CN116462675A - 一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116462675A
CN116462675A CN202310513482.XA CN202310513482A CN116462675A CN 116462675 A CN116462675 A CN 116462675A CN 202310513482 A CN202310513482 A CN 202310513482A CN 116462675 A CN116462675 A CN 116462675A
Authority
CN
China
Prior art keywords
berberine
compound
preparation
berberine derivative
test tube
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310513482.XA
Other languages
English (en)
Inventor
张志辉
林士婷
史建国
史兰香
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shijiazhuang University
Original Assignee
Shijiazhuang University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shijiazhuang University filed Critical Shijiazhuang University
Priority to CN202310513482.XA priority Critical patent/CN116462675A/zh
Publication of CN116462675A publication Critical patent/CN116462675A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用。本发明的小檗碱衍生物具有好的抗菌活性，可用于抗菌药物中的用途。本发明公开了其制法。

Description

一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种小檗碱衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
小檗碱具有抗菌作用，它对白色念珠菌、热带假丝酵母、鲁希特念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉、土曲霉及隐球菌等具有较好的抑制作用；但其水溶性和脂溶性较差，使其不易被有效的输送至细胞内和患病部位，导致生物利用度低；为克服小檗碱的缺陷、提高小檗碱的生物活性，小檗碱及其衍生物的研究和开发非常活跃。
已有的研究结果表明，将小檗碱8-位引入小于8个碳原子的烷基，随着碳原子数目的增加，抗菌活性增强；在小檗碱9-位引入含有长链烷基的取代基或苄基取代的苯并咪唑基团，可以提高小檗碱的抗菌活性；将小檗碱1-位与13位通过乙烯基连接形成环化小檗碱，可提高化合物的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的活性。
本发明在8-氯小檗碱（制备方法参考Molla Endeshaw，et al，8,8-Dialkyldihydroberberines with Potent Antiprotozoal Activity，Journal ofNatural Products， 2013, 76, 311−315）结构中引入具有抗菌作用的长链烷氨基二硫代甲酸结构，对小檗碱进行修饰和改造，以期获得抗菌活性较好的小檗碱衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种小檗碱衍生物，其具有抗菌作用。
本发明的另一目的在于提供上述小檗碱衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述小檗碱衍生物的抗菌用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的小檗碱衍生物，具有如下通式：
式中，R各自独立为C6H13 , C8H17 , C12H25 , C4H9 , C3H7 , C2H5 , CH2C6H5， 。
所述的小檗碱衍生物具体代表实例结构式如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
式中，R各自独立为C6H13 , C8H17 , C12H25 , C4H9 , C3H7 , C2H5 , CH2C6H5， ；B各自独立为Et3N，吡啶。
本发明的小檗碱衍生物，在制备抗菌药物中的应用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施方式
实施例
小檗碱衍生物的制备
将二硫化碳0.84g（11mmol）加入到50mL甲苯中，搅拌，加入RNH2（10 mmol）、Et3N1.11g（11 mmol）或吡啶0.869g（11 mmol），室温反应2-3h，得到N-烷氨基二硫代甲酸盐（I）甲苯溶液，不经纯化直接用于下步反应。
将8-氯小檗碱（II）4.06g (10 mmol)加入50mL甲苯中，搅拌，慢慢加入上述N-烷氨基二硫代甲酸盐（I）(11 mmol)的甲苯溶液，35-45℃反应至完全，倾入100mL0.5%的碳酸钠溶液中，搅拌，静置分层，水相甲苯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，回收溶剂，硅胶柱层析纯化（V二氯甲烷：V甲醇= 40:1），分别制得化合物（1）-（8）。
化合物（1）: 收率79.2%；ESI-MS (m/z): 511.1 [M-Cl]+；1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.77 (s, 1H), 7.71 (d, J= 9.1Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9.1Hz, 1H),7.24 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.12 (m, 2H), 4.38 (s, 3H), 4.09(s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 6H), 0.96(t, J= 6.7Hz, 3H)。
化合物（2）: 收率78.6%；ESI-MS (m/z): 539.2 [M-Cl]+；1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.78 (s, 1H), 7.72 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.0Hz, 1H),7.25 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.39 (s, 3H), 4.10(s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.30-1.29 (m, 10H), 0.96(t, J= 6.6Hz, 3H)。
化合物（3）: 收率77.7%；ESI-MS (m/z): 595.2 [M-Cl]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.79 (s, 1H), 7.73 (d, J= 9.5Hz, 1H), 7.67 (d, J= 9.5Hz, 1H),7.26 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.39 (s, 3H), 4.10(s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 18H), 0.97(t, J= 6.7Hz, 3H)。
化合物（4）: 收率74.8%；ESI-MS (m/z): 483.1 [M-Cl]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.76 (s, 1H), 7.70 (d, J= 9.1Hz, 1H), 7.63 (d, J= 9.1Hz, 1H),7.24 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.12 (m, 2H), 4.38 (s, 3H), 4.09(s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 2H), 0.98(t, J= 6.7Hz, 3H)。
化合物（5）: 收率74.1%；ESI-MS (m/z): 469.1 [M-Cl]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.75 (s, 1H), 7.70 (d, J= 9.1Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.1Hz, 1H),7.23 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.11 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.08(s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.99 (t, J= 6.7Hz, 3H)。
化合物（6）: 收率77.3%；ESI-MS (m/z): 455.1 [M-Cl]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.74 (s, 1H), 7.69 (d, J= 9.1Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.1Hz, 1H),7.22 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.10 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.06(s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.67 (t, J= 6.7Hz, 3H)。
化合物（7）: 收率73.6%；ESI-MS (m/z): 517.1 [M-Cl]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.77 (s, 1H), 7.70 (d, J= 9.1Hz, 1H), 7.63 (d, J= 9.1Hz, 1H),7.52-7.27 (m, 5H)，7.24 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.11 (m, 2H),4.35 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.30 (m, 2H),。
化合物（8）: 收率79.0%；ESI-MS (m/z): 561.1 [M-Cl]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.80 (s, 1H), 7.72 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9.0Hz, 1H),7.26 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.10(s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.35 (m, 9H)。
实施例
小檗碱衍生物的抗菌活性
配置牛肉膏胰蛋白胨培养基（每100mL培养基含牛肉膏0.3g，胰蛋白胨1g，氯化钠0.5g，琼脂2g，蒸馏水100mL），于121℃，0.1MPa下高压蒸汽灭菌0.5h，取无菌试管12个，1-12编号；1号试管加入8mL牛肉膏胰蛋白胨培养基，其余每个试管加入5mL牛肉膏胰蛋白胨培养基；在1号试管中加入浓度为1280μg/mL的化合物（1）2mL，混匀后从1号试管中吸取化合物（1）与牛肉膏胰蛋白胨培养基的混合液5mL至2号试管，混匀后再从2号试管中吸取5mL化合物（1）与牛肉膏胰蛋白胨培养基的混合液5mL至3号试管，如此倍比稀释至11号试管，并从11号试管中吸取化合物（1）与牛肉膏胰蛋白胨培养基的混合液5mL弃去；12号试管为不含化合物（1）的空白培养基对照。此时，1-11号试管中化合物（1）的浓度分别为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5和0.25μg/mL。
取无菌培养皿12个，1-12编号；无菌操作下，按相应的顺序将试管中的化合物（1）与培养基混合物倒入无菌培养皿中，静置冷却形成平板；各平板接种金黄色葡萄球菌；培养皿放入CO2细胞培养箱中，于37℃培养48h，测定化合物（1）的最低抑菌浓度（MIC值）；同样方法测定化合物（1）抑制白色念珠菌、鲁西特念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉、土曲霉、隐球菌的MIC值；同样方法测定小檗碱、化合物（2）-（8）抑制金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、鲁西特念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉、土曲霉、隐球菌的MIC值。

Claims (4)

1.一种小檗碱衍生物，其特征在于，具有如下通式：
，
式中，R各自独立为C6H13 , C8H17 , C12H25 , C4H9 , C3H7 , C2H5 , CH2C6H5， 。
2.根据权利要求1所述的一种小檗碱衍生物，其特征在于，代表实例结构式如下：
3.根据权利要求1所述的一种小檗碱衍生物，其特征在于，制备方法步骤如下：
，
式中，R各自独立为C6H13 , C8H17 , C12H25 , C4H9 , C3H7 , C2H5 , CH2C6H5， ；B各自独立为吡啶，Et3N。
4.根据权利要求1所述的一种小檗碱衍生物，其特征在于，在制备抗菌药物中的应用。
CN202310513482.XA 2023-05-09 2023-05-09 一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用 Pending CN116462675A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310513482.XA CN116462675A (zh) 2023-05-09 2023-05-09 一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310513482.XA CN116462675A (zh) 2023-05-09 2023-05-09 一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116462675A true CN116462675A (zh) 2023-07-21

Family

ID=87184363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310513482.XA Pending CN116462675A (zh) 2023-05-09 2023-05-09 一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116462675A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2917305B2 (ja) Ｆｒ−９０１１５５物質およびその生産法
CN113087712B (zh) L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法
US20080167463A1 (en) Process for Preparation of Gemcitabine Hydrochloride
FI81357B (fi) Foerfarande foer framstaellning av griseolinsyraderivat.
CN115650959A (zh) 化合物的制备方法或纯化方法
CN108218862B (zh) α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用
US20230312596A1 (en) Method for large-scale synthesis of tetrodotoxin
CN116462675A (zh) 一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用
CN103864638A (zh) 一种苯甲酸类化合物及其制备方法和应用
NO152840B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dibenzyletere
JPS6310752A (ja) トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸の製造法
CN101928310A (zh) 3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法
CN115536674B (zh) 一种哒嗪螺苯并磺内酰胺化合物及其合成方法与用途
JP4334194B2 (ja) エクチナサイジン７８６およびその取得方法
JPH054069B2 (zh)
CN108078993B (zh) 6-硝基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN112321512A (zh) 一种4,5-二碘-1h-咪唑的合成方法
CN115286504A (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
Uematsu et al. 5-Hydroxymethyltubercidin. Synthesis, biological activity, and role in pyrrolopyrimidine biosynthesis
WO1988000198A1 (en) Antitumor alkaloids
CN110698420A (zh) 一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法
KR820002099B1 (ko) 치환 디벤질 에테르의 제조방법
CN115141234A (zh) 一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺
CN115716832A (zh) 一种依鲁替尼杂质的制备方法及其应用
CN110642922A (zh) 一类甲硝唑接丝氨酸二肽化合物及其制备与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination