CN114957236A - 一种2-酰基氨基噻唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2－酰基氨基噻唑类化合物的制备方法，具体涉及一类阿伐曲泊帕中间体的制备方法，在该制备工艺中，使用四氢呋喃与DMSO的混合溶液做溶剂，使反应形成均相体系，进而使得该制备方法具有后处理简单、收率高和产品纯度高等优点，而且所采用的方法尤其适合工业化生产。
Description
发明领域
本发明涉及一种2－酰基氨基噻唑类化合物的制备方法，具体涉及药物阿伐曲泊帕合成中间体-乙基1-(3-氯-5-((4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯的制备方法。
发明背景
阿伐曲泊帕(Avatrombopag)是一种口服生物可利用的小分子血小板生成素受体激动剂,可刺激骨髓细胞中巨核细胞的增殖和分化,从而增加血小板的产生。该产品已于2018年5月FDA获批上市。
目前，阿伐曲波帕的合成已有相关文献报道，其化合物专利CN1639157A报道的合成路线中，涉及一类中间体：乙基1-(3-氯-5-((4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(式III化合物)，该化合物结构如下：
发明人在合成该中间体的过程中发现，使用CN1639157A报道的单一溶剂四氢呋喃产品不易析出，收率低，同时专利CN1639157A报道的后处理方式复杂，需萃取、干燥、浓缩后柱层析，不适合大规模工业化生产。另外，发明人在尝试使用DMF或DMSO的单一溶剂作溶剂时反应会形成非均相体系，无法达到反应终点。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种改进的式III化合物的合成方法。
一方面，本发明提供了一种式III化合物的合成方法，其中，式I化合物、式II化合物以及碱性试剂在溶剂中反应，制备得到式III化合物，
其中，所述溶剂为THF和其他有机溶剂的混合溶液，所述有机溶剂选自除THF以外的非质子性极性溶剂。
在本发明的一些实施方案中，所述非质子极性溶剂选自DMF、DMSO和乙腈，优选DMSO。
在本发明的一些实施方案中，所述溶剂优选为THF和DMSO的混合溶液。
在本发明的一些实施方案中，所述溶剂中，THF和DMSO的体积比为3：3～3：7，优选3：5～3：7，进一步优选3：7。
在本发明的一些实施方案中，所述碱性试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，吡啶，三乙胺和N,N-二异丙基乙胺；优选三乙胺。
在本发明的一些实施方案中，所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为1：1～1：2，优选1：1.5～1：2，进一步优选1：2。
在本发明的一些实施方案中，所述式I化合物与碱的摩尔比为1：1～1：3，优选1：2～1：3，进一步优选1：2～1：2.5，更进一步优选1：2。
在本发明的一些实施方案中，所述式I化合物、式II化合物与碱在50～80℃下反应，优选60～80℃，进一步优选70℃～80℃。
另一方面，本发明还进一步提供了后处理方法，其包括如下步骤：降温，加入溶剂I，搅拌析出固体。
在一些实施方案中，后处理方法还包括降温，向未经处理的反应液中加入溶剂I，搅拌析出固体。
在一些典型的实施方案中，所述的未经处理包括萃取、干燥、浓缩等步骤。
在一些实施方案中，所述溶剂I为无水乙醇。
在一些优选的实施方案中，所述的后处理方法，其包括如下步骤：
(1)将反应液降温，控制温度，加入溶剂I；
(2)降温，控制温度，搅拌，析出固体；
(3)过滤，用溶剂I淋洗，再过滤，干燥；
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的降温是指自然降温；
在一些实施方案中，所述步骤(2)的搅拌析出固体的时间为1-2h，优选1h；
在一些优选的实施方案中，所述后处理方法，包括如下步骤：
(1a)将反应液降温至60℃以下，控制温度30～60℃，加入无水乙醇；
(2a)降温至0～10℃，并控制温度0～10℃，搅拌，析出固体；
(3a)过滤，用溶剂I淋洗，再过滤，干燥；
本发明中，如无特殊规定，以下术语具有如下含义：
本发明中，“h”是指小时，“min”是指分钟；
本发明中，“DMF”是二甲基甲酰胺；
本发明中，“THF”是四氢呋喃；
本发明中，“DMSO”是二甲基亚砜；
本发明中，“反应终点”是指采用薄层色谱(TLC)监测反应原料点消失或采用高效液相色谱(HPLC)监控反应终点至起始物料I含量小于或等于1.0％。
本发明中，“非质子性极性溶剂”是指一类具有大的偶极矩和高的介电常数但不具有解离性氢原子的溶剂，示例性的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜(DMSO)、THF、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环等醚类、氯苯等卤代烃类、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类和乙腈等腈类等。
本发明所提供的制备方法具有后处理简单、收率高和产品纯度高等特点；而且所采用的方法尤其适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解发明的内容，下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。
本发明所使用的试剂与原料均市售可得产品。
本发明所述的实施例中纯度(％)的测定方法如下：
溶液配制：取下述实施例所得的式III化合物适量，精密称定，加约为量瓶体积30％的四氢呋喃，超声使溶解，用乙腈定量稀释制成每1ml约含0.5mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18，4.6mm×100mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；以0.01mol/L甲酸铵溶液(取甲酸铵1.26g，加入2000ml水中溶解，用甲酸调节pH至3.0)流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min；柱温为35℃；检测波长为250nm；进样体积为10μl。
实施例1
将式I化合物(1.3g)、式II化合物(0.73g)和三乙胺(0.47g)加入至THF(10ml)中，控温60～70℃，保温搅拌反应3～4h。降温至60℃以下，控温30～60℃加入无水乙醇(21ml)。加毕，再降温至0～5℃，保温搅拌析晶3-5h；过滤，滤饼用无水乙醇(6ml)洗涤、过滤，于55～65℃真空干燥，得式III化合物，收率71.3％。
实施例2
搅拌下，将式I化合物(3.0g)、式II化合物(1.7g)和三乙胺(1.1g)加入至溶剂S(30ml)的混合溶剂中，控温70～80℃，保温搅拌反应3～4h。降温至60℃以下，控温30～60℃加入无水乙醇(60ml)。加毕，再降温至0～10℃，保温搅拌析晶1h；过滤，滤饼用无水乙醇(12ml)洗涤、过滤，湿品于55～65℃真空干燥，得式III化合物。
发明人采用上述制备方法，对不同溶剂进行了尝试，结果见表1：
表1溶剂对反应的影响
| 溶剂S | 收率％ | 体系状态 |
| DMSO | 86.8 | 非均相 |
| DMF | 84.5 | 非均相 |
从表1可以看出，用表中的单一的溶剂都形成了非均相体系，不利于后续生产和质量控制。
于是，发明人又尝试了DMSO和THF的混合溶液做溶剂，发现形成了均相体系，并由此继续研究了THF和DMSO的不同体积比对反应收率和产物纯度的影响。结果见表2。
表2 THF和DMSO的不同体积比对反应收率和产物纯度的影响
从表2结果可以看出，当使用DMSO和THF的混合溶液做溶剂时，反应的收率和纯度都比较好。而且与THF相比，析晶时间也缩短了，说明使用THF做溶剂更不容易析出。
此外，发明人还探索研究了投料摩尔比对反应收率和纯度的影响，实施例3为式I化合物和式II化合物的投料摩尔比对反应收率和纯度的影响；实施例4为式I化合物和三乙胺的投料摩尔比对反应收率和纯度的影响。
实施例3
搅拌下，将式I化合物(3.0g)、式II化合物(N g)和三乙胺(1.1g)加入至DMSO(30ml)的混合溶剂中，控温70～80℃，保温搅拌反应3～4h。降温至60℃以下，控温30～60℃加入无水乙醇(60ml)。加毕，再降温至0～10℃，保温搅拌析晶1h；过滤，滤饼用无水乙醇(12ml)洗涤、过滤，湿品于55～65℃真空干燥，得式III化合物。
发明人调整了式II化合物投料量，结果见表3：
表3式I化合物和式II化合物的投料摩尔比对反应收率和纯度的影响
实施例4
搅拌下，将式I化合物(3.0g)、式II化合物(1.7 g)和三乙胺(H g)加入至DMSO(30ml)的混合溶剂中，控温70～80℃，保温搅拌反应2.5h。降温至60℃以下，控温30～60℃加入无水乙醇(60ml)。加毕，再降温至0～10℃，保温搅拌析晶1h；过滤，滤饼用无水乙醇(12ml)洗涤、过滤，湿品于55～65℃真空干燥，得式III化合物。
发明人调整了三乙胺投料量，结果见表4，
表4式I化合物和三乙胺的投料摩尔比对反应收率和纯度的影响
实施例5-7在前述实施例的基础上，进行了工艺放大。
实施例5
将式I化合物(30.0g)、式II化合物(17.1g)和三乙胺(10.8g)加入至DMSO/THF(210ml/90ml)的混合溶剂中，控温70～80℃，保温搅拌反应3～4h。降温至60℃以下，控温30～60℃加入无水乙醇(600ml)。加毕，再降温至0～10℃，保温搅拌析晶1h；过滤，滤饼用无水乙醇(90ml)洗涤、过滤，于55～65℃真空干燥，得式III化合物，收率96.1％，纯度为99.75％。
实施例6
将式I化合物(500g)、式II化合物(214g)和三乙胺(135g)加入至DMSO/THF(3.5L/1.5L)的混合溶剂中，控温70～80℃，保温搅拌反应3～4h。降温至60℃以下，控温30～60℃加入无水乙醇(10L)。加毕，再降温至0～10℃，保温搅拌析晶1h；过滤，滤饼用无水乙醇(1L)洗涤、过滤，于55～65℃真空干燥，得式III化合物，收率93.7％，纯度为99.63％。
实施例7
将式I化合物(5.38kg)、式II化合物(3.06kg)和三乙胺(1.94kg)加入至DMSO/THF(38L/16L)的混合溶剂中，控温70～80℃，保温搅拌反应3～4h。降温至60℃以下，控温30～60℃加入无水乙醇(108L)。加毕，再降温至0～10℃，保温搅拌析晶1h；过滤，滤饼用无水乙醇(16L)洗涤、过滤，于55～65℃真空干燥，得式III化合物，收率95.0％，纯度为99.80％。
Claims (12)
1.一种式III化合物的合成方法，其中，式I化合物、式II化合物以及碱性试剂在溶剂中反应，制备得到式III化合物，
其中，所述溶剂为THF和其他有机溶剂的混合溶液，所述有机溶剂选自除THF以外的非质子性极性溶剂。
2.如权利要求1所述的方法，所述非质子极性溶剂选自DMF、DMSO和乙腈，优选DMSO。
3.如权利要求1所述的方法，所述溶剂优选为THF和DMSO的混合溶液。
4.如权利要求3所述的方法，所述溶剂中，THF和DMSO的体积比为3：3～3：7，优选3：5～3：7，进一步优选3：7。
5.如权利要求1所述的方法，所述碱性试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，吡啶，三乙胺和N,N-二异丙基乙胺，优选三乙胺。
6.如权利要求1所述的方法，所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为1：1～1：2，优选1：1.5～1：2，进一步优选1：2。
7.如权利要求1所述的方法，所述式I化合物与碱的摩尔比为1：1～1：3，优选1：2～1：3，进一步优选1：2～1：2.5，更进一步优选1：2。
8.如权利要求1所述的方法，所述式I化合物、式II化合物与碱在50～80℃下反应，优选60～80℃，进一步优选70℃～80℃。
9.一种如权利要求1所述合成方法的后处理方法，其包括如下步骤：降温，加入溶剂I，搅拌析出固体。
10.如权利要求9所述的后处理方法还包括降温，向未经处理的反应液中加入溶剂I，搅拌析出固体；所述的未经处理包括萃取、干燥、浓缩等步骤。
11.如权利要求9或10所述的方法，所述溶剂I为无水乙醇。
12.一种如权利要求1所述合成方法的后处理方法，其包括如下步骤：
(1)将反应液降温，控制温度，加入溶剂I；
(2)降温，控制温度，搅拌，析出固体；
(3)过滤，用溶剂I淋洗，再过滤，干燥；
所述步骤(1)中的降温是指自然降温；
所述步骤(2)的搅拌析出固体的时间为1-2h，优选1h；
优选的，所述后处理方法，包括如下步骤：
(1a)将反应液降温至60℃以下，控制温度30～60℃，加入无水乙醇；
(2a)降温至0～10℃，并控制温度0～10℃，搅拌，析出固体；
(3a)过滤，用无水乙醇淋洗，再过滤，干燥得式III化合物。
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|---|---|---|---|---|
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| CN115504975A (zh) * | 2022-10-18 | 2022-12-23 | 河北常山凯库得生物技术有限公司 | 一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法 |
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