JP3007097B2 - 睡眠薬組成物 - Google Patents
睡眠薬組成物Info
- Publication number
- JP3007097B2 JP3007097B2 JP1170238A JP17023889A JP3007097B2 JP 3007097 B2 JP3007097 B2 JP 3007097B2 JP 1170238 A JP1170238 A JP 1170238A JP 17023889 A JP17023889 A JP 17023889A JP 3007097 B2 JP3007097 B2 JP 3007097B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pge
- sleep
- arousal
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は６−イソプロポキシ−９−オキソキサンテン
−２−カルボン酸（６−イソプロポキシキサントン−２
−カルボン酸とも呼ばれる）を活性成分として含有する
睡眠薬組成物に関する。本組成物はプロスタグランジン
E2（以下、PGE2と略す）に拮抗することによって作用す
る新規睡眠薬組成物である。
−２−カルボン酸（６−イソプロポキシキサントン−２
−カルボン酸とも呼ばれる）を活性成分として含有する
睡眠薬組成物に関する。本組成物はプロスタグランジン
E2（以下、PGE2と略す）に拮抗することによって作用す
る新規睡眠薬組成物である。
発明が解決しようとする課題 これまでに睡眠薬として多種の化合物が知られてお
り、その作用機序も種々のものが存在する。
り、その作用機序も種々のものが存在する。
しかし、既知の睡眠薬は何等かの欠点を有しており、
新規機序によって作用する睡眠薬は常に求められてい
る。
新規機序によって作用する睡眠薬は常に求められてい
る。
課題を解決するための手段 本発明者らは、以前に、PGE2が徐波睡眠および逆説睡
眠の双方を抑制し、覚醒時間を増加させることを見い出
した（参考文献１および2;参考文献は本「発明の詳細な
説明」の欄の最後にまとめて挙げる）。この睡眠・覚醒
に対するPGE2の作用は、正常の日内リズムを示す無拘束
下のラットへの持続注入実験においても証明された（文
献２）。
眠の双方を抑制し、覚醒時間を増加させることを見い出
した（参考文献１および2;参考文献は本「発明の詳細な
説明」の欄の最後にまとめて挙げる）。この睡眠・覚醒
に対するPGE2の作用は、正常の日内リズムを示す無拘束
下のラットへの持続注入実験においても証明された（文
献２）。
一方、PGE2が体温上昇作用を有することが知られてお
り（文献４〜７）、また、睡眠・覚醒が体温と密接に関
係していることは広く認められているところである。
り（文献４〜７）、また、睡眠・覚醒が体温と密接に関
係していることは広く認められているところである。
従って、本発明者らが見い出したPGE2による覚醒の増
加が、PGE2の一次的かつ特異的な作用による結果である
のか、あるいはPGE2による体温上昇により二次的にもた
らされた結果であるのか不明であった。
加が、PGE2の一次的かつ特異的な作用による結果である
のか、あるいはPGE2による体温上昇により二次的にもた
らされた結果であるのか不明であった。
本発明者らはこのPGE2の覚醒作用の作用機序を明らか
にすべくさらに検討を進めていたところ、６−イソプロ
ポキシ−９−オキソキサンテン−２−カルボン酸がPGE2
の体温上昇作用に拮抗することなくPGE2の覚醒作用に拮
抗し、徐波睡眠および逆説睡眠の双方を増加させること
を見い出し、かくて覚醒に関するPGE2の作用機序を解明
することができた。本発明は、かかる知見に基づき達成
されたものである。
にすべくさらに検討を進めていたところ、６−イソプロ
ポキシ−９−オキソキサンテン−２−カルボン酸がPGE2
の体温上昇作用に拮抗することなくPGE2の覚醒作用に拮
抗し、徐波睡眠および逆説睡眠の双方を増加させること
を見い出し、かくて覚醒に関するPGE2の作用機序を解明
することができた。本発明は、かかる知見に基づき達成
されたものである。
即ち、本発明は６−イソプロポキシ−９−オキソキサ
ンテン−２−カルボン酸を活性成分として含有する睡眠
薬組成物を提供するものである。
ンテン−２−カルボン酸を活性成分として含有する睡眠
薬組成物を提供するものである。
本発明で用いる６−イソプロポキシ−９−オキソキサ
ンテン−２−カルボン酸は、以下の構造： を有する化合物（融点＝264〜267℃；以下、化合物Ｉと
略す）であり、アレルギー症状の治療に有用とされてい
る（米国特許第3,949,084号；***国特許出願公開第2,2
34,251号）。また、化合物Ｉは、分離平滑筋標本におい
てPGE2に拮抗することが報告されており、PGE2レセプタ
ーのサブタイプの１つであるEP1レセプターのアンタゴ
ニストと分類されている（文献３）。さらに、化合物Ｉ
は、ヒト血小板においては、活性は弱いがプロスラグラ
ンジンD2（以下、PGD2と略す）レセプターの特異的な阻
害剤であることも知られている（文献10）。しかし、化
合物Ｉの睡眠薬活性についてはこれまで全く知られてい
なかった。
ンテン−２−カルボン酸は、以下の構造： を有する化合物（融点＝264〜267℃；以下、化合物Ｉと
略す）であり、アレルギー症状の治療に有用とされてい
る（米国特許第3,949,084号；***国特許出願公開第2,2
34,251号）。また、化合物Ｉは、分離平滑筋標本におい
てPGE2に拮抗することが報告されており、PGE2レセプタ
ーのサブタイプの１つであるEP1レセプターのアンタゴ
ニストと分類されている（文献３）。さらに、化合物Ｉ
は、ヒト血小板においては、活性は弱いがプロスラグラ
ンジンD2（以下、PGD2と略す）レセプターの特異的な阻
害剤であることも知られている（文献10）。しかし、化
合物Ｉの睡眠薬活性についてはこれまで全く知られてい
なかった。
化合物Ｉは、例えば、上に挙げた米国特許第3,949,08
4号に記載の方法あるいはエクシュラインらの方法（文
献19）に従って製造することができる。
4号に記載の方法あるいはエクシュラインらの方法（文
献19）に従って製造することができる。
本発明の睡眠薬組成物は活性成分化合物Ｉとともに、
薬学的に許容しうる担体、希釈剤、および／または賦形
剤を含有している。これら担体、希釈剤および賦形剤は
当分野で通常用いられるものから選択すればよく、本組
成物の製造も当分野の常法に従って行えばよい。
薬学的に許容しうる担体、希釈剤、および／または賦形
剤を含有している。これら担体、希釈剤および賦形剤は
当分野で通常用いられるものから選択すればよく、本組
成物の製造も当分野の常法に従って行えばよい。
本発明の睡眠薬組成物は、経口（経胃、経腸管）、ま
たは非経口的に、例えば坐剤、注射（筋肉、皮下、静
脈）あるいは静脈内持続注入などによって投与すること
ができる。
たは非経口的に、例えば坐剤、注射（筋肉、皮下、静
脈）あるいは静脈内持続注入などによって投与すること
ができる。
化合物Ｉの投与量は、１日あたり約0.001〜約5mg/kg
の範囲内であってよく、好ましくは0.01〜0.1mg/kgの範
囲内である。
の範囲内であってよく、好ましくは0.01〜0.1mg/kgの範
囲内である。
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
参考例１ 化合物Ｉの合成 金属ナトリウム（2.3g;0.1モル）をイソプロピルアル
コール（100ml）に溶解し、この混合物に６−クロロキ
サントン−２−カルボン酸（5.5g;0.02モル）のDMF（約
40ml）溶液を加えた。この混合物を40〜50時間還流し、
次いで蒸発乾固した。残留分を水に溶解し、活性炭で脱
色し、濾過した。
コール（100ml）に溶解し、この混合物に６−クロロキ
サントン−２−カルボン酸（5.5g;0.02モル）のDMF（約
40ml）溶液を加えた。この混合物を40〜50時間還流し、
次いで蒸発乾固した。残留分を水に溶解し、活性炭で脱
色し、濾過した。
濾液を酸性化することにより生成した沈澱を集め、水
で洗浄し、エタノールから再結晶して化合物Ｉを得た
（収率33％；融点264〜267℃）。
で洗浄し、エタノールから再結晶して化合物Ｉを得た
（収率33％；融点264〜267℃）。
実施例１ 化合物Ｉの作用 A.実験方法 スプラーグ−ドウレイ系の雄性ラット（280〜380g）
に対しペントバルビタール麻酔下（50mg/kg体重）にて
手術を行った。第三脳室へ持続注入するためのステンレ
スカニューレ（外径0.35mm）を、正中矢状面に対し20゜
の角度で、ブレグマの外方3.4mmの脳表面より9mm定位的
に挿入した。脳波（EEG）記録用の電極は大脳の前頭頭
頂部表面に置き、不関電極は頭蓋骨前頭部に取り付け
た。一部のラットには、その視床領域に先端が来るよう
にサーミスター・プローブを埋め込んだ。カニューレ、
電極、およびサーミスター・プローブは、歯科用セメン
トで頭蓋骨に固定した。筋電図（EMG）記録用の電極は
頂部の筋肉に取り付けた。これら実験方法の詳細は既に
報告が為されている（文献２、８、および９）。
に対しペントバルビタール麻酔下（50mg/kg体重）にて
手術を行った。第三脳室へ持続注入するためのステンレ
スカニューレ（外径0.35mm）を、正中矢状面に対し20゜
の角度で、ブレグマの外方3.4mmの脳表面より9mm定位的
に挿入した。脳波（EEG）記録用の電極は大脳の前頭頭
頂部表面に置き、不関電極は頭蓋骨前頭部に取り付け
た。一部のラットには、その視床領域に先端が来るよう
にサーミスター・プローブを埋め込んだ。カニューレ、
電極、およびサーミスター・プローブは、歯科用セメン
トで頭蓋骨に固定した。筋電図（EMG）記録用の電極は
頂部の筋肉に取り付けた。これら実験方法の詳細は既に
報告が為されている（文献２、８、および９）。
術後、各ラットを個々のケージで１週間回復させた。
次いで、各ラットの第三脳室への生理食塩水の持続注入
を開始し、この注入は試験溶液の注入期間を除き、実験
の終了時まで継続させた。試験溶液は生理食塩水に試験
物質を溶解させて調製した。生理食塩水あるいは試験溶
液の注入は１時間あたり10μの速度（10μ/hr）で
行った。注入、およびEEG、EMG、脳温の記録はスリップ
・リングを介して行い、ラットの香道を制限しないよう
にした。実験開始前の約５日間、持続注入および他の実
験条件にラットを馴化した。
次いで、各ラットの第三脳室への生理食塩水の持続注入
を開始し、この注入は試験溶液の注入期間を除き、実験
の終了時まで継続させた。試験溶液は生理食塩水に試験
物質を溶解させて調製した。生理食塩水あるいは試験溶
液の注入は１時間あたり10μの速度（10μ/hr）で
行った。注入、およびEEG、EMG、脳温の記録はスリップ
・リングを介して行い、ラットの香道を制限しないよう
にした。実験開始前の約５日間、持続注入および他の実
験条件にラットを馴化した。
１つの実験は、基準日、実験日、回復日の３日間の記
録からなる。実験は、温度を25±１℃、相対湿度を60±
６％に調節した、遮音され、電気磁気的にシールドされ
た実験室にて行った。照明は８時から20時までを明期、
20時から８時までを暗期となるように設定した。
録からなる。実験は、温度を25±１℃、相対湿度を60±
６％に調節した、遮音され、電気磁気的にシールドされ
た実験室にて行った。照明は８時から20時までを明期、
20時から８時までを暗期となるように設定した。
試験溶液の注入は、実験日の23時から５時（夜間投
与）、あるいは12時から18時（日中投与）の６時間と
し、常時行われている生理食塩水の注入に替えて下記の
いずれかの注入を行った： １）化合物Ｉ（2.1、6.3、または21pモル／分）の夜間
投与； ２）PEG2（10pモル／分）の夜間投与； ３）化合物Ｉ（21pモル／分）とPGE2（10pモル／分）の
同時夜間投与；および ４）化合物Ｉ（21pモル／分）の日中投与。
与）、あるいは12時から18時（日中投与）の６時間と
し、常時行われている生理食塩水の注入に替えて下記の
いずれかの注入を行った： １）化合物Ｉ（2.1、6.3、または21pモル／分）の夜間
投与； ２）PEG2（10pモル／分）の夜間投与； ３）化合物Ｉ（21pモル／分）とPGE2（10pモル／分）の
同時夜間投与；および ４）化合物Ｉ（21pモル／分）の日中投与。
化合物Ｉの生理食塩水に対する溶解度には限界があ
り、さらに高い用量での投与はできなかった。
り、さらに高い用量での投与はできなかった。
EEGおよびEMGの記録を、本多らが示した基準（文献
８）に基づき、徐波睡眠、逆説睡眠、または覚醒と判定
し、それぞれの量を検定した。脳温はサーミスター・プ
ローブ（タカラ工業社製）を用い、３分間隔で測定し
た。各30分の間に記録された数値を平均し、その時間帯
の脳温とした。実験日および回復日の記録は基準日のそ
れと比較し、対応ある（ペアード）ｔ−検定を用いて統
計的検定を行った。
８）に基づき、徐波睡眠、逆説睡眠、または覚醒と判定
し、それぞれの量を検定した。脳温はサーミスター・プ
ローブ（タカラ工業社製）を用い、３分間隔で測定し
た。各30分の間に記録された数値を平均し、その時間帯
の脳温とした。実験日および回復日の記録は基準日のそ
れと比較し、対応ある（ペアード）ｔ−検定を用いて統
計的検定を行った。
実験に使用したPGE2および化合物Ｉは、それぞれ小野
薬品工業株式会社（大阪）およびグラクソ・グループ・
リサーチ・リミテッド（Glaxo Group Research Ltd.,He
rtfordshire,英国）から提供されたものを用いた。
薬品工業株式会社（大阪）およびグラクソ・グループ・
リサーチ・リミテッド（Glaxo Group Research Ltd.,He
rtfordshire,英国）から提供されたものを用いた。
B.結果 上記１）〜４）の注入を行ったときの結果を、第１図
〜第３図、第１表、および第２表に示す。
〜第３図、第１表、および第２表に示す。
第１図は、化合物Ｉを2.1、6.3、および21pモル／分
の速度で無拘束ラットに夜間投与したときの、徐波睡眠
（SWS）、逆説睡眠（PS）、および覚醒の量的変化（分
で表す）を示すグラフである。○は基準日の、●は実験
日の、平均の睡眠の量または覚醒の量を表している（標
準誤差を共に示す）。対応あるｔ−検定により、＊＊は
Ｐ＜0.01、＊＊＊はＰ＜0.001である。
の速度で無拘束ラットに夜間投与したときの、徐波睡眠
（SWS）、逆説睡眠（PS）、および覚醒の量的変化（分
で表す）を示すグラフである。○は基準日の、●は実験
日の、平均の睡眠の量または覚醒の量を表している（標
準誤差を共に示す）。対応あるｔ−検定により、＊＊は
Ｐ＜0.01、＊＊＊はＰ＜0.001である。
第２図は、化合物Ｉを21pモル／分の速度で無拘束ラ
ットに夜間投与したときの、暗期から明期に至る24時間
の、１時間毎のSWSおよびPS量を示すグラフである。○
は基準日の、●は実験日の、平均の睡眠量を表している
（ｎ＝9;標準誤差を共に示す）。対応あるｔ−検定によ
り、＊はＰ＜0.05、＊＊はＰ＜0.01である。
ットに夜間投与したときの、暗期から明期に至る24時間
の、１時間毎のSWSおよびPS量を示すグラフである。○
は基準日の、●は実験日の、平均の睡眠量を表している
（ｎ＝9;標準誤差を共に示す）。対応あるｔ−検定によ
り、＊はＰ＜0.05、＊＊はＰ＜0.01である。
第３図は、化合物Ｉ（21pモル／分）単独、化合物Ｉ
（21pモル／分）とPGE2（10pモル／分）の双方、または
PGE2（10pモル／分）単独を無拘束ラットに夜間投与し
たときの、暗期から明期に至る24時間の、または暗期12
時間の、１時間毎の覚醒量（上段）および30分毎の脳温
（下段）を示すグラフである。○は基準日の、●は実験
日の、平均の覚醒量（Ａ、ｎ＝9;B、ｎ＝6;C、ｎ＝5;標
準誤差を共に示す）、および脳温（Ａ′、ｎ＝5;B′、
ｎ＝3;C′、ｎ＝3;標準誤差はＡ′、Ｂ′およびＣ′で
それぞれ0.42、0.48および0.81℃以下；図では煩雑にな
るので省略）を表している。対応あるｔ−検定により、
＊はＰ＜0.05、＊＊はＰ＜0.01である。
（21pモル／分）とPGE2（10pモル／分）の双方、または
PGE2（10pモル／分）単独を無拘束ラットに夜間投与し
たときの、暗期から明期に至る24時間の、または暗期12
時間の、１時間毎の覚醒量（上段）および30分毎の脳温
（下段）を示すグラフである。○は基準日の、●は実験
日の、平均の覚醒量（Ａ、ｎ＝9;B、ｎ＝6;C、ｎ＝5;標
準誤差を共に示す）、および脳温（Ａ′、ｎ＝5;B′、
ｎ＝3;C′、ｎ＝3;標準誤差はＡ′、Ｂ′およびＣ′で
それぞれ0.42、0.48および0.81℃以下；図では煩雑にな
るので省略）を表している。対応あるｔ−検定により、
＊はＰ＜0.05、＊＊はＰ＜0.01である。
第１表は、化合物Ｉ、PGE2、またはその双方を無拘束
ラットに夜間投与したときの、その期間中に現れたSW
S、PSおよび覚醒の、総量、各エピソードの持続時間お
よび出現頻度を、基準日の同時間帯の生理食塩水注入ラ
ットでの各値と比較して示すものである。表中の各値は
平均値±標準誤差で示している。
ラットに夜間投与したときの、その期間中に現れたSW
S、PSおよび覚醒の、総量、各エピソードの持続時間お
よび出現頻度を、基準日の同時間帯の生理食塩水注入ラ
ットでの各値と比較して示すものである。表中の各値は
平均値±標準誤差で示している。
第２表は、化合物Ｉを無拘束ラットに日中投与したと
きの、その期間中に現れたSWS、PSおよび覚醒の、総
量、各エピソードの持続時間および出現頻度を、基準日
の同時間帯の生理食塩水注入ラットでの各値と比較して
示すものである。表中の各値は平均値±標準誤差で示し
ている。
きの、その期間中に現れたSWS、PSおよび覚醒の、総
量、各エピソードの持続時間および出現頻度を、基準日
の同時間帯の生理食塩水注入ラットでの各値と比較して
示すものである。表中の各値は平均値±標準誤差で示し
ている。
１）化合物Ｉの夜間投与 化合物Ｉを単独で夜間投与（23時〜５時）したときに
は、2.1、6.3、および21pモル／分のいずれの注入速度
であっても、SWSおよびPSの量は増加し、覚醒量は減少
した（第１図）。化合物Ｉを21pモル／分の速度で注入
したときには、SWSおよびPSは基準日の値のそれぞれ122
％および161％に増加し、一方、覚醒は基準日の値の82
％に減少した（第１表）。また、この注入速度では、PS
は化合物Ｉの注入開始直後から増加し、注入終了の１時
間後まで基準日の値より高い値を維持した。同様に、SW
Sも化合物Ｉ注入中に増加を示した。化合物Ｉ注入後の
明期の12時以後にはSWSおよびPSは減少する傾向にあっ
たが、これは反跳現象と解釈できる（以上、第２図）。
SWS、PS、および覚醒の１時間毎の量的変化における基
準日記録からの偏りは回復日には消失した。
は、2.1、6.3、および21pモル／分のいずれの注入速度
であっても、SWSおよびPSの量は増加し、覚醒量は減少
した（第１図）。化合物Ｉを21pモル／分の速度で注入
したときには、SWSおよびPSは基準日の値のそれぞれ122
％および161％に増加し、一方、覚醒は基準日の値の82
％に減少した（第１表）。また、この注入速度では、PS
は化合物Ｉの注入開始直後から増加し、注入終了の１時
間後まで基準日の値より高い値を維持した。同様に、SW
Sも化合物Ｉ注入中に増加を示した。化合物Ｉ注入後の
明期の12時以後にはSWSおよびPSは減少する傾向にあっ
たが、これは反跳現象と解釈できる（以上、第２図）。
SWS、PS、および覚醒の１時間毎の量的変化における基
準日記録からの偏りは回復日には消失した。
SWS、PS、および覚醒それぞれのエピソードについて
眺めると、PSエピソードの持続時間が有意に長くなった
こと以外には、エピソードの持続時間および出現頻度に
統計的に優位な変化は生じなかった（第１表）。化合物
ＩがもたらしたSWSおよびPSの増加は、各エピソードの
持続時間の延長および出現頻度の増加の双方が相乗的に
影響し合ったことによるものであった。覚醒時間の短縮
は主としてエピソード持続時間の短縮によるものであっ
た。
眺めると、PSエピソードの持続時間が有意に長くなった
こと以外には、エピソードの持続時間および出現頻度に
統計的に優位な変化は生じなかった（第１表）。化合物
ＩがもたらしたSWSおよびPSの増加は、各エピソードの
持続時間の延長および出現頻度の増加の双方が相乗的に
影響し合ったことによるものであった。覚醒時間の短縮
は主としてエピソード持続時間の短縮によるものであっ
た。
脳温に関しては、化合物Ｉの注入は基準日の記録と比
較して何等の変化をもたらさなかった（第３図Ａ′）。
ただし、化合物Ｉの注入後の明期の12時30分以後に軽度
の脳温上昇が観察された。この脳温上昇はSWSおよびPS
の減少（第２図）、および覚醒の増加（第３図）と同時
に現れた。
較して何等の変化をもたらさなかった（第３図Ａ′）。
ただし、化合物Ｉの注入後の明期の12時30分以後に軽度
の脳温上昇が観察された。この脳温上昇はSWSおよびPS
の減少（第２図）、および覚醒の増加（第３図）と同時
に現れた。
２）PGE2の夜間投与 PGE2を単独で夜間投与すると、SWSおよびPSは基準日
のそれぞれ82％および39％に減少し、覚醒時間は118％
に増加した。SWSの減少はエピソードの持続時間の短縮
によるものであり、PSの減少はエピソードの持続時間の
短縮およびその出現頻度の減少の双方によるものであ
り、また、覚醒の増加はエピソードの出現頻度の増加に
よるものであった（以下、第１表）。
のそれぞれ82％および39％に減少し、覚醒時間は118％
に増加した。SWSの減少はエピソードの持続時間の短縮
によるものであり、PSの減少はエピソードの持続時間の
短縮およびその出現頻度の減少の双方によるものであ
り、また、覚醒の増加はエピソードの出現頻度の増加に
よるものであった（以下、第１表）。
また、PGE2の注入時には脳温が急激に上昇したが、こ
の現象はSWSおよびPSの減少と覚醒の増加と共に現れた
（第１表、第３図ＣおよびＣ′）。
の現象はSWSおよびPSの減少と覚醒の増加と共に現れた
（第１表、第３図ＣおよびＣ′）。
３）化合物ＩとPGE2の同時夜間投与 化合物ＩとPGE2を同時に夜間投与したところ、注入時
間中に出現したSWS、PS、および覚醒のそれぞれの総量
は基準日のものとほぼ同じであった（第１表）。また、
覚醒の１時間毎の量的変化は基準日のものと何等異なる
ところはなく、PGE2の注入により生じる覚醒作用は打ち
消されていた（第３図Ｂ）。
間中に出現したSWS、PS、および覚醒のそれぞれの総量
は基準日のものとほぼ同じであった（第１表）。また、
覚醒の１時間毎の量的変化は基準日のものと何等異なる
ところはなく、PGE2の注入により生じる覚醒作用は打ち
消されていた（第３図Ｂ）。
一方、脳温はPGE2の単独注入による場合と同様の上昇
を示し、全く抑制されなかった（第３図Ｂ′）。
を示し、全く抑制されなかった（第３図Ｂ′）。
４）化合物Ｉの日中投与 化合物Ｉを単独で日中投与（12時〜18時）すると、SW
Sが増加し、覚醒が減少した。PSも増加傾向にあった
が、その変化は統計的に有意ではなかった。SWSの増加
はエピソードの持続時間の延長によるものであり、覚醒
の減少はエピソードの持続時間の短縮とその出現頻度の
低下の双方が相乗的に影響したことによるものであっ
た。PSの増加傾向はPSエピソードの出現頻度の見掛け上
の増加が引き起こしたものと思われる（以上、第２
表）。
Sが増加し、覚醒が減少した。PSも増加傾向にあった
が、その変化は統計的に有意ではなかった。SWSの増加
はエピソードの持続時間の延長によるものであり、覚醒
の減少はエピソードの持続時間の短縮とその出現頻度の
低下の双方が相乗的に影響したことによるものであっ
た。PSの増加傾向はPSエピソードの出現頻度の見掛け上
の増加が引き起こしたものと思われる（以上、第２
表）。
C.考察 本研究においては、化合物Ｉ、PGE2、およびその双方
の混合溶液、並びに生理食塩水の持続注入を１時間あた
り10μ（10μ/hr）という非常に遅い速度で行い、
ラットに負担をかけないようにした。また、スリップ・
リングを使用することにより、ラットの行動を拘束しな
いようにした。このような実験条件のもとでは、以前の
詳細な報告（文献２）のように、ラットは正常に行動
し、基準日には明確な日内リズムを示した。
の混合溶液、並びに生理食塩水の持続注入を１時間あた
り10μ（10μ/hr）という非常に遅い速度で行い、
ラットに負担をかけないようにした。また、スリップ・
リングを使用することにより、ラットの行動を拘束しな
いようにした。このような実験条件のもとでは、以前の
詳細な報告（文献２）のように、ラットは正常に行動
し、基準日には明確な日内リズムを示した。
本発明者らは、以前に、PGE2がSWSおよびPSの双方を
減少させることを示した（文献１および２）。また、一
方でPGE2が体温上昇作用を有することが知られている
（文献４〜７）。睡眠および覚醒が脳温あるいは体温と
密接に関連していることは広く認められているところで
あるが、今日までの報告の中でも、しばしば睡眠あるい
は覚醒の反応と体温の反応とが解離している場合が認め
られている（文献15〜17）。本発明者らが以前に行った
脳内へのPGE2注入実験においても、睡眠の抑制および覚
醒の増加作用を発現するPGE2の最小有効用量では体温上
昇を引き起こさなかった（文献１）。
減少させることを示した（文献１および２）。また、一
方でPGE2が体温上昇作用を有することが知られている
（文献４〜７）。睡眠および覚醒が脳温あるいは体温と
密接に関連していることは広く認められているところで
あるが、今日までの報告の中でも、しばしば睡眠あるい
は覚醒の反応と体温の反応とが解離している場合が認め
られている（文献15〜17）。本発明者らが以前に行った
脳内へのPGE2注入実験においても、睡眠の抑制および覚
醒の増加作用を発現するPGE2の最小有効用量では体温上
昇を引き起こさなかった（文献１）。
しかし、これらの知見のみによっては、PGE2による覚
醒の増加が、PGE2の一次的かつ特異的な作用であるの
か、またはPGE2による体温上昇により二次的にもたらさ
れた結果であるのかという疑問に明確に答えることがで
きない。そこで、本研究においては、PGE2の拮抗薬とさ
れている化合物Ｉを用いてさらに詳しくPGE2の作用を調
べるため、上述の実験を行ったものである。
醒の増加が、PGE2の一次的かつ特異的な作用であるの
か、またはPGE2による体温上昇により二次的にもたらさ
れた結果であるのかという疑問に明確に答えることがで
きない。そこで、本研究においては、PGE2の拮抗薬とさ
れている化合物Ｉを用いてさらに詳しくPGE2の作用を調
べるため、上述の実験を行ったものである。
本実験においてはPGE2（10pモル／分）を夜間に投与
したが、それにより睡眠（SWSおよびPS）の減少および
覚醒の増加が観察された。この結果は、前回のPGE2の日
中投与で得た効果と同様であった（文献２）。また、PG
E2は上記の用量においては体温を上昇させたが、この結
果は既に発表されている他のグループの結果とよく一致
していた。
したが、それにより睡眠（SWSおよびPS）の減少および
覚醒の増加が観察された。この結果は、前回のPGE2の日
中投与で得た効果と同様であった（文献２）。また、PG
E2は上記の用量においては体温を上昇させたが、この結
果は既に発表されている他のグループの結果とよく一致
していた。
本研究において、化合物Ｉ（21pモル／分）を単独で
持続注入したところ、体温に影響することなく覚醒が減
少し、睡眠が増加した。
持続注入したところ、体温に影響することなく覚醒が減
少し、睡眠が増加した。
また、化合物ＩをPGE2と共に注入すると、PGE2のもた
らす睡眠の減少が阻害されたが、体温上昇は阻害されな
かった。即ち、化合物Ｉ（21pモル／分）はPGE2（10pモ
ル／分）の覚醒作用には拮抗したが、PGE2（10pモル／
分）の体温上昇作用には拮抗しなかった。
らす睡眠の減少が阻害されたが、体温上昇は阻害されな
かった。即ち、化合物Ｉ（21pモル／分）はPGE2（10pモ
ル／分）の覚醒作用には拮抗したが、PGE2（10pモル／
分）の体温上昇作用には拮抗しなかった。
これらの所見から、PGE2は体温上昇に関連する機序と
は全く異なった機序を介して、覚醒傾向を増強させるこ
とが強く示唆される。
は全く異なった機序を介して、覚醒傾向を増強させるこ
とが強く示唆される。
先にも記したように、化合物Ｉは分離平滑筋標本にお
いてPGE2に拮抗することが報告されており、PGE2レセプ
ターのサブタイプの１つであるEP1レセプターのアンタ
ゴニストと分類されている（文献３）。また、ヒト血小
板においては、活性は弱いがPGD2レセプターの特異的な
阻害剤であることが示されている（文献10）。睡眠・覚
醒に対しPGE2およびPGD2は反対の作用、即ちPGE2は覚醒
を増加させ（文献１、２、および11）、一方、PGD2は睡
眠を促進する（文献11〜14）作用を有している。従っ
て、化合物Ｉ単独の第三脳室注入によって得られた本研
究の結果は、脳内において覚醒を促進する方向に機能し
ている内因性PGE2に化合物Ｉが拮抗したとして説明され
る。この説明は、PGE2により生じた覚醒の増加が、化合
物ＩとPGE2を同時に投与すると見られなくなった事実に
より支持される。
いてPGE2に拮抗することが報告されており、PGE2レセプ
ターのサブタイプの１つであるEP1レセプターのアンタ
ゴニストと分類されている（文献３）。また、ヒト血小
板においては、活性は弱いがPGD2レセプターの特異的な
阻害剤であることが示されている（文献10）。睡眠・覚
醒に対しPGE2およびPGD2は反対の作用、即ちPGE2は覚醒
を増加させ（文献１、２、および11）、一方、PGD2は睡
眠を促進する（文献11〜14）作用を有している。従っ
て、化合物Ｉ単独の第三脳室注入によって得られた本研
究の結果は、脳内において覚醒を促進する方向に機能し
ている内因性PGE2に化合物Ｉが拮抗したとして説明され
る。この説明は、PGE2により生じた覚醒の増加が、化合
物ＩとPGE2を同時に投与すると見られなくなった事実に
より支持される。
化合物Ｉを単独投与すると、SWSおよびPSの双方が増
加し、SWSおよびPSのいずれかに対する特異性は認めら
れなかった。化合物Ｉの夜間投与によるSWSおよびPSの
増加は、それぞれのエピソードの長さの延長と出現頻度
の増加の相乗に起因しており、他方、覚醒の減少はその
エピソードの長さの短縮によって生じた。即ち、化合物
Ｉを投与されたラットは長い睡眠を数多くとり、長時間
覚醒し続けることができないようにである。
加し、SWSおよびPSのいずれかに対する特異性は認めら
れなかった。化合物Ｉの夜間投与によるSWSおよびPSの
増加は、それぞれのエピソードの長さの延長と出現頻度
の増加の相乗に起因しており、他方、覚醒の減少はその
エピソードの長さの短縮によって生じた。即ち、化合物
Ｉを投与されたラットは長い睡眠を数多くとり、長時間
覚醒し続けることができないようにである。
さらに本実験において、化合物Ｉを日中に投与した場
合にも、化合物Ｉの夜間投与の場合とほぼ同様の睡眠・
覚醒に対する効果が得られた（ただし、PSの増加には統
計的有意差が存在しなかった）。従って、PGE2が投与し
ている睡眠・覚醒機序は、日内リズムを伴うかどうかを
明確ではないが、終日機能しているのかもしれない。
合にも、化合物Ｉの夜間投与の場合とほぼ同様の睡眠・
覚醒に対する効果が得られた（ただし、PSの増加には統
計的有意差が存在しなかった）。従って、PGE2が投与し
ている睡眠・覚醒機序は、日内リズムを伴うかどうかを
明確ではないが、終日機能しているのかもしれない。
化合物Ｉに起因する睡眠・覚醒の変化は、反跳現象を
伴っていた。本発明者らの以前の研究においても、PGE2
による睡眠抑制あるいは覚醒増強の後に反跳現象が見ら
れた（文献２）。自然な睡眠・覚醒は、恒常性を維持す
る何等かの調節機序により部分的に制御されているとの
見方がある（文献18）。この見地からすれば、PGE2やそ
のアンタゴニストに起因する睡眠・覚醒の変化は、自然
な睡眠・覚醒と類似していると言える。
伴っていた。本発明者らの以前の研究においても、PGE2
による睡眠抑制あるいは覚醒増強の後に反跳現象が見ら
れた（文献２）。自然な睡眠・覚醒は、恒常性を維持す
る何等かの調節機序により部分的に制御されているとの
見方がある（文献18）。この見地からすれば、PGE2やそ
のアンタゴニストに起因する睡眠・覚醒の変化は、自然
な睡眠・覚醒と類似していると言える。
本研究において得られた結果は、脳に内因性に存在す
るPGE2が睡眠・覚醒の生理的調節機序の中で根本的な役
割を果たしているという推測を支持するものであり、化
合物ＩがこのPGE2の作用に拮抗することによって作用す
る睡眠薬となることを支持するものである。
るPGE2が睡眠・覚醒の生理的調節機序の中で根本的な役
割を果たしているという推測を支持するものであり、化
合物ＩがこのPGE2の作用に拮抗することによって作用す
る睡眠薬となることを支持するものである。
実施例２ 化合物Ｉの経口投与 ウィスター系の雄性ラット（230〜270g）につき実施
例１と同様の手術を行い、EEGおよびEMG記録用の電極を
慢性的に埋め込んだ。５〜７日の回復期間の後、以下の
実験を行った。照明は６時から18時までの明期に、18時
から６時までを暗期になるように設定した。
例１と同様の手術を行い、EEGおよびEMG記録用の電極を
慢性的に埋め込んだ。５〜７日の回復期間の後、以下の
実験を行った。照明は６時から18時までの明期に、18時
から６時までを暗期になるように設定した。
実験は基準日と実験日からなる。基準日には溶媒を、
実験日には化合物Ｉを、いずれも暗期の直前の17時20分
から17時40分の間に胃ゾンデを用いて経口的に各ラット
に投与した。溶媒としては５％アラビアゴム水溶液を用
い、化合物Ｉは同溶媒に懸濁させ、3mg/kg体重を投与し
た。投与量は0.3mlとした。EEGおよびEMGの記録は溶媒
あるいは化合物Ｉの投与後の18時より行った。
実験日には化合物Ｉを、いずれも暗期の直前の17時20分
から17時40分の間に胃ゾンデを用いて経口的に各ラット
に投与した。溶媒としては５％アラビアゴム水溶液を用
い、化合物Ｉは同溶媒に懸濁させ、3mg/kg体重を投与し
た。投与量は0.3mlとした。EEGおよびEMGの記録は溶媒
あるいは化合物Ｉの投与後の18時より行った。
徐波睡眠および逆説睡眠の双方を含む睡眠の出現量
は、化合物Ｉの投与により記録開始時から９時間の間増
加を示し［243.5±19.1分（実験日）vs202.4±4.0分
（基準日）（ｎ＝６）,p＜0.05］、化合物Ｉが中枢投与
のみならず末梢投与にても睡眠誘発効果のあることが示
された。
は、化合物Ｉの投与により記録開始時から９時間の間増
加を示し［243.5±19.1分（実験日）vs202.4±4.0分
（基準日）（ｎ＝６）,p＜0.05］、化合物Ｉが中枢投与
のみならず末梢投与にても睡眠誘発効果のあることが示
された。
実施例３ 製造例 以下の成分を用いて錠剤を製造した： 量（mg/錠） 化合物Ｉ ２ 微結晶セルロース 46.5 デンプン 50 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク 1 合 計 100.0 各成分を混合し、打錠してそれぞれが100.0mgの錠剤
を得た。
を得た。
参考文献 1.Matsumura,H.,Goh,Y.,Ueno,R.,Sakai,T.＆ Hayaishi,
O.（1988）Brain Res.444,265−272。
O.（1988）Brain Res.444,265−272。
2.Matsumura,H.,Honda,K.,Goh,Y.,Ueno,R.,Sakai,T.,In
ou,S.＆ Hayaishi,O.（1989）Brain Res.481,242−24
9。
ou,S.＆ Hayaishi,O.（1989）Brain Res.481,242−24
9。
3.Coleman,R.A.,Kennedy,I.＆ Sheldrick,R.L.G.（198
5）Br.J.Pharmacol.Suppl.85,273P。
5）Br.J.Pharmacol.Suppl.85,273P。
4.Milton,A.S.＆ Wendlandt,S.（1971）J.Physiol.（Lo
ndon）218,325−336。
ndon）218,325−336。
5.Feldberg,W.＆ Saxena,P.N.（1975）J.Physiol.（Lon
don）249,601−615。
don）249,601−615。
6.Frstermann,U.,Heldt,R.＆ Hertting,G.（1983）Ps
ychopharmacol.80,365−370。
ychopharmacol.80,365−370。
7.Eguchi,N.,Hayashi,H.,Urade,Y.,Ito,S.＆ Hayaishi,
O.（1988）J.Pharmacol.Exp.Ther.247,671−679。
O.（1988）J.Pharmacol.Exp.Ther.247,671−679。
8.Honda,K.,Komoda,Y.,＆ Nishida,S.,Nagasaki,H.,Hig
ashi,A.,Uchizono,K.＆ Inou,S.（1984）Neurosci.Re
s.1,243−252。
ashi,A.,Uchizono,K.＆ Inou,S.（1984）Neurosci.Re
s.1,243−252。
9.Honda,K.＆ Inou,S.（1978）Rep.Inst.Med.Dent.En
g.12,81−85。
g.12,81−85。
10.Keery,R.J.＆ Lumley,P.（1988）Br.J.Pharmacol.9
4,745−754。
4,745−754。
11.Hayaishi,O.（1988）J.Biol.Chem.263,14593−1459
6。
6。
12.Ueno.R.,Honda,K.,Inou,S.＆ Hayaishi,O.（198
3）Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80,1735−1737。
3）Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80,1735−1737。
13.Inou,S.,Honda,K.,Komoda,Y.,Uchizono,K.,Ueno,
R.＆ Hayaishi,O.（1984）Proc.Natl.Acad.Sci USA 81,
6240−6244。
R.＆ Hayaishi,O.（1984）Proc.Natl.Acad.Sci USA 81,
6240−6244。
14.Onoe,H.,Ueno.R.,Fujita,I.,Nishino,H.,Oomura,Y.
＆ Hayaishi,O.（1988）Proc.Natl.Acad,Sci.USA 85,40
82−4086。
＆ Hayaishi,O.（1988）Proc.Natl.Acad,Sci.USA 85,40
82−4086。
16.Krueger,J.M.,Pappenheimer,J.R.＆ Karnovsky,M.L.
（1982）Proc.Natl.Acad.Sci.USA 79,6102−6106。
（1982）Proc.Natl.Acad.Sci.USA 79,6102−6106。
17.Krueger,J.M.,Walter,J.,Dinarello,C.A.,Wolff,S.
M.＆ Chedid,L.（1984）Am.J.Physiol.246,R994−R99
9。
M.＆ Chedid,L.（1984）Am.J.Physiol.246,R994−R99
9。
18.Borbly,A.A.＆ Neuhaus,H.U.（1979）J.Comp.Phys
iol.133,71−87。
iol.133,71−87。
19.Eckstein,M.,Marona,H.＆ Mazur,J（1983）Pol.J.Ph
armacol.Pharm.35,159−167。
armacol.Pharm.35,159−167。
第１図は、化合物Ｉを2.1、6.3、および21pモル／分の
速度で無拘束ラットに夜間投与したときの徐波睡眠（SW
S）、逆説睡眠（PS）、および覚醒の量的変化を示すグ
ラフである。 第２図は、化合物Ｉを21pモル／分の速度で無拘束ラッ
トに夜間投与したときの、暗期から明期に至る24時間
の、１時間毎のSWSおよびPS量を示すグラフである。 第３図は、化合物Ｉ（21pモル／分）単独、化合物Ｉ（2
1pモル／分）とPGE2（10pモル／分）の双方、またはPGE
2（10pモル／分）単独を無拘束ラットに夜間投与したと
きの、暗期から明期に至る24時間の、または暗期12時間
の、１時間毎の覚醒量および30分毎の脳温を示すグラフ
である。
速度で無拘束ラットに夜間投与したときの徐波睡眠（SW
S）、逆説睡眠（PS）、および覚醒の量的変化を示すグ
ラフである。 第２図は、化合物Ｉを21pモル／分の速度で無拘束ラッ
トに夜間投与したときの、暗期から明期に至る24時間
の、１時間毎のSWSおよびPS量を示すグラフである。 第３図は、化合物Ｉ（21pモル／分）単独、化合物Ｉ（2
1pモル／分）とPGE2（10pモル／分）の双方、またはPGE
2（10pモル／分）単独を無拘束ラットに夜間投与したと
きの、暗期から明期に至る24時間の、または暗期12時間
の、１時間毎の覚醒量および30分毎の脳温を示すグラフ
である。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭48−103577（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−717（ＪＰ，Ｂ１) Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，444（1988) ｐ．265−272 Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，481（1989) ｐ．242−249 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｐ ｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌ．，85（1985）ｐ. 273 Ｐｒｏｃ．Ｍａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，86［14］（1989) ｐ．5666−5669 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/80 C07D 311/00 - 311/96 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】６−イソプロポキシ−９−オキソキサンテ
ン−２−カルボン酸を活性成分として含有することを特
徴とする睡眠薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1170238A JP3007097B2 (ja) | 1989-06-30 | 1989-06-30 | 睡眠薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1170238A JP3007097B2 (ja) | 1989-06-30 | 1989-06-30 | 睡眠薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0334924A JPH0334924A (ja) | 1991-02-14 |
| JP3007097B2 true JP3007097B2 (ja) | 2000-02-07 |
Family
ID=15901229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1170238A Expired - Fee Related JP3007097B2 (ja) | 1989-06-30 | 1989-06-30 | 睡眠薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3007097B2 (ja) |
-
1989
- 1989-06-30 JP JP1170238A patent/JP3007097B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌ．，８５（１９８５）ｐ．２７３ |
| Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，４４４（１９８８）ｐ．２６５−２７２ |
| Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，４８１（１９８９）ｐ．２４２−２４９ |
| Ｐｒｏｃ．Ｍａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８６［１４］（１９８９）ｐ．５６６６−５６６９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0334924A (ja) | 1991-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1001760B1 (en) | Composition for controlling mood disorders in healthy individuals | |
| RU2290929C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения интерстициального цистита | |
| JP2018516951A (ja) | 夜間胃酸過分泌に対するベンズイミダゾール誘導体の使用 | |
| CA2379752C (en) | Use of agonists of gabab receptors and pharmaceutically acceptable derivates thereof, in the therapy of maintaining nicotine abstinence-dependent patients | |
| JP2001513496A (ja) | 注意欠陥障害を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤の使用 | |
| EP2754440A1 (en) | Medicinal agent for treating amyotrophic lateral sclerosis or preventing progression of phase of amyotrophic lateral sclerosis | |
| JP2872694B2 (ja) | 血管内血液凝固症候群の治療剤 | |
| JPH1179986A (ja) | 喘息治療剤 | |
| JP3007097B2 (ja) | 睡眠薬組成物 | |
| De Kock et al. | Epidemiology of the adverse hemodynamic events occurring during “clonidine anesthesia”: a prospective open trial of intraoperative intravenous clonidine | |
| JPH0826997A (ja) | バスピロン：睡眠誘起性無呼吸症剤 | |
| US4687771A (en) | Method for treatment of male impotence | |
| JP3227578B2 (ja) | 睡眠誘起性無呼吸症治療剤 | |
| HUT63055A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for relieving diuria | |
| JPWO2020252129A5 (ja) | ||
| JP2005132799A (ja) | 本態性振戦の予防・治療剤 | |
| JPS62234029A (ja) | 中枢神経賦活剤 | |
| JP2009143929A (ja) | 睡眠障害の予防・治療剤 | |
| TWI676477B (zh) | 苯并咪唑衍生物用於夜間酸突破的用途 | |
| JP2636265B2 (ja) | 脳循環改善剤 | |
| Sia et al. | An electroencephalographic study of 4-aminopyridine | |
| US3483294A (en) | 1,1-diethyl-2-methyl - 3 - diphenylmethylenepyrrolidinium halide compositions and therapy | |
| JP2000515548A (ja) | ニコチン禁断症状を処置する方法 | |
| JPH0283321A (ja) | 膵臓疾患治療剤 | |
| TW202214249A (zh) | 紫質症之預防或治療劑 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |