGs溶液,分别取不同pH的NGs溶液滴加在铜网上,用磷钨酸溶液染色并清洗后,在透射电镜下观察样品。
图6为NGs在不同pH环境下的透射电镜图(TEM)。在pH=7.4的环境下,粒径约200nm,NGs粒径分布较为均匀。在pH=5.5的环境下,NGs从边缘开始崩解,变成粒径更小的NGs。
为了进一步证实本发明的有益技术效果,以下还测试了实施例4制备的NGs在不同pH环境下的摩擦系数,具体如下:
调节pH得到pH=7.4和pH=5.5的NGs溶液,分别取1mL不同pH的NGs溶液滴加在聚四氟乙烯(PTFE)摩擦载具上,上摩擦副采用钢球。使用UMT-3摩擦试验机进行往复摩擦测试(FN=0.5N,V=6mm/s,t=10min)。取摩擦系数的平均值进行数据分析。
图7为NGs在不同pH环境下的摩擦系数。数据显示,NGs在两种pH环境下润滑效果都较为优秀(<0.05)。相较于pH=7.4的环境,NGs在pH=5.5的环境下的摩擦系数更小,证明NGs润滑效果优秀。
实施例5
本实施例中,分别提供NGs和负载醋酸***的纳米凝胶(NGs-Dex)的制备方法,用于载药及响应释药实验,其制备步骤如下:
取PEG-BM 2.5mg溶解在0.9mL DMSO中,随后加入2.5mg HA-CD并滴加0.1mL PBS溶液(pH=7.4),混合均匀后将溶液透析一天,冻干得到NGs。
取10mg PEG-BM和4mg醋酸***(Dex)溶解在1.8mL DMSO中,随后加入10mgHA-CD并滴加0.2mL PBS溶液(pH=7.4),搅拌24h后透析一天,冻干得到NGs-Dex。整个制备过程在黑暗环境下进行。
为了进一步证实本发明的有益技术效果,以下测试了实施例5制备的NGs和NGs-Dex的电位情况,具体如下:
分别用超纯水配成1mg/mL NGs溶液和1mg/mL NGs-Dex溶液,随后注入Zeta电位池进行Zeta电位测试,循环三次稳定后取值。
图8为NGs和NGs-Dex的Zeta电位图。数据显示,NGs-Dex比NGs的电位更偏负,由于Dex带负电,证明NGs成功负载Dex。
为了进一步证实本发明的有益技术效果,以下还测试了实施例5制备的NGs-Dex的响应释药性能,具体如下:
分别用pH=5.5和pH=7.4的PBS溶液,配成1mg/mL NGs-Dex溶液。各取2mL转移到3500Da透析袋中封口,置于25mL对应pH的PBS缓冲溶液中振摇(37℃,70rpm)。分别在0、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48h取1mL渗出液测试并加入对应的PBS缓冲液补充。分别用UV-vis测试242nm处吸光度,再根据标准释放曲线计算得到真实浓度,得到累积释药率-时间示意图。
图9为NGs-Dex在不同pH环境下累积释药率-时间示意图。数据显示,NGs在pH=5.5的环境下受刺激响应释药,在48h内累计释药率超过80%,比在pH=7.4的环境下释药更快,证明NGs具有响应释药功能,具有在关节炎酸性环境下响应释药的能力。
进行实验前,将部分pH=7.4的PBS缓冲液调pH得到pH=5.5(模拟应用场景下的酸性环境)的NGs溶液,相当于检测NGs在从pH=7.4转变到pH=5.5的环境后,分子形态随时间变化,即pH响应性。因此,本发明的制备方法中,制备pH=7.2-7.4的NGs溶液,当其应用到pH=5.5的酸性环境中时,NGs发生响应,释放负载的药物。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式,但是本领域熟练技术人员应当理解,这些仅是举例说明,可以对本实施方式做出多种变更或修改,而不背离本发明的原理和实质,本发明的保护范围仅由所附权利要求书限定。
Claims (9)
1.一种基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂,其特征在于,包括质量比为0.125-1:1:0.4的主体分子、客体分子和负载药物,其中:
所述主体分子为β-环糊精改性的透明质酸,所述客体分子为苯并咪唑改性的聚乙二醇,所述负载药物为醋酸***,所述主体分子与所述客体分子之间通过亲疏水作用自组装成纳米颗粒,所述醋酸***负载于所述纳米颗粒上。
2.一种权利要求1所述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂,其特征在于,所述主体分子、客体分子和负载药物的质量比为1:1:0.4。
3.一种权利要求1或2所述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1,主体分子的制备:
将β-环糊精和N,N’-羰基二咪唑在N2环境下溶解在二甲基亚砜中,先在室温下反应,然后加入1,6-己二胺继续室温反应,再采用乙酸乙酯沉淀,并采用去离子水透析,冻干得到CD-NH2;
将透明质酸、CD-NH2和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐溶解在MES缓冲溶液中,50-60℃下反应,再采用去离子水透析,冻干得到主体分子,记作HA-CD;
S2,客体分子的制备:
将聚乙二醇甲基醚和三乙胺在N2环境下溶解在CH2Cl2中混合均匀,在冰浴环境下滴加2-溴异丁酰溴反应,反应完成后采用***纯化溶液,得到PEG-Br;
将PEG-Br、苯并咪唑和N,N-二异丙基乙基胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中,在N2环境下反应,反应完成后采用***纯化溶液,得到客体分子,记作PEG-BM;
S3,载药纳米凝胶润滑剂的制备:
取PEG-BM和醋酸***溶解在二甲基亚砜中,再加入HA-CD并滴加pH=7.2~7.4的PBS溶液,搅拌后,透析,冻干,得到NGs-Dex;
将NGs-Dex采用PBS溶液配置,得到载药纳米凝胶润滑剂。
6.根据权利要求3所述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂的制备方法,其特征在于,步骤S1中,制备CD-NH2时,每1g的β-环糊精,对应N,N’-羰基二咪唑的用量为0.5g,二甲基亚砜的用量为10mL,1,6-己二胺的用量为0.8-1.2g;制备HA-CD时,每0.2g的透明质酸,对应CD-NH2的用量为0.4g,4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐的用量为0.3-0.5g,MES缓冲溶液的用量为30mL。
7.根据权利要求3所述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂的制备方法,其特征在于,步骤S2中,制备PEG-Br时,每4g聚乙二醇甲基醚,对应三乙胺的用量为2-3mL,CH2Cl2的用量为40mL,2-溴异丁酰溴的用量为2mL;制备PEG-BM时,每2g PEG-Br,对应苯并咪唑的用量为0.3-0.4g,N,N-二异丙基乙基胺的用量为0.4-0.6mL。
8.根据权利要求3所述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂的制备方法,其特征在于,步骤S2中,制备NGs-Dex时,每10mg的PEG-BM,对应醋酸***的用量为4mg,HA-CD的用量为10mg。
9.一种权利要求1或2所述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂,或者权利要求3-8任一项所述的基于主客体相互作用的载药纳米凝胶生物润滑剂的制备方法制得的载药纳米凝胶生物润滑剂,在制备预防和治疗骨关节炎疾病的药物中的应用。
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