CN104000826A

CN104000826A - 一种含有枸地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的复方药物组合物

Info

Publication number: CN104000826A
Application number: CN201410255873.7A
Authority: CN
Inventors: 刘为中; 何广卫; 陈娟
Original assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Current assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Priority date: 2014-06-10
Filing date: 2014-06-10
Publication date: 2014-08-27

Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚的复方药物组合物及其制备方法。药效学试验证明，三个组分联合用药显示了协同效果，可用于临床治疗感冒。

Description

一种含有枸地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的复方药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚的复方药物组合物及其制备方法。

背景技术

感冒一般由呼吸道病毒或细菌引起的，全年均可发病，尤以冬、春季多见，为常见的多发病。儿童、老年人、营养不良、体质虚弱、妊娠期妇女、疲劳和生活规律紊乱者为易感人群。临床表现以鼻塞、咳嗽、头痛、全身不适为其特征。

由于感冒发病急促，症状复杂多样，一般主要以对症治疗为主，缓解感冒带来的各种不适症状。对感冒的治疗，迄今尚无一种药物能解决所有问题，一般多采用复方制剂。

非甾体抗炎药有对乙酰氨基酚、布洛芬等，主要是通过抑制环氧化酶，减少炎性介质***素的生成，产生解热、镇痛、抗炎的作用，是感冒药中的主要成分。

磷酸二甲啡烷为非麻醉性的中枢性镇咳药，对延髄的咳嗽中枢有直接的镇咳作用，与右美沙芬结构和作用类似，其优点是镇咳效果优于右美沙芬，毒性低，安全性大，治疗剂量下无呼吸抑制作用和便秘等副作用，由于与苯环利啶受体结合力明显低于右美沙芬，不会产生致幻作用，临床应用更加安全。可待因为中枢性成瘾性镇咳药，对各种原因引起的咳嗽都有一定的止咳效果，适用于癌症、急性肺梗塞、左心衰竭伴有咳嗽，或痰液不多而又频繁发作的刺激性干咳，以防剧烈咳嗽导致合并症，但不能长期服用，否则可成瘾，也可产生耐受性，止咳作用逐渐减弱甚至消失，部分患者会引起便秘。另外可待因可以抑制呼吸道腺体分泌和纤毛运动，不利于排痰。痰多者使用可待因止咳，导致大量痰液阻塞呼吸道，容易继发感染而使病情加重。右美沙芬为中枢非成瘾性镇咳药，是目前临床上应用最广的非依赖性镇咳品种。右美沙芬的镇咳效果可与中枢依赖性镇咳药可待因相媲美，在镇咳剂量下对呼吸***无抑制作用，不会产生成瘾性，无镇痛和催眠等不良反应等特点，而被世界卫生组织推荐为可替代可待因的一种镇咳药。磷酸二甲啡烷亦属于非成瘾性中枢镇咳药，而且磷酸二甲啡烷(Ki≈17μM)与苯环利啶受体亲和力低于右美沙芬(Ki≈7.3μM)，右美沙芬因一次性服用剂量超过120mg或者2mg/kg可产生苯环利啶样致幻作用而存在滥用危险，虽然临床试验结果显示磷酸磷酸二甲啡烷的有效性和耐受性与右美沙芬比较无统计学意义上的优势，但疗效稍优，不良反应相当，更适宜临床应用。

抗组胺药(主要是组胺H₁受体拮抗剂)可拮抗组胺对毛细血管、平滑肌、呼吸道分泌腺、唾腺、泪腺的作用。从1937年第一个抗组胺药开发至今，已有50余种H₁受体拮抗剂供临床应用。80年代以前的为第一代：如苯海拉明、氯苯那敏(扑尔敏)、曲吡那敏、异丙嗪、美喹他嗪等。该类药中枢神经活性强，受体特异性差，故引起明显的镇静和抗胆碱作用，表现为安静、思睡、精神活动或工作能力难以集中。第二代抗组胺药包括特非那定、阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、酮替芬、咪唑斯汀、奥沙米特以及非索非那定等，具有H₁受体选择性高，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离的特点，表现为中枢神经***不良反应较少，因此该类药物性能较好而在临床得到广泛应用。但第二代抗组胺药中仍有一些药物如西替利嗪、阿伐斯汀具有中枢不良反应，而阿司咪唑、酮替芬则可刺激食欲引致体重增加。此外，此类药对孕妇、哺乳期妇女应慎用，FDA仅将阿伐斯汀、西替利嗪、氯雷他定划为孕妇用药的B类(较安全)。在寻找新一代高效、低毒的抗组胺药物过程中，发现了氯雷他定的主要活性代谢物-地氯雷他定，它可选择性抑制H₁受体既可提供有效的、无镇静作用的抗组胺治疗，也可避免许多常与普通抗组胺剂以及其它非镇静抗组胺剂(尤其例如氯雷他定、特非那丁和阿司咪唑)给药有关的常见严重副作用。重要的是，已知地氯雷他定在肿瘤促进作用中的活性比氯雷他定的低5至7倍，而地氯雷他定在组胺受体上的有效性至少比氯雷他定高约20倍。因此，与氯雷他定相比，地氯雷他定作用更强，安全性更好，目前已在全世界范围内上市应用。

枸地氯雷他定(Desloratadine Citrate Disodium)是在地氯雷他定(Desloratadine)基础上，经过结构修饰形成的一种新化合物。在不影响药效的前提下，将地氯雷他定结构中易氧化变色的氨基进行了保护，提高了药物稳定性，尤其是提高了与辅料的相容性。在水中溶解度是地氯雷他定的100倍以上，溶解性更好，为药物的快速释放奠定了良好的基础。

目前市场上广泛使用的抗感冒的复方药物是氨酚伪麻那敏片，每片含对乙酰氨基酚325mg，伪麻黄碱30mg，马来酸氯苯那敏2mg。马来酸氯苯那敏有明显的中枢抑制作用，用药期间不宜驾驶车辆或进行高度集中精力的工作，伪麻黄碱易成瘾，因此临床急需开发疗效更好副作用更低的抗感冒复方药物。

发明内容

本发明公开了一种治疗感冒的复方药物组合物，其活性成分由枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚组成。药效学试验证明，这三个组分组合后显示了疗效的协同作用。

本发明的复方药物组合物，三个组分枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚的重量比优选1～20:2～50:200。更优选8.8:10:200。

本发明的复方组合物，可根据需要制成各种口服制剂，如颗粒剂、片剂、胶囊、分散片、泡腾片、口服液体制剂及缓释制剂。通过添加药学上可接受的载体制备成各种剂型。

在单位制剂中，枸地氯雷他定的剂量优选1～50mg，更优选1～20mg。磷酸二甲啡烷的剂量优选2～100mg，更优选2～50mg。对乙酰氨基酚的剂量优选100～1000mg，更优选200～500mg。

本发明的复方药物组合物用于治疗各种类型的感冒引起的相关症状均有良好的疗效。相对于目前常用的同类型复方制剂比较，本品将磷酸二甲啡烷替代了右美沙芬或可待因，不仅无成瘾性，而且毒性低，安全性大，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用，枸地氯雷他定替代了其他抗组胺药，减少了不良反应。

下面是本发明的复方药物组合物部分药效学试验及结果：

一、药物的解热试验

阳性对照药：市售氨酚伪麻那敏片(每片含对乙酰氨基酚325mg，伪麻黄碱30mg，马来酸氯苯那敏2mg)

阴性对照：生理盐水

组合物：枸地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚。组合物的比例为三个组分的重量比。

SPF大鼠96只，随机分为12组：氨酚伪麻那敏，生理盐水，组合物10组。按10ml/kg灌胃给药，用药后1h皮下注射10％酵母悬液10ml/kg，在第3、4、5、10、24h各测量一次体温，以不同时间的体温与基础体温的温度差表示药物作用强度。试验结果见表1。

表1 对酵母致大鼠体温升高的解热作用

注：与生理盐水比较，**P<0.01

表1表明：与生理盐水组比较，氨酚伪麻那敏、本发明不同比例的组合物在各个时间段均具有显著的解热作用(P<0.01)；且组合物在1～20:2～50:200的比例范围的组合物解热效果显示了协同作用，作用强于氨酚伪麻那敏片。

二、药物对小鼠咳嗽的影响

ICR小鼠132只，体重20±2g，随机分为11组：氨酚伪麻那敏、生理盐水、枸地氯雷他定(2组)、磷酸二甲啡烷(2组)、对乙酰氨基酚、组合物(4组)组。小鼠按10ml/kg灌胃给药后1h置于倒置的500ml烧杯中内，放入0.3ml氨水的棉球，立即观察和记录咳嗽潜伏期和3min内咳嗽次数。结果见表2。

表2 对小鼠咳嗽的抑制作用

注：与生理盐水比较，*P<0.05，**P<0.01；与氨酚伪麻那敏比较，^△△P<0.01，^△P<0.05

表2试验结果表明：与生理盐水组比较，组合物及对磷酸二甲啡烷均能显著抑制氨水导致的小鼠咳嗽次数(P<0.05，P<0.01)，而枸地氯雷他定、氨酚伪麻那敏和对乙酰氨基酚组的镇咳效果不是很明显(P＞0.05)；各组合物与单独的枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚相比，镇咳效果明显增强，体现出组合物的协同作用。

三、药物对豚鼠主动致敏过敏性的影响

取致敏两周的豚鼠110只，随机分为如下11组。灌胃给药40min后，将豚鼠置于钟罩内，恒速喷入1％卵蛋白气雾30s，随机观察豚鼠6min内出现喘息性抽搐的潜伏时间，不发生者以6min计算，具体实验结果见表3。

表3 对豚鼠主动致敏过敏的作用

注：与生理盐水比较，**P<0.01；与氨酚伪麻那敏比较，^△P<0.01

试验结果表明：与生理盐水组比较，氨酚伪麻那敏、组合物及对枸地氯雷他定均对豚鼠主动致敏过敏反应具有明显的保护作用(P<0.01)，而磷酸二甲啡烷组和对乙酰氨基酚组的抗过敏效果不是很明显(P＞0.05)；而各组合物与单独的枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚相比，抗过敏效果明显增强，体现出组合物的协同作用。

四、鼻通道阻力的药效学实验

取健康大鼠110只，随机分为11组。灌胃给药，各组给药后1h，腹腔注射水合氯醛麻醉，麻醉后将动物仰卧固定，切开颈部皮肤，游离气管，结扎食管，于甲状软骨下3mm处切断气管，近心端***气管套管，以备动物呼吸用，远心端与玻璃套管固定，套管的两端分别与检压计及氧气瓶相连，用棉花堵塞大鼠口腔，并将大鼠***缝合，调节氧气的流速300ml/min。手术结束后以0.2ml生理盐水清除呼吸道黏液，观察3min后测基础气道压力，然后自氧气管向大鼠鼻腔内注入2％磷酸组胺溶液0.2ml，并使其在鼻腔内保留2min，记录给组胺前气道压力基础值及给组胺后10、20、30min时的气道压力值，根据公式R＝△P/F(其中△P为压力，F为单位时间气流量，为5ml/s)将压力值换算成阻力值，并计算出给组胺前后阻力变化值。实验结果见表4。

表4 对大鼠鼻通道阻力的影响

注：与生理盐水比较，**P<0.01

试验结果表明：在使用组胺前，各组之间的气道阻力无明显差异；而在使用组胺后各组气道阻力值均有所改变，与生理盐水组比较，各给药组的气道阻力改变值均具有显著差异(P<0.01，P<0.05)；而各组合物与单独的枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚相比，气道阻力改变值明显降低，体现出组合物的协同作用。

具体实施方式

实施例1

枸地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚颗粒剂(按1000袋计)

组分	用量
		枸地氯雷他定	8.8g
磷酸二甲啡烷	10.0g
		对乙酰氨基酚	200.0g
乳糖	189.0g
		阿司帕坦	20.0g
胭脂红	0.02g
		硬脂酸镁	1g
香精	4g

制备方法：

将枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚、乳糖、阿司帕坦分别过80目筛，混合均匀，将胭脂红溶于水中，制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入香精和硬脂酸镁混匀，分袋即可。

实施例2

枸地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚片剂(按1000片计)

组分	用量
		枸地氯雷他定	17.6g
磷酸二甲啡烷	10.0g
		对乙酰氨基酚	200.0g
微晶纤维素	189.0g
		阿司帕坦	20.0g
胭脂红	0.02g
		硬脂酸镁	1.0g
香精	4.0g

制备方法：

将枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚、微晶纤维素、阿司帕坦分别过80目筛，混合均匀，将胭脂红溶于水中，制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入香精和硬脂酸镁混匀，压片即可。

实施例3

枸地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚溶液剂(按1000瓶计)

组分	用量
		枸地氯雷他定	35.2g
磷酸二甲啡烷	30.0g
		对乙酰氨基酚	200.0g
苯甲酸钠	3.0g
		阿司帕坦	20.0g
亚硫酸氢钠	2.0g
		香精	4.0g
水	10000ml

制备方法：

将枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚溶于适量水中，加热搅拌使之溶解后加入苯甲酸钠、阿司帕坦、亚硫酸氢钠和香精，过滤加水至处方量，搅匀分装即可。

实施例4

枸地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚缓释片剂(按1000片计)

组分	用量
		枸地氯雷他定	88.0g
磷酸二甲啡烷	20.0g
		对乙酰氨基酚	300.0g
羟丙甲纤维素(K_4M)	50.0g
		羧甲基纤维素钠	100.0g
淀粉	20.0g
		硬脂酸镁	2.0g
无水乙醇	500ml

制备方法：

将枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚、羟丙甲纤维素(K_4M)、羧甲基纤维素钠、淀粉分别过80目筛，混合均匀，用无水乙醇制软材，24目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，采用适宜冲模压制片剂即可。

Claims

1.一种治疗感冒的复方药物组合物，由药物活性成分与药学上可接受的载体组成，其中药物活性成分由枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚按重量比1～20:2～100:200～500组成。

2.权利要求1的复方药物组合物，其中枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚按重量比为8.8:10:200。

3.权利要求1的复方药物组合物用于制备治疗感冒药物的用途。