CN115531365B - 绿原酸组合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种绿原酸组合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的用途。绿原酸能够用于治疗疼痛特别是癌痛,与其结构相近的3‑香豆酰奎尼酸并无此作用,但少量的3‑香豆酰奎尼酸能够增强绿原酸的治疗效果,与绿原酸起到协同增效的作用。绿原酸和3‑香豆酰奎尼酸均为天然产物,来源丰富且无毒副作用;本发明组合物可以替代镇痛药物如阿片类药物和非甾体类抗炎药物治疗,避免因长期使用阿片类药物产生的毒副作用,提高患者的生存质量,具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及疼痛相关药物领域,具体地,本发明涉及绿原酸组合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的用途。
背景技术
疼痛,是一种复杂的,体现主观情感感受的临床常见症状和疾病。疼痛严重危害患者的生理和心理健康,常常伴有心理或精神改变,甚至造成功能障碍。疼痛的类型较多,可分为伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛和炎性疼痛;按持续时间分类,可分为急性疼痛和慢性疼痛。其中,癌性疼痛是一系列不同病理生理改变所引起的综合征,是癌性患者常见的症状之一,60%以上的癌症晚期患者伴有剧烈的疼痛,59%接受抗癌治疗的患者存在疼痛,1/3的患者在完成治疗后仍有疼痛。癌性疼痛如不有效控制,将会给患者带来极大的痛苦,严重影响患者生存质量,而且给家庭和社会造成很大影响。
癌性疼痛是一个复杂的病理过程,目前推测癌症疼痛产生是由于肿瘤微环境中癌细胞产生和分泌致痛介质,同时肿瘤细胞释放的趋化因子或介质还能募集其他细胞如神经细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞进一步分泌介质,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、***素E(PGE)、内皮素(ET)、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、上皮生长因子、转化生长因子B及血小板源性生长因子、三磷酸腺苷(ATP)、神经生长因子(NGF)等,这些介质致敏或激活初级传入感觉神经元上的特异受体而发挥作用,导致癌性疼痛的产生和维持。
目前,癌性疼痛的治疗方法包括病因治疗、药物止痛疗法和非药物疗法(《癌症疼痛诊疗规范》(2011版))。癌性疼痛是癌症本身引起的一种并发症,针对癌症患者给予抗癌治疗,如手术、放疗或化疗等,可能会解除或者缓解癌性疼痛。药物止痛疗法是WHO根据癌痛制订的三阶梯止痛治疗方案。根据患者疼痛程度,有针对性地选用不同强度的镇痛药物。对于轻度疼痛,可选用非甾体类抗炎药物(NSAIDs);中度疼痛,可选用弱阿片类药物,并可合用NSAIDs;重度疼痛,可选用强阿片类药物,并可合用NSAIDs。NSAIDs是治疗轻度癌性疼痛的基本药物,包括布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、塞来昔布和对乙酰氨基酚。其常见的不良反应为消化性溃疡、消化道出血、血小板功能障碍、肾功能损伤和肝功能损伤等。而阿片类药物是治疗中度和重度疼痛的首选药物。目前临床上用于中重度癌痛的短效药物是***即释片,长效药为***缓释片、羟考酮缓释片和芬太尼透皮贴剂等。其不良反应主要包括便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、尿潴留、谵妄、认知障碍和呼吸抑制等。
显而易见,患者在得到治疗的同时,也会承受这些药物带来的毒副作用,而这些毒副作用有些是药物的过量使用带来的。因此,开发一种药物用量少、效果突出的疼痛治疗药物迫在眉睫。
绿原酸又名咖啡鞣酸(Chlorogenic acid),化学式为C16H18O9,是金银花的主要抗菌、抗病毒有效药理成分之一,其结构式如下:
绿原酸具有抗氧化、抗菌、抗病毒、降糖、降脂、降血压和免疫调节等多种药理作用,并且在深入研究的基础上,研究人员又发现了绿原酸具有***、阿尔茨海默病等方面的良好效果。申请人的在先研究已证明了绿原酸还能够预防或治疗癌痛、骨骼肌疼痛等(CN202010019774.4)。
3-香豆酰奎尼酸(3-Coumaroylquinic acid),化学式为C16H18O8,与绿原酸类似,广泛存在于高等植物中,其结构式如下:
在生物合成路径中,一般认为香豆酰CoA和咖啡酰CoA分别经催化与奎尼酸化合,最终形成3-香豆酰奎尼酸和绿原酸。3-香豆酰奎尼酸的活性研究较少,大多集中在肿瘤的治疗上。现有技术中没有关于3-香豆酰奎尼酸在治疗疼痛方面研究的报道。
本发明发现,绿原酸合用少量的3-香豆酰奎尼酸,能够大大增强绿原酸治疗疼痛的效果,也就是绿原酸与3-香豆酰奎尼酸在治疗疼痛上存在协同增效的作用,进而提出了本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种绿原酸组合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的用途。
本发明发现,虽然绿原酸和3-香豆酰奎尼酸在结构上较为相似,但是两者的药理活性特别是对于疼痛治疗活性差异很大,绿原酸可以有效预防和治疗疼痛,尤其是癌性疼痛,而3-香豆酰奎尼酸几乎没有此方面的作用。出人意料的是,当两者合用时,在治疗疼痛上产生了明显的协同作用,即少量的3-香豆酰奎尼酸就能够大大增强绿原酸治疗疼痛的效果。
因此,在本发明的一个实施方案中,所述绿原酸组合物包括绿原酸与3-香豆酰奎尼酸。
优选的,组合物中所述绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的质量比为100:0.01~10。
本发明,组合物中所述绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的质量比为100:0.01、100:0.05、100:0.1、100:0.2、100:0.3、100:0.4、100:0.5、100:0.6、100:0.7、100:0.8、100:0.9、100:1、100:2、100:3、100:4、100:5、100:6、100:7、100:8、100:9、100:10。
因此,优选的,组合物中所述绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的质量比为100:0.01~5,更优选100:0.01~1,还优选100:0.01~0.5,进一步优选100:0.01~0.1。
在本发明的一个实施方案中,所述疼痛为癌性疼痛、骨骼肌疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛或免疫性疼痛。
优选的,所述癌性疼痛为神经病理性疼痛、伤害感受性疼痛或慢性疼痛。
优选地,所述骨骼肌疼痛为骨关节疼痛,更优选为膝关节疼痛、踝关节疼痛、腕关节疼痛、肘关节疼痛、肩关节疼痛、髌骨关节疼痛、髋骨关节疼痛、股骨关节疼痛、颈椎和/或腰椎疼痛。
本发明中,优选地,所述预防或治疗疼痛,包括降低机械性痛觉超敏或辐射热痛觉超敏。
在本发明的一个实施方案中,所述药物还包括药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料包括但不限于载体、赋形剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂、崩解剂、着色剂、表面活性剂、乳化剂、填充剂、等张剂、分散剂、粘度调节剂、再悬浮剂、缓冲剂、甜味剂、色素或其任何组合。
优选的,所述辅料或辅助性成分包括但不限于甘露醇、亚硫酸氢钠、淀粉、无水乙醇、注射用水、糖粉、葡萄糖、蔗糖、乳糖、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、聚维酮K30、β-环糊精、糊精、卡波姆、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、维生素、谷胱甘肽、叶酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的一种或多种。
优选的,通过选择制剂工艺,本发明所述药物可以是口服制剂或注射制剂。
优选的,所述制剂中每制剂单位含绿原酸和3-香豆酰奎尼酸组合物共1-3000mg;所述制剂中每制剂单位含绿原酸和3-香豆酰奎尼酸组合物共1-300mg;所述制剂单位为:每粒、片、包、丸、支或者瓶。
本发明组合物的精确剂量和给药方案将依赖于本身的生物活性、患者的年龄、体重和性别、接受药物施用的个体的需要、痛苦或需要的程度以及执业医师的判断。通常,肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法的剂量低。然而,对于人而言剂量优选为0.001-10mg/kg体重。通常,经肠道和肠胃外给药的剂量将在每天0.1至1000mg的总活性成分的范围内。
本发明的另一目的在于提供一种用于预防或治疗疼痛的组合物,所述组合物包括绿原酸与3-香豆酰奎尼酸。
优选的,组合物中所述绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的质量比为100:0.01~10。
本发明,组合物中所述绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的质量比为100:0.01、100:0.05、100:0.1、100:0.2、100:0.3、100:0.4、100:0.5、100:0.6、100:0.7、100:0.8、100:0.9、100:1、100:2、100:3、100:4、100:5、100:6、100:7、100:8、100:9、100:10。
因此,优选的,组合物中所述绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的质量比为100:0.01~5,更优选100:0.01~1,还优选100:0.01~0.5,进一步优选100:0.01~0.1。
在本发明的一个实施方案中,所述疼痛为癌性疼痛、骨骼肌疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛或免疫性疼痛。
优选的,所述癌性疼痛为神经病理性疼痛、伤害感受性疼痛或慢性疼痛。
优选地,所述骨骼肌疼痛为骨关节疼痛,更优选为膝关节疼痛、踝关节疼痛、腕关节疼痛、肘关节疼痛、肩关节疼痛、髌骨关节疼痛、髋骨关节疼痛、股骨关节疼痛、颈椎和/或腰椎疼痛。
本发明的另一目的在于提供一种制备预防或治疗疼痛的药物制剂的方法,所述方法包括将绿原酸和3-香豆酰奎尼酸按比例混合,再加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
优选的,所述药学上可接受的辅料包括但不限于载体、赋形剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂、崩解剂、着色剂、表面活性剂、乳化剂、填充剂、等张剂、分散剂、粘度调节剂、再悬浮剂、缓冲剂、甜味剂、色素或其任何组合。
优选的,所述辅料或辅助性成分包括但不限于甘露醇、亚硫酸氢钠、淀粉、无水乙醇、注射用水、糖粉、葡萄糖、蔗糖、乳糖、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、聚维酮K30、β-环糊精、糊精、卡波姆、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、维生素、谷胱甘肽、叶酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的一种或多种。
优选的,所述药物制剂可以是口服制剂或注射制剂。
优选的,所述制剂中每制剂单位含绿原酸和3-香豆酰奎尼酸组合物共1-3000mg;所述制剂中每制剂单位含绿原酸和3-香豆酰奎尼酸组合物共1-300mg;所述制剂单位为:每粒、片、包、丸、支或者瓶。
优选的,所述药物制剂中所述组合物的人体使用剂量为0.01-10mg/kg。
本发明的组合物可以进一步与其他治疗剂联合使用。优选的,所述其他治疗剂对于疼痛的治疗有帮助。
有益效果
本发明提供了一种绿原酸组合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的用途。本发明发现绿原酸和3-香豆酰奎尼酸在治疗疼痛上产生了明显的协同作用,因此能够降低绿原酸的使用剂量,在持续用药情况下,能够有效缓解疼痛,特别是癌痛和骨骼肌疼痛。绿原酸和3-香豆酰奎尼酸均为天然产物,来源丰富且无毒副作用;本发明组合物可以替代镇痛药物如阿片类药物和非甾体类抗炎药物治疗,避免因长期使用阿片类药物产生的毒副作用,提高患者的生存质量,具有良好的临床应用前景。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明的保护范围。
实施例1:绿原酸和3-香豆酰奎尼酸组合物治疗大鼠骨癌痛动物试验
1.试验材料
1.1动物
SD大鼠,雌性,体重180-200g,购于成都达硕实验动物有限公司。
1.2细胞株
Walker鼠患乳腺癌细胞株,购于中国科学院上海生命科学研究院。
1.3药物
受试药物1:绿原酸
受试药物2:3-香豆酰奎尼酸
受试药物3:绿原酸与3-香豆酰奎尼酸组合物(100:0.01)
受试药物4:绿原酸与3-香豆酰奎尼酸组合物(100:0.1)
受试药物5:绿原酸与3-香豆酰奎尼酸组合物(100:0.5)
受试药物6:绿原酸与3-香豆酰奎尼酸组合物(100:5)。
2.试验方法
2.1细胞悬液制备
取SD雌性大鼠2只,腹腔注射癌细胞0.5mL(4×104个细胞/μL)后,第7d时收集腹水,以无菌0.01mol/L PBS漂洗细胞3次,调整至4×103个细胞/μL的浓度备用。
2.2模型建立
随机取80只SD大鼠,麻醉后在胫骨上段皮肤切开1cm小口,先用10mL注射器针头穿刺打孔,然后换上10μL注射器进入骨髓腔,缓慢注入3μL含3×103个Walker鼠患乳腺癌细胞,骨蜡封住针孔,皮肤缝合置,术后置于37℃热板上复温,待其复苏后送回笼中继续饲养,得模型组。另随机取8只SD大鼠,于左侧胫骨上段骨髓腔注入等体积PBS溶液,其余操作同模型组,得假手术组。
术后第10天起,以疼痛行为学为评判标准,筛选出具有机械性痛觉超敏反应和辐射热痛反应的模型组大鼠。
机械性痛觉超敏反应:从术后第10天开始连续测痛,将接触刺激仪细纤维接触大鼠患侧足底中部,在5秒内最大可追加至80g力量,观察大鼠缩爪反应并记录缩爪阈值。每只动物测试5次,两次测试间隔5min。模型组缩爪阈值与假手术组缩爪阈相比差异显著,说明具有机械性痛觉超敏反应。
辐射热痛反应:将大鼠置于玻璃板上,使用热辐射仪照射其患侧足底,每只大鼠术足底各测试3次,每次间隔5min,记录从照射到缩爪反应的时间,缩爪时间即为其痛阈值。模型组痛阈值与假手术组痛阈值相比差异显著,说明具有辐射热痛反应。
2.3动物给药
从筛选出建模成功的大鼠中选出56只,随机分成7组,每组8只,分别为受试药物组(6组,分别为受试药物1组:绿原酸;受试药物2组:3-香豆酰奎尼酸;受试药物3组:绿原酸与3-香豆酰奎尼酸组合物(100:0.01);受试药物4组:绿原酸与3-香豆酰奎尼酸组合物(100:0.1);受试药物5组:绿原酸与3-香豆酰奎尼酸组合物(100:0.5);受试药物6组:绿原酸与3-香豆酰奎尼酸组合物(100:5),各组药物剂量均为20mg/kg)、模型阴性组(N.s生理盐水)。腹腔注射给药,给药体积为0.2mL/10g,一天一次,连续给药15天;模型阴性组和假手术组给同等体积生理盐水。
2.4指标检测
2.4.1疼痛行为学
自给药后第二天起,每次给药前均进行机械性痛觉超敏和辐射热痛考察,记录缩爪阈值和痛阈值。
2.4.2细胞因子
末次给药结束后,从大鼠眼球取血,脱颈处死各组动物。血液标本室温静置20min后用离心,取上清液,用ELISA法测定小鼠外周血血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量。
大鼠处死后,迅速分离出下丘脑,加高氯酸冰浴匀浆,离心,取上清液,采用HPLC-EC法依法测定(候艳宁、王娜等,孕酮对大鼠***位置偏爱效应及中枢单胺递质水平的影响,中国药理学报,2006,22(8),980-983)NE、DA、5-HT的含量。
3.统计学处理
所有数据均以表示。采用SPSS 11.0软件进行统计处理,t检验分析,P<0.05认为差异有显著性。
4.试验结果
4.1疼痛行为学
4.1.1机械性痛觉超敏反应
术后所筛选出的模型组,在给药期间与假手术组相比,机械性缩爪阈值具有显著性差异(p<0.05),说明胫骨种植造模成功。
与模型组相比,绿原酸组在给药第5-7天后,缩爪阈值有显著性差异(p<0.05),表示绿原酸在改善和缓解骨癌产生的机械性痛觉超敏方面具有较好作用;而3-香豆酰奎尼酸组给药后与模型组相比没有显著性差异,说明3-香豆酰奎尼酸组没有此方面的作用。绿原酸与3-香豆酰奎尼酸组合物,在仅组合少量3-香豆酰奎尼酸的情况下(0.01%),治疗效果与绿原酸相比有一定改善;当3-香豆酰奎尼酸的用量达到绿原酸的0.1%时,治疗效果最佳,与绿原酸有显著性差异(p<0.05),与假手术组基本一致;进一步增加3-香豆酰奎尼酸的用量,治疗效果并没有继续改善,相反,当3-香豆酰奎尼酸的用量达到绿原酸的5%时,治疗效果与使用同等用量的绿原酸相当,说明此时绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的协同增效已较弱。具体结果见表1:
表1.各试验组大鼠机械性痛觉超敏反应缩爪阈值
4.1.2辐射热痛反应
在辐射热痛反应上,试验结果与机械性痛觉超敏反应一致,绿原酸组合少量3-香豆酰奎尼酸(0.01%)就能起到改善作用,3-香豆酰奎尼酸的用量达到绿原酸的0.1%时,治疗效果最佳,与绿原酸有显著性差异(p<0.05);进一步增加3-香豆酰奎尼酸的用量,治疗效果没有继续改善。具体结果见表2:
表2.各试验组大鼠辐射热痛反应痛阈值
4.2细胞因子
在血清中细胞因子上,细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6起着重要的调控作用,是神经-内分泌-免疫功能***中重要的调控介质,外界伤害性刺激会增加其表达,含量高低与癌痛程度直接相关。与疼痛行为学相同,绿原酸能够抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的表达,而3-香豆酰奎尼酸基本无此作用;少量的3-香豆酰奎尼酸可增强绿原酸的该抑制作用,当3-香豆酰奎尼酸过多时,对于抑制作用的增强减弱。具体结果见表3:
表3.各试验组大鼠血清中细胞因子含量
注:*为与模型阴性组比较p<0.05。
在大脑中细胞因子上,NE、DA、5-HT是疼痛感受相关细胞生物学途径的重要参与者。对于NE、DA、5-HT,绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的组合物也表现出类似的调节作用。具体结果见表4:
表4.各试验组大鼠脑组织中NE、DA、5-HT含量
注:*为与模型阴性组比较p<0.05。
5.小结
胫骨种植模型试验中,无论是疼痛行为学还是细胞因子表达试验,均证明了绿原酸对于疼痛特别是癌症疼痛的治疗作用;还发现3-香豆酰奎尼酸与绿原酸虽然在结构上相似,但在单独使用的情况下,几乎没有任何治疗效果。而少量的3-香豆酰奎尼酸能够显著增强绿原酸的治疗作用,但其用量的进一步增加并不会继续增强绿原酸的该作用,因此效果最佳的是绿原酸与3-香豆酰奎尼酸100:0.1的组合物,并且3-香豆酰奎尼酸的占比超过5%后,效果已减弱至较低的程度。
实施例2本发明口服药物制剂处方
1、处方一
绿原酸1000g、3-香豆酰奎尼酸1g。
制备方法:无菌称取绿原酸和3-香豆酰奎尼酸混合,无菌分装成散剂。
2、处方二
绿原酸1000g、3-香豆酰奎尼酸1g、填充剂500g、粘合剂5g。
制备方法:按照处方称取绿原酸和3-香豆酰奎尼酸、填充剂、粘合剂,制粒,整粒、分装成颗粒剂。
3、处方三
绿原酸1000g、3-香豆酰奎尼酸1g、填充剂500g、粘合剂5g、润滑剂3g。
制备方法:按照处方称取绿原酸和3-香豆酰奎尼酸、填充剂、粘合剂,制粒,整粒,加润滑剂,压片,得片剂。
上述填充剂为甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精当中的一种或几种;粘合剂为羧甲基纤维素钠、PVP;润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。
实施例3本发明注射制剂处方
1、处方一
绿原酸1000g、3-香豆酰奎尼酸1g。
制备方法(1):按处方无菌称取绿原酸和3-香豆酰奎尼酸混合,无菌分装成粉针剂。
制备方法(2):按照处方称取绿原酸和3-香豆酰奎尼酸,溶解于注射用水,过滤除菌,冷冻干燥,灌装,得冻干粉针剂。
2、处方二
绿原酸1000g、3-香豆酰奎尼酸1g、支架剂2667g、抗氧化剂67g。
制备方法:按照处方称取绿原酸和3-香豆酰奎尼酸、支架剂、抗氧化剂,溶解于注射用水,过滤除菌,灌装,冷冻干燥,得冻干粉针剂。
上述支架剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖;抗氧化剂为亚硫酸氢钠、维生素、谷胱甘肽、叶酸。
以上描述了本发明优选实施方式,然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (6)
1.绿原酸组合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的用途,其特征在于,所述绿原酸组合物为绿原酸与3-香豆酰奎尼酸,组合物中所述绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的质量比为100:0.1~5,所述疼痛为癌性疼痛。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,组合物中所述绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的质量比为100:0.1~0.5。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,组合物中所述绿原酸与3-香豆酰奎尼酸的质量比为100:0.1。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述癌性疼痛为神经病理性疼痛、伤害感受性疼痛。
5.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述癌性疼痛为慢性疼痛。
6.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物还包括药学上可接受的辅料。
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Mansour Sobeh等.Salix tetrasperma Roxb. Extract Alleviates Neuropathic Pain in Rats via Modulation of the NF- B/TNF- /NOX/iNOS Pathway.《Antioxidants》.2019,81-22. * |
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