CN115916929A - 包含无神经毒性抗磨添加剂的油的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及至少一种抗磨添加剂在油中降低和/或防止所述油的神经毒性或者预防机舱中毒综合征，优选在烟雾事件的情况下预防机舱中毒综合征的用途，所述至少一种抗磨添加剂包含至少一种多磷化合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于油如飞机或航空衍生涡轮机(aeroderivative turbines)润滑用油或液压油中的抗磨添加剂技术领域。
技术背景
飞机或航空衍生涡轮发动机使用通常包含酯基体(ester base)和选自有机磷酸酯系列如磷酸三芳基酯的各种抗磨添加剂的合成润滑油。商业上最常用的抗磨添加剂是磷酸三甲苯酯(TCP)，其具有迄今为止可以被认为唯一的独特抗磨性能。其磷酸三芳基酯类似物也是令人感兴趣的抗磨添加剂。
润滑油，尤其是含有磷酸三甲苯酯或其磷酸三芳基酯类似物的那些在飞机客舱空气中的泄露可能源于密封件磨损或故障或者甚至在正常使用条件下由润滑油在用于对客舱加压的空气中传输引起。这些反复泄露被解释(Michaelis S.等，Public HealthPanorama 2017，3，2，第198-211页)为由于正常操作条件(发动机功率增加、起飞、...)所施加的轴承室和空气回路之间的压力变动引起。在一些情形中，泄露可能变得非常显著，通常在涡轮机轴承断裂后，后者导致客舱内可见烟雾事件或白雾。
机舱中毒综合征(Aerotoxic syndrome)是一种合并身体和神经症状的病理状况，由暴露于被液压油或发动机油或以气体和/或气溶胶形式发现的任何其他有机污染物污染的飞机客舱空气的短期和长期影响引起。报告的症状通常是非特异性的，并且客舱空气质量监测研究表明污染物水平低于暴露限值且对人体健康无害，挑战是要在操作中持续测量来自油—根据定义为非气态、气载的—的烟雾，它们偶尔沉积并集中在飞机的不同位置(Kasper Solbu等，J.Environ.Monit.2011，13，1393)。
与机舱中毒综合征的那些类似的症状还可以在存在航空衍生涡轮机的地面环境中观察到，例如在海上平台上观察到。航空衍生涡轮机以与飞机涡轮机相同的方式操作并且使用具有类似组成的润滑油，尤其就抗磨剂而言。
然而，许多研究(Michaelis，S.等，Public Health Panorama 2017，3，2，第198-211页)已经证明急性和/或慢性暴露于污染飞机客舱空气的物质与神经学、神经行为和呼吸***症状之间的相对因果关系。
已知的是传统有机磷酸酯抗磨添加剂如磷酸三甲苯酯(TCP)，尤其是其磷酸三邻甲苯酯(ToCP)异构体具有强神经毒性作用(Craig P.等，Journal of Toxicology andEnvironmental Health Part B：Critical Reviews 1999，2，4，第281-300页)。除了与在各领域中广泛使用，特别是作为杀虫剂(insecticides)和灭害剂(pesticides)的有机磷酸酯相关的一般毒性，该神经毒性作用的指定和公认原因之一是包含至少一个邻位取代的磷酸三甲苯酯异构体在体内快速转化为称为水杨醇(saligenin)的代谢物，后者为胆碱酯酶的有效抑制剂。ToCP中毒引起一种称为有机磷酸酯诱发的迟发性神经病(organophosphate-induced delayed neuropathy，OPIDN)的病理学，其机理已被广泛研究。此外，还已知TCP是生殖毒性的(reprotoxic)。
已经开发了包含不包括邻位异构体的TCP作为抗磨添加剂的油。然而，尽管在TCP中不存在ToCP，在暴露于TCP的大鼠血清中胆碱酯酶的抑制水平不为零并且尽管低，但它是持久的(Mackerer C R等，J.Toxicol.Env Health Part A 1999 57(5)：293-328)。类似地，早期的工作显示由于暴露于呈其间位和对位形式的TCP而产生脊髓脱髓鞘(spinal corddemyelination)问题(W.N.Aldridge，Biochemical Journal 1954 56，185-189)。
最近的研究显示磷酸三甲苯酯及其磷酸三芳基酯类似物也作用于其他生物目标，尤其是在细胞水平下(AV Terry，Pharmacology and Therapeutics 2012，134，第355-365页；Al Salem等，Chemosphere 2019，237，124519)。
所有这些研究和这段漫长的历史构成了使磷酸三甲苯酯及其磷酸三芳基酯类似物成为特别受关注的添加剂的大量证据和要素。为了提高液压油以及飞机和航空衍生涡轮机中所用油的安全水平，似乎有用的是开发磷酸三甲苯酯及其磷酸三芳基酯类似物的替代抗磨添加剂。
确定磷酸三甲苯酯及其磷酸三芳基酯类似物的替代抗磨添加剂是一个确定的问题，即使对于消除磷酸三甲苯酯及其磷酸三芳基酯类似物的需求没有一致同意。
就申请人所知，没有研究发现同时具有令人满意的抗磨效果和已证实的无神经毒性的替代抗磨添加剂。作为实例，对作为新一代阻燃剂开发和销售的新有机磷酸酯的潜在神经毒性的表征的近期研究对于大部分危害水平而言据称与常规材料如TCP的相当(Zhang等，Neurotoxicology and Teratology 2019，73，第54-66页，Ryan等，Neurotoxicology2016，53，271-281，Sirenko等，Toxicolog.Sci.2019，167，第58-76页)。有机磷化合物神经毒性的问题至今仍未得到答复和解决。
此外，还已知TCP是生殖毒性的，开发磷酸三甲苯酯及其磷酸三芳基酯类似物的替代抗磨添加剂—确定其缺乏神经毒性和生殖毒性—将是有利的并且将使得可以在航空和其他航空衍生应用中提高安全水平。
现有技术中已经开发了各种解决方案。
专利申请US2016/0002565公开了一种不含磷酸三甲苯酯的涡轮机油，包含至少一种基础油，至少一种烷基聚糖苷和酚类衍生物如3,5-二叔丁基羟基甲苯。当将该油用于飞机涡轮机中时，用酚类衍生物替代磷酸三甲苯酯有助于防止机舱中毒综合征。然而，在飞机涡轮机中使用该油似乎不能提供与含有应该替代的磷酸三甲苯酯的油相同的有效性，一方面是因为所述配制剂不包括任何替代TCP的具有抗磨效果的试剂，另一方面是因为该配制剂包含热敏的烷基聚糖苷。
迄今为止，仅磷化合物在飞机或航空衍生涡轮机用油中显示出作为抗磨剂的有效性。不希望受任何理论束缚，这可能与甚至在意欲应用所涉及的高温下该磷能够形成通常称为摩擦膜(tribofilm)的保护层这一事实有关。
专利申请WO2010/149690公开了其中苯基结构部分被1-3个异丙基或叔丁基结构部分取代的特定磷酸三芳基酯对丁酰胆碱酯酶的效果降低，尤其相对于TCP。这些抑制结果表明与这些化合物有关的神经毒性与对TCP观察到的相比可能降低。然而，对单一胆碱酯酶的有限效果的简单证明似乎不足以对航空预期确保足够的安全水平。
下列文献也由现有技术已知。
Ike van der Veen等的公布，Phosphorus flame retardants:properties，production，environmental occurrence toxicity and analysis，Chemosphere 88(2012)119-1153描述了某些磷系阻燃剂(PFR)的毒性。这些阻燃剂包括磷化合物，如间苯二酚二(磷酸二苯酯)(RDP)或双酚磷酸二苯酯(BADP)。然而，该公布并不是结论性的，因为它没有明确解决所提供阻燃剂的神经毒性(绝没有提到或暗示神经毒性)。此外，对于上面提到的两种化合物，精确地显示与其人体毒性或其生态毒性有关的可用数据很少。举例来说，没有与这两种化合物的急性毒性有关的数据。仅报道了生殖毒性数据。最后，该公布仅提到毒性的简化通用数据。
然而，“毒性”是一个相当宽泛的概念，其尤其包括：
-生殖毒性，其对应于生育能力受损或未出生哺乳动物的改变)，
-诱变性，其为物质引起基因突变的倾向性，
-急性毒性是在短时段(例如24小时)内通过给予单个(可能大量)剂量或在这段时间内获得的多个剂量的有毒产物或混合物(天然或化学的)诱发的毒性，
-生态毒性，其为由工业活动或者在自然环境中放入异物或产品引起的所有失衡或干扰；
-神经毒性：其为物质或化合物在哺乳动物如人类的神经***中诱发不良反应的能力。
然而，化合物例如可能并不是生殖毒性的，不显示急性毒性迹象或者甚至对人体健康不显示CMR(致癌、致突变或对生殖有毒)特性，然而可能呈高度神经毒性(或者反之亦然)。
然而，例如申请人已经证明在Ike van der Veen等的公布中作为无神经毒性(non-neurotoxic)、无致突变性并且不引起显著皮肤刺激提到的四(2-氯乙基)二氯异戊基二磷酸酯化合物(V6)最终极具神经毒性。具体而言，后一化合物V6尤其在QSAR模拟试验(将在下面描述)中具有91％的神经毒性并且在通过球谐函数(spherical harmonics)的3D模拟试验(类似地将在下面描述)中属于集群4(cluster 4)。这强化了“毒性”的概念并不准确并且化合物可能被广泛认为没有CMR特性或急性毒性而呈高度神经毒性(并且反之亦然)这一事实。
文献WO2015/026566描述了一种润滑油，包含(i)大量(相对于总质量为50质量％或更多)的天然或合成基础油和(ii)少量作为抗磨添加剂并且例如可能对应于间苯二酚二(磷酸二苯酯)的式(I)的芳基二磷酸酯。
文献EP 0 612 837描述了一种基于聚苯醚的润滑油，包含含有烃基二(磷酸二烃基酯)化合物，如间苯二酚二(磷酸二苯酯)的抗磨添加剂。
文献US 5 560 849描述了一种润滑组合物，包含(第2栏第11-35行)可以是多元醇酯或磷酸酯如磷酸三甲苯酯的基础油以及具有抗磨性能的芳基二磷酸酯(aryldiphosphate ester)。
文献US 2001/306530描述了一种包含可以是多元醇酯和磷化合物的基础油的组合物。例举的基于磷的化合物(phosphorus-based compound)包括二磷化合物(“间苯二酚二磷酸四苯基酯(tetraphenyl(m-phenylene)bisphosphate)”)和磷酸三甲苯酯。
在现有技术中，需要开发磷酸三甲苯酯及其磷酸三芳基酯类似物的替代抗磨添加剂，即使对于消除磷酸三甲苯酯及其磷酸三芳基酯类似物的需求没有一致同意。
在现有技术中，特别需要开发既具有令人满意的抗磨效果又允许在航空和其他航空衍生应用中提高安全水平的替代抗磨添加剂。
发明公开
就此而言，申请人表明具有令人满意或改进的抗磨性能和热稳定性的多磷化合物，尤其是芳基多磷化合物与单磷酸酯抗磨衍生物如TCP相比具有显著降低或的神经毒性或者没有神经毒性并且因此可以有利地用于油中，特别是飞机或航空衍生涡轮机润滑用油中，以降低和/或防止油，尤其是涡轮机油的神经毒性。为芳基二磷酸酯(aryldiphosphates)的一些多磷化合物的抗磨性能例如已经在现有技术中证明，尤其是在专利申请WO96/20263，US2012/0329693，WO2012/015873，EP 0612837和WO2015/026566中或者在Zhao等的公布，Ind.Eng.Chem.Res.2013，52，22，7419-7424中。
因此，它们可以有利地用于预防机舱中毒综合征，尤其是在烟雾事件的情况下。尽管在现有技术中已经考虑将多磷化合物如芳基二磷酸酯用作抗磨添加剂，但就申请人所知，没有研究能够证明其无神经毒性并且因此证明其防止机舱中毒综合征的重要性。此外，申请人还表明多磷化合物缺乏生殖毒性，这强化了其在油如液压油或涡轮机油中替代作为抗磨剂的TCP的重要性。
发明概述
本发明还涉及至少一种抗磨添加剂在油中降低和/或防止所述油的神经毒性的用途，所述至少一种抗磨添加剂包含至少一种式(I)的多磷化合物：
(I)
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基、O-烷基、芳基或O-芳基，
A是选自包含7-36个碳原子的线性亚烷基或包含6-36个碳原子的支化亚烷基，单环、多环或多芳族亚芳基或者亚芳烷基的二价基团，
X1和X2各自独立地是单键、氧原子或氮原子，以及
n为在1-5范围内的整数。
优选所述油和/或所述至少一种抗磨添加剂不包括磷酸三甲苯酯或其磷酸三芳基酯类似物之一。
因此，可以使用式(I)的多磷化合物来获得无神经毒性油或神经毒性降低的油。
式(I)化合物具有令人感兴趣的抗磨性能，其可以与磷酸三甲苯酯或其磷酸三芳基酯类似物的那些相当。它们还提供就神经毒性而言非常低的风险水平或无风险水平并且因此降低和/或防止它们所放入的油的神经毒性。
具体而言，如下述试验所示，申请人已经出人意料地发现上面式(I)的特定化合物就对胆碱酯酶的作用而言无毒、是无神经毒性的或甚至无生殖毒性的。
本发明还涉及至少一种抗磨添加剂在油中预防机舱中毒综合征，优选在烟雾事件的情况下预防机舱中毒综合征的用途，所述至少一种抗磨添加剂包含至少一种式(I)的多磷化合物：
(I)
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基、O-烷基、芳基或O-芳基，
A是选自包含7-36个碳原子的烷基或包含6-36个碳原子的支化烷基，单环、多环或多芳族亚芳基或者亚芳烷基的二价基团，
X1和X2各自独立地是单键、氧原子或氮原子，以及
n为在1-5范围内的整数。
对于该用途而言，还优选所述油和/或所述至少一种抗磨添加剂不包含磷酸三甲苯酯或其磷酸三芳基酯类似物之一。当然，本发明的各种特性、变形和实施方案可以以各种组合相互关联，条件是它们并非不兼容或相互排斥。
在本发明中，除非另有规定，术语“包含”及其衍生词应理解为非限制性且不排除存在其他组分或步骤。在一些特定实施方案中，术语“包含”可以理解为“基本由……构成”和“由……构成”。
除非另有规定，本发明中提到的范围应理解为包括性的。
附图简述
图1说明由球谐函数模拟操作得到的分子。上一行的化合物属于集群1，下一行的化合物属于集群3；以及
图2-9是将为了研究根据现有技术的基于磷的化合物(对比化合物)和本发明的式(I)化合物(化合物1-10)的神经毒性而进行的测试结果一起汇总的表。
发明详述
本发明的第一方面是至少一种抗磨添加剂在油，优选涡轮机油中降低和/或防止所述油的神经毒性的用途，所述至少一种抗磨添加剂包含至少一种式(I)的多磷化合物：
(I)
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基、O-烷基、芳基或O-芳基，
A是选自包含7-36个碳原子的亚烷基或包含6-36个碳原子的支化亚烷基，单环、多环或多芳族亚芳基或者亚芳烷基的二价基团，
X1和X2各自独立地是单键、氧原子或氮原子，以及
n为在1-5范围内的整数。
表述“降低”油的神经毒性是指本发明的式(I)化合物能够和/或配置成降低它们所放入的油的神经毒性，即通过其存在(通常占多数)，尤其是相对于通常为神经毒性的其他传统抗磨化合物，式(I)化合物使得可以降低/减少油的神经毒性并获得无神经毒性油或至少获得毒性降低的油。
表述“防止”油的神经毒性是指式(I)化合物使得可以防止该油被视为神经毒性的和/或防止在会与所述油接触的哺乳动物如人类或动物中出现神经毒性症状；这些神经毒性症状例如可以到达中枢神经***(CNS)并具有下列效果：头痛，食欲不振，困倦，情绪和人格障碍，认知损害(学***衡等；这些效果取决于哺乳动物急性或慢性暴露的程度而可能可逆或可能不可逆。
术语“神经毒性(neurotoxicity)”是指物质或化合物在哺乳动物如人类的神经***中诱发不良反应的能力。神经***分为中枢神经***(CNS)和外周神经***(PNS)。CNS位于颅腔和脊柱中。它包括大脑、脑干和脊髓。其作用在于接收、记录和解释来自***的信号。然后它组织要发送的响应。PNS由神经节、负责将感觉如疼痛传递给大脑的感觉神经和通过刺激肌肉负责运动的运动神经构成。它们在CNS和器官之间传递信息。因此，根据本发明，神经毒性物质或化合物通常通过扰乱或麻痹神经冲动而起作用，尤其是通过作用于突触发射器或受体或者作用于作用于这些突触发射器或受体上的酶，如胆碱酯酶。在生物化学中，胆碱酯酶是一种催化胆碱酯(乙酰胆碱、丁酰胆碱)水解反应成胆碱和乙酸或丁酸的酶。在生理学中，该反应对于使胆碱能受体在激活后恢复其静止状态是必要的。
在本申请中，申请人证明出人意料且惊人的是某些上式(I)的特定多磷化合物既具有尤其适合要求苛刻的航空领域的优异抗磨性能，同时呈弱神经毒性或者根本没有神经毒性。因此，该后一品质使得可以降低和/或防止和/或避免它们所放入的油的神经毒性。
这些测试还表明本申请选取的式(I)化合物不是任意的并且与其他抗磨化合物相比，尤其是与其他(多)磷抗磨化合物相比具有不同技术效果(即它们使得可以降低/防止/避免油的神经毒性)。
对本发明而言，申请人已经通过涉及胆碱酯酶的体外试验测试以及模拟试验(通过用于神经毒性和生殖毒性的球谐函数和QSAR模拟的3D分子模拟)二者证明式(I)的特定化合物的无神经毒性。
优选所述至少一种式(I)化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)这一酶的生物活性的50％抑制浓度(称为IC50 hAChE)大于或等于15mg/L，优选大于或等于16mg/L并且对丁酰胆碱酯酶这一酶的活性的50％抑制浓度(称为IC50 eqBuChE)大于或等于15mg/L，尤其是大于或等于50mg/L，优选等于或大于55mg/L，尤其是等于或大于60mg/L，通常等于或大于70mg/L。
根据本发明，大于或等于15mg/L的IC50 hAChE值包括下列值和所有在这些值之间的范围：15；16；17；18；19；20；21；22；23；24；25；26；27；28；29；30；31；32；33；34；35；36；37；38；39；40等。
根据本发明，大于或等于15mg/L的IC50 eqBuChE值也包括下列值和所有在这些值之间的范围：15；16；17；18；19；20；21；22；23；24；25；26；27；28；29；30；31；32；33；34；35；36；37；38；39；40；45；50；55；60；65；70；75；80；85；90；95；100；105；110；115；120；125；130；135；140；145；150；155；160等。
有利的是，式(I)化合物属于公布“Benchmarking of HPCC：A novel 3Dmolecular representation combining shape and pharmacophoric descriptors forefficient molecular similarity assessments”，Karaboga等，2013Journal ofMolecular Graphics and Modelling 41；20-30所述根据球谐函数的分子模拟确定的集群3。
根据本发明的另一特征，式(I)化合物具有的百分数值(％)通过定量构效关系(quantitative structure activity relationship，QSAR)模拟对于神经毒性的测量(神经毒性的QSAR)为小于或等于0.70％，优选小于或等于0.50％，通常小于或等于0.15％并且对于生殖毒性的测量(生殖毒性的QSAR)为小于或等于1.5％，优选小于或等于1.15％，通常小于或等于0.55％。
根据本发明，对于神经毒性的QSAR模拟而言小于或等于0.70％的值包括下列值和所有在这些值之间的范围：0.70；0.69；0.68；0.67；0.66；0.65；0.64；0.63；0.62；0.61；0.60；0.59；0.58；0.57；0.56；0.55；0.54；0.53；0.52；0.51；0.50；0.49；0.48；0.47；0.46；0.45；0.44；0.42；0.40；0.38；0.36；0.34；0.32；0.30；0.28；0.26；0.24；0.22；0.20；0.18；0.16；0.14；0.12；0.10；0.09；0.08；0.07；0.06；0.005；0.04；0.03；0.01；0.00。
根据本发明，对于生殖毒性的QSAR模拟而言小于或等于1.50％的值也包括下列值和所有在这些值之间的范围：1.50；1.48；1.46；1.44；1.42；1.40；1.38；1.36；1.34；1.32；1.30；1.28；1.26；1.24；1.22；1.20；1.18；1.16；1.14；1.12；1.10；1.08；1.06；1.04；1.02；1.00；0.80；0.60；0.50；0.40；0.30；0.20；0.10；0.00。
因此，本发明的式(I)化合物就神经毒性而言具有的风险水平非常低并且通常对应于得分为0或者得分为1(神经毒性非常低或者不存在神经毒性风险)，优选得分为0。
上面所定义并且也在下面的试验部分所示的风险水平非常详尽并且包括经由如上所述对神经毒性的各种测试得到的所有数据，因此既包括体外试验又包括3D模拟试验。
风险水平尤其考虑所有下列试验：
-体外乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制试验，
-体外丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制试验，
-考虑球谐函数(3D模拟)的形状和功能的集群类型，
-神经毒性的半经验预测，和
-生殖毒性的半经验预测。
“油”在本发明中是指任何有机材料，尤其是容易在客舱内产生气体和/或气溶胶形式的污染的任何液压油或涡轮机油。在一些实施方案中，该油选自飞机或航空衍生涡轮机用油、直升机传动油和武器液体。在本发明中优选该油是飞机或航空衍生涡轮机用油。
该油优选用于润滑飞机或航空衍生涡轮机。
如上所述，本发明式(I)的多磷化合物的基团R1、R2、R3和R4独立地选自烷基、O-烷基、芳基或O-芳基。
根据本发明，“烷基”是指包含(除非另有提及)1-36个碳原子(C1-C36)，更优选1-18个碳原子(C1-C18)，尤其是1-10个碳原子(C1-C10)，通常是1-4个碳原子(C1-C4)的线性或支化饱和烃基。根据本发明，烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
根据本发明，烷基可以任选是取代烷基。
根据本发明，表述“取代烷基”表示如上所定义并且在一个或多个其原子上被一个或多个选自如下的基团取代的线性或支化饱和烃链：OH羟基，NH2胺基或NHR伯胺基，其中R是烷基或芳基，优选OH羟基。因此，烷基可以不被卤素，如氯取代。
“O-烷基”是指经由氧原子连接于该分子的其余部分(这里通常是磷原子)的如上所定义的烷基。
“芳基”是指衍生于包含5-14个碳原子的芳族烃并且例如对应于芳族烃环(如苯基)或两个芳族烃稠合环(如萘基)的一价有机结构部分。
根据本发明，芳基可以被取代或者未被取代。
根据本发明，“取代芳基”是指在一个或多个其原子上被至少一个下列取代基取代的环或两个芳族烃稠合环：C1-C18烷基，OH羟基，NH2胺基或NHR伯胺基，其中R是C1-C18烷基或芳基，优选C1-C18烷基，如甲基，或OH羟基。
“O-芳基”是指经由氧原子连接于该分子的其余部分的如上所定义的芳基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是烷基或O-烷基。在这种配置中，优选各烷基是包含1-22个碳原子(C1-C22)，优选1-18个碳原子(C1-C18)，尤其是1-10个碳原子(C1-C10)，通常是1-4个碳原子(C1-C4)的烷基。
在一些优选实施方案中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是芳基或O-芳基。优选R1、R2、R3和R4中的至少两个是芳基或O-芳基。R1、R2、R3和R4尤其是4个芳基或O-芳基，如O-苯基，或者是被取代的O-芳基，如O-二甲基苯基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是苯基。优选R1、R2、R3和R4是苯基。R1、R2、R3和R4通常是未被取代的苯基或者被至少一个甲基，优选两个甲基取代的苯基(如2,6-二甲基苯基)。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是O-苯基。优选R1、R2、R3和R4是O-苯基。R1、R2、R3和R4通常是未被取代的O-苯基或者被至少一个甲基，优选两个甲基取代的O-苯基(如2,6-二甲基苯基)。
本发明式(I)的“A”通常可以选自亚烷基、亚芳基或亚芳烷基。
“亚烷基”是指包含(除非另有提及)7-36个碳原子(C7-C36)，优选7-22个碳原子(C7-C22)，优选7-18个碳原子(C7-C18)的线性饱和二价烃基或者包含(除非另有提及)优选6-36个碳原子(C6-C36)，优选6-22个碳原子(C6-C22)，优选6-18个碳原子(C6-C18)，尤其是6-12个碳原子(C6-C12)的支化饱和二价烃基。
亚烷基可以未被取代或者任选被取代。
“被取代的亚烷基”是指在一个或多个其原子上被至少一个选自如下的取代基取代的如上所定义的亚烷基：线性或支化C1-C18烷基；OH羟基；NH2胺或NHR伯胺基团，其中R是烷基(如上所定义)或芳基(如上所定义)；O-磷酸酯基团，如O-磷酸二苯酯基团O-P(＝O)(OPh)2，以及卤原子，如氟。“被取代的亚烷基”通常被至少一个选自如下的取代基取代：线性或支化C1-C18烷基；OH羟基；O-磷酸酯基团，如O-磷酸二苯酯基团O-P(＝O)(OPh)2。因此，被O-磷酸酯基团取代的亚烷基可以对应于1,3-(2-乙基-2-[甲基-O-磷酸二苯酯])丙基。
“亚芳基”是指衍生于芳族烃且包括至少两个连接于排列在芳族环上的X1和X2的锚固点(anchoring point)(二价)(这两个锚固点可以位于该多环基团的相同环上)的单环或多环芳族碳基。各芳族或多芳族环可以包含5-14个原子。亚芳基例如可能对应于芳族烃环(如亚苯基)，两个稠合芳族烃环(如萘)或两个由各自属于这些环之一的两个不同原子之间的共价键连接的芳族烃环。根据本发明的特征，芳族环可以任选被一个或多个尤其可以选自氮原子、氧原子和硫原子，优选氧原子和硫原子的杂原子间隔。优选该亚芳基不包含在该单环或多环芳族碳基内部的氮原子。因此，该亚芳基通常例如不能对应于吡啶或嘧啶。
各环可以未被取代或者可以被取代而形成“取代亚芳基”。
“取代亚芳基”是指在一个或多个其原子上被至少一个选自如下的取代基取代的如上所述亚芳基：C1-C18烷基；OH羟基；NH2伯胺基或NHR伯胺，其中R是烷基或芳基；O-磷酸酯基团，如O-磷酸二苯酯基团O-P(＝O)(OPh)2，其例如可以在该多环基团的环之一上被取代，以及卤原子，如氟且排除氯。根据本发明的一个特征，亚芳基优选被至少一个C1-C18烷基、羟基或至少一个O-磷酸二苯酯基团O-P(＝O)(OPh)2取代，甚至更优选亚芳基被至少一个C1-C18烷基或至少一个O-磷酸二苯酯基团O-P(＝O)(OPh)2取代。因此，取代亚芳基可能对应于O-磷酸二苯酯基团，如1,3-(5-O-[(磷酸二苯酯)]苯基。
当亚芳基是其中至少两个环由至少一个在各自属于这些环之一的两个不同原子之间的共价键连接的多环基团时，至少两个环之间的共价键可以被至少一个亚烷基如C(CH3)2基团或C(CH3)基团(当该多环基团包含三个环时)，羰基-CO-，杂原子或杂原子基团如氧原子、硫原子、NH或NR胺基，亚硫酸酯基团OS(＝O)O，砜基-S(O2)-或包含例如3个碳原子的线性或支化全氟化基团如C(CF3)2间隔。
单环亚芳基的实例尤其包括亚苯基(C6H4)。
当A是或包含单环亚芳基如亚苯基或噻吩衍生物时，X1和X2优选沿直径方向相对，尤其是当该单环亚芳基包含6个碳原子(如亚苯基)时位于1,4-位。A优选是任选被取代的1,4-苯基。
尤其当A是亚苯基时，X1和X2不位于邻或间位，除非至少一个，优选所有基团R1、R2、R3和R4是被两个甲基取代，尤其是在2,6-位被两个甲基取代的O-苯基。在这种情况下，X1和X2可以在间位。
还有，当A是被O-磷酸二苯酯基团O-P(＝O)(OPh)2取代的亚苯基时，则优选X1和X2位于1,3-位以得到1,3-(5-O-[(磷酸二苯酯)]苯基。
当A是或包含多环基团或包含例如两个稠合环的多芳族基团，如萘基时，X1和X2优选沿直径方向相对以使X1和X2之间的距离最大化。
尤其当A是萘时，X1和X2不在邻或间位(尤其是1,3-位)，但可以在1,4或2,7-位。
优选基团A不包含吸电子基团或原子，如氯，羰基官能团(醛、羧酸、C(O)-O)，一个或多个在碳单环或多环基团(吡啶或嘧啶)内部的氮原子。因此，基团A不能是吡啶或嘧啶。
多环亚芳基的实例包括4,4'-联苯基、4,4'-二苯基硫醚、4,4'-二苯基醚、4,4'-二苯基苯基亚乙基、4,4'-二甲基二苯基亚甲基、4,4'-二苯基砜、4,4'-二苯甲酮、2,2'-二苯甲酮、1,4-萘、1,3-萘、2,7-萘、2,6-蒽、9,10-蒽和菲。
“亚芳烷基”是指共价连接于芳基并且包含位于烷基和/或芳基上的两个(共价)锚固点的烷基。
类似地，“亚芳烷基”可以被取代或者未被取代。“取代亚芳烷基”是指在一个或多个其原子上被至少一个选自如下的取代基取代的如上所定义亚芳烷基：C1-C18烷基，OH羟基；NH2胺基或NHR伯胺基，其中R是烷基或芳基；O-磷酸酯基团，如O-磷酸二苯酯基团O-P(＝O)(OPh)2，以及卤原子，如氟(氯除外)。优选该亚芳烷基被选自C1-C18烷基，OH羟基和O-磷酸酯基团，如O-磷酸二苯酯基团O-P(＝O)(OPh)2的取代基取代。
亚芳烷基的实例尤其包括4,4’-[二苯基(二甲基)亚甲基]基团和4,4’-二苯基六氟丙烷基团。
在一些实施方案中，A选自1,4-苯基、4,4'-联苯基、4,4'-二苯基硫醚、4,4'-二苯基醚、1,3-(5-O-[(磷酸二苯酯)]苯基、1,3-(2-乙基-2-丁基)丙基、1,3-(2-乙基-2-[甲基-O-磷酸二苯酯])丙基、4,4'-[二苯基(二甲基)亚甲基]、2,2'-二苯甲酮、2,7-萘、1,2-乙基、4,4'-[二苯基苯基亚乙基]、4,4'-二苯基砜、4,4'-二苯基六氟丙烷、1,4-[(2-苯基)苯基]、1,4[(2,5-二叔丁基)苯基]、1,4-[(2-氯)苯基]、4,4'-二苯甲酮、1-羟基-3-噻吩基、1,6-己基、1,4-萘、2,6-蒽、9,10-蒽、1,10-癸基、1,12-正十二烷基、2,5-二甲基-2,5-己基、1,12-十二烷基和1,3-萘基。
在一些优选实施方案中，A选自1,4-苯基、4,4'-联苯基、4,4'-二苯基硫醚、4,4'-二苯基醚、1,3-(5-O-[(磷酸二苯酯)]苯基、1,3-(2-乙基-2-丁基)丙基、1,3-(2-乙基-2-[甲基-O-磷酸二苯酯])丙基、4,4'-[二苯基(二甲基)亚甲基]、2,2'-二苯甲酮、2,7-萘和1,2-乙基。
在一些更优选实施方案中，A选自1,4-苯基、4,4'-联苯基、4,4'-二苯基硫醚、4,4'-二苯基醚、1,3-(5-O-[(磷酸二苯酯)]苯基、1,3-(2-乙基-2-丁基)丙基、1,3-(2-乙基-2-[甲基-O-磷酸二苯酯])丙基。
A尤其选自4,4'-二苯基硫醚、4,4'-二苯基醚、1,3-(5-O-[(二苯基)磷酸酯)]苯基、1,3-(2-乙基-2-丁基)丙基、1,3-(2-乙基-2-[甲基-O-磷酸二苯酯])丙基。
在一个实施方案中，A是任选被取代的烷基、被取代的单环亚芳基或其中至少两个环由至少一个在各自属于这些环之一的两个不同原子之间的共价键连接的多环亚芳基，其中在两个环之间的共价键被至少一个杂原子或杂原子基团间隔。
“卤原子”是指(除非另有说明)选自氯、溴、氟和碘的原子。
X1和X2各自相互独立地选自单键、氧原子和氮原子，优选单键或氧原子。在一些优选实施方案中，X1和X2是两个氧原子；在其他实施方案中，X1和X2是两个氮原子；最后，在最后实施方案中，X1和X2中的一个是氧原子且X1和X2中的另一个是氮原子。
当X1或X2是氮原子时，它可以呈NH或NR基团形式，其中R是烷基或芳基。
当X1或X2是单键时，这意味着A由仅仅一个单键直接连接于P(＝O)R1R2或P(＝O)R3R4基团的磷原子。
n为1-5的整数。n尤其可以等于1、2、3、4或5。在一些实施方案中，“n”为1。当没有明确指定n的值时，多磷化合物涉及包含1-5个-X1-A-X2-P(O)R4-单元的低聚物中的至少一种或这些中至少两个的任意混合物。例如它可以是包含1-3个-X1-A-X2-P(O)R4-单元的低聚物混合物。优选n＝1。
在一些实施方案中，根据本发明使用的多磷化合物是芳基二磷酸酯，即它们应使得X1和X2是两个氧原子并且R1、R2、R3和R4各自是O-芳基(如上所定义)，任选例如被两个甲基取代。
惊人的是申请人证实了式(I)的多磷化合物的无毒性(non-toxicity)，特别是无神经毒性(non-neurotoxicity)和无生殖毒性(non-reprotoxicity)。
包括芳基二磷酸酯在内的一些多磷化合物的抗磨性能在本领域中是已知的并且前面已经说明。因此，多磷化合物，尤其是芳基多磷化合物具有的抗磨有效性至少与传统抗磨添加剂如TCP得到的一样令人感兴趣。
优选所述油和/或所述至少一种抗磨添加剂不包含磷酸三甲苯酯或其磷酸三芳基酯类似物之一。
表述“不包括磷酸三甲苯酯的油”涉及一种其中磷酸三甲苯酯(与其取代类型(邻、间、对)无关)的量小于常规分析技术如气相色谱质谱联用的检测极限的油。适合检测油中磷酸三甲苯酯的技术例如描述于De Nola G.等，J.Chromatogr.A 2008；1200(2)，第211-216页中。
在一些实施方案中，根据本发明使用的油或根据本发明使用的抗磨剂基本不包含，优选不包含任何芳基单磷酸酯抗磨添加剂。在一些实施方案中，根据本发明使用的油或根据本发明使用的抗磨剂基本不包含，优选不包含多磷化合物添加剂以外的有机磷酸酯抗磨添加剂。
在一些实施方案中，根据本发明使用的油或根据本发明使用的抗磨剂基本不包含，优选不包含多磷化合物添加剂以外的抗磨添加剂。
本发明通式(I)的抗磨剂相对于该油中存在的抗磨剂总质量通常以质量计占50-100％，优选80-100％，尤其是90-100％，通常为100％。
根据本发明，“50-100％”是指下列值或者这些值之间的任何范围：50；55；60；65；70；75；80；85；90；95；100。
在一个实施方案中，根据本发明使用的油中的多磷化合物选自：
-氢醌二(磷酸二苯酯)HDP，
-4,4'-二羟基联苯二(磷酸二苯酯)及其低聚物，
-4,4'-二羟基二苯基硫醚二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯基醚二(磷酸二苯酯)，
-1,3,5-间苯三酚三((磷酸二苯酯))，
-2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇二(磷酸二苯酯)，
-三羟甲基丙烷三(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯基苯基亚乙基二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯基砜二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯甲酮二(磷酸二苯酯)，
-2,2'-二羟基二苯甲酮二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯基六氟丙烷二(磷酸二苯酯)，
-1,4-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-1,3-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-2,7-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-乙醇胺磷酸二苯酯氨基磷酸二苯酯(ethanolamine diphenylphosphatediphenylphosphoroamidate)，
-4,4'-二氨基二苯基醚二(氨基磷酸二苯酯)，
-2,6-二羟基蒽二(磷酸二苯酯)，
-9,10-二羟基蒽二(磷酸二苯酯)，
-1,4-二羟基[(2-苯基)苯基]二(磷酸二苯酯)，
-1,4-二羟基[(2,5-二叔丁基)苯基]二(磷酸二苯酯)，
-1,4-二羟基[(2-氯)苯基]二(磷酸二苯酯)，
-1,3-二羟基噻吩二(磷酸二苯酯)，
-1,6-己二醇二(二(磷酸二苯酯)，
-1,10-癸二醇二(磷酸二苯酯)，
-2,5-二甲基-2,5-己二醇二(磷酸二苯酯)，
-1,12-正十二烷二醇二(磷酸二苯酯)，
-四(2,6-二甲基苯基)间亚苯基二磷酸酯，
-四(2,6-二甲基苯基)对亚苯基二磷酸酯，
-苯基氢醌二(磷酸二苯酯)DPP，
-叔丁基氢醌二(磷酸二苯酯)，
-2,5-二叔丁基氢醌二(磷酸二苯酯)，
-1,4-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-2,7-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯甲酮二(磷酸二苯酯)，
-二(4-羟基苯基)砜二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-(六氟异亚丙基)二(磷酸二苯酯)(4,4′-(hexafluoroisopropylidene)bis(diphenylphosphate))，
-4,4'-(α-甲基亚苄基)双酚二(磷酸二苯酯)，
-1,1-二(4-羟基苯基)环己烷)二(磷酸二苯酯)，
-9,9-二(4-羟基苯基)芴二(磷酸二苯酯)，
-1,1,1-三(4-羟基苯基)乙烷三(磷酸二苯酯)，以及
-任何其混合物。
在一个实施方案中，根据本发明使用的油中的多磷化合物选自：
-氢醌二(磷酸二苯酯)HDP，
-4,4'-二羟基联苯二(磷酸二苯酯)及其低聚物，
-4,4'-二羟基二苯基硫醚二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯基醚二(磷酸二苯酯)，
-1,3,5-间苯三酚三((磷酸二苯酯))
-2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇二(磷酸二苯酯)，
-三羟甲基丙烷三(磷酸二苯酯)，
-2,2'-二羟基二苯甲酮二(磷酸二苯酯)，
-2,7-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯甲酮二(磷酸二苯酯)，
-二(4-羟基苯基)砜二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-(六氟异亚丙基)二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-(α-甲基亚苄基)双酚二(磷酸二苯酯)，
-1,1-二(4-羟基苯基)环己烷)二(磷酸二苯酯)，
-9,9-二(4-羟基苯基)芴二(磷酸二苯酯)，
-1,1,1-三(4-羟基苯基)乙烷三(磷酸二苯酯)，
-任何其混合物。
在一个实施方案中，根据本发明使用的油中的多磷化合物选自：
-氢醌二(磷酸二苯酯)HDP，
-4,4'-二羟基联苯二(磷酸二苯酯)及其低聚物，
-4,4'-二羟基二苯基硫醚二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯基醚二(磷酸二苯酯)，
-1,3,5-间苯三酚三(二(磷酸二苯酯))，
-2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇二(磷酸二苯酯)，
-三羟甲基丙烷三(磷酸二苯酯)，
-1,12-正十二烷二醇二(磷酸二苯酯)，
-四(2,6-二甲基苯基)间亚苯基二磷酸酯，
-四(2,6-二甲基苯基)对亚苯基二磷酸酯，以及
-任何其混合物。
在一个实施方案中，根据本发明使用的油中的多磷化合物选自：
-4,4'-二羟基二苯基硫醚二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯基醚二(磷酸二苯酯)，
-1,3,5-间苯三酚三(二(磷酸二苯酯))，
-2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇二(磷酸二苯酯)，
-三羟甲基丙烷三(磷酸二苯酯)，
-1,12-正十二烷二醇二(磷酸二苯酯)，
-四(2,6-二甲基苯基)间亚苯基二磷酸酯，
-四(2,6-二甲基苯基)对亚苯基二磷酸酯，以及
-任何其混合物。
多磷化合物以本领域常用那些的量存在于本发明所用油中。例如，它们可以基于该油的总重量以0.1-10重量％，优选0.5-5重量％的量使用。
适合本发明用途的油如下所述。
根据本发明使用的油可以包含本领域已知用于该类油的所有传统成分和添加剂。
根据本发明使用的油优选包含酯基体(ester base)、至少一种胺类抗氧化剂和至少一种式(I)的多磷抗磨添加剂。
在一些实施方案中，根据本发明使用的油还包含至少一种其他添加剂。该至少一种其他添加剂尤其可以选自润滑剂、其他抗磨添加剂、抗氧化剂、金属缓蚀剂、钝化剂、粘度指数改进剂、清净剂或分散剂、消泡剂、表面活性剂、发泡剂、增粘剂、稳定剂、增量剂、水解稳定剂、适合极端压力的添加剂、颜料和气味掩蔽剂。该类添加剂和试剂对本领域熟练技术人员而言是众所周知的并且可市购。
该酯基体是本领域已知的常规酯基体。它通常是可以选自一元醇或多元醇与单羧酸或二羧酸试剂的酯，优选多元醇酯的合成油。
特别合适的多元醇是新多元醇(neopolyol)如新戊二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、三羟甲基丁烷和单-、二-或三-季戊四醇。
其他合适的多元醇包括任何式R(OH)p的多元醇，其中R是任选被取代的线性、支化或环状脂族烃结构部分并且p为等于或大于2的整数。该多元醇可以选自2-乙基-1,3-己二醇、2-丙基-3,3-庚二醇、2-丁基-1,3-丁二醇、2,4-二甲基-1,3-丁二醇、乙二醇、丙二醇和聚亚烷基二醇。
特别合适的一元醇是新醇(neoalcohol)如2,2,4-三甲基戊醇和2,2-二甲基丙醇。替换地，该一元醇可以选自甲醇、丁醇、异辛醇和十八烷醇。
用于与一元醇或多元醇形成酯的羧酸试剂可以选自包含一个或两个羧酸官能团的任选被取代的脂族羧酸或任何其混合物。本领域熟练技术人员知道如何根据该酯的所需性能和所用一元醇或多元醇选择待使用的羧酸。
可以在根据本发明使用的油中含有的酯基体包括乙酸辛酯、乙酸癸酯、乙酸十八烷基酯、肉豆蔻酸甲酯、硬脂酸丁酯、油酸单甲酯以及邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二辛酯、壬二酸二-2-乙基己基酯和癸二酸乙基己基酯聚酯。多元醇酯类型的基础油可以是由工业季戊四醇或三羟甲基丙烷和具有4-12个碳原子的羧酸混合物制备的油。该工业季戊四醇是一种包含大约85-92重量％单季戊四醇和8-15重量％二季戊四醇的混合物。
市售的传统工业季戊四醇基于所述酯类型基础油(ester-type base oil)的总重量含有约88重量％单季戊四醇和约12重量％二季戊四醇。该工业季戊四醇还可以含有一定量的通常在工业季戊四醇生产过程中作为副产物形成的三-和四-季戊四醇。
芳族胺类抗氧化剂在本领域是众所周知的并且可以是属于芳族胺系列的单体型或聚合型芳族胺类抗氧化剂和/或酚类化合物。
单体型芳族胺类抗氧化剂尤其可以包含至少一种未被取代或被至少一个烃基取代的二苯基胺、至少一种未被取代或被至少一个烃基取代的萘基苯基胺、至少一种未被取代或被至少一个烃基取代的吩噻嗪或任何其混合物。取代胺的烃基是C1-C30烷基，或者苯乙烯。
聚合型芳族胺类抗氧化剂是如上所定义的芳族胺类抗氧化剂相互之间的聚合产物或者在不同共聚单体存在下的聚合产物。根据本发明可以用于涡轮机油中的低聚型或聚合型芳族胺类抗氧化剂的实例包括在专利申请FR 2 924 122和WO 2009/071857中所述的那些。
因此，本发明可以涉及一种制造呈无神经毒性或者具有显著降低的神经毒性(与基于磷酸三甲苯酯的油及其类似物或含有其他神经毒性磷化合物的油相比)的尤其用于润滑装置/机器，如飞机或航空衍生涡轮机的油的方法，包括下列步骤：向基础油如酯油中掺入至少一种抗磨剂，其特征在于所述至少一种抗磨剂选自至少一种式(I)的多磷化合物，并且尤其就神经毒性而言具有的风险水平为0：
(I)
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基、O-烷基、芳基或O-芳基，
A是选自包含7-36个碳原子的线性亚烷基或包含6-36个碳原子的支化亚烷基，单环、多环或多芳族亚芳基或者亚芳烷基的二价基团，
X1和X2各自独立地是单键、氧原子或氮原子，以及
n为在1-5范围内的整数。
当然，上面对多磷化合物防止和/或降低油的神经毒性的用途所述各种实施方案也适用于该制造油的方法并且在下文不再赘述。
本发明还涉及至少一种抗磨添加剂在油中预防机舱中毒综合征，优选在烟雾事件的情况下预防机舱中毒综合征的用途，所述至少一种抗磨添加剂包含至少一种式(I)的多磷化合物：
(I)
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基、O-烷基、芳基或O-芳基。
A是选自包含7-36个碳原子的亚烷基或包含6-36个碳原子的支化亚烷基，单环、多环或多芳族亚芳基或者亚芳烷基的二价基团，
X1和X2各自独立地是单键、氧原子或氮原子，以及
n为在1-5范围内的整数。
当然，上面对多磷化合物防止和/或降低油的神经毒性的用途所述各种实施方案也适用于该用途并且在下文不再赘述。
在航空衍生涡轮机的情况下，称为“机舱中毒综合征”的病理是一种具有至少一些与在飞机中对机舱中毒综合征观察到的那些相同的神经学和生殖症状的病理，但在具有工业地面涡轮机的装置如海上平台中，是因暴露于有机磷酸酯，如磷酸三甲苯酯而感染。
术语“机舱中毒综合征预防(aerotoxic syndrome prophylaxis)”涉及降低至少一种症状的发生和/或强度或者使其实质或完全消失，所述症状确定为与个体急性或慢性暴露于被呈气体和/或气溶胶形式的油如涡轮机油或液压油污染的飞机客舱空气相关。在一些实施方案中，机舱中毒综合征预防是指降低几种症状，优选所有症状的发生或者使其实质或完全消失，所述症状确定为与个体急性或慢性暴露于被呈气体、气溶胶类型的分散在空气中的产品形式的油如涡轮机油或液压油污染的飞机客舱空气相关。
该症状尤其是可以是神经学、神经行为、神经运动症状和/或与生殖有关的症状。其发生和/或强度可以通过本发明用途降低的症状例如包括心理或身心障碍，慢性疲劳综合征，严重偏头痛，多种化学品过敏，神秘病毒感染，睡眠障碍，抑郁，紧张和焦虑。
术语“烟雾事件(fume event)”涉及至少一个个体急性或慢性暴露，优选急性暴露于被呈气体和/或气溶胶形式的油如涡轮机油或液压油污染的飞机客舱空气。烟雾事件，若显著的话，尤其可以通过感知“脏袜子(dirty socks)”或“湿狗(wet dogs)”所特有的不舒服的特征气味来检测。在最严重的情况下，例如在涡轮机中的轴承断裂之后，可以看到烟雾或厚厚的白雾。
因此，本发明可以涉及一种润滑机器/装置，如飞机或航空衍生涡轮机的方法，包括下列步骤：
-提供无神经毒性或具有显著降低毒性(风险水平的得分为0)，优选不含磷酸三甲苯酯和/或其类似物的油，所述油包含至少一种选自式(I)的多磷化合物的抗磨剂：
(I)
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基、O-烷基、芳基或O-芳基，
A是选自包含7-36个碳原子的线性亚烷基或包含6-36个碳原子的支化亚烷基，单环、多环或多芳族亚芳基或者亚芳烷基的二价基团，
X1和X2各自独立地是单键、氧原子或氮原子，以及
n为在1-5范围内的整数，
-对所述机器/装置施加有效量的所述油。
当然，上面对多磷化合物防止和/或降低油的神经毒性的用途所述各种实施方案也适用于该润滑方法并且在下文不再赘述。
实施例
实施例1：毒性研究，尤其是神经毒性研究
就胆碱酯酶抑制、通过球谐函数的3D分子模拟以及就QSAR模拟研究本发明多磷化合物的神经毒性和生殖毒性并与包括TCP在内的其他磷化合物比较。所得结果之间的相关性使得可以对于这些化合物在飞机或航空衍生涡轮机用油中用作抗磨剂确定“安全水平”。
进行的不同测试的程序：
对两种胆碱酯酶的抑制浓度测量：
在TCP的毒活性尤其涉及其对胆碱酯酶的作用的程度上，研究根据本发明使用的化合物以及对比化合物对两种胆碱酯酶的效果。测量抑制两种胆碱酯酶的50％活性所要求的各化合物的浓度值。50％抑制浓度(IC50)越高，该化合物的神经毒性越低，因为它对胆碱酯酶具有更弱的作用。
使用Ellman的分光光度法(Ellman等，Biochem.Pharm.1961，7，88-95)评估化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)生物活性的抑制能力。
乙酰硫代胆碱和丁酰硫代胆碱碘化物以及5,5-二硫代二(2-硝基苯甲酸)(DTNB)购自Sigma Aldrich(德国Steinheim)。
将由马血清冻干的BuChE(eqBuChE，Sigma Aldrich)溶于0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中，得到酶活性为2.5单位/mL的酶储备溶液。将人红细胞AChE(hAChE，缓冲剂水溶液，≥500单位/mg蛋白质(BCA)，Sigma Aldrich)在具有0.1％ Triton X-100的20mM HEPES缓冲液，pH 8中稀释，得到酶活性为0.25单位/mL的酶溶液。
在该程序中，将100μL溶于磷酸盐缓冲液，pH 7.4中的0.3mM DTNB加入96孔板中，然后加入50μL测试化合物溶液和50μL酶(最终为0.05U)。在25℃下预温育(pre-incubation)5分钟之后，通过注入50μL 0.1mM乙酰或丁酰硫代胆碱碘化物溶液而引发反应。乙酰或丁酰硫代胆碱水解之后形成黄色5-硫代-2-硝基苯甲酸根阴离子作为DTNB与通过乙酰或丁酰硫代胆碱在412nm的波长下酶催水解释放的硫代胆碱反应的产物，使用微孔板读取器(microplate reader)(Synergy 2，Biotek，Colmar，法国)。将待测试化合物在分析级DMSO中溶解至5×10-3M。将多奈哌齐(Donepezil)或他克林(tacrine)用作参考标准。在加入乙酰或丁酰硫代胆碱碘化物溶液之后4分钟测定在412nm下的吸收增加率。用含有除乙酰或丁酰硫代胆碱外的所有化合物的空白样进行测试，以考虑非酶催反应。
由于存在试验化合物的抑制百分数使用下式计算：
((v0–vi)/v0)×100
其中vi是在该抑制剂存在下计算的比率，而v0是酶活性。
IC50值通过作为该测试溶液中6个抑制剂浓度的对数的函数绘制抑制百分数而使用GraphPadPrism软件(6.01版，GraphPad Software，La Jolla，Calif.，USA)以图解法确定。所有试验进行次数为n＝3。
通过球谐函数的分子模拟
用于本发明中的3D模拟方法在公布“Benchmarking of HPCC：A novel 3Dmolecular representation combining shape and pharmacophoric descriptors forefficient molecular similarity assessments”，Karaboga等，2013 Journal ofMolecular Graphics and Modelling 41；20-30中说明。
两个集群(集群1和2)通过尤其是与已知呈神经毒性和生殖毒性的单磷酸酯化合物如磷酸三邻甲苯酯ToCP、磷酸三间甲苯酯、磷酸三对甲苯酯、磷酸三-二甲苯酯和磷酸水杨醇甲苯酯的相似性限定。
确定第三集群的可能有毒化合物(集群5)，其尤其包括生殖毒性、致突变性、致癌性RMC化合物如磷酸三正丁酯。
本发明所用多磷化合物的研究表明它们属于与根据迄今为止描述的毒理学研究无毒的分子相关的不同集群(集群3)。
通过QSAR的模拟
根据本发明所用各种化合物和其他单磷酸酯化合物的神经毒性和生殖毒性程度通过QSAR(定量构效关系)模拟评估。
训练和验证组的选择
训练组(training set)用由几个公众可得来源汇编的化学结构定义：HSBD(Hazardous Substances Data Bank)，EPA(U.S.Environmental Protection Agency)，ECHA(European Chemicals Agency)和NTP(National Toxicology Program)。247种化合物被分类为神经毒性化合物，2214种化合物被分类为生殖毒性化合物，1697种化合物既未被分类为神经毒性的也未被分类为生殖毒性的并且形成无毒训练组。
验证组(validation set)使用不同于用于训练组的那些的数据集衍生的化合物构建。移除已经在训练组中发现的分子。验证组由70种分类为神经毒性化合物的化合物、506种分类为生殖毒性的化合物和256种既未被分类为神经毒性的也未被分类为生殖毒性的并且形成无毒验证组的化合物构成。
QSAR模型的表现
选取广义线性模型(Generalized Linear Model，GLM)方法来进行定量构效关系(QSAR)方法。单独训练GLM模型以区分(i)神经毒性和无神经毒性化合物之间的化学结构以及(ii)生殖毒性和无生殖毒性化合物之间的化学结构。该方法得到在训练组中具有210个有效描述符(significant descriptors)的GLM模型。在训练过程中，通过ROC(ReceiverOperator Characteristic，受试者工作特征)曲线测量QSAR模型的表现并对于神经毒性和生殖毒性的预测分别产生0.90和更大的曲线下面积(Area Under Curve，AUC)值。
为了验证QSAR模型的鲁棒性(robustness)，随后使用它们来预测(i)验证组化合物的神经毒性类别(即神经毒性/无神经毒性分类)，(ii)验证组化合物的生殖毒性类别(即生殖毒性/无生殖毒性分类)。在验证过程中，通过曲线下面积(AUC)值测量QSAR模型的表现并对于神经毒性和生殖毒性的预测分别提供0.70和更大的显著值。
然后使用该基于GLM的QSAR模型来研究本发明的多磷化合物。
合成本发明的多磷化合物
在装有搅拌棒、冷却剂、分液漏斗、温度计套管和氮气鼓泡器的四颈烧瓶中引入1摩尔当量试剂A(二醇、二胺或氨基醇)和3.35摩尔当量三乙胺。将该反应介质用相对于试剂A为大约10倍体积的甲苯稀释。取决于试剂A的性质，将该反应介质在25-110℃之间加热，然后通过使用分液漏斗逐滴引入2.2摩尔当量氯化磷酸酯(phosphate chloride)。在反应结束时通过过滤除去形成的三乙胺盐，然后用5倍体积的乙酸乙酯洗涤。然后将滤液用0.1NHCl溶液洗涤两次，用0.1N KOH溶液洗涤两次，然后用水洗涤至中性pH。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得反应粗产物通过硅胶层析或液-液萃取或沉淀提纯。如此得到的产物通过GC(气相色谱法)或GPC(凝胶渗透色谱法)、1H和/或31P-NMR分析表征。得到的产率范围为15-75％。
结果
所进行的测试的结果示于图2-9中。倒数第二栏对应于这些分子用于油如涡轮机油中的安全性及其宣称客舱毒性的风险水平得分。得分为5对应于就神经毒性和/或生殖毒性而言非常高的风险，而得分为0或1对应于非常低的风险水平或者无风险水平。风险水平由对应于基于体外抑制试验结果(hAChE IC50和eqBuChE IC50)、半经验预测(神经毒性QSAR模型和生殖毒性QSAR模型)和经由球谐函数的分子模拟(聚簇(clustering))的独立评价风险中每一种的因子之和确定并且它可以在0-5范围内。0的值表示没有风险，而5的值表示非常高的多重风险。对于每一风险，基于该值是在阈值之上还是之下分配因子0或1。应用下列阈值：对于IC50 hAChE为15mg/L，对于IC50 eqBuChE为15mg/L，对于神经毒性为0.2％，对于生殖毒性为3％。
化合物按如下编号：
对比例：
化合物A：磷酸2-乙基己基二苯基酯(CAS 1241-94-7)(https://echa.europa.eu/ fr/substance-information/-/substanceinfo/100.013.625)
化合物B：磷酸三邻甲苯酯ToCP
化合物C：磷酸三间甲苯酯
化合物D：磷酸三对甲苯酯
化合物P：磷酸三甲苯酯(CAS 1330-78-5)对应于市售产品Durad 125(https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.239.100)
化合物E：磷酸三-二甲苯酯(CAS 25155-23-1)(https://echa.europa.eu/fr/registration-dossier/-/registered-dossier/2204/7/11/1)
化合物F：磷酸三(2,6-二氟苯基)酯
化合物G：磷酸三(4-异丙氧羰基苯基)酯(Tri(4-isopropylbenzoate)phosphate)
化合物H：磷酸二(对叔丁基苯基)苯基酯
化合物I1：磷酸三苯酯(CAS 204-112-2)(https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.013.625)
化合物I2：磷酸三(对叔丁基苯基)酯
化合物I3：磷酸叔丁基苯基二苯基酯(CAS 700-990-0)对应于市售产品Durad150B(https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/ 100.235.046)
化合物J：磷酸水杨醇甲苯酯
化合物K：氨基磷酸二苯酯(Diphenyl phosphoroamidate)
化合物L：磷酸三(2-乙基己基)酯(CAS 78-42-2)(https://echa.europa.eu/fr/ substance-information/-/substanceinfo/100.001.015)
化合物M：磷酸三正丁酯(CAS 126-73-8)https://echa.europa.eu/fr/registration-dossier/-/registered-dossier/13548
化合物N：磷酸三(氯乙基)酯(CAS 115-96-8)https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.003.744
化合物Q：磷酸三异丁酯(CAS 126-71-6)(https://echa.europa.eu/fr/ substance-information/-/substanceinfo/100.004.363)
化合物R：[[二[(2-乙基己基)氧基]硫代膦酰]硫代]琥珀酸二丁酯(CAS 68413-48-9)(https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/ 100.063.817)
化合物：2,6-吡啶二醇二(磷酸二苯酯)
化合物T：新戊二醇二(磷酸二苯酯)
化合物U：1,6'-正己二醇二(磷酸二苯酯)
化合物V：1,4'-正丁二醇二(磷酸二苯酯)
化合物W：四(2-氯乙基)二氯异戊基二磷酸酯(CAS 38051-10-4)https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.048.856(来自Ikevan der Veen的公布的化合物V6)
本发明化合物：
化合物1：氢醌二(磷酸二苯酯)HDP
化合物2：4,4'-二羟基联苯二(磷酸二苯酯)BDP及其低聚物https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.225.031
化合物3：4,4'-二羟基二苯基硫醚二(磷酸二苯酯)
化合物4：4,4'-二羟基二苯基醚二(磷酸二苯酯)
化合物5：1,3,5-间苯三酚三(二(磷酸二苯酯))
化合物6：2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇二(磷酸二苯酯)
化合物7：三羟甲基丙烷三(磷酸二苯酯)
化合物8：四(2,6-二甲基苯基)间亚苯基二磷酸酯https://echa.europa.eu/en/substance-information/-/substanceinfo/100.103.102
化合物9：四(2,6-二甲基苯基)对亚苯基二磷酸酯
化合物10：1,12-正十二烷二醇二(磷酸二苯酯)
磷酸三芳基酯类型(TCP系列)的化合物全部属于风险水平在2-5内变化(对于具有完整特性的8种分子平均为3.6)的集群1。
本发明具有式(I)的化合物1-10对于hAChE和eqBuChE具有高IC50值，属于无毒分子集群(集群3)，具有低神经毒性和低生殖毒性，因此风险水平等于0。
不希望受任何理论束缚，式(I)化合物的结构似乎允许它们实现不同于有毒的化合物如TCP的特殊三维结构，这使它们具有无毒特性。
集群1的化合物根据球谐函数3D模拟方法呈基于垂直于分子中心或核心的两个平面的“三叶螺旋桨(three-blade propeller)”形式，而集群3的化合物呈相当扩展和平面化的形状，类似于蝶形(butterfly form)。衍生于球谐函数的模拟研究的分子示于图1中。因此，这些化合物是磷酸三甲苯酯及其磷酸三芳基酯类似物的无神经毒性和无生殖毒性替代品。
相比较而言，专利申请WO2010/149690中所述的化合物I2对丁酰胆碱酯酶具有降低的抑制，但发现对乙酰胆碱酯酶有效。模拟将后者分类为集群1的一部分，这证实了对乙酰胆碱酯酶的试验结果。
因此，这些体外和模拟试验(3D球谐函数或QSAR)表明申请人已经非任意地从所有通常在油中呈现抗磨作用的现有基于磷的化合物中选取了受限子集的通式(I)的化合物。该子集还具有与其他基于磷的化合物不同的技术效果。事实上，该子集的式(I)的多磷化合物至少是无神经毒性的并且能够和/或配置成降低和/或防止油，尤其是用于航空的涡轮机油的神经毒性。此外，该子集能够和/或配置成预防机舱中毒综合征，尤其是在烟雾事件的情况下预防机舱中毒综合征。由于其特性，该子集使得可以形成例如用于航空的涡轮机油，其适合和/或配置以使得可以提高在航空和其他航空衍生应用中的安全水平。
此外，现有技术中没有指示可以使得本领域熟练技术人员具体选择该子集的通式(I)的化合物以降低/防止涡轮机油的神经毒性或预防机舱中毒综合征。
事实上，一方面其他多磷化合物，尤其是在油中用作抗磨剂并且在现有技术中已知的其他多磷化合物并不具有该新的技术效果(即：降低和/或防止油的神经毒性或预防机舱中毒综合征)。相反，在航空润滑剂和油领域中已知和使用的其他抗磨化合物和其他有机磷化合物是神经毒性的(如化合物E，P，I1-3，L，R和M，后者用于航空液压油中)。
另一方面，在申请人进行的测试之前，大多数其他商业和注册磷化合物，尤其是作为抗磨剂已知的那些，例如化合物A，P，I1，I3，Q和R，尤其被the European ChemicalAgency(ECHA)的官方网站认为不产生急性或严重毒性的严重危害(CMR特性)。ECHA是决定对欧洲市场注册的化学品的毒性的主管机构。它公布公开和认可的科学数据。化合物I3尤其用于润滑油领域以替代TCP或其类似物。然而，申请人经由IC50体外试验和3D或QSAR模拟试验的测试相反地表明这些化合物是高度神经毒性的。例如，根据ECHA网站，化合物I3已知对人类健康无毒。现在，图5的表显示该化合物I3是属于包括磷酸三苯酯和磷酸三(对叔丁基苯基)酯在内的集群1的神经毒性化合物的混合物。这同样适用于化合物A，其根据ECHA网站不显示神经毒性迹象，但具有的风险水平为4。因此，本领域熟练技术人员尚不会被诱使或鼓励去选择通式(I)的化合物形成的该子集(尤其根据已知且公开的一般毒性数据)以降低和/或防止油的神经毒性或机舱中毒综合征预防。
还对其他对比化合物和本发明化合物测试对胆碱酯酶hAChE和eqBuChE的IC50抑制值。该补充研究证实式(I)化合物的安全水平非常高。下表1显示得到的试验结果。
[表1]
在新系列的16种具有至少两个磷酸酯官能团的化合物中，大多数(13/16，即大于80％)对于两种胆碱酯酶具有低抑制水平IC50>15mg/L。无法解释/惊人的是，具有通过诱导或内消旋效应限定为吸电子的基团或原子，如氯、羰基或芳族环内部的氮原子的化合物呈现不太相关的安全水平。磷酸酯官能团的间距对于抑制结果似乎也是重要的，在芳族环上位于间位(或1,3-位)的官能团似乎产生比位于对位(或1,4-位)或更远位置(在2,7-萘衍生物的情况下)的那些更为不利的几何结构。
实施例2：根据本发明使用的多磷化合物的抗磨性能
根据本发明使用的涡轮机油的抗磨性能通过使用4球磨耗试验按照ASTM D4172标准测试方法测量。所得结果示于下表2中。
表2
结果证实根据本发明在油中使用的多磷化合物具有令人感兴趣的抗磨性能并且潜在地类似于TCP的那些，因此它们可以有效用于油，尤其是飞机或航空衍生涡轮机用油中。
当然，可以在所附权利要求书范围内对本发明进行各种其他改变。
Claims (15)
1.至少一种抗磨添加剂在油，优选涡轮机油中降低和/或防止所述油的神经毒性的用途，所述至少一种抗磨添加剂包含至少一种式(I)的多磷化合物：
(I)
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基、O-烷基、芳基或O-芳基，
A是选自包含7-36个碳原子的亚烷基或包含6-36个碳原子的支化亚烷基，单环、多环或多芳族亚芳基或者亚芳烷基的二价基团，
X1和X2各自独立地是单键、氧原子或氮原子，以及n为在1-5范围内的整数。
2.至少一种抗磨添加剂在油中预防机舱中毒综合征，优选在烟雾事件的情况下预防机舱中毒综合征的用途，所述至少一种抗磨添加剂包含至少一种式(I)的多磷化合物：
(I)
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基、O-烷基、芳基或O-芳基，A是选自包含7-36个碳原子的烷基或包含6-36个碳原子的支化烷基，单环、多环或多芳族亚芳基或者亚芳烷基的二价基团，
X1和X2各自独立地是单键、氧原子或氮原子，以及n为在1-5范围内的整数。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述油和/或所述至少一种抗磨添加剂不包含磷酸三甲苯酯或者不包含式(I)的多磷化合物以外的任何添加剂。
4.根据前述权利要求中任一项的用途，其中
当A是单环亚芳基时，X1和X2沿直径方向相对，尤其是当所述单环亚芳基包含6个碳原子时位于1,4-位；
优选当A是亚苯基时，X1和X2不位于邻或间位，除非至少一个，优选所有基团R1、R2、R3和R4是被两个甲基取代的O-苯基，尤其是在2,6-位被两个甲基取代的O-苯基，或者除非所述亚苯基被O-磷酸二苯酯取代。
5.根据前述权利要求中任一项的用途，其中当A是多环亚芳基或多芳族亚芳基时，X1和X2沿直径方向相对，优选当A是萘时，X1和X2沿直径方向相对，通常当A是萘时，X1和X2不位于邻或间位。
6.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述油选自飞机或航空衍生涡轮机用油、直升机传动油和武器液体。
7.根据前述权利要求中任一项的用途，其中R1、R2、R3和R4是O-苯基或O-二甲基苯基，如O-2,6-二甲基苯基。
8.根据前述权利要求1-7中任一项的用途，其中A选自1,4-苯基、4,4'-联苯基、4,4'-二苯基硫醚、4,4'-二苯基醚、1,3-(5-O-[(磷酸二苯酯)]苯基、1,3-(2-乙基-2-丁基)丙基、1,3-(2-乙基-2-[甲基-O-磷酸二苯酯])丙基、4,4'-[二苯基(二甲基)亚甲基]、2,2'-二苯甲酮、2,7-萘、1,2-乙基、4,4'-[二苯基苯基亚乙基]、4,4'-二苯基砜、4,4'-二苯基六氟丙烷、1,4-[(2-苯基)苯基]、1,4-[(2,5-二叔丁基)苯基]、1,4-[(2-氯)苯基]、4,4'-二苯甲酮、1-羟基-3-噻吩基、1,6-己基、1,4-萘、2,6-蒽、9,10-蒽、1,10-癸基、1,12-正十二烷基、2,5-二甲基-2,5-己基、1,12-十二烷基和1,3-萘基。
9.根据前述权利要求1-7中任一项的用途，其中A是任选被取代的亚烷基、被取代的单环亚芳基或其中至少两个环由至少一个在各自属于所述环之一的两个不同原子之间的共价键连接的多环亚芳基，其中在两个环之间的所述共价键被至少一个杂原子或杂原子基团间隔。
10.根据前述权利要求1-8和9(部分)中任一项的用途，其中所述多磷化合物选自：
-氢醌二(磷酸二苯酯)HDP，
-4,4'-二羟基联苯二(磷酸二苯酯)及其低聚物，
-4,4'-二羟基二苯基硫醚二(磷酸二苯酯)，-4,4'-二羟基二苯基醚二(磷酸二苯酯)，
-1,3,5-间苯三酚三((磷酸二苯酯))，
-2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇二(磷酸二苯酯)，-三羟甲基丙烷三(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯基苯基亚乙基二(磷酸二苯酯)，-4,4'-二羟基二苯基砜二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯甲酮二(磷酸二苯酯)，
-2,2'-二羟基二苯甲酮二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯基六氟丙烷二(磷酸二苯酯)，-1,4-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-1,3-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-2,7-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-乙醇胺磷酸二苯酯氨基磷酸二苯酯，
-4,4'-二氨基二苯基醚二(氨基磷酸二苯酯)，-2,6-二羟基蒽二(磷酸二苯酯)，
-9,10-二羟基蒽二(磷酸二苯酯)，
-1,4-二羟基[(2-苯基)苯基]二(磷酸二苯酯)，-1,4-二羟基[(2,5-二叔丁基)苯基]二(磷酸二苯酯)，-1,4-二羟基[(2-氯)苯基]二(磷酸二苯酯)，-1,3-二羟基噻吩二(磷酸二苯酯)，
-1,6-己二醇二(二(磷酸二苯酯)，
-1,10-癸二醇二(磷酸二苯酯)，
-2,5-二甲基-2,5-己二醇二(磷酸二苯酯)，-1,12-正十二烷二醇二(磷酸二苯酯)，
-四(2,6-二甲基苯基)间亚苯基二磷酸酯，-四(2,6-二甲基苯基)对亚苯基二磷酸酯，-苯基氢醌二(磷酸二苯酯)DPP，
-叔丁基氢醌二(磷酸二苯酯)，
-2,5-二叔丁基氢醌二(磷酸二苯酯)，
-1,4-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-2,7-二羟基萘二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-二羟基二苯甲酮二(磷酸二苯酯)，
-二(4-羟基苯基)砜二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-(六氟异亚丙基)二(磷酸二苯酯)，
-4,4'-(α-甲基亚苄基)双酚二(磷酸二苯酯)，
-1,1-二(4-羟基苯基)环己烷)二(磷酸二苯酯)，
-9,9-二(4-羟基苯基)芴二(磷酸二苯酯)，
-1,1,1-三(4-羟基苯基)乙烷三(磷酸二苯酯)，以及
-任何其混合物。
11.根据前述权利要求1-10中任一项的用途，其中所述油进一步包含酯基体和至少一种胺类抗氧化剂。
12.根据前述权利要求1-11中任一项的用途，其中所述至少一种多磷化合物基于所述油的总重量以0.1-10重量％，优选0.5-5重量％的量存在于所述油中。
13.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述至少一种式(I)化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)这一酶的生物活性的50％抑制浓度，称为IC50hAChE，大于或等于15mg/L并且对丁酰胆碱酯酶这一酶的活性的50％抑制浓度，称为IC50 eqBuChE，大于或等于50mg/L，优选等于或大于55mg/L，尤其是等于或大于60mg/L，通常等于或大于70mg/L。
14.根据前述权利要求中任一项的用途，其中式(I)化合物属于公布“Benchmarking ofHPCC：A novel 3D molecular representation combining shape and pharmacophoricdescriptors for efficient molecular similarity assessments”，Karaboga等，2013Journal of Molecular Graphics and Modelling 41；20-30所述根据球谐函数的分子模拟确定的集群3。
15.根据前述权利要求中任一项的用途，其中式(I)化合物具有的百分数值(％)通过定量构效关系(QSAR)模拟：
-对于神经毒性的测量—称为神经毒性的QSAR—小于或等于0.70％，优选小于或等于0.50％，通常小于或等于0.15％，以及
-对于生殖毒性的测量—称为生殖毒性的QSAR—小于或等于1.5％，优选小于或等于1.15％，通常小于或等于0.55％。
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