CN115887372A - 丙酸氟替卡松混悬液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及眼科药物技术领域，具体而言，涉及一种丙酸氟替卡松混悬液及其制备方法。该丙酸氟替卡松混悬液包含i)以治疗有效量存在且粒径≤1.5μm的丙酸氟替卡松，ii)0.1％w/w～1.0％w/w甲基纤维素，和iii)所述丙酸氟替卡松难溶的水性溶剂。

Description

丙酸氟替卡松混悬液及其制备方法

技术领域

本发明涉及眼科药物技术领域，具体而言，涉及一种丙酸氟替卡松混悬液及其制备方法。

背景技术

眼用制剂系指直接用于眼部疾病的无菌制剂。对于眼部疾病而言，局部用药可大幅度降低药物的全身吸收，减少药物的不良反应，且在眼部治疗区域达到较高浓度，从而产生更好的治疗效果，提高用药安全性。

眼用制剂中最常见的类型为溶液型的滴眼液。但是部分药物由于溶解性问题无法制备成溶液型，只能考虑以混悬剂、乳剂或其他类型给药。常规混悬剂药物微粒一般在0.5～10μm之间，对于眼用制剂而言，药物粒径太大存在用药舒适性和刺激性问题。眼用乳剂为了保持产品无菌，需采用湿热灭菌或除菌过滤等工艺进行灭菌，而这均可能导致乳滴破裂合并。

丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)为糖皮质激素类药，具有较强的抗炎和抗过敏作用，其与糖皮质激素受体的亲和力较高，局部抗炎作用较强。丙酸氟替卡松不溶于水，对于混悬液形式的液体制剂，除菌过滤的方式是不适用的，目前常用的制备无菌制剂的工艺为高压灭菌。

申请日为2020年07月21日的中国发明申请CN111821261A公开了一种用于制备无菌局部眼用水性纳米混悬液的方法，通过将丙酸氟替卡松溶液和甲基纤维素溶液低温混合超声处理制备纳米晶体混悬液，然后退火、稀释、离心。将纳米晶体加至水性载体中，剪切、混合，高压灭菌。

具体的，为了实施该专利所述混悬液需要在工艺过程中至少制备：

相Ⅰ溶液，其包括：0.45％w/w丙酸氟替卡松多晶型物1、2％w/w聚乙二醇400、68.8％w/w聚丙二醇400、7.6％w/w聚山梨酯80。

相Ⅱ溶液，其包括：0.01％w/w苯扎氯铵、0.40％w/w甲基纤维素15cP， 0.1％w/w聚乙二醇40硬脂酸酯、pH3.4～3.8的柠檬酸盐缓冲液，加水至 100％w/w。

水性载体1，其包含：0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、 0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和至100％w/w的水；

水性载体2，其包含：1.8％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、 1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、 0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；

水性载体3，其包含：0.9％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、 1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、 0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和至100％w/w的水；

将相Ⅰ和相Ⅱ溶液在超声波换能器中以适当比例、流速、温度及超声功率处理，再控制温度进行退火以制得丙酸氟替卡松晶体。

在高剪切、高速混合的条件下处理丙酸氟替卡松晶体与水性载体1的混合物1；

在高剪切、高速混合的条件下处理混合物1与水性载体2的混合物2，再通过高压灭菌步骤处理混合物2；

水性载体3除菌过滤，并添加至无菌混合物2中。

此方法工艺繁琐，生产条件要求较多，不同阶段需要准备不同的载体，不易于商业化大规模生产的实施。且超声析晶工序控制困难，易影响析晶后的晶体粒径从而影响最终产品粒径。

申请日为2021年11月19日的中国发明申请CN113855630A公开了一种混悬注射剂，采用先将药液高剪切搅拌再高压均质的制备方法，制得产品中醋酸倍他米松粒径为≤20μm。

该发明使用高压均质工艺制备混悬液，使得成品的微粒分散均匀，提高其沉降时间，以及增加产品的温度稳定性。所述高压均质的压力为 5.0MPa～7.0MPa，时间为5-20分钟。

申请日为2012年07月30日的中国发明申请CN108042486A公开了一种亲脂性物质的水溶液，其主要活性成分可以为丙酸氟替卡松；

但该发明的技术方案使用的表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚或其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯或一种其衍生物或者阳离子表面活性剂。且产品剂型为水溶液，不具备混悬液型药剂的技术优势。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种丙酸氟替卡松混悬液，其包含i)以治疗有效量存在且粒径≤1.5μm的丙酸氟替卡松，ii)0.1w/w％～1.0w/w％助悬剂，和iii)所述丙酸氟替卡松难溶的水性溶剂。

本发明的第二目的在于提供一种如上所述的丙酸氟替卡松混悬液的制备方法，包括：

a)将丙酸氟替卡松原料药均匀地分散于含助悬剂的浓配液中，使得所述丙酸氟替卡松原料药的浓度为0.1w/w％～5w/w％，采用微射流超高压均质工艺将浓配液中的丙酸氟替卡松的粒径降低至≤1.5μm；

b)与不含丙酸氟替卡松的水性载体混合。

此外，作为优选方案，还包括c)湿热灭菌。

眼用混悬液为了保持产品无菌，采用湿热灭菌是灭菌效果较好的工艺选择，然而这可能导致乳滴破裂合并。本发明所制备得到的丙酸氟替卡松混悬液采用湿热灭菌工艺进行灭菌不影响药物粒径。

本发明的第三目的在于提供试剂盒，其包含容器和适于将该组合物施予至患者的眼部的分配装置；所述容器包含如上所述的丙酸氟替卡松混悬液。

本发明所提供的丙酸氟替卡松混悬液，将丙酸氟替卡松分散于甲基纤维素中制备得到，其粒径≤1.5μm，对眼部刺激性小，极大改善了眼用混悬剂用药舒适性问题，且粒度均匀，重悬效果好。该丙酸氟替卡松混悬液的制备方法操作简便，工艺参数易控制，更加适合于商业化大规模生产。

具体实施方式

现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。

除非另有说明，用于披露本发明的所有术语(包括技术和科学术语)的意义与本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同。通过进一步的指导，随后的定义用于更好地理解本发明的教导。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/ 或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、 B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。

本发明中所使用的术语“含有”、“包含”和“包括”是同义词，其是包容性或开放式的，不排除额外的、未被引述的成员、元素或方法步骤。

本发明中用端点表示的数值范围包括该范围内所包含的所有数值及分数，以及所引述的端点。

本发明中涉及浓度数值，其含义包括在一定范围内的波动。比如，可以在相应的精度范围内波动。比如2％，可以允许±0.1％范围内波动。对于数值较大或无需过于精细控制的数值，还允许其含义包括更大波动。比如 100mM，可以允许±1％、±2％、±5％等范围内的波动。涉及分子量，允许其含义包括±10％的波动。

本发明中，涉及“多个”、“多种”等描述，如无特别限定，指在数量上指大于等于2。

本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。

如本文所采用的，“难溶”是表明所指物质在水性分散剂中是难溶的，特别优选的是“极微溶的”或“几乎不溶的”活性成分。在另一实施方式中，优选所述活性成分在室温(15℃～25℃)和近中性pH(pH6.0到pH8.0)下测定的水中溶解度小于约0.01g/100mL。

本发明的第一方面涉及丙酸氟替卡松混悬液，其包含i)以治疗有效量存在且粒径≤1.5μm的丙酸氟替卡松，ii)0.1w/w％～1.0w/w％助悬剂，和iii) 所述丙酸氟替卡松难溶的水性溶剂。

被分散丙酸氟替卡松的粒度在1.5μm以下，这意味着大部分丙酸氟替卡松，例如至少约90％具有在该范围内的尺寸。何种丙酸氟替卡松直径被认为是粒度将取决于粒度分布采用的方法，其进而被选择以适用于这种类型固体材料和近似粒度范围。例如，激光衍射或动态光散射法(也称为光子相关光谱法或准弹性光散射法)适用于测定在胶体中低微米范围的粒度。

水性溶剂即整体表现是水性(而非油性)的溶剂。其中水的含量可以为至少70w/w％，例如75w/w％、80w/w％、85w/w％、90w/w％、95w/w％、 96w/w％、97w/w％、98w/w％、99w/w％、100w/w％。水性溶剂还可以还有一些有机溶剂，可能有用的有机溶剂实例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、叔丁醇、乙二醇和乙醇。有机溶剂可用作增溶剂使用。水可以为注射用水。

治疗有效量是指用于产生所需药理作用的剂量、浓度或强度。

助悬剂又可称为稳定剂，适用于本发明的助悬剂优选是非离子型的，其在混悬液中的粘度范围例如1000cp～10000cp，如2000cp、3000cp、4000cp、5000cp、6000cp、7000cp、8000cp、9000cp。较为优选的是甲基纤维素和/ 或卡波姆。

在一些实施方式中，丙酸氟替卡松混悬液还包含渗透压调节剂和表面活性剂，以及任选的pH缓冲剂、螯合剂、抑菌剂中的一种或多种。

容易理解，本发明所提供的丙酸氟替卡松混悬液中的各成分均是眼科上可接受的成分，优选为在水性溶剂中基本稳定的成分，优选为非离子型成分。除上述成分外，还可以根据需要包含酸、碱、抗氧化剂、稳定剂、增效剂、着色剂和(如果在特定情况中需要的，除抑菌剂之外的)防腐剂。

在一些实施方式中，所述渗透压调节剂包括甘油、氯化钠和氯化钾中的一种或多种。

渗透压调节剂的含量可以为0.6w/w％～1.3w/w％，例如0.7w/w％， 0.8w/w％，0.9w/w％，1.0w/w％，1.1w/w％，1.2w/w％。

在一些实施方式中，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。

在一些实施方式中，所述表面活性剂包括聚山梨酯(如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80)、泊洛沙姆、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、聚乙稀吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油 (如聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35) 和聚乙二醇-硬脂酸酯中的一种或其组合。优选包括聚山梨酯80和/或聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。

表面活性剂的含量可以为0.1w/w％～0.3w/w％，例如0.2w/w％。

在一些实施方式中，所述的丙酸氟替卡松混悬液包含0.6w/w％～1.2 w/w％甘油、0.04w/w％～0.07w/w％氯化钠和0.1w/w％～0.3w/w％聚山梨酯 80。

在一些实施方式中，所述的丙酸氟替卡松混悬液包含0.7w/w％～1.1 w/w％甘油、0.05w/w％～0.06w/w％氯化钠和0.15w/w％～0.25w/w％聚山梨酯80。

如本文使用的术语“pH缓冲剂”指水溶液或组合物，当酸或碱加入该溶液或组合物中时，所述水溶液或组合物抵抗pH中的变化。这种对pH变化的抗性是由于此类溶液的缓冲性质。因此，显示出缓冲活性的溶液或组合物被称为缓冲液或缓冲溶液。缓冲液一般不具有无限的维持溶液或组合物的pH的能力。相反，它们一般能够维持在特定范围内的pH，例如pH7– pH 9。一般地，缓冲液能够维持在其pKa上和下一个对数内的pH(参见例如，Mohan，Buffers，A guide for the preparation and use of buffers in biological systems，CALBIOCHEM，1999)。缓冲液和缓冲溶液一般由缓冲盐或优选非离子缓冲液组分如TRIS和HEPES制备。可以在本发明的方法中使用的缓冲液优选选自磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲盐水缓冲液(PBS)、2-氨基-2 羟甲基-1,3-丙二醇(TRIS)缓冲液、TRIS缓冲盐水溶液(TBS)和TRIS/EDTA (TE)，在一些优选的实施方式中，所述pH缓冲剂包括硼酸、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或多种。

pH缓冲剂的含量可以为0.1w/w％～2w/w％，例如0.2w/w％、0.3 w/w％、0.4w/w％、0.5w/w％、1w/w％、1.5w/w％。

螯合剂能进一步增强药物的稳定性，其可以与金属离子形成稳定的水溶性螯合物，能够防止自身的氧化，有利于提高药物在制备、存储和临床配制过程中的稳定性。在一些实施方式中，所述螯合剂包括依地酸二钠。

螯合剂的含量可以为0.01w/w％～0.2w/w％，例如0.05w/w％、0.1 w/w％、0.15w/w％。

抑菌剂可以是季铵盐类、酯类、有机汞类等，例如苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯酯类等，在一些具体的实施方式中，所述抑菌剂包括苯扎氯铵。

抑菌剂的含量可以为0.005w/w％～0.02w/w％，例如0.01w/w％、0.015 w/w％。

在一些实施方式中，所述丙酸氟替卡松的平均粒径为100nm～1000nm，例如200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm，优选为200nm～800nm。

在一些实施方式中，所述丙酸氟替卡松的含量为0.01w/w％～0.5w/w％，例如0.06％w/w、0.07％w/w、0.08％w/w、0.09％w/w、0.10％w/w、0.11％w/w、 0.12％w/w、0.13％w/w、0.14％w/w、0.15％w/w、0.2％w/w、0.3％w/w、0.4％w/w。

根据本发明的再一方面，还涉及如上所述的丙酸氟替卡松混悬液的制备方法，包括：

a)将丙酸氟替卡松原料药均匀地分散于含助悬剂的浓配液中，使得所述丙酸氟替卡松原料药的浓度为0.1％w/w～5％w/w，采用微射流超高压均质工艺将浓配液中的丙酸氟替卡松的粒径降低至≤1.5μm；

b)与不含丙酸氟替卡松的水性载体混合。

由于眼用丙酸氟替卡松浓度低，因而本领域技术人员通常并不会想到采用微射流超高压均质工艺，其均质效果较差。本发明意外的发现，高浓度的难溶性活性成分通过微射流超高压均质后再稀释，一方面可以降低均质药液量，大大降低均质时间；另一方面高浓度均质可以增强均质过程中的有效剪切碰撞，增强均质效果。从而达到了更加的均质效果。

本发明提供的工艺为微射流超高压均质工艺，在增压机构的作用下，高压溶液快速的通过均质腔，物料会同时受到高速剪切，高速撞击，空穴现象以及对流撞击等机械力作用，最终达到良好的均质效果。与高压均质工艺相比，制备的药物粒径更小，更容易达到目标粒径要求，粒度也更均一。

含助悬剂的浓配液中丙酸氟替卡松浓度为0.1％w/w～5％w/w，因而采用微射流超高压均质工艺时具有更加的控制粒径的效果。在浓配液中，丙酸氟替卡松原料药的浓度还可以为0.5％w/w、1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w。

在一些实施方式中，所述浓配液与所述水性载体的体积比为1:(1～50)，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、 1:15、1:20、1:25、1:30、1:40。

在一些实施方式中，除丙酸氟替卡松原料药外，所述浓配液与所述水性载体含有相同的成分种类。

在一些实施方式中，除丙酸氟替卡松原料药外，每种成分在所述浓配液与所述水性载体中的浓度比独立地选自1:(0.8～1.2)，例如1:0.9，1:1，1:1.1。浓配液和水性载体中相应的各成分浓度相近，有助于保持制备过程中溶液体系的稳定。

在一些实施方式中，所述微射流高压均质压力为1000bar～1500bar，例如1100bar、1200bar、1300bar、1400bar。

在一些实施方式中，所述微射流高压均质的循环次数为20～200次，例如30、40、50、60、70、80、90、100、130、150、170。

合适的均质压力及循环次数能保持活性成分在期望的粒度范围内。

在一些实施方式中，所述的丙酸氟替卡松混悬液的制备方法还包括c) 灭菌。

在一些实施方式中，所述灭菌为湿热灭菌。

灭菌可以在高压高温下进行，例如在约0.1MPa的压力和约121℃的温度下进行。灭菌的时间可以为约15min～约45min。

该制备方法制备的制剂可以采用湿热灭菌工艺进行灭菌不影响药物粒径，整体工艺步骤更简化，操作更简便。

此外，本发明提供试剂盒，其包含容器和适于将该组合物施予至患者的眼部的分配装置；所述容器包含如上所述的丙酸氟替卡松混悬液。

本发明所提供的混悬液为局部给药的液体组合物，给药部位优选为a) 结膜、眼睑和眼睛前部的其它结构；b)角膜；c)前室和后室及它们的相关结构；以及d)玻璃体腔。

在一优选实施方式中，所述分配装置适于以小于约30μl/滴的体积逐滴分配所述组合物。在进一步的实施方式中，所述分配装置适于分配分别具有小于约20μl、15μl、10μl或5μl的体积的液滴。在一些实施方式中，所述容器和所述分配装置是连接一体的。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以参考本领域已知的其它实验方法，或者按照制造厂商所建议的条件。

下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。

实施例1

1成品处方组成

处方组成	浓度w/w(％)	作用
			丙酸氟替卡松	0.1	活性成分
甲基纤维素(4000cp)	0.5	助悬剂
			甘油	0.9	渗透压调节剂
氯化钠	0.055	渗透压调节剂
			硼酸	1	缓冲剂
依地酸二钠	0.1	螯合剂
			聚山梨酯80	0.2	表面活性剂
苯扎氯铵	0.01	抑菌剂
			盐酸和/或氢氧化钠	pH调节7.2±0.2	调节剂
注射用水	QS至100	溶剂

2制备工艺

2.1浓配液配制

取一个1L容器，加入200ml注射用水(约75℃)，缓慢加入2.5g甲基纤维素，持续搅拌至完全溶解，冷却至30℃。再依次加入4.5g甘油、0.275g 氯化钠、5g硼酸、0.5g依地酸二钠、1g聚山梨酯80和0.05g苯扎氯铵，上一个物料完全溶解后再加入下一个物料。然后加入5g丙酸氟替卡松，搅拌润湿分散。采用匀浆机以转速11000rpm匀浆混合30min，超声脱气20min。调节溶液pH至7.2±0.2，加注射用水定量至500g。

2.2微射流超高压均质

采用ATS AH-1500型设备进行微射流高压均质。取适量浓配液进行微射流超高压均质处理，均质压力设定1250bar，循环次数70。

2.3水性载体配制

取一个1L容器，加入800ml注射用水(约75℃)，缓慢加入5g甲基纤维素，持续搅拌至完全溶解，冷却至30℃。依次加入9g甘油、0.55g氯化钠、10g硼酸、1g依地酸二钠、2g聚山梨酯80和0.1g苯扎氯铵，搅拌至完全溶解，调节溶液pH至7.2±0.2，加注射用水定量至1000g。

2.4稀释灭菌

将微射流超高压均质后药液加入水性载体，以体积比1:9进行稀释，搅拌均匀，121℃高压灭菌30min，冷却至室温，搅拌混合15min。

3粒径检测

采用动态光散射法进行粒径检测，平均粒径为0.56μm。

针对制备得到的混悬液进行储存稳定性检测，结果如下表所示：

从上表可以看出，即便在25℃和40℃放置30天，光照12天，沉降体积比、重悬性和粒度分布均无明显变化。说明丙酸氟替卡松混悬液稳定性好。

实施例2

1成品处方组成

处方组成	浓度w/w(％)	作用
			丙酸氟替卡松	0.2	活性成分
卡波姆	0.5	助悬剂
			甘油	1	渗透压调节剂
硼酸	1	缓冲剂
			依地酸二钠	0.1	螯合剂
聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯	0.2	表面活性剂
			苯扎氯铵	0.01	抑菌剂
盐酸和/或氢氧化钠	pH调节7.2±0.2	调节剂
			注射用水	QS至100	溶剂

2制备工艺

与实施例1保持一致，区别仅在于步骤2.2中，均质压力改为1400bar，循环次数改为50。

采用动态光散射法进行粒径检测，平均粒径为0.62μm。

该实施例制备得到的制剂与实施例1具有一致的稳定性。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。

Claims (20)

1.丙酸氟替卡松混悬液，其包含i)以治疗有效量存在且粒径≤1.5μm的丙酸氟替卡松，ii)0.1w/w％～1.0w/w％助悬剂，和iii)所述丙酸氟替卡松难溶的水性溶剂。

2.根据权利要求1所述的丙酸氟替卡松混悬液，所述助悬剂包括甲基纤维素和/或卡波姆。

3.根据权利要求1所述的丙酸氟替卡松混悬液，其还包含渗透压调节剂和表面活性剂，以及任选的pH缓冲剂、螯合剂、抑菌剂中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的丙酸氟替卡松混悬液，所述渗透压调节剂包括甘油、氯化钠和氯化钾中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的丙酸氟替卡松混悬液，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。

6.根据权利要求5所述的丙酸氟替卡松混悬液，所述表面活性剂包括聚山梨酯80和/或聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。

7.根据权利要求3所述的丙酸氟替卡松混悬液，其包含0.6w/w％～1.2w/w％甘油、0.04w/w％～0.07w/w％氯化钠和0.1w/w％～0.3w/w％聚山梨酯80。

8.根据权利要求3～7任一项所述的丙酸氟替卡松混悬液，所述pH缓冲剂包括硼酸、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或多种。

9.根据权利要求3～7任一项所述的丙酸氟替卡松混悬液，所述螯合剂包括依地酸二钠。

10.根据权利要求3～7任一项所述的丙酸氟替卡松混悬液，所述抑菌剂包括苯扎氯铵。

11.根据权利要求1～7任一项所述的丙酸氟替卡松混悬液，所述丙酸氟替卡松的平均粒径为100nm～1000nm。

12.根据权利要求1～7任一项所述的丙酸氟替卡松混悬液，所述丙酸氟替卡松的含量为0.01w/w％～0.5w/w％。

13.权利要求1～12任一项所述的丙酸氟替卡松混悬液的制备方法，包括：

a)将丙酸氟替卡松原料药均匀地分散于含助悬剂的浓配液中，使得所述丙酸氟替卡松原料药的浓度为0.1w/w％～5w/w％，采用微射流超高压均质工艺将浓配液中的丙酸氟替卡松的粒径降低至≤1.5μm；

b)与不含丙酸氟替卡松的水性载体混合。

14.根据权利要求13所述的制备方法，所述浓配液与所述水性载体的体积比为1:(1～50)。

15.根据权利要求13所述的制备方法，除丙酸氟替卡松原料药外，所述浓配液与所述水性载体含有相同的成分种类。

16.根据权利要求15所述的制备方法，除丙酸氟替卡松原料药外，每种成分在所述浓配液与所述水性载体中的浓度比独立地选自1:(0.8～1.2)。

17.根据权利要求13～16任一项所述的制备方法，所述微射流高压均质压力为1000bar～1500bar，循环次数为20～200次。

18.根据权利要求13～16任一项所述的制备方法，其还包括c)灭菌。

19.根据权利要求18所述的制备方法，所述灭菌为湿热灭菌。

20.试剂盒，其包含容器和适于将该组合物施予至患者的眼部的分配装置；所述容器包含1～12任一项所述的丙酸氟替卡松混悬液。