CN115703787A - 1，4-二取代2-氧杂二环[2,2,2]辛烷衍生物的制备方法 - Google Patents
1，4-二取代2-氧杂二环[2,2,2]辛烷衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种1，4‑二取代2‑氧杂二环[2,2,2]辛烷衍生物的制备方法，属于有机合成领域。该反应通过碘化锌催化的羰基亲核加成得到带氰基化合物2，再发生羟醛缩合反应生成羟甲基化合物3，后经对甲苯磺酰氯对羟基进行保护得到中间体4，然后通过氯化镍硼氢化钠体系还原氰基到胺基中间体5，接下来利用盐酸进行三甲基硅基的脱保护得到中间体6，最后叔丁醇钾关环，氢氧化锂脱乙酯，9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基保护得到1，4‑二取代2‑氧杂二环[2,2,2]辛烷衍生物。该反应路线优点在于路线新颖之前未报到，所用原料易得，原子经济性高，处理简单，易于生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1，4-二取代2-氧杂二环[2,2,2]辛烷氨基酸的制备方法。
背景技术
桥环化合物是一类广泛存在于自然界和人体内的分子骨架(Chem.Review.113,2013,5701-5765)。在药物化学中，桥环类化合物具有刚性且固定的构型，较高的代谢稳定性，优良的细胞膜渗透能力，以及较高得生物利用度等优点(Chem.Sci.6,2015,5473-5490)。目前，已有许多文献以及专利报道了作用于不同靶点的带有桥环骨架的类药物分子，包括丙型肝炎抑制剂(CN201410066886.X)，FXR抑制剂(CN201910717751.8)，PKC抑制剂(WO1995/030640)，以及类维生素A受体抑制剂(US5466861A)等等。然而，桥环类化合物的合成一直是有机化学的一大难题。
尤其是针对2-氧杂二环[2,2,2]辛烷这个桥环骨架，目前并没有任何的相关文献或者专利对其进行高效率的合成报道。因此，亟需要开发一种新的原料易得、操作方便、时效性优异、总体收率良好的合成方法。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明的目的是提供一种简便的、新颖的并且高收率的制备1，4-二取代2-氧杂二环[2,2,2]辛烷衍生物的方法。
本发明的技术方案如下：
一种1，4-二取代2-氧杂二环[2,2,2]辛烷衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤1：向化合物1与三甲基氰硅烷的混合溶液中加入催化剂碘化锌，在20℃-25℃下搅拌反应0.5-2小时后，生成化合物2；
步骤2：向化合物2中滴加二异丙基氨基锂，滴加完毕后在-78℃下搅拌0.5-1小时后，再加入多聚甲醛固体，升至20℃-25℃反应12-16小时，反应得到化合物3；
步骤3：向化合物3中加入对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶，在20℃-25℃反应20-40分钟反应得到化合物4；
步骤4：向化合物4中加入无水氯化镍、硼氢化钠，在冰水浴0-5℃条件下反应20-40分钟，反应得到化合物5；
步骤5：向化合物5中加入氯化氢，在20℃-25℃反应20-40分钟反应得到化合物6；
步骤6：所述步骤6分为三个阶段，第一阶段：向化合物6的四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾，在20℃-25℃下反应20-40分钟后结束；
第二阶段是向第一阶段反应后的体系中加入氢氧化锂，该反应20℃-25℃条件下进行20-40分钟；
第三阶段是向第二阶段反应后的体系中加入盐酸，使得反应体系的pH值在8.0～9.0，然后向上述体系中加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，在20℃-25℃反应20-40分钟直至反应结束。
反应式如下：
作为优选：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1当量，三甲基氰硅烷的摩尔当量为1.5-2.5当量；所述碘化锌当量为0.1-0.5当量。
进一步地，所述步骤1在二氯甲烷或四氢呋喃溶剂中进行；所述步骤在25℃条件下搅拌反应0.5小时。
进一步地，所述步骤2中化合物2的摩尔当量为1当量,二异丙基氨基锂的摩尔当量为1.0-1.2,多聚甲醛的摩尔当量为1.4-1.6。
进一步地，所述步骤2是在干燥的四氢呋喃或者二氯甲烷中进行的，所述步骤2先在-78℃反应30分钟，然后在加入多聚甲醛后将反应体系升温到25℃反应16小时。
进一步地，所述步骤3中化合物3的摩尔当量为1当量，对甲苯磺酰氯的摩尔当量为1.00-1.10当量，4-二甲氨基吡啶的摩尔当量为1.00-1.10当量。
进一步地，所述步骤3是在二氯甲烷或四氢呋喃中进行，所述步骤3在25℃反应30分钟。
进一步地，所述步骤4中化合物4的摩尔当量为1当量，无水氯化镍的摩尔当量为1.0-1.1当量，硼氢化钠的摩尔当量为6.0-10.0当量。
进一步地，所述步骤4是在甲醇或乙醇的溶剂中进行，所述步骤4在冰水浴0-5℃条件下反应30分钟。
进一步地，所述步骤5中化合物5的摩尔当量为1当量，氯化氢的摩尔当量为1.5-2.0当量。
进一步地，所述步骤5是在乙酸乙酯或四氢呋喃或二氯甲烷等溶剂中进行，所述步骤5在25℃反应30分钟。
进一步地，所述步骤6中化合物6的摩尔当量为1当量，叔丁醇钾的摩尔当量为1.4-1.6当量，氢氧化锂的摩尔当量为1.4-1.6当量，9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔当量为1.0-1.1当量。
进一步地，所述步骤6分为三个阶段，第一阶段是将化合物6溶解无水四氢呋喃中，在室温条件下加入叔丁醇钾，在25℃条件下进行30分钟，反应完毕后向体系中加入水淬灭反应；
所述第二阶段是向第一阶段反应后的体系中加入氢氧化锂，然后在25℃条件下进行30分钟；
所述第三阶段是向第二阶段反应后的体系盐酸使得反应体系的pH值在8.0～9.0，最后将9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯和碳酸氢钠加入反应体系中，在25℃反应30分钟直至反应结束。
通过本发明的方法，能够得到1，4-二取代2-氧杂二环[2,2,2]辛烷，类似化合物之前没有文献报道，路线新颖，收率高，处理简单，易于生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
室温：25℃。
一种1，4-二取代2-氧杂二环[2,2,2]辛烷衍生物的制备方法该方法包括以下步骤：
实施例1、本发明化合物合成方法
反应方程式如下：
步骤1、化合物2的合成
取一个250mL的干燥茄形瓶，将化合物1(4.00g,23.50mmol,1.00当量)以及三甲基氰硅烷(4.60g,47.00mmol,2.00当量)溶解在78mL二氯甲烷中，缓慢滴加碘化锌(0.75g,2.40mmol,0.1当量)，在室温下搅拌半小时，TLC检测反应结束后，向反应体系中加入自来水猝灭反应，分离得到的有机相用饱和氯化钠洗三次，然后减压蒸馏方法将反应体系溶剂除去，得到化合物2(6.25g,23.2mmol,99％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.14(qd,J＝7.1,2.2Hz,2H),2.30-2.15(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.02-1.74(m,5H),1.66-1.59(m,1H),1.26(td,J＝7.2,2.2Hz,3H),0.25(d,J＝2.2Hz,9H)。
步骤2、化合物3的合成
取一个250mL的干燥茄形瓶，将化合物2(6.25g,23.20mmol)溶解在四氢呋喃(77mL)中，在-78℃下，将11.5mL二异丙基氨基锂(2M的THF溶液,23.20mmol)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后在-78℃下搅拌30分钟，然后加入多聚甲醛(1.04g,34.5mmol,1.5当量)逐渐升温到室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠(3×50mL)洗。用减压蒸馏的方法除去反应体系中的有机溶液，残留物用硅胶柱层析纯化，得到化合物3(3.90g,13.20mmol,56％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.17-4.12(m,2H),3.55(s,2H),2.25-1.85(m,4H),1.71-1.57(m,2H),1.54-1.41(m,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H),0.18(d,J＝7.4Hz,9H)。
步骤3、化合物4的合成
取一个100mL的干燥茄形瓶，将化合物3(3.90g,13.20mmol,1当量)取入瓶中溶在二氯甲烷中(39mL)，在常温下，加入对甲苯磺酰氯(2.63g,13.86mmol,1.05当量)和4-二甲氨基吡啶(1.69g,13.86mmol,1.05当量)在室温下搅拌半小时，当反应完成后向反应体系中加入饱和氯化钠(15mL)淬灭反应，用减压蒸馏的方法除去反应体系的溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，得到化合物4(5.14g,11.35mmol,86％收率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),4.16-4.08(m,2H),4.02and 3.98(s,2H),2.46(d,J＝3.8Hz,2H),2.32-1.88(m,4H),1.80-1.39(m,4H),1.30-1.18(m,3H),0.22(d,J＝8.1Hz,9H)。
步骤4、化合物5的合成
取一个100mL的茄形瓶，将化合物4(5.14g,11.35mmol,1当量)加入瓶中溶在甲醇(34mL)中，在室温条件下，加入无水氯化镍(1.38g，11.35mmol,1当量)，然后将上述反应体系置于冰水浴中搅拌，缓慢加入硼氢化钠(3.45g,90.80mmol,8当量)，在冰浴条件下反应0.5小时。反应完毕后先过滤除去固体，然后用减压蒸馏的方法除掉反应体系中的甲醇，残留物用硅胶柱层析纯化，得到化合物5(2.75g,6.01mmol,53％收率)LCMS(ESI)[M+H]:458.2。
步骤5、化合物6的合成
取一个100mL的茄形瓶，将化合物5(2.75g,6.00mmol,1当量)加入瓶中并溶在乙酸乙酯(18mL)中，在室温条件下，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2.3ml,4M的乙酸乙酯溶液,1.5当量)，在室温条件下反应0.5小时。反应完毕后用反相纯化，得到化合物6(1.16g,3.00mmol,50％收率)LC-MS(ESI)[M+H]:386.1。
步骤6、化合物7的合成
取一个100mL的茄形瓶，将化合物6(1.16g,3.00mmol,1当量)加入瓶中并溶在无水四氢呋喃(9mL)中，在室温条件下加入叔丁醇钾(4.5mL,1M的四氢呋喃溶液,1.5当量)，反应0.5小时后结束，当反应完毕后向体系中加入水(3mL)淬灭反应，然后向体系中加入氢氧化锂(189.00mg,4.50mmol,1.5当量)，该反应在室温下0.5小时完成；反应完毕后用稀盐酸调节pH至8.0-9.0，然后向上述体系中加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.01g,3.00mmol,1当量)，室温反应0.5小时结束。反应完毕后纯化得到化合物7(534.00mg,3.00mmol,43％收率)LC-MS(ESI)[M+H]:408.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),4.30-4.18(m,3H),3.78(s,2H),2.94(d,J＝6.3Hz,2H),1.80(t,J＝8.1Hz,4H),1.70-1.49(m,4H)。
Claims (10)
1.一种1，4-二取代2-氧杂二环[2,2,2]辛烷衍生物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
步骤1：向化合物1与三甲基氰硅烷的混合溶液中加入催化剂碘化锌，在20℃-25℃下搅拌反应0.5-2小时后，生成化合物2；
步骤2：向化合物2中滴加二异丙基氨基锂，滴加完毕后在-78℃下搅拌0.5-1小时后，再加入多聚甲醛固体，升至20℃-25℃反应12-16小时，反应得到化合物3；
步骤3：向化合物3中加入对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶，在20℃-25℃反应20-40分钟反应得到化合物4；
步骤4：向化合物4中加入无水氯化镍、硼氢化钠，在冰水浴0-5℃条件下反应20-40分钟，反应得到化合物5；
步骤5：向化合物5中加入氯化氢，在20℃-25℃反应20-40分钟反应得到化合物6；
步骤6：所述步骤6分为三个阶段，第一阶段：向化合物6的四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾，在20℃-25℃下反应20-40分钟后结束；
第二阶段是向第一阶段反应后的体系中加入氢氧化锂，该反应在20℃-25℃条件下进行20-40分钟；
第三阶段是向第二阶段反应后的体系中加入盐酸，使得反应体系的pH值在8.0～9.0，然后向上述体系中加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，在20℃-25℃反应20-40分钟直至反应结束；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1当量，三甲基氰硅烷的摩尔当量为1.5-2.5当量；所述碘化锌当量为0.1-0.5当量。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2中化合物2的摩尔当量为1当量,二异丙基氨基锂的摩尔当量为1.0-1.2,多聚甲醛的摩尔当量为1.4-1.6。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3中化合物3的摩尔当量为1当量，对甲苯磺酰氯的摩尔当量为1.00-1.10当量，4-二甲氨基吡啶的摩尔当量为1.00-1.10当量。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1-3在溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤4中化合物4的摩尔当量为1当量，无水氯化镍的摩尔当量为1.0-1.1当量，硼氢化钠的摩尔当量为6.0-10.0当量。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于：所述步骤4是在甲醇或乙醇的溶剂中进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤5中化合物5的摩尔当量为1当量，氯化氢的摩尔当量为1.5-2.0当量。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于：所述步骤5是在乙酸乙酯或四氢呋喃或二氯甲烷溶剂中进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤6中化合物6的摩尔当量为1当量，叔丁醇钾的摩尔当量为1.4-1.6当量，氢氧化锂的摩尔当量为1.4-1.6当量，9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔当量为1.0-1.1当量。
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| WO1995030640A1 (en) * | 1994-05-04 | 1995-11-16 | Eli Lilly And Company | Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents |
| US5552271A (en) * | 1992-06-16 | 1996-09-03 | La Jolla Cancer Research Foundation | RXR homodimer formation |
| CN104003980A (zh) * | 2013-02-27 | 2014-08-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其药物组合物和用途 |
| CN110818704A (zh) * | 2018-08-08 | 2020-02-21 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 螺桥环化合物、其药物组合物及其用途 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552271A (en) * | 1992-06-16 | 1996-09-03 | La Jolla Cancer Research Foundation | RXR homodimer formation |
| WO1995030640A1 (en) * | 1994-05-04 | 1995-11-16 | Eli Lilly And Company | Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents |
| CN104003980A (zh) * | 2013-02-27 | 2014-08-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其药物组合物和用途 |
| CN110818704A (zh) * | 2018-08-08 | 2020-02-21 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 螺桥环化合物、其药物组合物及其用途 |
| WO2020153431A1 (ja) * | 2019-01-24 | 2020-07-30 | 第一三共株式会社 | エステル化合物 |
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