CN115536524B - 一种3-异丁基戊二酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及普瑞巴林关键中间体制备领域，具体涉及一种3‑异丁基戊二酸的制备方法，以氰乙酰胺与异戊醛为原料，通过添加硫酸铵改进工艺，经“一锅法”制备3‑异丁基戊二酸。本发明方法具有工艺简洁，副产物单羧基物含量低，三废少等特点，并解决了现有工艺难于搅拌的难题，适宜工业化生产3‑异丁基戊二酸。
Description
技术领域
本发明涉及普瑞巴林关键中间体的制备领域，具体涉及一种3-异丁基戊二酸的制备方法。具体来说是一种以氰乙酰胺和异戊醛为原料，通过添加硫酸铵改进工艺，适宜工业化生产的3-异丁基戊二酸的制备方法。
背景技术
普瑞巴林，其商品名为乐瑞卡(Lyrica)，是一种新型γ-氨基丁酸类似物，可用于治疗疱疹后神经痛、外周神经痛、糖尿病性外周神经病引起的疼痛，具有良好的抗癫痫治疗效果。
普瑞巴林的制备方法主要有以下四种：
一、天然手性库法：采用L-亮氨酸为起始原料，经溴代、酯化、烷基化、水解、环化得(3S)-异丁基内酯，再经碘代、叠氮化、水解、催化氢化得目标产物普瑞巴林。
二、不对称合成法：以(E)-N-(5-甲基己-2-烯基)-苯甲酰胺为原料，经选择性加氢，水解脱去苯甲酰胺，最后在二氧化铂的催化下加氢得普瑞巴林。
三、酶拆分法：选用异戊醛与丙二酸二乙酯为原料，在有机胺催化下进行脑文格缩合反应、1,4-迈克尔加成反应上一个氰基生成中间体，该中间体经过水解酶或者脂肪酶拆分后，再经过催化氢化等一系列过程得到普瑞巴林。
四、化学拆分法：从3-异丁基戊二酸出发得到3-氨甲酰基-5-甲基己酸，该物质可先降解成3-氨甲基-5-甲基己酸，再用(S)-扁桃酸拆分，降解成目标产物普瑞巴林。
普瑞巴林在现有工业生产中大多采取化学拆分法，在化学拆分法中，3-异丁基戊二酸是重要的中间体，所以改善3-异丁基戊二酸的制备工艺对普瑞巴林工业生产具有重要意义。
现有3-异丁基戊二酸的制备方法，都是以异戊醛和含有活泼氢的羰基化合物为原料，经过脑文格缩合反应、1,4-迈克尔加成反应，然后酸性水解，浓酸下脱羧，萃取得3-异丁基戊二酸。
尤海峰等人提出了碱性催化下，以丙二酸二乙酯为含有活泼氢的羰基化合物，与异戊醛经过脑文格缩合反应与脱水反应后得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯。随后加热脱羧得5-甲基-2-己烯酸乙酯，再与丙二酸二乙酯迈克尔加成。最后酸性水解，浓酸下脱羧，萃取得到3-异丁基戊二酸。由于2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯与丙二酸二乙酯直接加成时加成位阻大，很难反应完全。所以该路线经脑文格缩合、脱水反应得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯后，没有直接与丙二酸二乙酯加成，而是首先脱羧生成空间位阻较小的5-甲基-2-己稀酸乙酯，再与丙二酸二乙酯迈克尔加成。该方法中间体需要提纯分离，反应溶剂、催化剂体系需多次更换，操作步骤繁琐，同时三废量大增，不适合用于工业化生产。
张静等人提出了在碱性催化下，以氰乙酸乙酯为含有活泼氢的羰基化合物，与异戊醛经脑文格缩合反应，脱水后再与丙二酸二乙酯迈克尔加成得到2-氰基-4-羧乙基-3-异丁基戊二酸乙酯。然后酸性水解，浓酸下脱羧，萃取得3-异丁基戊二酸。该路线由于使用了氰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯两种活泼氢的羰基化合物，单羧基副产物在产品中含量高，同时该路线反应时间较长，操作较为繁琐。
Zdenko Hamersak和周步高提出碱性催化下，以氰乙酰胺为含有活泼氢的羰基化合物，与异戊醛经脑文格缩合反应。脱水后再与氰乙酰胺迈克尔加成，得2,4-二氰基-3异丁基戊二酰胺。然后酸性水解，再在浓酸下脱羧，萃取得3-异丁基戊二酸。该路线脑文格缩合、脱水、迈克尔加成、酸性水解、浓酸下脱羧一系列反应可以采用“一锅法”完成，而且反应溶剂是水，所以该路线操作方便，节约能耗，且产生三废少，有利于工业化生产。但该路线存在的问题是反应(缩合、脱水和加成在一起)开始不久，反应液中出现大量白色固体，固体将溶剂水和反应液吸湿或包夹，整个反应物料变为膏状物，搅拌无法使反应物料充分混合，反应无法快速充分完成。所以虽然反应本身活化能低，在冰水浴中就能进行，但即使反应进行30多小时，反应还是不充分，产物中仍有单羧基化合物，导致产率和纯度降低无法达到医药中间体含量的要求。
针对这一问题，为了改进反应，从而让反应物料充分混合，反应充分完成。ZdenkoHamersak等人采取加入溶剂的方法，在反应生成大量白色固体导致流动性很差难以搅拌时，加入二氯甲烷以改变其流动性。而周步高等人采取在反应中产生大量膏状物难以搅拌时，将反应升温至70～80℃，直至反应液澄清且搅拌良好。由于膏状物几乎不溶于溶剂，所以加入溶剂并没有真正解决搅拌的问题，而且加入溶剂对后面的水解与脱羧反应均有影响，会产生反应温度难以提升且反应不充分的问题，其最终收率也仅有74％。而升温后副反应增多，且反应副产物大量增加，导致3-异丁基戊二酸的收率与纯度难以提升。
CN 106278931 A报道了采用异戊醛与氰乙酰胺为原料，3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法，其中在氰乙酰胺与异戊醛在溶剂中反应制备2,4-二氰基-3异丁基戊二酰胺时，使用过相转移催化剂。实验表明反应生成大量白色固体导致流动性很差难以搅拌，固体粘稠，也无法过滤出来，直接加酸水解后，单羧基化合物含量高。
从以上对现有的3-异丁基戊二酸制备路线分析可以看出，现有的3-异丁基戊二酸制备方法存在步骤繁琐，三废多，或反应时间长，单羧基物杂质含量高，反应体系粘稠，难于搅拌的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服背景技术中指出的已有3-异丁基戊二酸制备方法的不足，提供一种工艺简捷，杂质单羧基化合物含量低，三废少，适用于工业化生产的3-异丁基戊二酸的制备新方法。
本发明目的的实现，主要是以氰乙酰胺与异戊醛为原料，采用如式1路线。
具体包括如下步骤：
(1)在硫酸铵存在，碱性催化下，氰乙酰胺与异戊醛在溶剂中反应制的2,4-二氰基-3异丁基戊二酰胺；
其中，反应温度为0～35℃，应时间为8～25h，氰乙酰胺与异戊醛摩尔比为2.0～3.0。
碱性催化剂为***啉等有机碱和无机碱，溶剂为水、二甲苯、甲苯、苯中的一种或几种的混合物。
优选地，反应温度为10～20℃，反应时间为10～14h，氰乙酰胺与异戊醛摩尔比为2.0～2.2，溶剂为水。
(2)向步骤(1)中加硫酸，水解2,4-二氰基-3异丁基戊二酰胺，生成2,4-二羧基-3-异丁基戊二酸；
(3)2,4-二羧基-3-异丁基戊二酸脱羧生成3-异丁基戊二酸；
步骤(2)、(3)中，反应温度为70～140℃。
步骤(1)、(2)、(3)采用一锅法；
步骤(2)、(3)依次，或同时在一个温度段进行；
(4)步骤(3)反应液用溶剂萃取，有机溶相脱溶剂结晶得产品3-异丁基戊二酸；
溶剂为二甲苯、甲苯、苯中的一种，或几种的混合溶剂。
(5)步骤(4)水相通氨气中和，结晶得硫酸铵。
步骤(5)所得硫酸铵可以套用在步骤(1)，也可以进一步精制为可市售产品。
有益效果：本发明方法适用于以氰乙酰胺与异戊醛为原料制备3-异丁基戊二酸。技术方案克服了现有方案难于搅拌的难题，具有工艺简洁，副产物单羧基物含量低，三废少等特点，可以实现工业化生产。
附图说明：
图1为实施例7制备的3-异丁基戊二酸的色谱图。
图2为实施例8制备的3-异丁基戊二酸的色谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本申请进行示例性说明，但实施例仅作为例子给出，不视为本发明的全部技术方案，不是对本发明总的技术方案的限定。凡具有相同或相似技术特征，简单改变或替换的，均属本发明保护范围。
实施例1
将1.5g硫酸铵溶于10mL水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250mL四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g***啉与11.5g硫酸铵水溶液，控温0～10℃。缓慢滴加异戊醛溶液(浓度100％)6.5g，滴完后继续保温反应12h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在100～110℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，产率为85.4％。
实施例2
将1.5g硫酸铵溶于10mL水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250mL四口烧瓶中依次加入28g氰乙酰胺、0.5g***啉与23g硫酸铵水溶液，控温10～20℃。缓慢滴加异戊醛溶液13g，滴完后继续保温反应12h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸1.1mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在110～120℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分甲苯，冷却析出产物，产率为89.4％。
实施例3
将1.5g硫酸铵溶于10mL水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250mL四口烧瓶中依次加入28g氰乙酰胺、0.5g***啉与23g硫酸铵水溶液，控温20～35℃。缓慢滴加异戊醛溶液13g，滴完后继续保温反应8h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸1.1mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在120～130℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分甲苯，冷却析出产物，产率为87.3％。
实施例4
将1.5g硫酸铵溶于10mL水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250mL四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g***啉与11.5g硫酸铵水溶液，控温20～35℃。缓慢滴加异戊醛溶液6.5g，滴完后继续保温反应16h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应5h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在130～140℃下进行脱羧反应10h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，产率为87.7％。
实施例5
将1.5g硫酸铵溶于10mL水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250mL四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g***啉与11.5g硫酸铵水溶液，控温10～20℃。缓慢滴加异戊醛溶液6.5g，滴完后继续保温反应25h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应5h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在120～130℃下进行脱羧反应10h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，产率为89.5％。
实施例6
将1.5g硫酸铵溶于10mL水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250mL四口烧瓶中依次加入28g氰乙酰胺、0.5g***啉与23g硫酸铵水溶液，控温0～10℃。缓慢滴加异戊醛溶液13g，滴完后继续保温反应25h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸1.1mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在110～120℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分甲苯，冷却析出产物，产率为90.6％。
实施例7
将1.5g硫酸铵溶于10mL水中得硫酸铵水溶液；在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250mL四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g***啉与11.5g硫酸铵水溶液，控温10～20℃。缓慢滴加异戊醛溶液6.5g，滴完后继续保温反应12h。反应结束后，升温至15～30℃。在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在120～130℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，色谱分析如说明书附图1所示，产率为91.8％，重结晶后产品纯度为99.7％。
实施例8
在配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的250mL四口烧瓶中依次加入14g氰乙酰胺、0.25g***啉，0.2g十二烷基三甲基氯化铵，控温10～20℃。缓慢滴加异戊醛溶液6.5g，1小时滴完，保温反应10h后出现大量粘稠固体，固体被搅拌叶片拨离开，搅拌叶片无法带动固体，继续反应32小时。升温至15～30℃，在搅拌下滴加浓硫酸0.55mol，滴完后在20～30℃下保温反应3h。然后升温至110～120℃回流6h，随后常压脱除部分水后控制温度在120～130℃下进行脱羧反应7h。反应完毕，冷却至80℃，加入二甲苯萃取，萃取相减压蒸除大部分二甲苯，冷却析出产物，色谱分析如说明书附图2所示，产物中单羧基杂质较多，产物产率为75％。
Claims (8)
1.一种3-异丁基戊二酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
（1）在硫酸铵存在，碱性催化下，氰乙酰胺与异戊醛在溶剂中反应制得2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺；
（2）向步骤（1）中加硫酸，水解2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺，生成2,4-二羧基-3-异丁基戊二酸；
（3）2,4-二羧基-3-异丁基戊二酸脱羧生成3-异丁基戊二酸；
（4）步骤（3）反应液用溶剂萃取，有机相脱溶剂结晶得产品3-异丁基戊二酸；
（5）步骤（4）水相通氨气中和，结晶得硫酸铵。
2.根据权利要求1所述的一种3-异丁基戊二酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）、（2）、（3）采用一锅法。
3.根据权利要求1所述的3-异丁基戊二酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中反应温度为0～35℃，反应时间为8～25 h。
4.根据权利要求1所述的3-异丁基戊二酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中氰乙酰胺与异戊醛摩尔比为2.0～3.0。
5.根据权利要求1所述的3-异丁基戊二酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中碱性催化剂为***啉，溶剂为水、二甲苯、甲苯、苯中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的3-异丁基戊二酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）、（3）中，反应温度为70～140℃。
7.根据权利要求1所述的3-异丁基戊二酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中溶剂为二甲苯、甲苯、苯中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求1所述的3-异丁基戊二酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）所得硫酸铵套用在步骤（1）。
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