CN115554323B - 中药组合物的制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了中药组合物的制备方法及用途，包括步骤一，制备猴头菇超微粉；步骤二，制备猴头菇醇提物；步骤三，制备猴头菇水提物；步骤四，原料称取；步骤五，制备成品中药组合物；所述步骤三中，采用蒽醌‑硫酸显色法，以葡萄糖为对照品，用紫外‑可见分光光度计测定猴头菇水提物的粗多糖含量，合格品的猴头菇水提物中粗多糖含量为20‑60％；本发明采用不同工艺从猴头菇提取分离的活性物质作为药物原料，通过猴头菇活性成分和载体的科学配比，提高了活性成分在体内的吸收，确保了药物效果，对Aβ1‑42诱导损伤SH‑SY5Y细胞有保护作用，可促进大脑神经生长因子的合成，具备提高睡眠质量、预防认知能力的下降、改善认知功能的效果。
Description
技术领域
本发明涉及中药组合物技术领域，具体为中药组合物的制备方法及用途。
背景技术
随着中国老龄化社会的到来，以阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)为代表的神经退行性疾病的患病人数也在快速增长，给家庭和社会带来了沉重的负担。然而，目前全球还没有能够治愈阿尔茨海默病的药物和疗法，只能通过药物治疗改善。因此，早发现、早干预、早预防成为阿尔茨海默病防治工作的重中之重。诱导痴呆症发病的原因有多种因素，其中包括有高血压、动脉硬化、中风、糖尿病等疾病原因，还有饮食、遗传因素、性格内向、生活方式不良原因等，同时妇女还和更年期后***水平低下有着联系。目前，对AD发病原因机制研究有β淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)级联假说、Tau异常磷酸化假说、氧化应激假说、胆碱能假说、Ca2+超载假说、免疫验证理论、肠道菌群的影响等。
现有的药物治疗策略集中于改善Aβ斑块异常积聚、促进乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)释放和阻断谷氨酸能神经传递等，但仍存在药效不稳定、有毒副作用等诸多问题。近年来抗Aβ、靶向Tau蛋白、神经保护疗法、抗氧化、抗炎、金属离子螯合治疗、降糖药物、降脂药物、***和中医药治疗等在AD治疗中仍处于研究、探索阶段。自2019年1月以来，国内新注册进行的临床试验项目除改善AD临床症状药物(如胆碱酯酶抑制药物、神经递质类药物)以外，主要集中于抗Aβ治疗、神经调控治疗、中医疗法和干细胞疗法等。
目前为止的研究结果表明，单一靶点的治疗策略似乎无法实现对病程的控制。因此，作用于多靶点、全身性的中药作为一种潜在的新型疗法，逐渐成为AD治疗的研究热点。国内外众多研究发现，长期的睡眠障碍和情绪障碍与阿尔茨海默病的发病有密切关系，同时大多数AD患者症状中也存在睡眠和情绪问题。并且在AD连续病程中，睡眠障碍的出现早于临床表现，既是AD的危险因素，也是AD的伴随症状，可作为AD的早期标志物。睡眠障碍引起的Aβ沉积、TAU蛋白缠结和磷酸化也是AD的发病原因所在。在AD预防与早期干预中，以改善睡眠作为治疗的另一途径，可以为AD的药物研发和临床治疗提供新思路。
猴头菇是一种名贵的药食两用大型真菌，含丰富的营养物质，在国内外均有悠久的食用历史，有良好的医疗保健和养生功能。近几年研究结果证明，猴头菇中的主要活性成分为多糖、猴头菌素、猴头菌酮类化合物。文献报道，猴头菇多糖具有抗氧化、调节免疫、抗炎等活性，同时发现能够改善小鼠的空间记忆、学***，发挥抗AD的作用；猴头菌素A-J和猴头菌酮C-H可以通过血脑屏障，促进大脑NGF的分泌，预防和治疗智力衰退、神经衰弱等疾病。
目前，在国内已上市的猴头菇相关药品，如“胃乐新”“健胃灵”“猴头菌片”“猴头浸膏”“复方猴头冲剂”“猴头菇口服液”等，主要活性成分为多糖，均用于治疗消化不良、消化道溃疡、炎症等疾病。现有的猴头菇多糖制备工艺常用水回流提取工艺，但猴头菌素、猴头菌酮类化合物为脂溶性成分，且在高温下不稳定，采用水回流提取工艺无法得到同时含有猴头菇多糖、猴头菌素和猴头菌酮类活性成分的提取物。
发明内容
本发明的目的在于提供中药组合物的制备方法及用途，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：中药组合物的制备方法，包括步骤一，制备猴头菇超微粉；步骤二，制备猴头菇醇提物；步骤三，制备猴头菇水提物；步骤四，原料称取；步骤五，制备成品中药组合物；
其中上述步骤一中，取猴头菇干燥子实体，用中药超微粉碎机低温粉碎，过300目筛，混匀得到破壁的超微粉；
其中上述步骤二中，取猴头菇干燥子实体，经粉碎处理后，加入水和乙醇的混合物，经低温提取后，低温浓缩至无醇味，得到醇提浓缩液，将醇提浓缩液低温干燥，得含有猴头菌素和猴头菌酮类化合物的棕色膏状提取物；
其中上述步骤三中，取猴头菇干燥子实体，经粉碎处理后，加入水或浓度为10-50％的乙醇回流提取3次，每次1h，将提取液合并，过滤后得到滤液，将滤液浓缩醇沉，得到沉淀物，将沉淀物干燥，经粉碎后，得到棕色固体粉末即猴头菇水提物，测定猴头菇水提物的粗多糖含量是否合格；
其中上述步骤四中，分别按照不同中药组合物的配方称取原料；
其中上述步骤五中，根据产品类型，采用不同工艺将步骤四中所称取的原料制备成成品中药组合物。
优选的，所述步骤二中，低温提取工艺具体包括浸泡、渗漉和过滤，制备醇提浓缩液的温度为20-50℃。
优选的，所述步骤三中，浓缩醇沉的具体方法为：将滤液于40-60℃减压浓缩至相对密度1.02-1.10，得到浓缩液，向浓缩液中加入乙醇至乙醇浓度达到70-80％，于4-8℃下静置12-24h后，离心得到沉淀物。
优选的，所述步骤三中，采用蒽醌-硫酸显色法，以葡萄糖为对照品，用紫外-可见分光光度计测定猴头菇水提物的粗多糖含量，合格品的猴头菇水提物中粗多糖含量为20-60％。
优选的，所述步骤四中，中药组合物各组分的份数分别为：10-80份的猴头菇超微粉和5-40份猴头菇醇提物。
优选的，所述步骤四中，中药组合物各组分的份数分别为：0-40份的猴头菇超微粉、5-40份的猴头菇醇提物和5-40份的猴头菇水提物。
优选的，所述步骤四中，中药组合物的配方中还包括有辅料，辅料为填充剂、分散剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂、增稠剂、稳定剂、乳化剂、抗结剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。
优选的，所述步骤五中，成品中药组合物为口服固体制剂、液体制剂或半固体制剂；口服固体制剂包括但不限于丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂和片剂；口服液体制剂包括但不限于口服液剂和合剂；口服半固体包括但不限于软膏剂和乳膏剂。
优选的，所述口服固体制剂的配方按重量份数计，各组分的份数分别为：10-20份的原料药、0-60份的载体和5-60份的辅料；其中，载体为分散剂，原料药为猴头菇超微粉、猴头菇醇提物和猴头菇水提物，猴头菇超微粉也起到防潮剂和助流剂的作用。
中药组合物的用途，包括制备药品，用于提高睡眠质量、预防认知能力的下降、改善认知功能，所述中药组合物的作用机制为：对Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞有保护作用，猴头菌素A-J和猴头菌酮C-H可以促进大脑神经生长因子(Nervegrowthfactor,NGF)的合成。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用不同工艺从猴头菇提取分离的活性物质作为药物原料，通过猴头菇活性成分和载体的科学配比，提高了活性成分在体内的吸收，确保了药物效果，对Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞有保护作用，可促进大脑神经生长因子的合成，具备提高睡眠质量、预防认知能力的下降、改善认知功能的效果。
附图说明
图1为本发明的方法流程图；
图2为不同相对湿度下物料吸湿性考察结果；
图3为不同浓度的猴头菇醇提物下正常细胞的生存率条形图；
图4为不同浓度的Aβ1-42下正常细胞的生存率条形图；
图5为不同浓度的猴头菇醇提物下Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞的生存率条形图；
图6为不同浓度的猴头菇提取物下ABTS+·自由基的清除率条形图；
图7为不同浓度的猴头菇提取物下DPPH自由基的清除率条形图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-7，表1-18，本发明提供的一种技术方案：
实施例1：
中药组合物的制备方法，包括步骤一，制备猴头菇超微粉；步骤二，制备猴头菇醇提物；步骤三，制备猴头菇水提物；步骤四，原料称取；步骤五，制备成品中药组合物；
其中上述步骤一中，取猴头菇干燥子实体2kg，用中药超微粉碎机低温粉碎，过300目筛，混匀得到破壁的超微粉；
其中上述步骤二中，取猴头菇干燥子实体20kg，经粉碎处理后，加入水和乙醇的混合物，于20-50℃温度条件下，浸泡24h，渗漉24h，经过滤后，低温(不得高于50℃)浓缩至无醇味，得到醇提浓缩液，将醇提浓缩液低温干燥，得含有猴头菌素和猴头菌酮类化合物的棕色膏状提取物2.5kg；
其中上述步骤三中，取猴头菇干燥子实体，经粉碎处理后，加入水或浓度为10-50％的乙醇回流提取3次，每次1h，将提取液合并，过滤后得到滤液，将滤液于40-60℃减压浓缩至相对密度1.02-1.10，得到浓缩液，向浓缩液中加入乙醇至乙醇浓度达到70-80％，于4-8℃下静置12-24h后，离心得到沉淀物，将沉淀物干燥，经粉碎后，得到棕色固体粉末即猴头菇水提物，采用蒽醌-硫酸显色法，以葡萄糖为对照品，用紫外-可见分光光度计测定猴头菇水提物的粗多糖含量，合格品的猴头菇水提物中粗多糖含量为20-60％；
其中上述步骤四中，分别按照不同中药组合物的配方称取原料；配方包括以下两种，一是10-80份的猴头菇超微粉和5-40份猴头菇醇提物；二是0-40份的猴头菇超微粉、5-40份的猴头菇醇提物和5-40份的猴头菇水提物；中药组合物的配方中还包括有辅料，辅料为填充剂、分散剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂、增稠剂、稳定剂、乳化剂、抗结剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；
其中上述步骤五中，将步骤四中所称取的原料制备成口服固体制剂，具体为：取猴头菇超微粉125g、猴头菇醇提物125g和猴头菇水提物110g，再加入625g微晶纤维素、10g二氧化硅、5g硬脂酸镁，混匀，得到混合粉2，将得到的混合粉2干法制粒，得到口服固体制剂，颗粒得率为97％。
中药组合物的用途，包括制备药品，用于提高睡眠质量、预防认知能力的下降、改善认知功能，中药组合物的作用机制为：对Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞有保护作用，猴头菌素A-J和猴头菌酮C-H可以促进大脑神经生长因子(Nervegrowthfactor,NGF)的合成。
实施例2：
中药组合物的制备方法，包括步骤一，制备猴头菇超微粉；步骤二，制备猴头菇醇提物；步骤三，制备猴头菇水提物；步骤四，原料称取；步骤五，制备成品中药组合物；
其中上述步骤一中，取猴头菇干燥子实体2kg，用中药超微粉碎机低温粉碎，过300目筛，混匀得到破壁的超微粉；
其中上述步骤二中，取猴头菇干燥子实体20kg，经粉碎处理后，加入水和乙醇的混合物，于20-50℃温度条件下，浸泡24h，渗漉24h，经过滤后，低温(不得高于50℃)浓缩至无醇味，得到醇提浓缩液，将醇提浓缩液低温干燥，得含有猴头菌素和猴头菌酮类化合物的棕色膏状提取物2.5kg；
其中上述步骤三中，取猴头菇干燥子实体，经粉碎处理后，加入水或浓度为10-50％的乙醇回流提取3次，每次1h，将提取液合并，过滤后得到滤液，将滤液于40-60℃减压浓缩至相对密度1.02-1.10，得到浓缩液，向浓缩液中加入乙醇至乙醇浓度达到70-80％，于4-8℃下静置12-24h后，离心得到沉淀物，将沉淀物干燥，经粉碎后，得到棕色固体粉末即猴头菇水提物，采用蒽醌-硫酸显色法，以葡萄糖为对照品，用紫外-可见分光光度计测定猴头菇水提物的粗多糖含量，合格品的猴头菇水提物中粗多糖含量为20-60％；
其中上述步骤四中，分别按照不同中药组合物的配方称取原料；配方包括以下两种，一是10-80份的猴头菇超微粉和5-40份猴头菇醇提物；二是0-40份的猴头菇超微粉、5-40份的猴头菇醇提物和5-40份的猴头菇水提物；中药组合物的配方中还包括有辅料，辅料为填充剂、分散剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂、增稠剂、稳定剂、乳化剂、抗结剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；
其中上述步骤五中，将步骤四中所称取的原料制备成颗粒剂及片剂，具体为：称取800g的聚维酮K30，40℃下加入适量乙醇搅拌至全部溶解，加入猴头菇醇提物100g，再次搅拌1h后，40℃水浴蒸干，40℃减压干燥，得到猴头菇醇提物分散体；取猴头菇超微粉100g和猴头菇水提物100g，与猴头菇醇提物分散体混匀，然后加入450g糊精和50g二氧化硅，混合完全后，经干法制粒(20目)、整粒(80目)，得颗粒剂；取1.5kg颗粒剂，加入15g硬脂酸镁，混匀压片，得到的每片片重为0.8g的素片，将素片用薄膜包衣预混剂包衣，得到片剂。
中药组合物的用途，包括制备药品，用于提高睡眠质量、预防认知能力的下降、改善认知功能，中药组合物的作用机制为：对Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞有保护作用，猴头菌素A-J和猴头菌酮C-H可以促进大脑神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)的合成。
对比例：
口服固体制剂的制备方法与实施例1相同，唯有配方组分不同，具体为：取猴头菇醇提物125g和猴头菇水提物110g混匀，加入750g微晶纤维素、10g二氧化硅、5g硬脂酸镁，混匀得到混合粉1，将得到的混合粉1干法制粒，得到口服固体制剂，颗粒得率为72％。
表1实施例1与对比例的性质对比表
表2冻干工艺过程及参数表
试验例1
取上述实施例1所得到的混合粉2和对比例中所得到的混合粉1，过80目筛，准确称取，分别置于干燥至恒重的称量瓶中，药粉厚度约2mm，精密称重，分别置于不同相对湿度的密闭干燥器中，在隔水式电热恒温箱中25℃下放置48h后，精密称重，按照下面公式计算吸收率：
结果见图2，由结果可知，加入少量的猴头菇粉后，显著的改善了混合粉物料的吸湿性，解决了制粒过程中挂壁、堵筛网严重的问题，制粒成型性良好，同时也提高了颗粒得率和最终产品的稳定性。
试验例2
取上述实施例2中所制备的猴头菇醇提物和猴头菇醇提物分散体，加入适量纯化水，于37℃水浴锅上分次充分搅拌，直至固体状物质不再减少，于37℃水浴锅上静置2小时后，取上清液，过滤备用；采用紫外—可见分光光度计，以水为空白，分别测定猴头菇醇提物饱和液和分散体饱和液(稀释相应倍数)在340nm处(猴头菌素A的特征吸收峰)的吸光度，通过吸光度比值初步评判分散体增溶倍数；
结果表明，用聚维酮K30制备分散体后，猴头菌素类化合物在水中的溶解度提高了72倍，说明有助于脂溶性成分活性物质在体内的吸收。
试验例3
研究猴头菇提取物对Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞痴呆模型的作用，具体为：
1)细胞培养：以RPMI1640基础培养基添加10％胎牛血清，1％青链霉素混合液进行培养，放置CO2培养箱(37℃，5％CO2的)中静置培养，隔天换液，待细胞生长至90％铺满瓶底，0.25％胰蛋白酶消化传代，选取对数生长期细胞进行实验；
2)对正常SH-SY5Y细胞生长的影响：将消化成单细胞悬液的SH-SY5Y细胞，接种至96孔板中，每孔5000个细胞，待过夜贴壁后，加入不同浓度的猴头菇提取物溶液继续培养细胞24h，CCK-8法检测细胞生长情况，确定后续猴头菇提取物给药浓度；与对照组比较，随着浓度的升高，猴头菇醇提物对SH-SY5Y细胞的生长表现出了一定的抑制作用，且存在剂量依赖性，在浓度低于12.5mg/mL时，85％的细胞能够正常生长的，可以说明猴头菇醇提物对细胞的毒性较小，半数抑制浓度约为36.5mg/mL(折算成生药量约为300mg/mL)，后续实验可以选定猴头菇醇提物的浓度低于12.5mg/mL进行试验，结果见表3和图3；
3)Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞模型构建：SH-SY5Y细胞长满至铺满瓶底80-90％后，进行消化并接种至96孔板中，过夜完全贴壁后，吸取上清液，PBS清洗3次后，加入Aβ1-42进行损伤，同时设置对照组，考察对细胞损伤程度，构建损伤模型，采用不同浓度的Aβ1-42损伤SH-SY5Y细胞，发现浓度在25μmol/mL时候，细胞损伤适中，生存率在50％左右，因此选定此浓度为造模浓度进行后续实验，结果见表4和图4；
4)对Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞活力的影响：SH-SY5Y细胞长满至铺满瓶底80-90％后，进行消化并接种至96孔板中，过夜完全贴壁后，吸取上清液，PBS清洗3次后，除对照组外，均加入Aβ1-42进行损伤，给药组同时加入不同浓度的猴头菇放置37℃，5％CO2培养箱中进行培养，24h后用CCK-8法检测猴头菇对Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞作用影响，实验中考察了不同浓度的猴头菇醇提物(6.25mg/mL、3.12mg/mL、1.56mg/mL、0.78mg/mL)对Aβ1-42诱导损伤后细胞的保护作用，猴头菇提取物浓度能够对损伤的细胞有保护作用，且呈现剂量依赖性，结果见表5和图5；
5)细胞上清液中氧化应激指标的测定：将细胞接种至24孔板中，每孔1×105细胞，按照3.5中方法，进行处理细胞，实验结束，吸取上清液，离心后按照试剂盒测定氧化应激指标SOD、LDH、GSH、MDA指标变化，结果见表6；由结果可知，猴头菇醇提物能够抑制MDA和LDH的升高，提高SODN和GSH的活力，可以抵制Aβ1-42损伤过程中产生的氧化应激损伤；
6)抗氧化能力测定：
6.1)ABTS+·自由基清除能力评价：以抗坏血酸为阳性对照，将提取物稀释成不同浓度的溶液，按ABTS试剂盒说明书配置ABTS工作液，用酶标仪在405nm处测其吸光度值，利用公式清除率Q＝(1-AS/A0)×100％
(AS：样液+试剂四+ABTS，A0：蒸馏水+试剂四+ABTS)，计算清除率，结果见表7和图6；由结果可知，不同浓度的猴头菇醇提物对ABTS+·自由基表现出了一定的清除能力，其中浓度为10mg/mL时，清除能力达到75％以上，且呈现一定的剂量依赖性；
6.2)DPPH自由基清除能力测定：以抗坏血酸作为阳性对照，以
100μL0.4mg/mL的DPPH溶液与100μL无水乙醇混合测定作为A0；以
100μL0.4mg/mL的DPPH溶液与100μL样品溶液混合测定作为As；以
100μL样品溶液与100μL无水乙醇混合测定作为Ac，利用公式清除率Q＝[1-(AS-AC)/A0]×100％，计算清除率，结果见表8和图7；由结果可知，不同浓度的猴头菇醇提物对DPPH表现出了一定的清除能力，其中
浓度为10mg/mL时，清除能力达到50％以上，且呈现剂量依赖性；
7)将细胞接种至24孔板中，每孔1×105细胞，按照(5)中方法，进行处理细胞，实验结束，吸取上清液，测定上清液中NGF的表达，结果见表9；由结果可知，猴头菇醇提物浓度为6.25mg/mL和3.12mg/mL能够显著提高Aβ1-42损伤后细胞中NGF的表达；
表3猴头菇醇提物对正常细胞的作用(n＝8)
表4不同浓度Aβ1-42对细胞损伤(n＝8)
表5猴头菇醇提物对Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞活力的影响(n＝8)
注：与对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01。
表6对氧化应激指标的影响(n＝8)
注：与对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
表7猴头菇醇提物对ABTS+·自由基清除率的影响(n＝8)
表8猴头菇醇提物对DPPH自由基清除率(n＝8)
表9对Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞NGF表达的影响(n＝8)
注：与对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
试验例4
研究猴头菇制剂对改善实验性小鼠睡眠时间的效果，具体为：
1)实验分组及给药：SPF级健康雄性BALB/c小鼠120只(20±2g，6-8周龄)适应性喂养一周后，随机分为三大组，每组40只小鼠；每个大组分别随机分为4个小组，即对照组，猴头菇制剂高、中、低剂量组，每组10只小鼠；对照组给予生理盐水，猴头菇制剂高、中、低剂量组分别给予猴头菇颗粒854mg/kg、427mg/kg、213mg/kg，连续给药30天后，进行相关测试；
2)直接睡眠实验：观察末次给药后30min内各组小鼠是否进入睡眠，以灌胃结束的时刻为开始时间，反正反射消失(即将小鼠被卧式放置60s不翻转，下同)为判定标准，结果见表10，由结果可知，入睡动物和睡眠时间均为0，表明猴头菇无直接睡眠作用；
3)延长戊巴比妥钠睡眠时间实验：末次给药60min后，采用腹腔注射的方式注射戊巴比妥钠(45mg/kg·bw，注射量为1mL/100g·bw，此剂量为预实验中保证100％小鼠进入睡眠但又不至于睡过长时间的剂量)，观察该实验组小鼠睡眠时间；睡眠时间：从小鼠翻正反射消失即进入睡眠开始计时，直至小鼠翻正反射恢复(即将小鼠背卧式放置60s内翻转，下同)，此时间间隔即为睡眠时间；比较不同剂量的猴头菇制剂是否能延长戊巴比妥钠注射小鼠的睡眠时间，结果见表11，由结果可知，猴头菇颗粒剂能够延长戊巴比妥钠小鼠睡眠时间；
4)巴比妥钠睡眠潜伏期实验：末次给药结束60min后，采用腹腔注射的方式注射巴比妥钠(260mg/kg·bw，注射量为1mL/100g·bw，此剂量为预实验中保证100％小鼠进入睡眠但又不至于睡过长时间的剂量)，记录该实验组小鼠是否进入睡眠以及睡眠潜伏期，结果见表12，由结果可知，猴头菇制剂高、中剂量能够能显著缩短小鼠睡眠潜伏期。
表10猴头菇对小鼠直接睡眠的作用(n＝8)
表11延长实验小鼠戊巴比妥钠睡眠时间
注：与对照组比，**P＜0.01。
表12巴比妥钠睡眠潜伏期睡眠实验小鼠睡眠的变化
注：与对照组比，**P＜0.01，*P＜0.05。
试验例5
研究猴头菇制剂辅助对改善实验性小鼠记忆力的效果，具体为：
1)实验分组及给药：18-22g雄性SPF级KM种小鼠80只，随机分为2大组，40只每组进行实验；第一组进行小鼠跳台行为学实验；实验二组进行小鼠避暗行为学实验；每大组动物随机分为4组，模型对照组，猴头菇高、中、低剂量组，每组10只小鼠，模型组给予生理盐水，猴头菇制剂高、中、低剂量分别给予猴头菇颗粒854mg/kg、427mg/kg、213mg/kg，连续灌胃给予30天，进行跳台实验和避暗实验；
2)跳台实验：药后次日开始训练，训练前10分钟腹腔注射东莨菪碱5mg/kg，提前提前3min将小鼠放入跳台实验箱中适应环境，然后将小鼠置于实验箱内通电金属底盘上，小鼠会因为受到电击而跳回绝缘平台；经过一次训练后，记录各组小鼠300s内首次跳下绝缘平台的时间，即错误潜伏期，并记录各组小鼠的错误次数和错误动物数(错误动物百分率)，以此作为测试期实验成绩；24h后进行重测期实验并将实验时间改为180s，停止训练7d后，按重测期实验方法进行一次记忆消退期实验，结果见表13-15，由结果可知，与模型组相比，小鼠测试期错误次数明显降低，虽然重测期以及消退期没有统计学意义，但是从结果中可以看出错误次数有减少的趋势；错误动物数虽然和模型组没有统计学差异但是有明显的降低趋势，表明该受试物在跳台实验可以明显改善小鼠记忆力；
3)避暗实验：后次日开始训练，训练前10min腹腔注射东莨菪碱5mg/(kg·bw)，实验时将小鼠背向暗室放入明室洞口，计时立即开始，记录各组小鼠300s内首次进入暗室被电击的时间，即错误潜伏期，并记录各组小鼠的错误次数和错误动物数(错误动物百分率)，以此作为测试期实验成绩；24h后进行重测期实验，停止训练7d后，按重测期实验方法进行1次记忆消退期实验，结果见表16-18，由结果可知，与模型组相比，小鼠重测期错潜伏期明显延长，重测期错误次数高剂量组明显降低，错误动物数虽然和模型组没有统计学差异但是有明显的降低趋势，表明猴头菇颗粒在避暗实验可以显著改善小鼠记忆力。
表13对小鼠跳台实验错误潜伏期的影响(n＝8)
表14对小鼠跳台实验错误次数的影响(n＝8)
注：与对照组比，*P＜0.05。
表15对小鼠跳台实验错误动物数的影响(n＝8)
表16对小鼠避暗实验错误潜伏期的影响(n＝8)/>
注：与对照组比，**P＜0.01。
表17对小鼠避暗实验错误次数的影响(n＝8)
注：与对照组比，*P＜0.05。
表18对小鼠避暗实验错误动物数的影响(n＝8)
基于上述，本发明所提出的中药组合物采用不同工艺制备出的猴头菇超微粉、猴头菇醇提物和猴头菇水提物为主要药物原料，通过猴头菇活性成分和载体的科学配比，使成品药物中同时含有猴头菇多糖、猴头菌素和猴头菌酮类活性成分，保证了药物效果，该药物对Aβ1-42诱导损伤SH-SY5Y细胞有保护作用，可促进大脑神经生长因子(Nervegrowthfactor,NGF)的合成，可以提高睡眠质量、预防和改善认知能力。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
Claims (3)
1.中药组合物的制备方法，包括步骤一，制备猴头菇超微粉；步骤二，制备猴头菇醇提物；步骤三，制备猴头菇水提物；步骤四，原料称取；步骤五，制备成品中药组合物；其特征在于：
其中上述步骤一中，取猴头菇干燥子实体2kg，用中药超微粉碎机低温粉碎，过300目筛，混匀得到破壁的超微粉；
其中上述步骤二中，取猴头菇干燥子实体20kg，经粉碎处理后，加入水和乙醇的混合物，于20-50℃温度条件下，浸泡24h，渗漉24h，经过滤后，不得高于50℃低温浓缩至无醇味，得到醇提浓缩液，将醇提浓缩液低温干燥，得含有猴头菌素和猴头菌酮类化合物的棕色膏状提取物2.5kg；
其中上述步骤三中，取猴头菇干燥子实体，经粉碎处理后，加入水回流提取3次，每次1h，将提取液合并，过滤后得到滤液，将滤液于40-60℃减压浓缩至相对密度1.02-1.10，得到浓缩液，向浓缩液中加入乙醇至乙醇浓度达到70-80%，于4-8℃下静置12-24h后，离心得到沉淀物，将沉淀物干燥，经粉碎后，得到棕色固体粉末即猴头菇水提物，采用蒽醌-硫酸显色法，以葡萄糖为对照品，用紫外-可见分光光度计测定猴头菇水提物的粗多糖含量，合格品的猴头菇水提物中粗多糖含量为20-60%；
其中上述步骤四中，按照中药组合物的配方称取原料；中药组合物的配方中还包括有辅料；
其中上述步骤五中，将步骤四中所称取的原料制备成口服固体制剂，具体为：取猴头菇超微粉125g、猴头菇醇提物125g和猴头菇水提物110g，再加入625g微晶纤维素、10g二氧化硅、5g硬脂酸镁，混匀，得到混合粉，将得到的混合粉干法制粒，得到口服固体制剂。
2.中药组合物的制备方法，包括步骤一，制备猴头菇超微粉；步骤二，制备猴头菇醇提物；步骤三，制备猴头菇水提物；步骤四，原料称取；步骤五，制备成品中药组合物；其特征在于：
其中上述步骤一中，取猴头菇干燥子实体2kg，用中药超微粉碎机低温粉碎，过300目筛，混匀得到破壁的超微粉；
其中上述步骤二中，取猴头菇干燥子实体20kg，经粉碎处理后，加入水和乙醇的混合物，于20-50℃温度条件下，浸泡24h，渗漉24h，经过滤后，不得高于50℃低温浓缩至无醇味，得到醇提浓缩液，将醇提浓缩液低温干燥，得含有猴头菌素和猴头菌酮类化合物的棕色膏状提取物2.5kg；
其中上述步骤三中，取猴头菇干燥子实体，经粉碎处理后，加入水回流提取3次，每次1h，将提取液合并，过滤后得到滤液，将滤液于40-60℃减压浓缩至相对密度1.02-1.10，得到浓缩液，向浓缩液中加入乙醇至乙醇浓度达到70-80%，于4-8℃下静置12-24h后，离心得到沉淀物，将沉淀物干燥，经粉碎后，得到棕色固体粉末即猴头菇水提物，采用蒽醌-硫酸显色法，以葡萄糖为对照品，用紫外-可见分光光度计测定猴头菇水提物的粗多糖含量，合格品的猴头菇水提物中粗多糖含量为20-60%；
其中上述步骤四中，按照中药组合物的配方称取原料；中药组合物的配方中还包括有辅料；
其中上述步骤五中，将步骤四中所称取的原料制备成颗粒剂或片剂，具体为：称取800g的聚维酮K30，40℃下加入适量乙醇搅拌至全部溶解，加入猴头菇醇提物100g，再次搅拌1h后，40℃水浴蒸干，40℃减压干燥，得到猴头菇醇提物分散体；取猴头菇超微粉100g和猴头菇水提物100g，与猴头菇醇提物分散体混匀，然后加入450g糊精和50g二氧化硅，混合完全后，经干法制粒粒径20目、整粒粒径80目，得颗粒剂；取1.5kg颗粒剂，加入15g硬脂酸镁，混匀压片，得到每片片重为0.8g的素片，将素片用薄膜包衣预混剂包衣，得到片剂。
3.一种中药组合物在制备提高睡眠质量、预防认知能力下降或改善认知功能的药品中的用途，所述中药组合物由权利要求1-2任一所述的制备方法制得。
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2022
- 2022-10-12 CN CN202211246345.6A patent/CN115554323B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108014142A (zh) * | 2017-05-11 | 2018-05-11 | 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） | 猴头菌提取物在制备防治阿尔茨海默症药物、保健品或食品中的应用 |
| CN109363155A (zh) * | 2018-11-19 | 2019-02-22 | 武汉市憧憬星元生物科技有限公司 | 一种野生菌功能型保健品制备方法及其制品 |
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| 食药用蕈菌猴头菇的药理作用及开发利用途径;李梅 等;青海草业;第25卷(第2期);25-31、36页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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