CN115957190A - 一种注射用氨磷汀及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用氨磷汀及其制备方法，包括以下步骤：S1、将氨磷汀溶解于注射用水中，搅拌，得氨磷汀注射溶液；S2、向步骤S1所得氨磷汀注射溶液中加入冻干保护剂和赋形剂，调整pH值为6.5‑7.5，得混合溶液；S3、将步骤S2所得混合溶液加热至15‑25℃进行恒温处理，得反应产物；S4、将步骤S3所得反应产物用PES膜过滤；S5、将步骤S4所得滤液灌装至冻干管制注射剂瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。本发明具有的优点是所得产品质量指标符合注射用氨磷汀新质量标准，且所得产品外观合格品收率提高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种注射用氨磷汀及其制备方法。
背景技术
氨磷汀化学结构式为H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SPO3H2，是一种有机硫化磷酸化合物；它在组织中被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解脱磷酸后，成为具有活性的代谢产物WR-1065，其化学结构式为H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH，因巯基具有清除组织中自由基的作用，故能减低顺铂、环磷酰胺及丝裂霉素等的毒性。氨磷汀为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗，在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液***肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用本品，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经***的毒性，而不降低化疗药物的药效；放疗前应用本品可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。
基于氨磷汀的水溶液不稳定，受温度变化影响较大，在放置过程中氨磷汀易降解。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种注射用氨磷汀及其制备方法，所得产品质量指标符合注射用氨磷汀新质量标准，所得产品外观合格品收率提高。
本发明是通过以下技术方案实现的：一方面，提供一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
S1、将氨磷汀溶解于注射用水中，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、向步骤S1所得氨磷汀注射溶液中加入冻干保护剂，调整pH值为6.5-7.5，得混合溶液；
S3、将步骤S2所得混合溶液加热至15-25℃进行恒温处理，得反应产物；
S4、将步骤S3所得反应产物用PES膜过滤；
S5、将步骤S4所得滤液灌装至冻干管制注射剂瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
本发明的目的在于提供一种氨磷汀的稳定的冻干型的氨磷汀无菌制剂，该制剂由晶粒均匀排列的氨磷汀结晶组成，其性能稳定。本发明的目的还在于提供一种制备稳定的冻干型氨磷汀无菌冻干制剂工业化生产方法；
进一步地，在步骤S1中，所述氨磷汀与注射用水的体积百分比为1:10。将氨磷汀用处方量60％～80％(v/v)的注射用水溶解，溶解后再加入乙醇溶解混匀，继续添加注射用水至处方量的总重量，获得乙醇、氨磷汀水溶液。
通过上述技术方案，在于提供一种氨磷汀和乙醇的稳定水溶液，有利于冻干过程的效率的提高和产品的冻干后的稳定性
进一步地，在步骤S2中，所述冻干保护剂为乙醇、乙二醇。
通过上述技术方案，乙醇或乙二醇可提高氨磷汀在冻干过程中的析晶速度和晶体的晶型均匀性
进一步地，在步骤S2中，所述冻干保护剂配比按体积百分比计为10％～21％(v/v)。
通过上述技术方案，在此比例下溶液的稳定性可控，在液体状态下部分晶体出现
进一步地，在步骤S4中，所述PES膜的孔径为0.2μm。
方案中，药液完全溶解后，乙醇对本方案中的原料，两者之间未发生化学反应，原料在乙醇中不溶，更好的让原料在冻干过程中提高结晶的速度，采用0.2μm孔径的PES膜过滤液体中的微生物，确保产品量产时的产品质量，得到无菌状态下的药液。
进一步地，所述冻干管制注射剂瓶的溶液量为6-10mL/瓶。
进一步地，在步骤S5中，所述冻干过程如下：隔板-5℃装箱完毕后保持1-2小时，以1小时降温至-40℃以下，保持2-3小时；搁板以2小时升至-15℃，维持隔板温度4-5小时；搁板以2小时升至-20℃，恒温3-4小时；搁板以1小时从-20℃升至-10℃，恒温8-12小时；搁板以30分钟从-10℃升至-5℃，恒温4-8小时；搁板以30分钟从-5℃升至0℃恒温，恒温6-8小时；搁板以30分钟从0℃升至5℃，恒温4-6小时；搁板温度以30分钟从5℃升至10℃，当制品温度接近板温时，再恒温3-6小时，冷冻干燥结束后腔室内充入氮气300～800Pa。
通过上述冻干方案，在温度-15～-10区间内，药液在固态下析出晶体，晶体逐渐增大，使得到更饱满的氨磷汀晶体，水分也在此过程中进行升华。
1.进一步地，在步骤S5中，所述注射用氨磷汀为冻干粉剂，晶体均匀、疏松；复溶性较好。
通过上述技术方案，所得注射用氨磷汀中总杂质≤2.0％；氨磷汀的含量占达到97％，符合注射用氨磷汀新质量标准。
另外，提供一种由上述的注射用氨磷汀的制备方法制得的注射用氨磷汀。
通过上述技术方案，所得产品外观合格品收率达到90％。
本发明的有益效果在于：所得产品质量指标符合注射用氨磷汀质量标准，所得产品外观合格品收率提高。产品性状为白色块状物，晶体排列均匀且疏松多孔,加水后溶解迅速而完全，冻干后制剂的水溶性特别好。
具体实施方式
下面将结合发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、向步骤S1所得氨磷汀注射溶液中加入乙醇6g，调整pH值为7.0，得混合溶液；
S3、将步骤S2所得混合溶液加热至15-25℃进行恒温处理，得反应产物；
S4、将步骤S3所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S5、将步骤S4所得滤液灌装至10mL的冻干管制注射剂瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
实施例2
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 氨磷汀 | 5g | 活性成分 |
| 乙醇 | 8g | 冻干保护剂 |
| 加注射用水 | 50g | 溶剂 |
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、向步骤S1所得氨磷汀注射溶液中加入乙醇8g，调整pH值为7.0，得混合溶液；
S3、将步骤S2所得混合溶液加热至15-25℃进行恒温处理，得反应产物；
S4、将步骤S3所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S5、将步骤S4所得滤液灌装至10mL的西林瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
实施例3
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 氨磷汀 | 5g | 活性成分 |
| 乙醇 | 10g | 冻干保护剂 |
| 加注射用水 | 50g | 溶剂 |
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、向步骤S1所得氨磷汀注射溶液中加入乙醇10g，调整pH值为7.0，得混合溶液；
S3、将步骤S2所得混合溶液加热至15-25℃进行恒温处理，得反应产物；
S4、将步骤S3所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S5、将步骤S4所得滤液灌装至10mL的西林瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
实施例4
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 氨磷汀 | 5g | 活性成分 |
| 乙醇 | 12g | 冻干保护剂 |
| 加注射用水 | 50g | 溶剂 |
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、向步骤S1所得氨磷汀注射溶液中加入乙醇12g，调整pH值为7.0，得混合溶液；
S3、将步骤S2所得混合溶液加热至15-25℃进行恒温处理，得反应产物；
S4、将步骤S3所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S5、将步骤S4所得滤液灌装至10mL的西林瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
实施例5
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 氨磷汀 | 5g | 活性成分 |
| 乙醇 | 14g | 冻干保护剂 |
| 加注射用水 | 50g | 溶剂 |
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、向步骤S1所得氨磷汀注射溶液中加入乙醇14g，调整pH值为7.0，得混合溶液；
S3、将步骤S2所得混合溶液加热至15-25℃进行恒温处理，得反应产物；
S4、将步骤S3所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S5、将步骤S4所得滤液灌装至10mL的西林瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
请补充体现冻干保护剂、赋形剂其他类别和配比的实施例；
实施例6
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 氨磷汀 | 5g | 活性成分 |
| 乙二醇 | 14g | 冻干保护剂 |
| 加注射用水 | 50g | 溶剂 |
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、向步骤S1所得氨磷汀注射溶液中加入乙二醇14g，调整pH值为7.0，得混合溶液；
S3、将步骤S2所得混合溶液加热至15-25℃进行恒温处理，得反应产物；
S4、将步骤S3所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S5、将步骤S4所得滤液灌装至10mL的西林瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
效果对比例
将上述实施例1-实施例6进行注射用氨磷汀产品对比结果如下表1所示：
表1.冻干成品试验数据
通过上表1的对比结果可知，药液配制温度控制在15～25℃时，实施例1-实施例5中分别加入不同比例的乙醇，各实施例制剂成品有关物质无显著性差异，说明采用乙醇用量加入的多少，样品在杂质水平上相当。另外，在相同冻干工艺条件下，乙醇的加入，冻干外观有明显的改善，各样品均达到要求，不同比例的下的水分略有差别，乙醇用量比例大的，产品水分高，性状外观没有用量小的好；
注射用氨磷汀实施例1的稳定性试验结果表2如下：
表2.
注射用氨磷汀实施例2的稳定性试验结果表3如下：
表3.
注射用氨磷汀实施例3的稳定性试验结果表4如下：
表4.
对比例1
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 氨磷汀 | 5g | 活性成分 |
| 加注射用水 | 50g | 溶剂 |
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、将步骤S1所得混合溶液加热至10℃进行恒温处理，得反应产物；
S3、将步骤S2所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S4、将步骤S3所得滤液灌装至10mL的西林瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
对比例2
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 氨磷汀 | 5g | 活性成分 |
| 加注射用水 | 50g | 溶剂 |
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、将步骤S1所得混合溶液加热至15℃进行恒温处理，得反应产物；
S3、将步骤S2所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S4、将步骤S3所得滤液灌装至10mL的西林瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
对比例3
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 氨磷汀 | 5g | 活性成分 |
| 加注射用水 | 50g | 溶剂 |
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、将步骤S1所得混合溶液加热至20℃进行恒温处理，得反应产物；
S3、将步骤S2所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S4、将步骤S3所得滤液灌装至10mL的西林瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
对比例4
一种注射用氨磷汀的制备方法，包括以下步骤：
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 氨磷汀 | 5g | 活性成分 |
| 加注射用水 | 50g | 溶剂 |
S1、将5g的氨磷汀溶解于40g注射用水中，并加注射用水至总重量50g，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、将步骤S1所得混合溶液加热至25℃进行恒温处理，得反应产物；
S3、将步骤S2所得反应产物用0.2μm的PES膜过滤；
S4、将步骤S3所得滤液灌装至10mL的西林瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
效果对比例
将上述对比例1-对比例3进行注射用氨磷汀产品对比结果如下表5所示：
表5.冻干成品试验数据
| 项目 | 药液配制温度 | 中间品含量 | 冻干外观成型率 | 含量 |
| 对比例1 | 10℃ | 95.4mg/g | 12％ | 97.9％ |
| 对比例2 | 15℃ | 96.6mg/g | 12％ | 98.6％ |
| 对比例3 | 20℃ | 95.6mg/g | 11％ | 98.4％ |
| 对比例4 | 25℃ | 96.8mg/g | 10％ | 98.8％ |
通过上表1的对比结果可知，药液配制温度控制在10～25℃时，中间体药液含量正常，成品含量正常；溶解过程中，温度越低，溶解时间就相对较长，可以设定溶解温度为15-25℃；另外，在相同冻干工艺条件下，中间体药液无其它赋型剂的加入，冻干外观合格品收率低。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种注射用氨磷汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将氨磷汀溶解于注射用水中，搅拌，得氨磷汀注射溶液；
S2、向步骤S1所得氨磷汀注射溶液中加入冻干保护剂和赋形剂，调整pH值为6.5-7.5，得混合溶液；
S3、将步骤S2所得混合溶液加热至15-25℃进行恒温处理，得反应产物；
S4、将步骤S3所得反应产物用PES膜过滤；
S5、将步骤S4所得滤液灌装至冻干管制注射剂瓶中，并将其放置到冻干机的板层上进行冻干，压塞，即得注射用氨磷汀。
2.根据权利要求1所述的注射用氨磷汀的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述氨磷汀与注射用水、乙醇混合溶剂的体积百分比为1:10。将氨磷汀用处方量60％～80％(v/v)的注射用水溶解，溶解后再加入乙醇溶解混匀，继续添加注射用水至处方量的总重量，获得乙醇、氨磷汀水溶液。
3.根据权利要求1所述的注射用氨磷汀的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述冻干保护剂为乙醇一种保护剂。制备方法为：将氨磷汀用处方量60％～80％(v/v)的注射用水溶解，再加入乙醇溶解，用注射用水定容至处方量的总重量，使含乙醇的终浓度为10％～21％(v/v)，获得乙醇、氨磷汀的水溶液。
4.根据权利要求1所述的注射用氨磷汀的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述赋形剂为乙醇。
5.根据权利要求1所述的注射用氨磷汀的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述冻干保护剂配比按体积百分比计为10％～21％(v/v)。
6.根据权利要求1所述的注射用氨磷汀的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，所述PES膜的孔径为0.2μm。
7.根据权利要求1所述的注射用氨磷汀的制备方法，其特征在于，所述冻干管制注射剂瓶的溶液量为6-10mL/瓶。
8.根据权利要求1所述的注射用氨磷汀的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述冻干过程如下：隔板-5℃装箱完毕后保持1-2小时，以1小时降温至-40℃以下，保持2-3小时；搁板以2小时升至-15℃，维持隔板温度4-5小时；搁板以2小时升至-20℃，恒温3-4小时；搁板以1小时从-20℃升至-10℃，恒温8-12小时；搁板以30分钟从-10℃升至-5℃，恒温4-8小时；搁板以30分钟从-5℃升至0℃恒温，恒温6-8小时；搁板以30分钟从0℃升至5℃，恒温4-6小时；搁板温度以30分钟从5℃升至10℃，当制品温度接近板温时，再恒温3-6小时，冷冻干燥结束后腔室内充入氮气300～800Pa。
9.根据权利要求1所述的注射用氨磷汀的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述注射用氨磷汀为冻干粉剂。性状为白色块状物，晶体均匀、疏松；冻干结束后，箱体内充入氮气对产品进行保护，充氮后压塞、出箱、轧盖。
10.一种由权利要求1-9任一项所述的注射用氨磷汀的制备方法制得的注射用氨磷汀。
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