CN111053912B - 一种药物负载型关节滑液添加剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物负载型关节滑液添加剂，以氟化石墨烯、多巴胺和透明质酸/透明质酸钠为主要原料，通过一步法合成聚多巴胺偶联、透明质酸/透明质酸钠修饰的氟化石墨烯纳米药物载体，吸附治疗关节炎的药物后，将其作为复合型添加剂提高关节滑液的润滑性能。该技术制备方法简单，复合型添加剂具有良好的生物相容性，能显著降低透明质酸的降解速度，负载的药物可对关节炎症进行有效治疗，并且大幅度提高关节滑液的减摩抗磨性能，进而延长关节滑液的使用寿命。

Description

一种药物负载型关节滑液添加剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于机械工程和生物工程技术领域，具体涉及一种药物负载型关节滑液添加剂及其制备方法和应用。
背景技术
关节炎是一种常见的慢性疾病。关节滑液润滑失效引起的关节软骨磨损与炎症是导致关节炎产生的重要原因（参见Adv. Funct. Mater., 2018, 1807559; Adv. Healt.Mater., 2018, 1701463）。当发生关节炎病变时，关节滑液中透明质酸的含量和分子量会有所下降，患者需要通过注射HA实现软骨修复和黏性补偿。但是，注射的透明质酸在低频高载时抗压强度不足、耐磨性差、体内降解速度快，需要经常注射补充才能起到良好的效果，而反复频繁补充注射增加了病人痛苦（参见Nat. Mater., 2014, 13, 988-995; Lub.Sci., 2014, 26, 387–410）。因此，发展新的方法和技术解决上述问题，对于改善患者的生活质量和提高关节炎的治疗效果具有重要意义。
氟化石墨烯是一种新型的石墨烯衍生物，不但继承了石墨烯类材料生物相容性好、机械强度高、润滑性能好等优异性能，而且因为氟元素的引入表现出一系列独特的性质（参见Adv. Sci., 2016, 3, 1500413; Nano Lett., 2010, 10, 3001-3005; Adv.Mater., 2012, 24, 4285-4290; Appl. Sur. Sci., 2018, 432, 190-195）：（1）氟原子可诱导细胞产生积极响应、增加材料与细胞膜的亲脂性，增加氟化石墨烯与关节软骨细胞的相容性并促进细胞增殖；（2）氟原子的存在使氟化石墨烯层间距离进一步变大，更易于剪切从而进一步降低摩擦系数。因此，充分利用氟化石墨烯优异的性能，实现对透明质酸有效的表面修饰与改性，降低透明质酸降解速率，并提高其在关节滑液中的抗磨减摩性能，可以显著提高关节滑液的润滑性能。
与工程机械中润滑油的润滑行为类似，关节滑液的服役行为很大程度上取决于滑液中添加成分的性能。因此，如何设计和使用氟化石墨烯来增强透明质酸提高其使用寿命，并能利用氟化石墨烯高的比表面积负载消炎药物实现关节炎炎症的有效治疗，在此基础上合成具有优异性能的药物负载型关节滑液+添加剂，具有重要的研究价值和实际意义。但是，目前尚无氟化石墨烯用来增强透明质酸、提高其机械性能，并将之用来负载消炎药物、治疗关节炎症的公开报道，有关合成制备技术尚未建立。
发明内容
为解决当前存在的技术问题，本发明提供一种基于氟化石墨烯的新型关节滑液添加剂，该添加剂可以通过共价键与透明质酸/透明质酸钠结合，提高透明质酸的抗酶解能力，同时可以负载关节炎治疗药物。特别是，该添加剂具有良好的生物相容性、高的药物负载量和优异的减摩抗磨性能。
本发明提供了该新型药物负载型关节滑液添加剂的制备方法。
本发明所采用的技术方案为：
使用含氧的氟化石墨烯（FGO），利用多巴胺将透明质酸/透明质酸钠与之连接，制备氟化石墨烯纳米药物载体，负载关节炎治疗药物，进而合成复合型关节滑液添加剂。
优选地，所述的FGO的含氧量为5%~90%，含氟量为10~95%。
优选地，所述的透明质酸/透明质酸钠的分子量为1 MDA~50 MDA。
上述所述的关节滑液添加剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）采用含氧的氟化石墨烯FGO作为原料；含氧的氟化石墨烯可以使用ZL2016109170505中的方法。
（2）FGO与透明质酸HA/透明质酸钠溶于Tris-HCl缓冲盐溶液中，分散均匀后再加入多巴胺（DA），气体保护下加热搅拌反应，透析、冷冻干燥后得到氟化石墨烯纳米药物载体；
（3）将关节炎治疗药物负载到氟化石墨烯纳米药物载体上，得到复合型关节滑液添加剂。
优选地，所述步骤（2）中，每100 mg FGO中加入HA/透明质酸钠的用量为1～200mg，加入DA的用量为10～1000 mg；
所述步骤（2）中，Tris-HCl缓冲盐溶液的pH值为7.5～10；
所述步骤（2）中加热反应的温度为25～80℃，反应时间为7～36小时；
所述步骤（2）中加热反应的条件为避光搅拌；
所述步骤（2）中气体是指氮气、氩气或氦气。
本发明提供了该关节滑液添加剂在关节滑液药物中的应用。
本发明提供了该关节滑液添加剂在药物负载中的应用。
优选地，关节滑液添加剂负载消炎药物。
本发明提供了该关节滑液添加剂负载消炎药物的方法。
本发明也提供了该关节滑液添加剂的细胞毒性及在关节滑液中的抗磨减摩应用。
所述的消炎药物可以为具有消炎作用的一种或多种的混合物。
本发明的药物载体可用于疾病的治疗。应用本发明药物载体的疾病可以为关节类的疾病，本发明的药物载体中所包含的药物活性成分的种类可根据所期望的应用而变化。也就是说，本发明的药物载体可用于多种医疗应用中。
本发明的有益成果：
（1）首次选用氟化石墨烯作为关节滑液的添加剂，其大的比表面积可以提高药物负载量，而氟元素存在可显著提高添加剂在关节软骨细胞中的亲脂性，以上均会使得药物利用率大幅度提高；氟化石墨烯层间氟原子的存在，显著降低其表面能并减弱层间的剪切作用，润滑效果会更好；氟化石墨烯高的机械强度，可进一步增强关节滑液的减摩耐磨效果。
（2）使用多巴胺对氟化石墨烯和透明质酸进行偶联，既解决了氟化石墨烯表面修饰困难的技术问题，也能提高透明质酸的抗酶解能力，进而延长其在关节中的润滑时间。特别是在低的温度下，使用一步法即可完成表面修饰，工艺简单、操作简便，有利于大规模生产，具有较大实际应用前景。
（3）消炎药物主要通过π-π键和氢键作用负载到氟化石墨烯上，实现药物的无损负载和可控性释放。关节炎治疗药物通过非共价键结合到氟化石墨烯上，避免了化学键合对药物分子的损伤，并且有利于药物的缓慢释放，延长药物在病变部位的存在时间并提高治疗效果。
附图说明
图1为（一）含氧氟化石墨烯（FGO）和（二）多巴胺、透明质酸修饰氟化石墨烯样品（FGO-PDA-HA）的透射电镜图片；
图2为 FGO-PDA-HA的分散性效果图，（一）（二）（三）分别是超声溶解后、静置一周、静置两周的分散情况。图片内从左至右FGO-PDA-HA浓度依次为1、2、5 mg/mL。
图3为双氯芬酸钠，FGO-PDA-HA和FGO-PDA-HA负载双氯芬酸钠后的红外光谱图。
图4为FGO-PDA-HA对细胞的生物毒性研究图（24和48小时）。
图5为载荷1 N、频率1 Hz的条件下，H2O，HA和FGO-PDA-HA的往复摩擦曲线图。
图6为（一）5 Hz频率下，H2O，HA和FGO-PDA-HA在1、3、5 N载荷下的平均摩擦系数，其中HA的浓度为15 mg/mL；（二）1 Hz频率下，5 mg/mL FGO-PDA-HA在1、2、3、5 N载荷下的摩擦系数变化情况。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行进一步的阐述。
实施例1
（1）配制pH=8.5的Tris-HCl缓冲盐溶液（TBS溶液）：准确称取0.12114 g Tris-HCl固体，加入20 mL超纯水溶解，用浓HCl调节pH至8.5。
（2）准确称取1 g HA，50 mg FGO溶解于100 mL pH=8.5的TBS溶液中，超声40 min；加入500 mg DA-HCl，使用HCl调节pH值至8.5；FGO的含氧量为45%，含氟量为55%。
（3）混合均匀后，搅拌，避光，氮气保护60℃加热24 h。反应结束后，将上述溶液装入透析袋中，在去离子水中透析1天。移入烧杯中，用滤纸封口，冷冻干燥，得到多巴胺、透明质酸修饰氟化石墨烯样品（FGO-PDA-HA）。
实施例2
（1）配制pH=8.0的Tris-HCl缓冲盐溶液（TBS溶液）：准确称取Tris-HCl固体，加入超纯水溶解，用浓HCl调节pH至8.0。
（2）准确称取2 g HA，100 mg FGO溶解于200 mL pH=8.0的TBS溶液中，超声40min；加入500 mg DA，使用HCl调节pH值至8.0；FGO的含氧量为95%，含氟量为5%。
（3）混合均匀后，搅拌，避光，氮气保护80℃加热7 h。反应结束后，将上述溶液装入透析袋中，在去离子水中透析1天。移入烧杯中，用滤纸封口，冷冻干燥，得到多巴胺、透明质酸修饰氟化石墨烯样品（FGO-PDA-HA）。
实施例3
（1）配制pH=10的Tris-HCl缓冲盐溶液（TBS溶液）：准确称取Tris-HCl固体，加入超纯水溶解，用浓HCl调节pH至10。
（2）准确称取1 g HA，100 mg FGO溶解于200 mL pH=10的TBS溶液中，超声40 min；加入10 mg DA-HCl，使用HCl调节pH值至9.5；FGO的含氧量为5%，含氟量为95%。
（3）混合均匀后，搅拌，避光，氦气保护25℃加热36 h。反应结束后，将上述溶液装入透析袋中，在去离子水中透析1天。移入烧杯中，用滤纸封口，冷冻干燥，得到多巴胺、透明质酸修饰氟化石墨烯样品（FGO-PDA-HA）。
实施例4
（1）配制pH=8.5的Tris-HCl缓冲盐溶液（TBS溶液）：准确称取Tris-HCl固体，加入超纯水溶解，用浓HCl调节pH至8.5。
（2）准确称取2 g 透明质酸钠（SH），50 mg FGO溶解于100 mL pH8.5的TBS溶液中，超声40 min；加入500mg DA-HCl，使用HCl调节pH值至8.0；FGO的含氧量为5%，含氟量为95%。
（3）混合均匀后，搅拌，避光，氩气保护25℃加热36 h。反应结束后，将上述溶液装入透析袋中，在去离子水中透析1天。移入烧杯中，用滤纸封口，冷冻干燥，得到多巴胺、透明质酸钠修饰氟化石墨烯样品（FGO-PDA -SH）。
将实施例制备的FGO-PDA-HA进行负载双氯芬酸钠实验。
依次准确配制3 mL FGO-DA-HA溶液（1、2、5 mg/mL），超声20 min后加入3 mg双氯芬酸钠，继续超声至完全溶解，30 rad/s避光搅拌24 h，12000转离心5 min，去除上清液，少许沉淀移入烧杯，冷冻干燥。
将FGO、制成的FGO-PDA-HA进行透射电镜扫描，见图1。可以看到修饰过程未破坏FGO的结构，获得的FGO-PDA-HA保持了FGO薄而透明的片层结构。
将FGO-PDA-HA进行分散性效果实验，（一）（二）（三）分别是超声溶解后、静置一周、静置两周的分散情况。图2中从左至右FGO-PDA-HA浓度依次为1、2、5 mg/mL，修饰后的样品具有非常好的稳定性。将FGO-PDA-SH进行分散性效果实验，发现，比FGO-PDA-HA的分散性更好，静置两周以上，稳定性也很好。
双氯芬酸钠，FGO-PDA-HA和FGO-PDA-HA负载双氯芬酸钠后的红外光谱图如图3。数据表明，多巴胺与透明质酸的特征峰如位于1030 cm-1的N-H伸缩振动峰和位于3270 cm-1的-OH伸缩振动峰可以在FGO-PDA-HA中检测到，证明PDA与HA成功修饰到FGO上。而双氯芬酸钠的特征伸缩振动峰如1580 cm-1处的苯环和1550 cm-1处的芳香C-N键，均可以在FGO-PDA-HA负载双氯芬酸钠样品中检测到，证实药物成功负载。
FGO-PDA-HA对细胞的生物毒性研究图如图4。将不同浓度的FGO-PDA-HA样品与细胞共同培养不同的时间，发现即使在很高的浓度（0.1 mg/mL）和长时间下，FGO-PDA-HA也不会对样品产生毒性。因此其作为关节滑液添加剂具有良好的生物相容性。
采用氧化锆球和氧化锆板作为摩擦副，在TRB-3往复摩擦试验机上评估了其作为关节滑液添加剂的摩擦学性能。在载荷1 N、频率1 Hz的条件下，H2O，HA和FGO-PDA-HA的往复摩擦曲线图如图5。纯水的摩擦系数在0.6左右，HA的摩擦系数在0.5左右，FGO-PDA-HA加入后，其摩擦系数降低到0.1左右，并且可以长时间保持低的摩擦系数不变，表现出良好的润滑性能。
图6中，（一）5 Hz频率下，H2O，HA和FGO-PDA-HA在1、3、5 N载荷下的平均摩擦系数，其中HA的浓度为15 mg/mL。（二）1 Hz频率下，5 mg/mL FGO-PDA-HA在1、2、3、5 N载荷下的摩擦系数变化情况。通过改变载荷对FGO-PDA-HA润滑性能进行了详细测试，结果表明在不同的载荷和浓度下，FGO-PDA-HA的摩擦系数远低于纯水和HA，均表现出良好的减摩抗磨效果。上述结果表明该关节滑液添加剂具有良好的润滑效果和实际应用价值。

Claims (3)

1.一种药物负载型关节滑液添加剂，其特征在于，使用含氧的氟化石墨烯（FGO），利用多巴胺（DA）将透明质酸（HA）/透明质酸钠与之连接，制备氟化石墨烯纳米药物载体，负载关节炎治疗药物，进而合成药物负载型关节滑液添加剂；所述的FGO的含氧量为5%~90%，含氟量为10~95%；所述的透明质酸/透明质酸钠的分子量为1 MDA~50 MDA；
药物负载型关节滑液添加剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）采用含氧的氟化石墨烯作为原料；
（2）FGO与透明质酸/透明质酸钠溶于pH值为7.5～10的Tris-HCl缓冲盐溶液中，分散均匀后再加入多巴胺，气体保护下加热搅拌反应后，透析、冷冻干燥后得到氟化石墨烯纳米药物载体；每100 mg FGO中加入HA/透明质酸钠的用量为1～200 mg，加入DA的用量为10～1000 mg；
（3）将关节炎治疗药物负载到氟化石墨烯纳米药物载体上，得到药物负载型关节滑液添加剂。
2.根据权利要求1所述的一种药物负载型关节滑液添加剂，其特征在于，
所述步骤（2）中加热反应的温度为25～80℃，反应时间为7～36小时；
所述步骤（2）中加热反应的条件为避光搅拌；
所述步骤（2）中气体是指氮气、氩气或氦气。
3.一种权利要求1所述的药物负载型关节滑液添加剂在制备关节滑液药物中的应用。
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