CN115536674A - 一种哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物及其合成方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物及其合成方法与用途，在碱性催化剂作用下，3‑取代苯并异噻唑1,1‑二氧化物和α‑卤代酰腙发生反电子需求Diels‑Alder反应，生成具有式(III)结构的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物：
Description
技术领域
本发明涉及哒嗪螺苯并磺内酰胺及其合成技术领域，具体涉及一种哒嗪螺苯并磺内酰胺的合成方法和用途。
背景技术
哒嗪类化合物具有抗菌、杀虫、除草、植物生长调节及抗病毒等多种生物活性，广泛应用于农药医药领域。苯并磺内酰胺类化合物含有重要的药效官能团磺酰胺基，在药物化学中发挥着重要作用，因其独特的结构骨架及酰胺替代物的能力使其成为开发新型拟肽的首选物质。鉴于苯并磺内酰胺类化合物与哒嗪类化合物所具有的潜在生物活性，设计合成新型的以期发现更好生物活性的哒嗪及苯并磺内酰胺结构化合物，成为了众多化学家及药物学家的研究热点。
目前，已报道使用多种方法合成哒嗪或苯并磺内酰胺结构骨架，但对于分子骨架中同时包含哒嗪及苯并磺内酰胺结构化合物的合成至今未有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应步骤简短、反应条件温和、产物分离方便的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物及其合成方法与用途。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物，其特征在于，在碱性催化剂作用下，式(I)结构的3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物和式(II)结构的α-卤代酰腙发生反电子需求Diels-Alder反应，生成具有式(III)结构的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物：
其中，R1为甲基，乙基，丙基，丁基；R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基；R3为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或氰基。
所述的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，在碱性催化剂作用下，式(I)结构的3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物和式(II)结构的α-卤代酰腙发生反电子需求Diels-Alder反应，生成具有式(III)结构的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物。
所述碱性催化剂选自三甲胺、三乙胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、三亚乙基二胺或二氮杂二环的一种或几种。
所述Diels-Alder反应在极性有机溶剂中进行，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺一种或几种。
所述3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物、α-卤代酰腙与碱性催化剂之间的摩尔比为1:1:1～1:1.5:5。
所述Diels-Alder反应的反应条件为:反应温度为0-50℃，反应时间为1.0-5.0小时。
一种哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物在制备抗菌药物中的应用。所述哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物。
本发明存在以下优点：1.反应步骤简短，利用反电子需求Diels-Alder反应—步制备哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物；2.反应条件温和，室温条件下即可完成，反应区域选择性高，不会产生其他副产物，产物分离方便，三废少。
具体实施方式
本发明公开了一种哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的制备方法中，还包括对产物进行纯化的步骤。具体地，包括对产物进行分液、洗涤或干燥步骤。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
在反应瓶中投入0.7毫摩尔3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物、1.4毫摩尔的三乙胺和7毫升乙腈，10℃搅拌五分钟，将0.8毫摩尔α-卤代酰腙的乙腈溶液于1小时内加入反应液中，滴加完毕后于25℃下反应6小时，除去溶剂后，柱层析分离得到产物哒嗪螺苯并磺内酰胺。
实施例2
在反应瓶中投入1毫摩尔3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物，1.3毫摩尔二异丙基乙胺和10毫升N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌五分钟，然后将1.1毫摩尔α-卤代酰腙的N,N-二甲基甲酰胺溶液于1小时内滴加入反应液中，滴加完毕后于40℃下反应0.5小时，向反应溶液中加入饱和氯化铵溶液，分相，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析制得产物哒嗪螺苯并磺内酰胺。
实施例3
在反应瓶中投入1毫摩尔3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物，1.5毫摩尔三乙胺和10毫升甲醇，10℃搅拌五分钟，然后将1.25毫摩尔α-卤代酰腙的甲醇溶液于1小时内滴加入反应液中，滴加完毕后于10℃下反应3小时，向反应溶液中加入饱和氯化铵溶液，分相，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析制得产物哒嗪螺苯并磺内酰胺。
实施例4
在反应瓶中投入1毫摩尔3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物，1.2毫摩尔二异丙基乙胺和10毫升乙腈，室温搅拌五分钟，然后将1.05毫摩尔α-卤代酰腙的乙腈溶液于1小时内滴加入反应液中，滴加完毕后于室温反应3小时，向反应溶液中加入饱和氯化铵溶液，分相，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，层析制得产物哒嗪螺苯并磺内酰胺。部分具有式(III)结构的哒嗪螺苯并磺内酰胺结构及其各自对应的产率如表1所示：
表1部分哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物的结构及其产率
| 化合物编号 | R1 | R2 | R3 | 产率(％) |
| 1 | 甲基 | 氢 | 氢 | 90 |
| 2 | 甲基 | 4-甲基 | 氢 | 85 |
| 3 | 甲基 | 4-甲氧基 | 氢 | 84 |
| 4 | 甲基 | 4-氟 | 氢 | 93 |
| 5 | 甲基 | 4-氯 | 氢 | 89 |
| 6 | 甲基 | 4-溴 | 氢 | 88 |
| 7 | 甲基 | 4-硝基 | 氢 | 93 |
| 8 | 甲基 | 2-氟 | 氢 | 91 |
| 9 | 甲基 | 氢 | 4-甲基 | 86 |
| 10 | 甲基 | 氢 | 4-甲氧基 | 86 |
| 11 | 甲基 | 氢 | 4-氟 | 93 |
| 12 | 甲基 | 氢 | 4-氯 | 87 |
| 13 | 甲基 | 氢 | 4-溴 | 88 |
| 14 | 乙基 | 氢 | 氢 | 94 |
| 15 | 丙基 | 氢 | 氢 | 93 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
实施例5
以上述实施例提供的部分化合物为基础，对其进行抗菌活性测试。所测样品使用甲醇作为溶剂将其溶解，采用二倍稀释法配制成五个不同梯度浓度的样品(1000μg/mL，500μg/mL，250μg/mL，125μg/mL，62.5μg/mL)其中最大浓度为1mg/mL。依次吸取配制好的不同浓度梯度溶液滴加在滤纸片上，待溶剂挥发后封存备用。选用环丙沙星作为抗细菌活性阳性对照药物，将其贴在已吸收菌悬液的LB固体培养皿的中间部位作为阳性对照。将制备好的含有不同浓度的样品药敏纸片以阳性纸片为中心贴在其周围，并按照浓度大小顺时针方向放置，将LB固体培养皿反转，放置于37℃的恒温培养箱中，静置培养12小时，设置三个平行组同时进行，测量抑菌圈的直径并与阳性药物进行对比，计算最小抑菌浓度(MIC)。
表2部分哒嗪螺苯并磺内酰胺的抑菌试验结果
化合物1，2，3，9，10，14，15对乙型副伤寒沙门氏菌表现出抑制活性，其中化合物3和10表现出更强的抑菌活性，具有抗菌药物的应用前景。
Claims (7)
1.一种哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物，其特征在于，在碱性催化剂作用下，式(I)结构的3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物和式(II)结构的α-卤代酰腙发生反电子需求Diels-Alder反应，生成具有式(III)结构的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物：
其中，R1为甲基，乙基，丙基，丁基；R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基；R3为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或氰基。
2.一种权利要求1所述的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，在碱性催化剂作用下，式(I)结构的3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物和式(II)结构的α-卤代酰腙发生反电子需求Diels-Alder反应，生成具有式(III)结构的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物。
3.根据权利要求2所述的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述碱性催化剂选自三甲胺、三乙胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、三亚乙基二胺或二氮杂二环的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述Diels-Alder反应在极性有机溶剂中进行，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺一种或几种。
5.根据权利要求2所述的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述3-取代苯并异噻唑1,1-二氧化物、α-卤代酰腙与碱性催化剂之间的摩尔比为1:1:1～1:1.5:5。
6.根据权利要求2所述的哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述Diels-Alder反应的反应条件为:反应温度为0-50℃，反应时间为1.0-5.0小时。
7.一种哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物在制备抗菌药物中的应用。
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