CN115737650A - 一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用 - Google Patents
一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，结构式如下：G选自4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,2]吡啶‑3‑基、1H‑吲哚‑3‑基、1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基以及吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑基，R1选自氢、氟、氯、甲基以及氰基，R2选自甲氧基和甲基，R3选自(3R)‑3‑(二甲氨基)吡咯烷‑1‑基、(3S)‑3‑(二甲基‑氨基)吡咯烷‑1‑基、3‑(二甲氨基)氮杂环丁烷‑1‑基、[2‑(二甲氨基)乙基]‑(甲基)氨基、[2‑(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5‑甲基‑2,5‑二氮杂螺环[3.4]辛‑2‑基、(3aR,6aR)‑5‑甲基六氢‑吡咯并[3,4‑b]吡咯‑1(2H)‑基、1‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基、4‑甲基哌嗪‑1‑基、4‑[2‑(二甲氨基)‑2‑氧代乙基]哌嗪‑1‑基、甲基[2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙基]氨基、甲基[2‑(吗啉‑4‑基)乙基]氨基、1‑氨基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基、4‑[(2S)‑2‑氨基丙酰基]哌嗪‑1‑基。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，更具体涉及奥西替尼(Osimertinib)或其衍生物在治疗结核病中的新用途。
背景技术
结核病是当前世界的十大死因之一，它是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起的一种慢性传染性疾病。该菌株是在1882年被RobertKoch首次发现的，属于放线菌目，分枝杆菌科。分枝杆菌多分布于土壤和水中，但结核分枝杆菌多作为病原寄居在宿主体内，结核分枝杆菌可以通过患病者的飞沫进行传播，通常情况下会感染肺部，但也可以感染其他部位例如肾脏、脾脏以及大脑。
根据2020年世界卫生组织(WHO)公布的关于结核病的报道，2019年结核病的新增患病人口数为一千万，140万人死于结核病，其中大于15岁的男性占比为56％，大于15岁的女性占比为32％，不足15岁的儿童占比为12％。从患病者的地理区域分布上看，2019年新患病者中44％分布于东南亚，25％分布于非洲，18％分布于西太平洋，少部分分布于欧洲和美国。其中八个发展中国家的患病人数占全球患病人数的三分之二，包括印度(占比26％)，印度尼西亚(占比8.5％)，中国(占比8.4％)，菲律宾(占比6.0％)，巴基斯坦(占比5.7％)，尼日利亚(占比4.4％)，孟加拉国(占比3.6％)以及南非(占比3.6％)。
结核病对我国而言已成为一大经济负担，2017年我国报道的结核病病例约为78万，针对结核病的财政支出已高达6.09亿美元，约合人民币42亿元。
目前对于结核病的治疗药物主要包含四类。第一类是影响结核杆菌细胞壁形成的药物，其代表为异烟肼。结核杆菌的细胞壁结构较为复杂，由内到外依次为肽聚糖层、高度分枝化的***半乳聚糖和分枝菌酸。而异烟肼在结合分枝杆菌内部被KatG过氧化而活化，从而产生一氧化氮。一氧化氮可作用于脂肪酸合成酶***，影响分枝菌酸的合成，最终影响结合分枝杆菌细胞壁的合成，从而达到抑菌目的。第二类可作用于核酸，包括作用于DNA，影响DNA的双螺旋结构或超螺旋结构和作用于RNA，抑制RNA的合成。作用于DNA的化合物代表药物为奎诺酮类，通过作用在DNA拓扑异构酶上，而抑制DNA超螺旋结构的形成达到抑菌目的。作用于RNA的化合物代表药物为利福霉素，包括利福平、利福昔明、利福布汀、利福拉齐和利福喷丁。该类药物可抑制DNA依赖性的RNA聚合酶的活性来阻碍RNA的合成。第三类为作用于能量代谢过程的药物，其代表药物为吡嗪酰胺，其具体的作用原理尚不清楚。最后一类为影响结合分枝杆菌蛋白质合成过程的药物，其代表药物为链霉素和利奈唑胺。链霉素可以结合核糖体的30S小亚基，感染蛋白质合成。而利奈唑胺可以结合核糖体的50S大亚基。同样干扰蛋白质的合成，从而抑制细菌生长。
蛋白质的合成是生命活动过程中非常重要的步骤，蛋白质作为体内各反应的执行者，当他们的合成受到阻滞的时候，不管是高等生物还是低等生物的生命都将受到威胁。核糖体作为蛋白质的合成机器是非常重要的，因此核糖体也一直是药物研发的靶点。蛋白质的翻译过程主要分为三个步骤，起始、延伸和终止，每个步骤都需要大量的蛋白质因子的参与。而在延伸过程中起主要作用的延伸因子EF-Tu在结合分枝杆菌内为单基因拷贝，该基因的缺失或者蛋白受到功能损伤都会阻碍整个蛋白质的合成过程，因此该蛋白在抗结核病的药物研究中是一个非常重要的靶点。
而当前，由于抗生素的不合理性应用以及滥用，已经造成了结合分枝杆菌耐药株的出现，其中包含耐单药、耐多药(至少包含耐异烟肼以及耐利福平)和广泛耐药。其中广泛耐药是在耐异烟肼和利福平的基础之上对于至少一种二线注射药(例阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素)以及奎诺酮类抗生素的耐受。由此可见，结合重要的药物靶点研发新的抗结核病药物迫在眉睫。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用。
本发明提供了一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，具有这样的特征，嘧啶类化合物的结构式如下：
其中，G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,2]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基以及吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基。
R1选自氢、氟、氯、甲基以及氰基。
R2选自甲氧基和甲基。
R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。
在本发明提供的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，R2为甲氧基。
在本发明提供的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，G为1H-吲哚-3-基。
在本发明提供的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，R1选自氢、氯、甲基和氰基。
R2为甲氧基。
R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基以及4-甲基哌嗪-1-基。
在本发明提供的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，R1为氢。
在本发明提供的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，R3为[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基。
在本发明提供的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用中，还可以具有这样的特征：
嘧啶类化合物的结构式为：
在本发明提供的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用中，还可以具有这样的特征：
嘧啶类化合物为奥西替尼，结构式为：
在本发明提供的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用中，还可以具有这样的特征：
嘧啶类化合物为奥西替尼甲磺酸盐，结构式为：
在本发明提供的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用中，还可以具有这样的特征：
结核病为肺结核病。
发明的作用与效果
本发明提供了一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，该药物包括治疗有效量的嘧啶类衍生物或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。嘧啶类衍生物或者其药学上可接受的盐为奥西替尼或奥西替尼甲磺酸盐。
本发明的药物组合物可以制备成胶囊剂，片剂，粉剂，粒剂，糖浆或类似剂型形式口服给药，或通过注射，软膏，栓剂或类似剂型非肠胃给药。这些药物制剂可通过使用本领域熟知的辅助剂，如粘合剂，赋形剂，稳定剂，崩解剂，矫味剂，润滑剂等等以普通方法生成，也可以制备为控释给药剂型、缓释给药剂型、各种微粒给药***。虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，奥西替尼治疗结核病的每天总剂量为1～1000mg，优选为每天40～80mg，以单剂量或者为分剂量形式给药。
在本发明还提供了嘧啶类衍生物或者其药学上可接受的盐在制备治疗结核病的药物中的用途，结核病由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的一种慢性传染性疾病，通常情况下会感染肺部，但也可以感染其他部位例如肾脏、脾脏以及大脑等。
本发明在新作用机制理论的指导下，发现以奥西替尼为典型化合物的具有嘧啶类衍生物或者其药学上可接受的盐可特异性结合结核分枝杆菌来源的延伸因子-Tu(EF-Tu)，经MST实验验证其结合常数为207μM。此外，经体外抑菌实验测得奥西替尼对于结核分枝杆菌(H37Ra)和耻垢分枝杆菌，具有高效的抑菌作用，可明显减慢菌株的生长速率，但不作用于大肠杆菌，具有良好的药物安全性，因此在应用于结核病的治疗上具有广阔前景。
附图说明
图1是本发明的实施例2中EF-Tu蛋白的热变性曲线；
图2是本发明的实施例2中EF-Tu蛋白结合Osimertinib之后的热变性曲线；
图3是本发明的实施例2中MST检测EF-Tu蛋白与Osimertinib结合常数曲线；
图4是本发明的实施例2中Osimertinib抑制结核分枝杆菌(H37Ra)活性分析结果；
图5是本发明的实施例2中Osimertinib抑制耻垢分枝杆菌活性分析结果；
图6是本发明的实施例2中Osimertinib抑制大肠杆菌活性分析结果；
图7是本发明的实施例2中Osimertinib抑制卡介苗BCG的活性结果。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图和实施例中的试验例对本发明的技术方案作具体阐述。
<实施例1>
在实施例1中，提供了一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用。
本实施例提供了一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，嘧啶类化合物的结构式如下：
其中，G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,2]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基以及吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基。
R1选自氢、氟、氯、甲基以及氰基。
R2选自甲氧基和甲基。
R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。
其中，R2为甲氧基。
其中，G为1H-吲哚-3-基，R1选自氢、氯、甲基和氰基，R2为甲氧基，R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基以及4-甲基哌嗪-1-基。其中，R1为氢，R3为[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基。
其中，嘧啶类化合物的结构式为：
其中，嘧啶类化合物为奥西替尼，结构式为：
其中，嘧啶类化合物还可以为奥西替尼甲磺酸盐，结构式为：
其中，结核病为肺结核病。
<实施例2>
在实施例2中，提供了一种实施例1中一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用的具体试验，具体为Osimertinib在制备治疗结核病药物中的应用的试验。
<试验过程>
1.EF-Tu特异性结合小分子的发现
在本实施例中，发现了一种EF-Tu特异性结合小分子，EF-Tu在体内负责将氨基酰-tRNA运输到核糖体的A位点上，起到转运氨基酰-tRNA的作用，此外该基因在结合分枝杆菌体内为单拷贝，因此EF-Tu一直以来是一个非常重要的药物靶点。为了寻找与该蛋白特异性结合的小分子，我们针对申请人实验室已有的小分子药物库(含约2000个药物)，使用nano-DSF技术检测EF-Tu蛋白和添加小分子之后蛋白的Tm值变化的方法，鉴定可以与蛋白有结合的小分子。
将蛋白和小分子以1:7.5摩尔比进行混匀，室温孵育30min，12000rpm离心10min。取上清转移至新的PCR管中。使用毛细管将上清转移至nano-DSF仪器中，通过1℃/min的升温速率，将蛋白做变性处理，测得Tm值。
2.EF-Tu与Osimertinib结合常数测定
为了进一步鉴定EF-Tu蛋白与Osimertinib的结合常数，我们采用了MST技术。体外实验中，EF-Tu蛋白的终浓度为100nM，Osimertinib的最高终浓度为2.5mM，发射光强度为80％，MSTpower为中等强度。
3.Osimertinib抗结核分枝杆菌(H37Ra)活性检测
在无菌96孔板中加入适量的处于对数生长期的结核分枝杆菌，使其总体积达到100μl，且Osimertinib的终浓度分别达到100μM、50μM、10μM、1μM和0μM。在37℃条件下培养数小时，最终检测其在600nm处的吸光值。
4.Osimertinib抗耻垢分枝杆菌活性检测
在无菌96孔板中加入适量的处于对数生长期的耻垢分枝杆菌，使其总体积达到100μl，且Osimertinib的终浓度达到100μM、50μM、10μM、1μM和0μM。在37℃条件下培养数小时，最终检测其在600nm处的吸光值。
5.Osimertinib抗大肠杆菌活性检测
在无菌96孔板中加入适量的处于对数生长期的大肠杆菌，使其总体积达到100μl，且Osimertinib的终浓度达到100μM、50μM、10μM、1μM和0μM。在37℃条件下培养数小时，最终检测其在600nm处的吸光值。
6.Osimertinib抑制卡介苗BCG效果检测
BCG生长抑制试验在上海市金山公卫中心临床中心ABSL-III实验室操作。保存的BCG从7H10平板上挑取，按照1％接种到含有10％ADC和0.2％甘油的Middlebrook 7H9Broth，在37度恒温培养箱中180rpm培养3～4周，当OD600＝0.5时，8000rpm收集菌体，用PBS/0.001％Tween80稀释100倍，加入不同浓度(0.01mM，0.1mM，0.5mM)Osimertinib后，涂板在7H10平板上，37度培养3～4周，然后计数。
<试验结果>
1.EF-Tu特异性结合小分子的发现
图1是本发明的实施例中EF-Tu蛋白的热变性曲线。
图2是本发明的实施例中EF-Tu蛋白结合Osimertinib之后的热变性曲线。
表1是EF-Tu蛋白与部分小分子作用后蛋白Tm值列表。
根据图1可以看出，EF-Tu的热变性温度为52.5℃。若小分子与EF-Tu蛋白结合，则能稳定蛋白质的构象，进而提高其热变性温度；若结合不紧密，则Tm值变化不大。发明人筛选了大量的化合物，如表1所示，发现大部分小分子与EF-Tu结合不紧密，但意外发现EF-Tu结合Osimertinib之后，热变性温度为60.2℃，如图2所示。由此可以判断EF-Tu蛋白与Osimertinib能在体外结合。
表1 EF-Tu蛋白与部分小分子作用后蛋白Tm值列表
2.EF-Tu与Osimertinib结合常数测定
图3是本发明的实施例中MST检测EF-Tu蛋白与Osimertinib结合常数曲线。
经过三次平行实验后，如图3所示，EF-Tu与Osimertinib的结合常数为207μM。
3.Osimertinib抗结核分枝杆菌(H37Ra)活性检测
图4是本发明的实施例中Osimertinib抑制结核分枝杆菌(H37Ra)活性分析结果。
如图4所示，抑制结核分枝杆菌的最小药物浓度为1μM。
4.Osimertinib抗耻垢分枝杆菌活性检测
图5是本发明的实施例中Osimertinib抑制耻垢分枝杆菌活性分析结果。
如图5所示，抑制耻垢分枝杆菌的最小药物浓度为10μM。
5.Osimertinib抗大肠杆菌活性检测
图6是本发明的实施例中Osimertinib抑制大肠杆菌活性分析结果。
如图6所示，Osimertinib最高浓度达100μM时，对于大肠杆菌的生长活性没有抑制作用。
6.Osimertinib抑制卡介苗BCG效果检测
图7是本发明的实施例中Osimertinib抑制卡介苗BCG的活性结果。
如图7所示，Osimertinib浓度为0.01mM时可以抑制40％BCG生长，0.1mM时完全抑制BCG生长。
<试验结论>
Osimertinib或其衍生物可特异性结合结核分枝杆菌来源的延伸因子-Tu(EF-Tu)，经MST实验验证其结合常数为207μM。此外，经体外抑菌实验测得奥西替尼对于结核分枝杆菌(H37Ra)和耻垢分枝杆菌，具有高效的抑菌作用，可明显减慢菌株的生长速率，但不作用于大肠杆菌。
实施例的作用与效果
经过以上六组试验可以证实：
Osimertinib或其衍生物可特异性结合结核分枝杆菌来源的延伸因子-Tu(EF-Tu)，经MST实验验证其结合常数为207μM。此外，经体外抑菌实验测得奥西替尼对于结核分枝杆菌(H37Ra)和耻垢分枝杆菌，具有高效的抑菌作用，可明显减慢菌株的生长速率，但不作用于大肠杆菌，具有良好的药物安全性，因此在应用于结核病的治疗上具有广阔前景。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于，所述嘧啶类化合物的结构式如下：
其中，G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,2]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基以及吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，
R1选自氢、氟、氯、甲基以及氰基，
R2选自甲氧基和甲基，
R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。
2.根据权利要求1所述的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：
其中，R2为甲氧基。
3.根据权利要求1所述的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：
其中，G为1H-吲哚-3-基。
4.根据权利要求3所述的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：
其中，R1选自氢、氯、甲基和氰基，
R2为甲氧基，
R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基以及4-甲基哌嗪-1-基。
5.根据权利要求4所述的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：
其中，R1为氢。
6.根据权利要求4所述的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：
其中，R3为[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基。
7.根据权利要求1所述的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：
所述化合物的结构式为：
8.根据权利要求1所述的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：
所述化合物为奥西替尼，结构式为：
9.根据权利要求4所述的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：
所述化合物为奥西替尼甲磺酸盐，结构式为：
10.根据权利要求1-9所述的一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：
所述的结核病为肺结核病。
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