CN115554238A - 眼用混悬液及其制备方法 - Google Patents
眼用混悬液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115554238A CN115554238A CN202211313133.5A CN202211313133A CN115554238A CN 115554238 A CN115554238 A CN 115554238A CN 202211313133 A CN202211313133 A CN 202211313133A CN 115554238 A CN115554238 A CN 115554238A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ophthalmic suspension
- active ingredient
- ophthalmic
- agent
- particles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 33
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 20
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 11
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 claims description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 4
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 claims description 3
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 claims description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 claims description 2
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 claims 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 claims 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 claims 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 20
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 7
- -1 synergists Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
- A61L2202/20—Targets to be treated
- A61L2202/21—Pharmaceuticals, e.g. medicaments, artificial body parts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及眼科药物技术领域，具体而言，涉及一种眼用混悬液及其制备方法。该眼用混悬液包含i)活性成份颗粒，所述活性成份颗粒以治疗有效量存在且粒径≤1.5μm，ii)0.1w/w％～1.0w/w％助悬剂，和iii)所述活性成份颗粒难溶的水性溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及眼科药物技术领域，具体而言，涉及一种眼用混悬液及其制备方法。
背景技术
眼用制剂系指直接用于眼部疾病的无菌制剂。对于眼部疾病而言，局部用药可大幅度降低药物的全身吸收，减少药物的不良反应，且在眼部治疗区域达到较高浓度，从而产生更好的治疗效果，提高用药安全性。
眼用制剂中最常见的类型为溶液型的滴眼液。但是部分药物由于溶解性问题无法制备成溶液型，只能考虑以混悬剂、乳剂或其他类型给药。常规混悬剂药物微粒一般在0.5μm～10μm之间，对于眼用制剂而言，药物粒径太大存在用药舒适性和刺激性问题。眼用乳剂为了保持产品无菌，需采用湿热灭菌或除菌过滤等工艺进行灭菌，而这均可能导致乳滴破裂合并。
纳米混悬液系采用少量表面活性剂或其它载体等稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系。纳米混悬液相对于其它纳米载药***，不仅适用于水不溶而脂溶性强的化合物，而且也适用于水油都不溶的化合物。
申请日为2021年11月19日的中国发明申请CN113855630A公开了一种混悬注射剂，采用先将药液高剪切搅拌再高压均质的制备方法，均质压力为5.0MPa～7.0MPa，时间为5～20分钟。该产品不进行终端灭菌，物料需进行除菌过滤并使用无菌原料药，高压均质需在无菌条件下进行，制得产品中醋酸倍他米松粒径≤20μm。大粒径的混悬液刺激性大，不适合用作眼用制剂。
申请日为2021年06月17日的中国发明申请CN113350280A公开了一种难溶性药物的纳米混悬液及其制备方法，将难溶性药物加至含羟丙基甲基纤维素衍生物助悬剂的水溶液中进行高压均质，均质压力为 800bar～1200bar，循环10～20圈。制得纳米混悬液中药物的浓度为 165mg/ml～185mg/ml。该专利使用特制羟丙基甲基纤维素衍生物作为助悬剂，制得混悬液浓度高，不适用于用量小、活性成分浓度低的眼用纳米晶混悬剂。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种眼用混悬液，其包含i)活性成份颗粒，所述活性成份颗粒以治疗有效量存在且粒径≤1.5μm，ii)0.1w/w％～1.0w/w％助悬剂，和iii)所述活性成份颗粒难溶的水性溶剂。
本发明的第二目的在于提供一种如上所述的眼用混悬液的制备方法，包括：
a)将活性成份均匀地分散于含助悬剂的浓配液中，使得所述活性成份的浓度为0.1w/w％～5w/w％，采用微射流超高压均质工艺将浓配液中的活性成份的粒径降低至≤1.5μm；
b)与不含活性成份的水性载体混合。
此外，作为优选方案，还包括c)湿热灭菌。
眼用混悬液为了保持产品无菌，采用湿热灭菌是灭菌效果较好的工艺选择，然而这可能导致乳滴破裂合并。本发明所制备得到的眼用混悬液采用湿热灭菌工艺进行灭菌不影响药物粒径。
本发明的第三目的在于提供试剂盒，其包含容器和适于将该组合物施予至患者的眼部的分配装置；所述容器包含如上所述的眼用混悬液。
本发明所提供的眼用混悬液，将难溶性原料药分散于含特定的助悬剂中制备得到，其粒径≤1.5μm，对眼部刺激性小，极大改善了眼用混悬剂用药舒适性问题，且粒度均匀，重悬效果好。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
除非另有说明，用于披露本发明的所有术语(包括技术和科学术语)的意义与本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同。通过进一步的指导，随后的定义用于更好地理解本发明的教导。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/ 或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、 B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
本发明中所使用的术语“含有”、“包含”和“包括”是同义词，其是包容性或开放式的，不排除额外的、未被引述的成员、元素或方法步骤。
本发明中用端点表示的数值范围包括该范围内所包含的所有数值及分数，以及所引述的端点。
本发明中涉及浓度数值，其含义包括在一定范围内的波动。比如，可以在相应的精度范围内波动。比如2％，可以允许±0.1％范围内波动。对于数值较大或无需过于精细控制的数值，还允许其含义包括更大波动。比如 100mM，可以允许±1％、±2％、±5％等范围内的波动。涉及分子量，允许其含义包括±10％的波动。
本发明中，涉及“多个”、“多种”等描述，如无特别限定，指在数量上指大于等于2。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。
如本文所采用的，“难溶”是表明所指物质在水性分散剂中是难溶的，特别优选的是“极微溶的”或“几乎不溶的”活性成分。在另一实施方式中，优选所述活性成分在室温(15℃～25℃)和近中性pH(pH6.0到pH8.0)下测定的水中溶解度小于约0.01g/100mL。
本发明的第一方面涉及一种眼用混悬液，其包含i)活性成份颗粒，所述活性成份颗粒以治疗有效量存在且粒径≤1.5μm，ii)0.1w/w％～1.0w/w％助悬剂，和iii)所述活性成份颗粒难溶的水性溶剂。
如果原料药难溶于水或者其它生物相容性溶剂体系，或者如果它是对水解不稳定的，则简单的溶液可能不适合或者不代表最佳的选择。在此情况下，药物混悬液可以通过缓慢溶解和吸收活性成分来获得延长的药理作用。本发明所提供的眼用混悬液，体系稳定性更好，且更小的粒径刺激性更小。混悬液可被定义为一种分散类型，即具有至少一种连续的(或连贯的) 相和至少一种不连续的(或内部的)分散在所述连续相内的相的体系。在混悬液中，被分散相为固态。用于实施本发明的所述混悬液是液态，至少在生理学温度是液态，这意味着所述连续相是液态。所述混悬液通常在室温也是液态。
被分散活性成份颗粒的粒度在1.5μm以下，这意味着大部分颗粒，例如至少约90％的颗粒具有在该范围内的尺寸。何种颗粒直径被认为是粒度将取决于粒度分布采用的方法，其进而被选择以适用于这种类型固体材料和近似粒度范围。例如，激光衍射或动态光散射法(也称为光子相关光谱法或准弹性光散射法)适用于测定在胶体中低微米范围的粒度。
水性溶剂即整体表现是水性(而非油性)的溶剂。其中水的含量可以为至少70w/w％，例如75w/w％、80w/w％、85w/w％、90w/w％、95w/w％、 96w/w％、97w/w％、98w/w％、99w/w％、100w/w％。水性溶剂还可以还有一些有机溶剂，可能有用的有机溶剂实例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、叔丁醇、乙二醇和乙醇。有机溶剂可用作增溶剂使用。水可以为注射用水。
治疗有效量是指用于产生所需药理作用的剂量、浓度或强度。
助悬剂又可称为稳定剂，适用于本发明的助悬剂优选是非离子型的，其在混悬液中的粘度范围例如1000cp～10000cp，如2000cp、3000cp、4000cp、 5000cp、6000cp、7000cp、8000cp、9000cp。较为优选的包括甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和卡波姆中的一种或多种。
在一些实施方式中，眼用混悬液还包含渗透压调节剂和表面活性剂，以及任选的pH缓冲剂、螯合剂、抑菌剂中的一种或多种。
容易理解，本发明所提供的眼用混悬液中的各成分均是眼科上可接受的成分，优选为在水性溶剂中基本稳定的成分，优选为非离子型成分。除上述成分外，还可以根据需要包含酸、碱、抗氧化剂、稳定剂、增效剂、着色剂和(如果在特定情况中需要的，除抑菌剂之外的)防腐剂。
在一些实施方式中，眼用混悬液还包含0.5w/w％～2.0w/w％的渗透压调节剂和0.1w/w％～0.5w/w％表面活性剂。
在一些实施方式中，所述渗透压调节剂包括甘油、氯化钠和氯化钾中的一种或多种。
渗透压调节剂的含量可以为0.5w/w％～2.0w/w％，例如1w/w％，1.5 w/w％。
在一些实施方式中，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。
在一些实施方式中，所述表面活性剂包括聚山梨酯(如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80)、泊洛沙姆、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油(如聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35)和聚乙二醇-硬脂酸酯中的一种或其组合。
表面活性剂的含量可以为0.1w/w％～0.5w/w％，例如0.2w/w％、0.3 w/w％、0.4w/w％。
如本文使用的术语“pH缓冲剂”指水溶液或组合物，当酸或碱加入该溶液或组合物中时，所述水溶液或组合物抵抗pH中的变化。这种对pH变化的抗性是由于此类溶液的缓冲性质。因此，显示出缓冲活性的溶液或组合物被称为缓冲液或缓冲溶液。缓冲液一般不具有无限的维持溶液或组合物的pH的能力。相反，它们一般能够维持在特定范围内的pH，例如pH7– pH 9。一般地，缓冲液能够维持在其pKa上和下一个对数内的pH(参见例如，Mohan，Buffers，A guide for the preparation and use of buffers in biological systems，CALBIOCHEM，1999)。缓冲液和缓冲溶液一般由缓冲盐或优选非离子缓冲液组分如TRIS和HEPES制备。可以在本发明的方法中使用的缓冲液优选选自磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲盐水缓冲液(PBS)、2-氨基-2 羟甲基-1,3-丙二醇(TRIS)缓冲液、TRIS缓冲盐水溶液(TBS)和TRIS/EDTA (TE)，在一些优选的实施方式中，所述pH缓冲剂包括硼酸、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或多种。
pH缓冲剂的含量可以为0.1w/w％～2w/w％，例如0.2w/w％、0.3 w/w％、0.4w/w％、0.5w/w％、1w/w％、1.5w/w％。
螯合剂能进一步增强药物的稳定性，其可以与金属离子形成稳定的水溶性螯合物，能够防止自身的氧化，有利于提高药物在制备、存储和临床配制过程中的稳定性。在一些实施方式中，所述螯合剂包括依地酸二钠。
螯合剂的含量可以为0.01w/w％～0.2w/w％，例如0.05w/w％、0.1 w/w％、0.15w/w％。
抑菌剂可以是季铵盐类、酯类、有机汞类等，例如苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯酯类等，在一些具体的实施方式中，所述抑菌剂包括苯扎氯铵。
抑菌剂的含量可以为0.005w/w％～0.02w/w％，例如0.01w/w％、0.015 w/w％。
在一些实施方式中，所述活性成份颗粒的平均粒径为100nm～1000nm，例如200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm，优选为200nm～800nm。
活性成份的实例包括只提及的一些潜在的候选药物：水难溶性抗细菌药物，例如氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、红霉素、夫西地酸；水难溶性抗真菌药物，例如两性霉素B；水难溶性类皮质激素类，例如氟氢缩松、***龙或***；水难溶性非甾体类抗炎药物，例如布洛芬、吲哚美辛或氟比洛芬；或水难溶性抗病毒药物，例如更昔洛韦。在一些优选的实施方式中，所述活性成份颗粒是热稳定的。在具体的实施方式中，所述活性成份颗粒包括丙酸氟替卡松、曲安奈德、曲安西龙、醋酸可的松、氯替泼诺、***、环孢素、阿昔洛韦、更昔洛韦、他克莫司、氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、红霉素、夫西地酸、两性霉素B、氟氢缩松、***龙、布洛芬、吲哚美辛或氟比洛芬中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述活性成份颗粒的含量为0.01w/w％～1w/w％，例如0.02％w/w、0.03％w/w、0.04％w/w、0.05％w/w、0.06％w/w、0.07％w/w、 0.08％w/w、0.09％w/w、0.1％w/w、0.2％w/w、0.3％w/w、0.4％w/w、0.5％w/w、 0.6％w/w、0.7％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w。
根据本发明的再一方面，还涉及如上所述的眼用混悬液的制备方法，包括：
a)将活性成份均匀地分散于含助悬剂的浓配液中，使得所述活性成份的浓度为0.1w/w％～5w/w％，采用微射流超高压均质工艺将浓配液中的活性成份的粒径降低至≤1.5μm；
b)与不含活性成份的水性载体混合。
由于眼用制剂活性成分浓度低，因而本领域技术人员通常并不会想到采用微射流超高压均质工艺，其均质效果较差。本发明意外的发现，高浓度的难溶性活性成分通过微射流超高压均质后再稀释，一方面可以降低均质药液量，大大降低均质时间；另一方面高浓度均质可以增强均质过程中的有效剪切碰撞，增强均质效果。从而达到了更加的均质效果。
本发明提供的工艺为微射流超高压均质工艺，在增压机构的作用下，高压溶液快速的通过均质腔，物料会同时受到高速剪切，高速撞击，空穴现象以及对流撞击等机械力作用，最终达到良好的均质效果。与高压均质工艺相比，制备的药物粒径更小，更容易达到目标粒径要求，粒度也更均一。
含助悬剂的浓配液可使得活性成份浓度为0.1％w/w～5％w/w，因而采用微射流超高压均质工艺时具有更加的控制粒径的效果。在浓配液中，活性成份的浓度还可以为0.5％w/w、1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w。
在一些实施方式中，所述浓配液与所述水性载体的体积比为1:(1～50)，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、 1:15、1:20、1:25、1:30、1:40。
在一些实施方式中，除活性成份外，所述浓配液与所述水性载体含有相同的成分种类。
在一些实施方式中，除活性成份外，每种成分在所述浓配液与所述水性载体中的浓度比独立地选自1:(0.8～1.2)，例如1:0.9，1:1，1:1.1。浓配液和水性载体中相应的各成分浓度相近，有助于保持制备过程中溶液体系的稳定。
在一些实施方式中，所述微射流超高压均质压力为1000bar～1500bar，例如1100bar、1200bar、1300bar、1400bar。
在一些实施方式中，所述微射流超高压均质的循环次数为20～200次，例如30、40、50、60、70、80、90、100、130、150、170。
在一些实施方式中，所述的眼用混悬液的制备方法还包括c)灭菌。
灭菌可以在高压高温下进行，例如在约0.1MPa的压力和约121℃的温度下进行。灭菌的时间可以为约15min～约45min。
在一些实施方式中，所述活性成份为热稳定的活性成分，所述灭菌为湿热灭菌。热稳定是指至少在湿热灭菌的温度下是稳定的，即在此温度下不发生活性的明显减少。
该制备方法制备的制剂可以采用湿热灭菌工艺进行灭菌不影响药物粒径，适用于热稳定性好的难溶性药物，整体工艺步骤更简化，操作更简便。
此外，本发明提供试剂盒，其包含容器和适于将该组合物施予至患者的眼部的分配装置；所述容器包含如上所述的眼用混悬液。
本发明所提供的眼用混悬液为局部给药的液体组合物，给药部位优选为a)结膜、眼睑和眼睛前部的其它结构；b)角膜；c)前室和后室及它们的相关结构；以及d)玻璃体腔。
在一优选实施方式中，所述分配装置适于以小于约30μl/滴的体积逐滴分配所述组合物。在进一步的实施方式中，所述分配装置适于分配分别具有小于约20μl、15μl、10μl或5μl的体积的液滴。在一些实施方式中，所述容器和所述分配装置是连接一体的。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以参考本领域已知的其它实验方法，或者按照制造厂商所建议的条件。
下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。
实施例1
1)浓配液配制
取250ml容器，加入适量纯化水，依次加入0.5g甲基纤维素、0.9g甘油、0.055g氯化钠、1g硼酸、0.1g依地酸二钠、0.2g聚山梨酯80和0.01g 苯扎氯铵，完全溶解后加入1g丙酸氟替卡松，搅拌润湿分散。采用匀浆机以转速11000rpm匀浆混合30min，超声脱气20min。调节溶液pH至7.0±0.5，加纯化水定量至100g。
2)微射流超高压均质
采用ATS AH-1500型设备进行微射流超高压均质。取适量浓配液进行微射流超高压均质处理，均质压力设定1250bar，均质70个循环。
3)水性载体配制
取一个2L容器，加入适量纯化水，依次加入5g甲基纤维素、9g甘油、 0.55g氯化钠、10g硼酸、1g依地酸二钠、2g聚山梨酯80和0.1g苯扎氯铵，完全溶解后调节溶液pH至7.0±0.5，加纯化水定量至1000g。
4)稀释灭菌
将微射流超高压均质后药液加入水性载体，以体积比1:9混合，搅拌均匀，121℃高压灭菌30min，冷却至室温，搅拌混合15min。
对微射流超高压均质后的药液和最终药液进行粒度分布检测，结果如下：
| 粒度分布 | 微射流超高压均质后的药液 | 最终药液 |
| D10(μm) | 0.364 | 0.392 |
| D50(μm) | 0.688 | 0.708 |
| D90(μm) | 1.023 | 1.048 |
| 平均粒径(μm) | 0.699 | 0.720 |
实施例2
1)浓配液配制
取250ml容器，加入适量纯化水，依次加入0.5g羟丙甲纤维素、1g甘油、0.7g磷酸氢二钠、0.1g依地酸二钠、0.2g聚山梨酯80和0.01g苯扎氯铵，完全溶解后加入0.5g曲安奈德，搅拌润湿分散。采用匀浆机以转速10000rpm匀浆混合20min，超声脱气15min。调节溶液pH至7.0±0.5，加纯化水定量至100g。
2)微射流超高压均质
采用ATS AH-1500型设备进行微射流超高压均质。取适量浓配液进行微射流超高压均质处理，均质压力设定1100bar，均质80个循环。
3)水性载体配制
取一个2L容器，加入适量纯化水，依次加入5g羟丙甲纤维素、10g 甘油、7g磷酸氢二钠、1g依地酸二钠、2g聚山梨酯80和0.1g苯扎氯铵，完全溶解后调节溶液pH至7.0±0.5，加纯化水定量至1000g。
4)稀释灭菌
将微射流超高压均质后药液加入水性载体，以体积比1:9混合，搅拌均匀，121℃高压灭菌30min，冷却至室温，搅拌混合15min。
以制得的样品进行影响因素试验，考察沉降体积比、重悬性和粒度分布等检测项目的变化。试验结果显示，25℃和40℃放置30天，光照12天，沉降体积比、重悬性和粒度分布均无明显变化。
实施例3
1)浓配液配制
取250ml容器，加入适量纯化水，依次加入0.5g卡波姆、0.5g甘油、 0.1g氯化钾、1.2g硼酸、0.1g依地酸二钠、0.3g聚山梨酯80和0.01g苯扎氯铵，完全溶解后加入1g环孢素，搅拌润湿分散。采用匀浆机以转速 11000rpm匀浆混合30min，超声脱气15min。调节溶液pH至7.0±0.5，加纯化水定量至100g。
2)微射流超高压均质
采用ATS AH-1500型设备进行微射流高压均质。取适量浓配液进行微射流超高压均质处理，均质压力设定1400bar，均质60个循环。
3)水性载体配制
取一个2L容器，加入适量纯化水，依次加入5g卡波姆、5g甘油、1g 氯化钾、12g硼酸、1g依地酸二钠、3g聚山梨酯80和0.1g苯扎氯铵，完全溶解后调节溶液pH至7.0±0.5，加纯化水定量至1000g。
4)稀释灭菌
将微射流超高压均质后药液加入水性载体，以体积比1:4混合，搅拌均匀，121℃高压灭菌30min，冷却至室温，搅拌混合15min。
本实施例所制备的药液平均粒径为0.54nm。25℃和40℃放置30天，光照12天，沉降体积比、重悬性和粒度分布均无明显变化。
实施例4
1)浓配液配制
取250ml容器，加入适量纯化水，依次加入0.7g甲基纤维素、1g甘油、 0.8g磷酸二氢钠、0.1g依地酸二钠、0.2g泊洛沙姆和0.01g苯扎氯铵，完全溶解后加入2g更昔洛韦，搅拌润湿分散。采用匀浆机以转速10000rpm匀浆混合15min，超声脱气10min。调节溶液pH至7.0±1.0，加纯化水定量至 100g。
2)微射流超高压均质
采用ATS AH-1500型设备进行微射流高压均质。取适量浓配液进行微射流超高压均质处理，均质压力设定1300bar，均质100个循环。
3)水性载体配制
取一个2L容器，加入适量纯化水，依次加入7g甲基纤维素、10g甘油、 8g磷酸二氢钠、1g依地酸二钠、2g泊洛沙姆和0.1g苯扎氯铵，完全溶解后调节溶液pH至7.0±0.5，加纯化水定量至1000g。
4)稀释灭菌
将微射流超高压均质后药液加入水性载体，以体积比1:3混合，搅拌均匀，121℃高压灭菌30min，冷却至室温，搅拌混合15min。
本实施例所制备的药液平均粒径为0.68nm。25℃和40℃放置30天，光照12天，沉降体积比、重悬性和粒度分布均无明显变化。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (21)
1.眼用混悬液，其包含i)活性成份颗粒，所述活性成份颗粒以治疗有效量存在且粒径≤1.5μm，ii)0.1w/w％～1.0w/w％助悬剂，和iii)所述活性成份颗粒难溶的水性溶剂。
2.根据权利要求1所述的眼用混悬液，所述助悬剂包括甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和卡波姆中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的眼用混悬液，其还包含渗透压调节剂和表面活性剂，以及任选的pH缓冲剂、螯合剂、抑菌剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的眼用混悬液，其包含0.5w/w％～2.0w/w％的渗透压调节剂和0.1w/w％～0.5w/w％表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的眼用混悬液，所述渗透压调节剂包括甘油、氯化钠和氯化钾中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的眼用混悬液，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。
7.根据权利要求6所述的眼用混悬液，所述表面活性剂包括聚山梨酯(如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80)、泊洛沙姆、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油(如聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35)和聚乙二醇-硬脂酸酯中的一种或其组合。
8.根据权利要求3所述的眼用混悬液，所述pH缓冲剂包括硼酸、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或多种。
9.根据权利要求3所述的眼用混悬液，所述螯合剂包括依地酸二钠。
10.根据权利要求3所述的眼用混悬液，所述抑菌剂包括苯扎氯铵。
11.根据权利要求1所述的眼用混悬液，所述活性成份颗粒的平均粒径为100nm～1000nm。
12.根据权利要求1～11任一项所述的眼用混悬液，所述活性成份颗粒包括丙酸氟替卡松、曲安奈德、曲安西龙、醋酸可的松、氯替泼诺、***、环孢素、阿昔洛韦、更昔洛韦、他克莫司、氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、红霉素、夫西地酸、两性霉素B、氟氢缩松、***龙、布洛芬、吲哚美辛或氟比洛芬中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的眼用混悬液，所述活性成份颗粒的含量为0.01w/w％～1w/w％。
14.权利要求1～13任一项所述的眼用混悬液的制备方法，包括：
a)将活性成份均匀地分散于含助悬剂的浓配液中，使得所述活性成份的浓度为0.1w/w％～5w/w％，采用微射流超高压均质工艺将浓配液中的活性成份的粒径降低至≤1.5μm；
b)与不含活性成份的水性载体混合。
15.根据权利要求14所述的制备方法，所述浓配液与所述水性载体的体积比为1:(1～50)。
16.根据权利要求14所述的眼用混悬液的制备方法，除活性成份外，所述浓配液与所述水性载体含有相同的成分种类。
17.根据权利要求16所述的眼用混悬液的制备方法，除活性成份外，每种成分在所述浓配液与所述水性载体中的浓度比独立地选自1:(0.8～1.2)。
18.根据权利要求14～17任一项所述的眼用混悬液的制备方法，所述微射流超高压均质压力为1000bar～1500bar，循环次数为20～200次。
19.根据权利要求14～17任一项所述的眼用混悬液的制备方法，其还包括c)灭菌。
20.根据权利要求19所述的眼用混悬液的制备方法，所述活性成份为热稳定的活性成分，所述灭菌为湿热灭菌。
21.试剂盒，其包含容器和适于将该组合物施予至患者的眼部的分配装置；所述容器包含权利要求1～13任一项所述的眼用混悬液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211313133.5A CN115554238A (zh) | 2022-10-25 | 2022-10-25 | 眼用混悬液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211313133.5A CN115554238A (zh) | 2022-10-25 | 2022-10-25 | 眼用混悬液及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115554238A true CN115554238A (zh) | 2023-01-03 |
Family
ID=84767654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211313133.5A Pending CN115554238A (zh) | 2022-10-25 | 2022-10-25 | 眼用混悬液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115554238A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105997866A (zh) * | 2016-07-13 | 2016-10-12 | 成都明慈医药科技有限公司 | 一种含***的混悬剂及其制备方法 |
| CN107427464A (zh) * | 2015-01-26 | 2017-12-01 | 博士伦公司 | 眼用悬浮液组合物 |
| CN111821261A (zh) * | 2019-07-23 | 2020-10-27 | 尼科斯眼药公司 | 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法 |
| CN114272207A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-04-05 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种纳米晶混悬滴眼液及其制备方法 |
-
2022
- 2022-10-25 CN CN202211313133.5A patent/CN115554238A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107427464A (zh) * | 2015-01-26 | 2017-12-01 | 博士伦公司 | 眼用悬浮液组合物 |
| CN105997866A (zh) * | 2016-07-13 | 2016-10-12 | 成都明慈医药科技有限公司 | 一种含***的混悬剂及其制备方法 |
| CN111821261A (zh) * | 2019-07-23 | 2020-10-27 | 尼科斯眼药公司 | 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法 |
| CN114272207A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-04-05 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种纳米晶混悬滴眼液及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lalu et al. | Novel nanosystems for the treatment of ocular inflammation: Current paradigms and future research directions | |
| US10603273B2 (en) | Membrane-adherent self-assembled systems for treatment of ocular disorders | |
| JP6231499B2 (ja) | ホウ酸を含む自己防腐油分散体 | |
| US20230042785A1 (en) | Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery | |
| EP2136782B1 (en) | Ophthalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins | |
| US8298569B2 (en) | Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent | |
| US20110212142A1 (en) | Curcuminoids and its metabolites for the application in ocular diseases | |
| US20210085603A1 (en) | Microemulsion for opthalmic drug delivery | |
| US20100130550A1 (en) | Ocular formulations of norketotifen | |
| CN107929235B (zh) | 一种他克莫司眼用制剂及其制备方法 | |
| AU2007336206A1 (en) | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions | |
| Cardoso et al. | In situ gelling microemulsion for topical ocular delivery of moxifloxacin and betamethasone | |
| CN115554238A (zh) | 眼用混悬液及其制备方法 | |
| CN104721136A (zh) | 一种布佐林胺眼用纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN115887372A (zh) | 丙酸氟替卡松混悬液及其制备方法 | |
| AU2012202829B2 (en) | Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent | |
| Ghosh et al. | Chemistry, manufacturing, and control of ophthalmic formulations | |
| Lallemand et al. | Emulsions for topical eye delivery: state of the art and future perspectives | |
| Chandrakar et al. | Microemulsion: A Versatile Tool for Ocular Drug Delivery | |
| WO2013098841A1 (en) | Nanodispersion of poorly water soluble drug(s) | |
| Khan et al. | Self-Nano Emulsifying Drug delivery system (SNEEDS) for Ocular Administration | |
| CN116367824A (zh) | 用于玻璃体内施用的水包油乳剂 | |
| Katta | Quality by Design (Qъd) Approach for the Development of Topical Ocular Formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20230103 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |