CN115813949A - 黄腐酸在制造防治放疗致皮肤灼伤的组合物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种黄腐酸在制造预防放疗时皮肤灼伤的药物或液体敷料的用途，其中，所述液体敷料含有黄腐酸和山梨酸钾，以及该液体敷料的制备方法。该黄腐酸液体敷料不但不透过皮肤吸收，而且可有效预防肿瘤患者放疗时的皮肤灼伤。

Description

黄腐酸在制造防治放疗致皮肤灼伤的组合物的用途

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种黄腐酸在制造防治放疗致皮肤灼伤的组合物的用途。

背景技术

肿瘤患者一般需要进行化疗和放射性治疗，以防止肿瘤复发或转移。但是在放疗的过程中，如果辐射剂量或实施方法操作不当，个体体质差异等因素，易导致放疗局部皮肤发生物理性灼伤，其损伤深度一般较深，给患者带来很大的痛苦。一般发生皮肤灼伤后只能去皮肤科涂一些烧伤药膏，即使愈合了也有可能留下疤痕。

黄腐酸来源广泛，在我国作为中药成分应用已经有几十年的历史，能够提高机体免疫功能；促进纤维细胞的生长；有较明显的去腐生肌、抗炎等作用。

经过调查发现，市场上可以用来预防放疗时皮肤灼伤的产品很少。即使有类似作用的产品，价格也在几百元。因此，研究和开发一种以黄腐酸为主要成分的用于预防放疗时皮肤灼伤的产品是非常有必要的。该产品可以填补国内预防放疗时皮肤灼伤产品的空白，也提高的肿瘤患者的生活质量。

发明内容

本发明专利的目的是提供一种黄腐酸在制造用于预防放或治疗放疗致皮肤灼伤的药物或医用液体敷料的用途，该药物或液体敷料外用于皮肤，可降低肿瘤患者放疗时皮肤灼伤的发生的几率，提高肿瘤患者的生活质量。主要使用方法：放疗前摇晃瓶身，摇晃均匀后喷洒到放疗皮肤表面，在皮肤表面形成一层水膜，起到放疗时保护皮肤的作用。

为了实现上述目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明提供了一种黄腐酸在制造预防或治放疗致皮肤灼伤的药物或医用液体敷料的用途。

上述本发明的用途，所述黄腐酸优选为矿源黄腐酸，所述液体敷料为外用皮肤制剂。

在另一实施方案中，本发明的一种预防和治疗放疗致皮肤灼伤的液体敷料，包含黄腐酸、防腐剂和水。

上述本发明的液体敷料，黄腐酸的浓度为0.5mg/mL～10mg/mL，防腐剂的浓度为0.5mg/mL～2mg/mL。

上述本发明的液体敷料，所述防腐剂选自山梨酸或其盐和苯甲酸或其盐，优选为为山梨酸钾，所述黄腐酸为矿源黄腐酸。

另一方面，本发明还提供了一种上述本发明的医用液体敷料的制备方法，包括以下步骤：

S1:将黄腐酸加入蒸馏水中，搅拌使其溶解；

S2:待黄腐酸完全溶解后加入山梨酸钾，搅拌使其溶解；

S3:溶解后，加入足量的蒸馏水，使黄腐酸的含量为0.5mg/mL～10mg/mL，山梨酸钾的含量为0.5mg/mL～2.0mg/mL。

上述本发明的医用液体敷料的制备方法，具体包括以下步骤：

1)用精密天平称取一定量的黄腐酸粉末和山梨酸钾备用；

2)将黄腐酸粉末加入装有一定量蒸馏水的灭菌后的容量瓶中，室温下搅拌溶解，待黄腐酸完全溶解后加入称量好的山梨酸钾，室温下搅拌溶解；

3)溶解后加入剩余的蒸馏水，使得液体敷料中黄腐酸的含量0.5mg/mL～10mg/mL，山梨酸钾0.5mg/mL～2mg/mL。

本发明的医用液体敷料将黄腐酸作为主要成分，用于预防放射性治疗时的皮肤灼伤。特别是用于预防肿瘤患者放疗时皮肤灼伤。

液体辅料主要成分：黄腐酸0.5mg/mL～10mg/mL，山梨酸钾0.5mg/mL～2mg/mL，蒸馏水。

现有的产品相比，本发明具有如下有益效果：

本发明中，采用黄腐酸为活性物质，制备预防放疗灼伤皮肤液体敷料产品，该产品涂覆于皮肤或喷覆于皮肤表面不会产生透皮吸收，不会产生色素沉积(色素沉积实验)，同时又可防止(预防)放疗辐射导致皮肤灼伤。另外，黄腐酸原料来源广泛，配方、工艺简单，不仅能够显著降低放疗保护剂的成本，而且预防放疗灼伤皮肤效果明显。

(1)透皮吸收实验

将批号为20200710的本发明的液体敷料利用Franz扩散池法评价液体敷料的体外透皮吸收程度，研究结果如下表1。

(2)色素沉积实验

将批号为20200710的本发明的液体敷料进行皮肤色素沉积实验

选取普通级昆明小鼠进行液体敷料的色素沉积实验标明：

对于小鼠正常皮肤，液体敷料不会出现色素沉着；

对于小鼠损伤患处皮肤，液体敷料在短时间内会出现色素沉积，但5天后能够恢复至正常状态，色素沉积消失，且皮肤损伤患处不会产生炎症反应。

附图说明

图1为黄腐酸紫外-可见光谱扫描图；

图2为实验小鼠背部脱毛皮肤分成四个象限分布图；

图3为实验小鼠第1天给药完成后的图片；

图4为实验小鼠第5天给药完成后的图片；

图5为实验小鼠第10天给药完成后的图片；

图6为实验小鼠第15天给药完成后的图片；

图7为空白试验受试者(乳腺癌患者)腋下放疗21次的效果图；

图8为其中1例为乳腺癌受试者术后放疗15次胸部的效果图；

图9为其中1例肺癌受试者颈部放疗29次后的效果图。

具体实施方式

下面以代表性实施例对本发明作具体详细的说明，以帮助理解本发明的实质。本实施例在本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明精神实质的前提下，还可以做出若干变通和润饰，这些变通和润饰也应视为本发明的保护范围。

实施例1

预防放疗时皮肤灼伤的医用液体敷料的制备

组成成分：黄腐酸浓度0.5mg/mL，山梨酸钾浓度0.5mg/mL，余量为蒸馏水。

制备工艺：

1)用精密天平精密称取矿源黄腐酸粉末50.00mg，山梨酸钾50.00mg备用。

2)将黄腐酸粉末转移至100mL容量瓶中，加入一定量蒸馏水，室温下搅拌溶解，待黄腐酸完全溶解后加入称量好的山梨酸钾，室温下搅拌溶解。

3)将容量瓶用蒸馏水定容至100mL，使得液体敷料中黄腐酸的含量在0.5mg/mL，山梨酸钾0.5mg。

实施例2

预防放疗时皮肤灼伤的液体敷料的制备

配方：黄腐酸浓度0.5mg/mL，山梨酸钾浓度2.0mg/mL，余量为蒸馏水。

制备工艺：

1)用精密天平精密称取黄腐酸50.00mg，山梨酸钾200.00mg备用。

2)将黄腐酸粉末转移至100mL容量瓶中，加入一定量蒸馏水，室温下搅拌溶解，待黄腐酸完全溶解后加入称量好的山梨酸钾，室温下搅拌溶解。

3)将容量瓶用蒸馏水定容至100mL，使得液体敷料中黄腐酸的含量在0.5mg/mL，山梨酸钾2mg/mL。

实施例3

预防放疗时皮肤灼伤的液体敷料的制备

配方：黄腐酸浓度5mg/mL，山梨酸钾浓度0.5mg/mL，余量为蒸馏水。

制备方法：

1)用精密天平精密称取黄腐酸500.00mg，山梨酸钾50.00mg备用。

2)将黄腐酸粉末转移至100mL容量瓶中，加入一定量蒸馏水，室温下搅拌溶解，待黄腐酸完全溶解后加入称量好的山梨酸钾，室温下搅拌溶解。

3)将容量瓶用蒸馏水定容至100mL，使得液体敷料中黄腐酸的含量在5.0mg/mL，山梨酸钾0.5mg/mL。

实施例4

预防放疗时皮肤灼伤的液体敷料的制备

配方：黄腐酸浓度5.0mg/mL，山梨酸钾浓度2.0mg/mL，余量为蒸馏水。

备方法如下：

1)用精密天平精密称取黄腐酸500.00mg，山梨酸钾200.00mg备用。

2)将黄腐酸粉末转移至100mL容量瓶中，加入一定量蒸馏水，室温下搅拌溶解，待黄腐酸完全溶解后加入称量好的山梨酸钾，室温下搅拌溶解。

3)将容量瓶用蒸馏水定容至100mL，使得液体敷料中黄腐酸的含量在5.0mg/mL，山梨酸钾2mg/mL。

实施例5

预防放疗时皮肤灼伤的液体敷料的制备

配方：黄腐酸浓度10mg/mL，山梨酸钾浓度0.5mg/mL，余量为蒸馏水。

制备方法：

1)用精密天平精密称取黄腐酸1000.00mg，山梨酸钾50.00mg备用。

2)将黄腐酸粉末转移至100mL容量瓶中，加入一定量蒸馏水，室温下搅拌溶解，待黄腐酸完全溶解后加入称量好的山梨酸钾，室温下搅拌溶解。

3)将容量瓶用蒸馏水定容至100mL，使得液体敷料中黄腐酸的含量在10mg/mL，山梨酸钾0.5mg/mL。

实施例6

预防放疗时皮肤灼伤的液体敷料的制备

配方，黄腐酸浓度10mg/mL，山梨酸钾浓度2.0mg/mL，余量为蒸馏水。

制备方法：

1)用精密天平精密称取黄腐酸1000.00mg，山梨酸钾200.00mg备用。

2)将黄腐酸粉末转移至100mL容量瓶中，加入一定量蒸馏水，室温下搅拌溶解，待黄腐酸完全溶解后加入称量好的山梨酸钾，室温下搅拌溶解。

3)将容量瓶用蒸馏水定容至100mL，使得液体敷料中黄腐酸的含量在10mg/mL，山梨酸钾2mg/mL。

实施例7透皮实验

液体敷料外透皮吸收测定

按实施例1的方法制备对照品1和对照品2

对照品1，以尼泊金甲酯替换山梨酸钾，其它不变，制得对照品1。

对照品2，以尼泊金甲酯替换苯扎溴铵，其它不变，制得对照品2。

透皮实验是对比本发明的液体敷料(如实施例1的产品)的透皮率。

实验仪器

实验所用仪器

实验方法

黄腐酸液体敷料中黄腐酸含量测定方法的建立

紫外吸收波长的确定

将液体敷料经适当稀释后，进行紫外可见光谱扫描，结果表明其在216nm处有最大吸收。结果见图1。

标准曲线的制备

精密称取黄腐酸对照品5.0mg，用蒸馏水溶解后定容配制成质量浓度为50μg/ml的标准贮备液。再取上述标准贮备液依次稀释成质量浓度分别为0.25、7.5、10、15μg/ml的标准溶液，于216nm波长下测定吸光度。以吸光度为纵坐标，黄腐酸质量浓度为横坐标，进行线性回归。结果表明在0.5～15μg/ml范围内具有良好的线性关系。回归标准曲线方程为：A＝0.042C+0.0048,r²＝0.9997。

小鼠离体皮肤的制备

小鼠经腹腔注射0.5％水合氯醛麻醉后，剃除腹部毛发，涂抹脱毛膏进行脱毛处理后，用生理盐水洗净脱毛部位，饲养24h后处死，剥离无毛的腹部皮肤，去除皮下脂肪，用生理盐水洗净，以滤纸吸干水分，再用磷酸盐缓冲液(PBS，pH 7.4)冲洗至洗液澄清，吸干皮肤表面水分后备用。

体外透皮吸收实验

在直立式Franz扩散池中进行透皮吸收实验，扩散池置于药物透皮扩散实验仪中，于37℃恒温循环水浴中保温。将“2.2”项下处理好的小鼠离体皮肤固定在供给池和接收池中间，角质层部分朝向供给池，其有效渗透面积为3.5cm²。以生理盐水作为接收介质，接收池容积为6.5mL。精密量取液体敷料1.0mL，加至供给池小鼠离体皮肤的角质层表面，并用封口膜将供给池上段开口密封，防止药液蒸发及取液过程中的泄漏。在300rpm搅拌速度下，分别于15min、1h、2h、4h、8h、24h时从接收池中取样1.0ml，每次取样后补加等量等温的生理盐水溶液。吸取出的接收液经0.22μm微孔滤膜滤过后，采用紫外分光光度法进样测定，根据标准曲线回归方程计算药物在不同时间点的释放量。并按如下公式计算单位面积的累积渗透率。

式中Cn为第n个取样点测得的药物质量浓度(μg·mL^-1)；Ci为第i个取样点测得的药物质量浓度(μg·mL^-1)；A为扩散池的有效透皮渗透面积；V为接收液体积；Vi为取样体积；Cx为供给池中药物浓度(μg·mL^-1)；Vx为供给池中药物体积。

透皮实验结束后，将皮肤从扩散池上取下，剪取透皮部分有效面积的鼠皮，经去离子水冲洗三次后，将其剪碎置于EP管中，加入2ml去离子水超声60min，之后于13000转离心15min，取上清液，在216nm处进行检测。

实验结果

实验结果:如表1、表2和表3所示24h内3组小鼠，第1组为实施例1的液体敷料(辅料：山梨酸钾)、第2组为对照品1(辅料：尼泊金甲酯)、第3组为对照品2(辅料：苯扎溴铵)黄腐酸体外透皮的平均累积释放率分别为3.22％±0.9％、3.56％±1.24％和4.10％±0.83％皮肤滞留量分别为1.24％±0.27％、1.29％±0.21％和1.37％±0.15％。详细实验结果见表1、表2和表3。

表1液体敷料(山梨酸钾)体外透皮累积释放百分率(n＝3)

表2对照品1(尼泊金甲酯)溶液体外透皮累积释放百分率(n＝3)

表3对照品2(苯扎溴铵)溶液体外透皮累积释放百分率(n＝3)

实验结论

本发明的医用液体敷料，经动物透皮吸收实验证实，液体敷料(辅料：山梨酸钾)、对照品1(辅料：尼泊金甲酯)、对照品2(辅料：苯扎溴铵)透皮吸收极少，可忽略不计。但是综合比较在透皮吸收率和皮肤滞留率方面，山梨酸钾作为防腐剂均优于尼泊金甲酯和苯扎溴铵。

实施例8黄腐酸液体敷料在小鼠皮肤表面的色素沉积实验

实验方法

小鼠的处理

取雄性普通级昆明小鼠3只，用电推剪剃除实验小鼠背部毛发使皮肤暴露，随后涂抹脱毛膏，作用10min后，用软布擦去多余脱毛膏，将脱毛处皮肤用清水洗净，饲养24h，备用。

给药

将小鼠背部脱毛皮肤分成四个象限如图1，左上象限作为对照区域(1号)，左下象限采用手术刀片划破表皮，随后用棉签涂布实施例1的液体敷料溶液(3号)，右上象限用棉签涂布实施例1的液体敷料溶液(2号)，右下象限用棉签涂布实施例1的液体敷料溶液，维持10min后用干净棉签擦拭干净(4号)。持续给药15天，每天观察小鼠皮肤表面色素沉积情况。第1天如图2，第5天如图，第10天如图，第15天如图。

从上述实验结果可知，在正常皮肤涂布本发明的液体敷料溶液后，不论给药10min后擦去多余的液体敷料溶液还是持续保留在皮肤上，与对照区域象限皮肤比较，均无色素沉积，对于有皮损患处，在前四天可以看到皮损处有黄色色素沉积在伤口处，但并无红肿、溃烂及化脓等炎症反应，第五天时皮损处伤口愈合完全，恢复至正常状态。

实验结果

对于小鼠正常皮肤，本发明的液体敷料溶液不会出现色素沉着；

对于小鼠损伤患处皮肤，本发明的液体敷料溶液在短时间内会出现色素沉积，但5天后能够恢复至正常状态，色素沉积消失，且皮肤损伤患处不会产生炎症反应。

实施例9预防射线灼伤临床试验

山东科诺德生物医药科技有限公司于2022年7月始，在医院进行每人为期30天左右的放疗患者使用试验，选取入组10位肿瘤患者，其中肺癌患者1名、食道癌2名、乳腺癌7名，对所有入组患者在首次使用前需收集患者的姓名、性别、年龄、身高、体重、癌种、职业信息并填写使用记录卡，拍摄使用前的照片一次，随后进入黄腐酸液体敷料使用期。使用本液体敷料前，创面及皮肤应清理干净，无异物、水分。脸部使用时先闭上眼睛；瓶身离皮肤15-20cm,瓶身与皮肤成45°来回均匀喷洒，聚集处用指腹轻拍散匀。在放疗前15min对照射及周围皮肤黏膜组织进行喷雾保护1-2次连续使用30天左右，每天拍摄照射部位照片，以后期作为结果评判依据，并记录皮防损伤程度于记录表上，记录医生签字确认。

皮肤急性放射损伤分级：

0级基本无变化；

1级滤泡样暗红色斑/脱发/干性脱发/出汗减少；

2级触痛性或鲜红色斑，片状湿性脱发/中度水肿；

3级皮肤褶皱以外部位的融合湿性脱皮，凹陷性水肿；

4级溃疡/出血/坏死。

入组10位肿瘤患者(含1例空白对照)，进行放射治疗试验。放疗前15min，对照射及周围皮肤黏膜组织进行喷雾本发明的黄腐酸液体敷料溶液1～2次；放疗后，立刻喷雾液体敷料溶液1～2次；放疗结束后每天喷雾液体敷料溶液3～5次。10例患者的癌症种类不同，乳腺癌居多，其他有肺癌等癌肿；年龄中老年为多；多为手术后放疗，性别男女均有；放疗时间，最长的35次，最短的25次，所有受试者使用黄腐酸液体敷料的患者，放疗后皮肤评级。空白试验者为乳腺癌患者，未使用本发明的黄腐酸液体敷料保护进行放疗，放疗后，皮肤灼伤程度达4级如图7所示。9例受试者使用本发明的黄腐酸液体敷料的放疗患者放疗后皮肤的变化0-1级均为轻微灼伤；皮肤肉眼可见的变化有限如图8和图9所示。图8是取其中1例乳腺癌术后放疗15次胸部的效果图，图9是取其中1例肺癌患者颈部放疗29次后的效果图。与1例空白受试者的对照比较，本发明的黄腐酸液体敷料保护效果明显。证明本发明的黄腐酸液体敷料对不同癌种患者放疗时使用，预防皮肤灼伤的效果非常明显。

Claims (10)

1.一种黄腐酸在制造预防和治疗放疗致皮肤灼伤的药物或医用液体敷料的用途。

2.如权利要求1所述的用途，所述黄腐酸为矿源黄腐酸。

3.如权利要求1所述的用途，所述液体敷料为外用皮肤制剂。

4.一种预防和治疗放疗致皮肤灼伤的液体敷料，包含黄腐酸、防腐剂和水。

5.如权利要求4所述的液体敷料，黄腐酸的浓度为0.5mg/mL～10mg/mL，防腐为剂的浓度为0.5mg/mL～2mg/mL。

6.如权利要求4或5所述的液体敷料，所述防腐剂选自山梨酸或其盐和苯甲酸或其盐。

7.如权利要求4或5所述的液体敷料，所述防腐剂为山梨酸钾。

8.如权利要求4或5所述的液体敷料，所述黄腐酸为矿源黄腐酸。

9.一种权利要求4-8任一所述的液体敷料的制备方法，包括以下步骤：

S1:将黄腐酸加入蒸馏水中，搅拌使其溶解；

S2:待黄腐酸完全溶解后加入山梨酸钾，搅拌使其溶解；

S3:溶解后，加入足量的蒸馏水，使黄腐酸的含量为0.5mg/mL～10mg/mL，山梨酸钾的含量为0.5mg/mL～2.0mg/mL。

10.如权利要求9的制备方法，所述防腐剂为山梨酸或其盐和苯甲酸或其盐。

Images