CN105434373B - 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法，该注射用奥拉西坦冻干制剂由奥拉西坦、甘露醇、pH调节剂制成。本发明的注射用奥拉西坦冻干制剂配方简单、科学严谨、稳定性好，安全性高，制备方法简单，适合工业化推广生产。

Description

一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦英文名Oxiracetam，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C6H10N2O3；分子量：158.16。
结构式为：
奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能，研究结果显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。目前在临床上广泛用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍的治疗，疗效确切，安全性好。奥拉西坦由意大利ISF公司开发，于1984年上市，国外上市的奥拉西坦产品有口服片剂、颗粒剂、口服液、溶液剂和注射液等，国内市场上销售的主要是口服胶囊剂、注射用冻干粉针及注射液。
CN1390543A提供了一种注射用奥拉西坦药品及其制造方法，其处方组成为奥拉西坦、甘露醇和注射用水。CN102512378A提供了一种供注射用奥拉西坦药物组合物，其组合物主要由活性成分奥拉西坦、氯化钠、枸橼酸组成。CN1486693A提供了一种奥拉西坦冻干粉针的制备方法及制品，其处方组成为奥拉西坦、山梨醇或枸橼酸或枸橼酸钠或乳糖酸或乳糖酸钠。
对于注射冻干制剂而言，应满足在能制备出安全有效、质量稳定、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好。目前该制剂产品仍存在复溶时间长、有关物质变化明显、稳定性差等缺点和不足。因此，仍然需要对现有技术进行改进，进一步提高奥拉西坦上市制剂产品的质量稳定性，将其杂质、溶出度、含量等关键质量指标控制在安全的范围内，获得耐长期存贮和使用的高质量、高稳定性的奥拉西坦制剂产品，是确保奥拉西坦临床用药安全的一项重要。
发明内容
为了达到上述目的，本发明的发明人提供一种注射用奥拉西坦冻干制剂；另一方面发明人还公开了该冻干制剂的制备方法。
具体来说：本发明发明人通过反复试验验证，提供了一种注射用奥拉西坦冻干制剂，所述注射用奥拉西坦冻干制剂的处方组成如下：
奥拉西坦 1g
甘露醇 0.01-0.05g
pH调节剂 适量。
优选的是，所述奥拉西坦：甘露醇＝1:0.03(以质量比计)。
优选的是，所述pH调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠缓冲液，优选的是，磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液浓度为0.05mol/L；优选的是，该调节剂由0.2mol/LKH2PO4和0.2mol/LNaOH配置而成。
优选的是，所述pH调节剂调节pH为4.6-5.5；最优选的是pH调节剂调节pH为5.2。
该技术方案还提供了一种上述注射用奥拉西坦冻干制剂的制备方法，包含以下步骤：
1)取全量80％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的奥拉西坦，于65℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.01％的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，加注射用水至全量的90％；
3)将步骤2)得到的溶液用pH调节剂调节pH至4.6-5.5，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中；
5)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖包装即得。
优选的是，所述步骤5)冷冻干燥工艺包括以下步骤：预冻至-25～-50℃，保持1～3h；以5-10℃/h升温至-10℃，保持6～15h；以5-8℃/h升温至30℃，保温2～6h。
上述方法制得的冻干制剂稳定性好、安全性更高，副作用更小。
与现有技术相比，本发明涉及的注射用奥拉西坦冻干制剂具有如下突出的优点：
1)杂质含量少，稳定性高。通过长期稳定性试验验证后发现，本发明的注射用奥拉西坦冻干制剂在25℃±2℃、60％±10％的试验条件下放置36个月，其外观、可见异物、热原、无菌、复溶时间、pH值、有关物质、含量方面的变化均符合规定，产品稳定，避免由于药物降解引起疗效的降低和杂质增大给患者带来的安全隐患。
2)制备方法简单，操作方便，利于工业化大生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
1.处方组成：
2.所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量80％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的奥拉西坦，于65℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.01％的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，加注射用水至全量的90％；
3)将步骤2)得到的溶液用pH调节剂调节pH至5.2，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中；
5)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖包装即得；其中冷冻干燥工艺为预冻至-40℃，保持2.5h；以8℃/h升温至-10℃，保持8h；以8℃/h升温至30℃，保温4h。
实施例2
1.处方组成：
2.所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量80％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的奥拉西坦，于65℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.01％的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，加注射用水至全量的90％；
3)将步骤2)得到的溶液用pH调节剂调节pH至4.6，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中；
5)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖包装即得；其中冷冻干燥工艺为预冻至-25℃，保持3h；以10℃/h升温至-10℃，保持6h；以8℃/h升温至30℃，保温6h。
实施例3
1.处方组成：
2.所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量80％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的奥拉西坦，于65℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.01％的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，加注射用水至全量的90％；
3)将步骤2)得到的溶液用pH调节剂调节pH至5.5，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中；
5)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖包装即得；其中冷冻干燥工艺为预冻至-50℃，保持1h；以10℃/h升温至-10℃，保持15h；以5℃/h升温至30℃，保温2h。
对比例1
1.处方组成：
2.所述制备方法同实施例1。
对比例2
1.处方组成：
2.所述制备方法同实施例1。
对比例3
1.处方组成：
2.所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量80％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的奥拉西坦，于65℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.01％的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，加注射用水至全量的90％；
3)将步骤2)得到的溶液用pH调节剂调节pH至5.2，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中；
5)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖包装即得；其中冷冻干燥工艺为预冻至-45℃，保持2h；以15℃/h升温至-20℃，保持3h；以2℃/h升温至-10℃，保温12h；以8℃/h升温至20℃，保温5h。
试验例1本发明注射用奥拉西坦冻干制剂稳定性考察
根据中国药典及药物稳定性试验指导原则，对本发明的奥拉西坦冻干制剂进行了长期稳定性考察。，取本发明实施例1-3、对比例1-3制备的注射用奥拉西坦冻干制剂，置25℃±2℃、60％±10％的试验条件下放置36个月，分别于第0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，考察其外观、可见异物、热原、无菌、pH值、复溶时间、有关物质、含量方面的变化，试验检测结果见表1。
表1.长期稳定性试验
由表中数据可见，本发明注射用奥拉西坦冻干制剂样品杂质含量低，有关物质＜0.5％；经36个月的长期试验考察，外观良好，复溶迅速，有关物质水平低，稳定性良好，其各项检测指标均在质量标准规定的范围内，且无显著变化，表明本发明所述奥拉西坦冻干制剂的质量稳定性好，有效期长达三年。从上表中也可以看出，本发明实施例1-3稳定性效果显著优于对比例1-3，实施例1的效果更优于实施例2-3。
综上，本发明提供了一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法，该注射用奥拉西坦冻干制剂配方简单、科学严谨、产品稳定性更好，安全性更高。另外，本发明提供的制备方法，该方法简单易行，适合工业化推广生产。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (7)

1.一种注射用奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述注射用奥拉西坦冻干制剂的组成及重量配比如下：
奥拉西坦 1g
甘露醇 0.03g
pH调节剂 适量。
2.根据权利要求1所述的注射用奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液。
3.根据权利要求2所述的注射用奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液浓度为0.05mol/L。
4.根据权利要求1所述的注射用奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述pH调节剂调节pH为4.6-5.5。
5.根据权利要求1所述的注射用奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述pH调节剂调节pH为5.2。
6.一种如权利要求1所述注射用奥拉西坦冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量80％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的奥拉西坦，于65℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.01％的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，加注射用水至全量的90％；
3)将步骤2)得到的溶液用pH调节剂调节pH至4.6-5.5，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中；
5)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖包装即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)冷冻干燥工艺包括以下步骤：预冻至-25～-50℃，保持1～3h；以5-10℃/h升温至-10℃，保持6～15h；以5-8℃/h升温至30℃，保温2～6h。
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Inventor after: Suo Xiuyan

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Address after: 261400 chronic disease prevention and treatment hospital, No. 1638, Ta Bu Road, Laizhou, Yantai, Shandong

Applicant after: Suo Xiuyan

Address before: 266520 1 residential 1708, Changjiang East Road, Huangdao District, Qingdao, Shandong, 1708

Applicant before: Chen Da bio tech ltd, Qingdao

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Granted publication date: 20180622

Termination date: 20210111

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