CN114149516A - 一种壳聚糖衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于前沿新材料技术领域,涉及医用高分子材料,具体涉及一种壳聚糖衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明人研究了解,改性后的羧甲基壳聚糖能够制备缓释药物,其改性方法是经过活泼基团如-OH、-NH2进行化学改性,然而,研究发现,化学改性后的羧甲基壳聚糖难以具备pH响应性,从而对改性后的羧甲基壳聚糖在制备缓释药物中产生一定的效果影响。
发明内容
为了解决现有技术的不足,本发明的目的是提供一种壳聚糖衍生物及其制备方法与应用,本发明提供的壳聚糖衍生物在水溶液中可以自发聚集,形成纳米级微球;在紫外光的照射下可发生交联,并且对成纤维细胞和内皮细胞都没有毒性,而且在不同pH下对于交联及药物的释放效果不同,展示出较优的pH响应性能。
为了实现上述目的,本发明的技术方案为:
一方面,一种壳聚糖衍生物,化学结构式通式Ⅰ所示:
其中,a+b+c+d=100~10000,且a、b、c、d均为正整数。
本发明中存在大量的羟基、伯胺基、羧基等亲水基团,同时与仲胺基相连的甲基丙烯酸基和酯基等疏水基团,使得其在水溶液中能够自发聚集,形成纳米微球。其次,甲基丙烯酸基中的双键在紫外光照射下能够发生交联,能够实现对药物的包载。再次,由于伯胺基和羧基能够与氢离子结合/释放,使得该壳聚糖衍生物在水溶液中的聚集形态发生改变,从而实现对pH的响应。
另一方面,一种壳聚糖衍生物的制备方法,采用甲基丙烯酸缩水甘油酯对O-羧甲基壳聚糖进行改性,改性反应的溶剂为γ-戊内酯。
本发明的壳聚糖衍生物利用甲基丙烯酸缩水甘油酯对O-羧甲基壳聚糖进行改性,O-羧甲基壳聚糖中含有大量的伯胺基团,能够为甲基丙烯酸缩水甘油酯的改性提供更多的反应位点,从而接枝更多甲基丙烯酸基,进而调节了壳聚糖衍生物的自聚集和光交联特性。伯胺基团不仅pH响应均有影响,而且影响水溶性从而影响自聚集行为,最终影响药物的包载和释放,而甲基丙烯酸缩水甘油酯不仅能够与伯胺基进行反应,也能够与羟基进行反应,若无法避免甲基丙烯酸缩水甘油酯与羟基反应,则会影响壳聚糖衍生物的水溶性和pH响应性。本发明采用γ-戊内酯能够促使甲基丙烯酸缩水甘油酯与定量的O-羧甲基壳聚糖伯胺基进行反应,从而保证壳聚糖衍生物的水溶性和pH响应性。
第三方面,一种上述壳聚糖衍生物在制备缓释药物或作为药物载体中的应用。
第四方面,一种缓释药物,包括活性药物和缓释载体,活性药物负载在缓释载体中,所述缓释载体为上述壳聚糖衍生物。
第五方面,一种缓释药物的制备方法,将活性药物负载至上述壳聚糖衍生物中,然后添加光引发剂进行光照交联反应。
交联后的缓释药物能够更好地实现在特定pH条件下的控制释放。
本发明的有益效果为:
本发明使用甲基丙烯酸缩水甘油酯化学改性O-羧甲基壳聚糖,制备具有自聚集行为、pH响应和光交联特性的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖,反应后的产物的热稳定性优于原料O-羧甲基壳聚糖,改性后的产物对内皮细胞和成纤维细胞均无毒,并且通过荧光测试证实光交联反应的发生,通过载药实验发现光交联发生后能够减小活性药物(例如姜黄素等)的释放量并且原子力显微镜测试证明在pH=6.86的磷酸盐缓冲液的环境中更有利于光交联的发生。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖的核磁谱图;
图2为本发明实施例1制备的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖的红外谱图;
图3为本发明实施例1制备的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖热重结果图;
图4为本发明实施例1制备的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖自聚集体的动态光散射表征图(A)及透射电镜照片(B);
图5为本发明实施例1制备的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖对内皮细胞(A)和成纤维细胞(B)的毒性实验结果图;
图6为本发明实施例制备的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖自聚集体释放模型药物姜黄素的结果图,A为未交联时不同pH下的释放图,B为pH=6.86时光交联前后的释放图;
图7为本发明实施例制备的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖自聚集体释放的模型药物成纤细胞生长因子对的成纤细胞生长促进效果图;
图8为本发明实施例制备的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖自聚集体光交联前(A)和交联后(B)的原子力显微镜图。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是示例性的,旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有改性的羧甲基壳聚糖难以具备pH响应性的问题,本发明提出了一种壳聚糖衍生物及其制备方法与应用。
本发明的一种典型实施方式,提供了一种壳聚糖衍生物,化学结构式通式Ⅰ所示:
其中,a+b+c+d=100~10000,且a、b、c、d均为正整数。
a+b+c+d为壳聚糖衍生物的聚合度。
本发明提供的壳聚糖衍生物具有自聚集行为、pH响应和光交联特性。
该实施方式的一些实施例中,甲基丙烯酸缩水甘油酯的取代度为11~70%。d/(a+b+c+d)为甲基丙烯酸缩水甘油酯的取代度,研究表明,当甲基丙烯酸缩水甘油酯的取代度为11~70%时,效果更好。
该实施方式的一些实施例中,脱乙酰度为90~95%。(b+c+d)/(a+b+c+d)为脱乙酰度。脱乙酰度越高,越能够取代更多的甲基丙烯酸缩水甘油酯。未发生取代反应的伯氨基可以与H+结合,使壳聚糖衍生物具有pH响应性。
该实施方式的一些实施例中,O-羧甲基取代度为80~90%。(c+d)/(a+b+c+d)为O-羧甲基取代度。该条件下的水溶性、自聚集效果及pH响应性更好。
该实施方式的一些实施例中,a+b+c+d=200~1000。
本发明的另一种实施方式,提供了一种壳聚糖衍生物的制备方法,采用甲基丙烯酸缩水甘油酯对O-羧甲基壳聚糖进行改性,改性反应的溶剂为γ-戊内酯。
本发明以O-羧甲基壳聚糖作为原料,能够接枝更多甲基丙烯酸基;采用γ-戊内酯能够使得甲基丙烯酸缩水甘油酯定点、定量与O-羧甲基壳聚糖,从而保证制备的壳聚糖衍生物具有良好的自聚集行为、pH响应和光交联特性。
另外,γ-戊内酯是一种食用香料,研究表明其可以单独作为O-羧甲基壳聚糖改性的溶剂,γ-戊内酯对金属容器没有腐蚀性,以其作为溶剂,具有可重复利用等优点,有利于实现绿色可循环生产。
该实施方式的一些实施例中,改性过程为:将O-羧甲基壳聚糖溶解于γ-戊内酯中获得壳聚糖溶液,然后向壳聚糖溶液中滴加甲基丙烯酸缩水甘油酯进行反应。
在一种或多种实施例中,反应温度为25~40℃。壳聚糖溶液中O-羧甲基壳聚糖的浓度为2~10wt%。O-羧甲基壳聚糖中伯胺基与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1:0.25~4。反应时间为2~48h。本发明可以通过改变反应时间和反应投料比来制备不同取代度的壳聚糖衍生物,且温度不是影响反应的主要影响因素,在25~40℃下即可满足制备条件。
该实施方式的一些实施例中,改性后的纯化过程为:将改性后的物料进行透析,透析后的溶液进行冷冻干燥。
在一种或多种实施例中,透析处理的时间为44~52h。透析过程中采用的透析袋规格为7000~14000Mw。透析处理过程中,每1.5~2.5小时更换一次透析液。透析液优选为去离子水。
在一种或多种实施例中,冷冻干燥处理前先进行预冷冻处理。预冷冻的温度为-25~-18℃。
本发明的第三种实施方式,提供了一种上述壳聚糖衍生物在制备缓释药物或作为药物载体中的应用。
在壳聚糖衍生物进行应用中,可以直接应用,也可以将其制成纳米胶束后再应用。纳米胶束的制备方法包括:将壳聚糖衍生物溶于水中制得水溶液,溶解完全后经超声即可得到壳聚糖衍生物纳米胶束。研究表明,制成浓度为9~11wt%的水溶液能够更容易获得纳米胶束。采用35~45℃的水浴促进溶解。
本发明的第四种实施方式,提供了一种缓释药物,包括活性药物和缓释载体,活性药物负载在缓释载体中,所述缓释载体为上述壳聚糖衍生物。
该实施方式的一些实施例中,活性药物为姜黄素或成纤细胞生长因子。
第五方面,一种缓释药物的制备方法,将活性药物负载至上述壳聚糖衍生物中,然后添加光引发剂进行光照交联反应。
交联后的缓释药物能够更好地实现在特定pH条件下的控制释放。
本发明研究显示,载有姜黄素的该壳聚糖衍生物在紫外光照射后,能够有效控制姜黄素和成纤细胞生长因子的释放速率。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案,以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
以下实施例中,采用的O-羧甲基壳聚糖,分子量为150kDa,脱乙酰度为90.4%,O-羧甲基取代度为85%。
实施例1
甲基丙烯酸缩水甘油酯改性O-羧甲基壳聚糖N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖的合成:称取O-羧甲基壳聚糖0.4g溶于20mlγ-戊内酯中,25℃下持续搅拌4小时使得羧甲基壳聚糖溶解完全,逐滴滴加不同量(分别为1/4、1/1、2/1、3/1、4/1,nepoxy为甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔量,为O-羧甲基壳聚糖中-NH2的摩尔量)的甲基丙烯酸缩水甘油酯,25℃下持续反应48小时;待反应完成后用蒸馏水对产物进行透析48小时以除去多余的甲基丙烯酸缩水甘油酯,每2小时更换一次蒸馏水,持续透析48小时;待透析完成后,将透析完的溶液在-20℃的条件下预冻一夜后进行冷冻干燥48h,冷冻干燥48小时后即可得到N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖。
制得的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖(为3/1)冻干样品溶于D2O中,在25℃下用核磁共振仪记录其图谱,如图1所示。根据核磁谱图,依公式(1)求算甲基丙烯酸缩水甘油酯在羧甲基壳聚糖分子上的接枝率。
其中I6.05和I5.62是甲基丙烯酸基团上碳碳双键的积分,I3-4.2是O-羧甲基壳聚糖上的上H2-6的积分。
当反应温度为25℃,反应时间为48h时,为1/4、1/1、2/1、3/1、4/1时所对应的取代度计算数值分别为12%、42%、57%、60%和69%,随着甲基烯丙基缩水甘油醚量的增加,使得GMA上的环氧基团有更多的机会与O-羧甲基壳聚糖上的氨基进行碰撞,使得甲基丙烯酸基团有更多的机会接枝到O-羧甲基壳聚糖上。当nepoxy/n-NH2比值增加时,取代度增大。
使用SDT Q600(TA Instruments,USA)测定其热学稳定性,以10℃/min的升温速率,在25~600℃范围内进行数据收集,氮气流速为100ml/min,得到的数据如图3所示(为1/1的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖)。热重曲线显示在40℃和200℃附近有两个明显的失重阶段,分别对应水分蒸发和多糖骨架的分解。
以制备的取代度为42%N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖进行临界聚集浓度、微观形貌及细胞毒性检测,检测结果如下:
用芘探针法测定在水溶液中和pH=6.86缓冲溶液中的临界聚集浓度(cac)分别为4.52±0.26和3.87±0.18g/L。
不同pH值的溶液中聚集体的粒径尺寸和Zeta电位变化如图4A所示,pH=6.86缓冲溶液中聚集体的形貌如图4B所示。
通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑法测试壳聚糖衍生物对内皮细胞和成纤维细胞的毒性,结果如图5所示,该壳聚糖衍生物对两种细胞具有良好的相容性。
实施例2
由核磁谱图求得不同反应时间对应的取代度分别为12%、18%、30%、40%、48%和54%。
实施例3
由核磁谱图求得取代度分别为54%、57%、57%、60%、54%和54%。
实施例4
N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖载药实验
称取一定量的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖,加入去离子水配置成1wt%的溶液,常温下搅拌4小时,使其充分溶解。另取一定量的姜黄素,加入二甲基亚砜溶液,配置成5g/l的溶液。将25ml 5g/l的姜黄素溶液逐滴加入到100ml 10g/l取代度为30%的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖溶液中,在室温下避光磁力搅拌12小时,将搅拌完后的溶液进行透析,每隔4小时更换一次蒸馏水,透析24小时;将透析好的溶液以3000rad/min的转速进行10min离心处理,保留上层清液,收集下层沉淀,冷冻干燥上层清液后得到载药后的甲基丙烯酸化的O-羧甲基壳聚糖样品;将载药后的样品在棕色小瓶中配置成1wt%的pH=6.86和pH=2的缓冲溶液,每隔一定的时间取出0.2ml载药溶液,再加入0.8ml去离子水和1mlDMSO溶液后进行紫外测试,记录其435nm处的数值代入到姜黄素线性回归方程中测量其姜黄素的释放含量,结果如图6A所示。另取一部分载药后的样品按照同样的步骤溶解(pH=6.86的缓冲溶液),向其中加入5%的光引发剂I2595,在紫外灯在光照强度为10w/cm2紫外灯下照射15s/30s后再进行紫外测试,得到的实验结果如图6B所示。
实验结果显示,光交联之后pH=6.86的体系可以实现控制释放。
在pH=6.86的体系中,以取代度为30%的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖包载成纤细胞生长因子,发现交联后的体系可以有效促进呈现细胞生长,如图7所示。
对进行光交联前后的载有姜黄素的甲基丙烯酸缩水甘油酯改性的O-羧甲基壳聚糖进行原子力显微镜测试,首先将5g/l的光交联前后的取代度为30%的N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基-O-羧甲基壳聚糖溶液均匀滴加至云母片上,在氮气的环境中匀速吹干云母片的溶液后进行原子力显微镜测试,测试结果如图8(A、B分别是以pH=6.86的磷酸盐缓冲溶液为溶剂光交联前后的GM-CMCh溶液)所示。
实验结果表明,随着在光交联完成后,有更大的聚集体出现且在磷酸盐缓冲溶液的环境下(pH=6.86)观察到更多更密集的聚集体,现象说明光交联有利于生成更大的聚集体且在磷酸盐的环境中更有利于光交联反应的进行。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的壳聚糖衍生物,其特征是,甲基丙烯酸缩水甘油酯的取代度为11~70%;
或,脱乙酰度为90~95%;
或,O-羧甲基取代度为80~90%;
或,a+b+c+d=200~1000。
3.一种壳聚糖衍生物的制备方法,其特征是,采用甲基丙烯酸缩水甘油酯对O-羧甲基壳聚糖进行改性,改性反应的溶剂为γ-戊内酯。
4.如权利要求3所述的该壳聚糖衍生物的制备方法,其特征是,改性过程为:将O-羧甲基壳聚糖溶解于γ-戊内酯中获得壳聚糖溶液,然后向壳聚糖溶液中滴加甲基丙烯酸缩水甘油酯进行反应。
5.如权利要求4所述的该壳聚糖衍生物的制备方法,其特征是,反应温度为25~40℃;
或,壳聚糖溶液中O-羧甲基壳聚糖的浓度为2~10wt%;
或,O-羧甲基壳聚糖中伯胺基与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为1:0.25~4;
或,反应时间为2~48h。
6.如权利要求3所述的该壳聚糖衍生物的制备方法,其特征是,改性后的纯化过程为:将改性后的物料进行透析,透析后的溶液进行冷冻干燥。
7.如权利要求6所述的该壳聚糖衍生物的制备方法,其特征是,透析处理的时间为44~52h;优选地,透析过程中采用的透析袋规格为7000~14000Mw;优选地,透析处理过程中,每1.5~2.5小时更换一次透析液;
或,冷冻干燥处理前先进行预冷冻处理。
8.一种权利要求1或2所述的壳聚糖衍生物或权利要求3~7任一所述制备方法获得的壳聚糖衍生物在制备缓释药物或作为药物载体中的应用。
9.一种缓释药物,包括活性药物和缓释载体,活性药物负载在缓释载体中,其特征是,所述缓释载体为权利要求1或2所述的壳聚糖衍生物或权利要求3~7任一所述制备方法获得的壳聚糖衍生物。
10.一种缓释药物的制备方法,其特征是,将活性药物负载至权利要求1或2所述的壳聚糖衍生物或权利要求3~7任一所述制备方法获得的壳聚糖衍生物中,然后添加光引发剂进行光照交联反应。
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